Tổng hợp Paracetamol

TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA HÀ NỘI
VIỆN KỸ THUẬT HÓA HỌC
BỘ MÔN CÔNG NGHỆ HÓA DƯỢC VÀ BẢO VỆ THỰC VẬT
_________________________________________________

ĐỒ ÁN CHUYÊN NGÀNH
XÂY DỰNG QUY TRÌNH CÔNG NGHỆ SẢN XUẤT PARACETAMOL

Giáo viên hướng dẫn
Sinh viên thực hiện
Lớp, khóa

: ThS. Nguyễn Thị Thùy Mỵ
: Bùi Quốc Đạt
MSSV: 20125923
Ngô Thanh Nhàn MSSV: 20126018
: CN-KTHH K57

HÀ NÔI 2015


Đồ án Chuyên ngành Hóa dược và BVTV

GVHD: ThS. Nguyễn Thị Thùy Mỵ

LỜI CẢM ƠN
Trong lần đầu tiên làm Đồ án Chuyên ngành, chúng em gặp rất nhiều khó khăn, nhờ sự
hướng dẫn tận tình của ThS. Nguyễn Thị Thùy Mỵ, chúng em đã hoàn thành được Đồ án
Chuyên ngành. Song do giới hạn về kiến thức sai sót là điều không thể tránh khỏi. Chúng
em rất mong nhận được ý kiến đánh giá của cô.
Chúng em xin chân thành cảm ơn!

Hà Nội, tháng 3 năm 2015
Sinh viên

~2~


Đồ án Chuyên ngành Hóa dược và BVTV

GVHD: ThS. Nguyễn Thị Thùy Mỵ

Mục lục
LỜI CẢM ƠN .................................................................................................. 2
LỜI MỞ ĐẦU .................................................................................................. 4
PHẦN I: TỔNG QUAN VỀ PARACETAMOL ........................................... 5
1.

Tên và giá thành ...............................................................................................................................5

2.

Tính chất vật lý. ................................................................................................................................6

3.

Tính chất hóa học .............................................................................................................................6

4.

Tác dụng dược lý ..............................................................................................................................8

5.

Tiêu chuẩn dược điển .......................................................................................................................9

6.

Các loại phổ ....................................................................................................................................13

PHẦN 2: CÁC PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP PARACETAMOL ......... 15
1.

Phương pháp 1: ..............................................................................................................................15

2.

Phương pháp 2: ..............................................................................................................................17

3.

Phương pháp 3: ..............................................................................................................................17

PHẦN 3: QUY TRÌNH CÔNG NGHỆ........................................................ 18
1.

Sơ đồ khối........................................................................................................................................18

2.

Tính chất của nguyên liệu chủ yếu sử dụng. ................................................................................21

2.1.

Sodium Bohydrua (NaBH4) ...................................................................................................21

2.2.

Anhydrit axetic (CH3CO)2O ..................................................................................................21

2.3.

Phenol (C6H5OH) ....................................................................................................................22

2.4.

Natri Hydroxit (NaOH) .........................................................................................................23

2.5.

Natri Nitrat (NaNO3)..............................................................................................................24

2.6.

Axit Sunfuric loãng (H2SO4) ..................................................................................................24

KẾT LUẬN ..................................................................................................... 26
TÀI LIỆU THAM KHẢO ............................................................................. 27

~3~

Đồ án Chuyên ngành Hóa dược và BVTV

GVHD: ThS. Nguyễn Thị Thùy Mỵ

LỜI MỞ ĐẦU
Paracetamol hay còn gọi là acetaminophen được biết đến với tên khoa
học là N-acetyl-p-aminophenol, là một dược chất có tác dụng giảm đau và
hạ sốt, tuy nhiên không như aspirin nó không hoặc ít có tác dụng chống
viêm. So với các thuốc NSAIDs, paracetamol có rất ít tác dụng phụ với
liều điều trị nên được cung cấp không cần kê đơn ở hầu hết các nước.

~4~


Đồ án Chuyên ngành Hóa dược và BVTV

GVHD: ThS. Nguyễn Thị Thùy Mỵ

PHẦN I: TỔNG QUAN VỀ PARACETAMOL
1. Tên và giá thành [4]
 CTPT: C8H9NO2
 Tên chung: Paracetamol/Acetaminophen
 Tên IUPAC: N-(4-hydroxyphenyl)acetamide
N-Acetyl-p-aminophenol

OH

O

p-Hydroxyacetanilide

p-Acetamidophenol

N
H

 Tên thương mại và giá thành
STT

1

2

Tên thương
mại
Akindol,
Claradol,
Effralgan,
Paraspen
Tylenol,
Febretol,

Quốc
gia

Tên
thuốc

Pháp

Effralgan

500mg
viên sủi

Công ty

Giá thành

Bristol
Myers

2.800đ/viên/

Squibb

vỉ

Janssen-

1.500đ/viên/

Cilag. Ltd

vỉ

240.000đ

Mỹ

Tylenol

Curpol

Anh

Calpol
sugar
free
infant

Calpol

Tempra,
Valadol,

Thụy

Tempra

Bristol

Sĩ

forte

Myers

Hapacol

Công ty cổ
phần Dược

Hậu Giang

Pacemol,
Panadol

3

4

5

Reliv,
SK-APAP
Panadol,
Hapacol,
Paracetamol

Việt
Nam

~5~

$83.00

200đ/viên/vỉ

Hình ảnh


Đồ án Chuyên ngành Hóa dược và BVTV

GVHD: ThS. Nguyễn Thị Thùy Mỵ

2. Tính chất vật lý. [4]
- Khối lượng phân tử: 151,16256 g/mol
- Dạng tinh thể không màu hoặc dạng bột tinh thể, không màu, không mùi, vị hơi đắng
- Ts > 500oC, Tc= 540oC, Tnc= 169 – 171oC, D= 1,3 g/cm3
- Tan ít trong nước lạnh, tan nhiều hơn trong nước nóng, dễ tan trong các dung môi
không phân cực
- pH = 5,5 - 6,5; pKa = 9.38;
3. Tính chất hóa học [1], [2]
OH

O
N
H

Dựa vào cấu tạo của hợp chất Paracetamol có những tính chất:
- Thủy phân nhóm amit (-CONH-)
OH

O

OH

+ H2O

N
H

H2SO4

+ CH3COOH

H2N

- Nhóm ancol (-OH)
 Tính axit
OH

O

ONa

O

+ H2O

+ NaOH
N
H

N
H

 P/ư tạo ete
OH

O
N

H

O-R

O

+ NaOH

N
H

+ RX

NaX
ONa

O
N
H

 P/ư este hóa
OH

O

+ RCOCl
N
H

OCOR

O

+ HCl
N
H

~6~


Đồ án Chuyên ngành Hóa dược và BVTV

GVHD: ThS. Nguyễn Thị Thùy Mỵ

 P/ư oxi hóa – khử
Oxi hóa bằng H2O2
OH

O

OH

O

H2O2

N
H

N

H

OH

Khử
OH

O

+ H2
N
H

OH

O
N
H

Ni xúc tác, to

OH

- Tính chất của nhân benzene
 Halogen hóa
Br
OH

O

+ 2 Br2

N
H

OH

O

+ HBr
N
H

Br

 Nitro hóa
NO2
OH

O

O
N
H

25oC
OH
HNO3
20%
to

N
H
NO2
OH

O

HNO3 d

N
H

NO2

 P/ư sunfo hóa
OH

O

+ H2SO4

15o - 20o

OH

O

+ H2O
N

H

N
H

~7~

SO3H


Đồ án Chuyên ngành Hóa dược và BVTV

GVHD: ThS. Nguyễn Thị Thùy Mỵ

 P/ư với CO2
OH

O
N
H

N
H

CO2
to, p

COOH

N

H

+ NaOH
ONa

O

OH

O

H+
OH

O
N
H

COONa

4. Tác dụng dược lý [5]
Paracetamol là thuốc giảm đau và hạ sốt hữu hiệu, nhưng không có tác dụng chống viêm
như các thuốc giảm đau chống viêm không steroid khác. Paracetamol là thuốc giảm đau
tác động ngoại vi do ức chế sinh tổng hợp prostaglandin ở hệ thần kinh trung ương.
Paracetamol làm giảm thân nhiệt của người bệnh sốt, nhưng hiếm khi làm giảm nhiệt độ ở
người bình thường. Thuốc tác động lên cùng dưới đồi gây hạ nhiệt, tỏa nhiệt tang do giãn
mạch và tang lưu lượng máu ngoại biên.
Paracetamol có thể được sử dụng dưới dạng uống, tiêm hoặc đặt trực tràng. Ở liều bình
thường, paracetamol dung nạp tốt theo đường uống, sinh khả dụng tuyệt đối trong khoảng
62 – 89%. Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt trong vòng 10 đến 60 phút sau khi uống.

Thuốc phân bố nhanh và đồng đều trong phần lớn các mô của cơ thể. Khoảng 25%
paracetamol trong máu kết hợp với protein huyết tương. Paracetamol bị chuyển hóa rất
nhanh chủ yếu qua gan thành sản phẩm liên hợp với glucoronid và sulphat. Một phần nhỏ
bị N-hydroxyl hóa bởi cytochrome P450 tạo nên N-acetyl-benzoquinonimin (NAPQI).
Paracetamol thải trừ chủ yếu qua nước tiểu. Thời gian bán thải của paracetamol là 1,25-3
giờ
Khoảng nồng độ thuốc trong huyết tương đạt được hiệu quả tác dụng giảm đau là 5 –
20µg/ ml và hạ sốt là 10 - 20µg/ml. Khi dung quá liều, paracetamol (trên 159mg/kg cân
nặng hoặc 10g), NAPQI tích tụ gây phá hủy tế bào gan, dẫn đến suy gan nặng và có thể
gây hoại tử ống thận.

Tương tác
Uống dài ngày liều cao paracetamol làm tăng nhẹ tác dụng chống đông của coumarin và
dẫn chất indandion. Tác dụng này có vẻ ít hoặc không quan trọng về lâm sàng, nên
paracetamol được ưa dùng hơn salicylat khi cần giảm đau nhẹ hoặc hạ sốt cho người bệnh
đang dùng coumarin hoặc dẫn chất indandion.

~8~


Đồ án Chuyên ngành Hóa dược và BVTV

GVHD: ThS. Nguyễn Thị Thùy Mỵ

Cần phải chú ý đến khả năng gây hạ sốt nghiêm trọng ở người bệnh dùng đồng thời
phenothiazin và liệu pháp hạ nhiệt.
Uống rượu quá nhiều và dài ngày có thể làm tăng nguy cơ paracetamol gây độc cho gan.
Thuốc chống co giật (gồm phenytoin, barbiturat, carbamazepin) gây cảm ứng enzym ở
microsom thể gan, có thể làm tăng tính độc hại gan của paracetamol do tăng chuyển hóa
thuốc thành những chất độc hại với gan. Ngoài ra, dùng đồng thời isoniazid với

paracetamol cũng có thể dẫn đến tăng nguy cơ độc tính với gan, nhưng chưa xác định được
cơ chế chính xác của tương tác này. Nguy cơ paracetamol gây độc tính gan gia tăng đáng
kể ở người bệnh uống liều paracetamol lớn hơn liều khuyên dùng trong khi đang dùng
thuốc chống co giật hoặc isoniazid. Thường không cần giảm liều ở người bệnh dùng đồng
thời liều điều trị paracetamol và thuốc chống co giật; tuy vậy, người bệnh phải hạn chế tự
dùng paracetamol khi đang dùng thuốc chống co giật hoặc isoniazid.
5. Tiêu chuẩn dược điển [3]
Định tính
Có thể chọn một trong hai nhớm định tính sau:
Nhóm I: A, C
Nhóm II: B, C, D, E
A: Phổ hồng ngoại của chế phẩm phải phù hợp với phổ hồng ngoại của paracetamol
chuẩn
B: Hòa tan 0.1g chế phẩm trong methanol và pha loãng thành 100,0 ml với cùng dung
môi. Lấy 1,0 ml dung dịch, thêm 0,5 ml dung dịch axit hydrocloric 0,1M, thêm methanol
thành 100,0 ml. Bảo quản dung dịch này tránh ánh sáng và đem đo ngay độ hấp thụ ở bước
sóng cực đại 249 nm. A(1%, 1cm) phải trong khoảng 860 – 980
C: Điểm chảy: 168 – 172oC
D: Đun nóng 0,1g chế phẩm trong 1ml axit hydrocloric trong 3 phút, thêm 1 ml nước,
làm lạnh trong đá, không có tủa tạo thành. Thêm 0,05 ml dung dịch kali dicromat 0,49%,
xuất hiện màu tím và không chuyển sang màu đỏ
E. Chế phẩm phải có phản ứng của nhóm acetyl. Thực hiện phản ứng bằng cách đun trực
tiếp trên lửa
Tạp chất liên quan:
Xác định bằng phương pháp sắc ký lỏng.
Các dung dịch được chuẩn bị ngay khi tiến hành thí nghiệm.

~9~

Đồ án Chuyên ngành Hóa dược và BVTV

GVHD: ThS. Nguyễn Thị Thùy Mỵ

Dung dịch thử: Hòa tan 0,02g chế phẩm trong 2,5 ml methanol có chưa 0,46% dung dịch
tetrabutylamoni hydroxit 40% và pha loãng thành 10,0 ml với hỗn hợp đồng thể tích của
dung dịch dinatri hydrophotphat 1,79% và dung dich natri dihydrophotphat 0,78%
Dung dich đối chếu (1): Pha loãng 1,0 ml dung dịch thử thành 50,0 ml với pha động.
Pha loãng 5,0 ml dung dịch này thành 100,0 ml với pha động.
Dung dich đối chiếu (2): Pha loãng 1,0 ml dung dich đối chếu (1) thành 10, 0 ml với pha
động.
Dung dịch đối chiếu (3): Hòa tan 5,0mg 4-aminophenol, 5mg paracetamol chuẩn và
5,0mg cloroacetanilid trong methanol và pha loãng thành 20,0 ml với cùng dung môi. Pha
loãng 1,0 ml dung dịch này thành 250,0 với pha động.
Dung dịch đối chiếu (4): Hoàn tan 20,0mg 4-nitrophenol trong methanol và pha loãng
thành 5000 ml với cùng dung môi. Pha loãng 1,0 ml dung dịch này thành 20,0 ml với pha
động.
Pha đọng: Hỗn hợp gồm 375 thể tích dung dịch dinatri hydrophotphat 1,79%, 375 thể
tích dung dịch natri dihydrophotphat 0,78% và 250 thể tích methanol có chứa 0,46% của
dung dịch tetrabutylamoni hydroxit 40%.
Điều kiện sắc ký:
Cột: Cột thép không gỉ (25 cm x 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh B (5µm). Duy trì nhiệt độ
cột ở 35oC
Tốc độ dòng: 1,5 ml/phút
Detector quang phổ tử ngoại ở bước sóng 245 nm
Thể tích tiêm: 20µl
Cách tiến hành: Tiêm các dung môi đối chiếu
Lấy paracetamol làm đối chiếu (thời gian lưu khoảng 4 phút): Thơi gian lưu tương đối
của tạp chất K khoảng 0,8; tạp chất F khoảng 3; tạp chất J khaongr 7.
Phép thử có giá trị khi trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (3):

Độ phân giải giữa các pic của tạp chất K và pic của paracetamol ít nhất là 4;
Tỷ lệ giữa tín hiệu và nhiễu cho pic của tạp chất J ít nhất là 50.
Tiêm dung dịch thử và tiến hành chạy sắc ký với thời gian gấp 12 lần thời gian lưu của
pic paracetamol.
Trên sắc ký đồ của dung dich thử:

~ 10 ~


Đồ án Chuyên ngành Hóa dược và BVTV

GVHD: ThS. Nguyễn Thị Thùy Mỵ

Diện tích pic tạp chất J: không quá 0,2 lần diện tích của pic tương ứng trên sắc ký đồ thu
được của dung dịch đối chiếu (3) (10) phần triệu).
Diện tích pic tạp chất K: không lớn hơn diện tích của pic tương ứng trên sắc ký đồ thu
được của dung dịch đối chiếu (3) (50 phần triệu).
Diện tích tạp chất F: không lớn hơn 0,5 lần diện tích cỉa pic tương ứng trên sắc ký đồ thu
được của dung dịch đối chiều (4) (0,05%).
Diện tích của bất kỳ tạp chất nào khác: không lớn hơn 0,5 lần diện tích của pic chính
trên sắc ký đồ thu được của dung dịch đối chiếu (1) (0,05%)
Tổng diện tích pic của các tạp chất khác: không lớn hơn diện tích của pic tương ứng trên
sắc ký đồ thu được của dung dich đối chiếu (1) (0,1%).
Bỏ qua các pic có diện tích nhỏ hơn diện tích của pic chính trên sắc ký đồ thu được của
dung dịch đối chiếu (2) (0,01%).

Ghi chú:
Tạp chất A: N-(2-hydroxyphenyl)acetamid
Tạp chất B: N-(4-hydroxyphenyl)propanamid
Tạp chất C: N-(3-cloro-4-hydroxyphenyl)acetamid

~ 11 ~


Đồ án Chuyên ngành Hóa dược và BVTV

GVHD: ThS. Nguyễn Thị Thùy Mỵ

Tạp chất D: N-phenylacetamid
Tạp chất E: 1-(4-hydroxyphenyl)ethanon
Tạp chất F: 4-nitrophenol
Tạp chất G: 1-(4-hydroxyphenyl)ethanon oxim
Tạp chất H: 4-(acetylamino)phenyl acetat
Tạp chất I: 1-(2-hydroxyphenyl)ethanon
Tạp chất J: N-(4-clorophenyl)acetamid (cloroacetanilid)
Tạp chất K: 4-aminophenol
Kim loại nặng: Không được quá 20 phần triệu.
Hòa tan 1,0g chế phẩm trong hỗn hợp nước – aceton (15 : 85) rồi pha loãng thành 20,0
ml bằng cùng dung môi. Lấy 12 ml dung dịch này thử theo phương pháp 2. Dùng dung dịch
chì mẫu 1 phần triệu thu được bằng cách pha loãng dung dịch chì mẫu 100 phần triệu với
hỗn hợp dung môi trên để chuẩn bị mẫu đối chiếu.
Mất khối lượng do làm khô:
Không được quá 0,5%
Dùng 1,000g chế phẩm; sấy ở 100 – 105oC.
Tro sulfat
Không được quá 0,1%
Dùng 1,0g chế phẩm.
Định lượng
Hòa tan 0,3g chế phẩm trong hỗn hợp gồm 10 ml nước và 30 ml dung dịch axit sulfuric
loãng. Đun sôi hồi lưu trong 1 giờ, làm lạnh và pha loãng thành 100,0 ml băng nước. Lấy

20,0 ml dung dịch thêm 40 ml nước, 40g nước đá, 15 ml dung dịch axit hydrocloric loãng
và 0,1 ml dung dịch feroin. Định lượng bằng dung dung dịch amoni ceri sulfat 0,1 M cho
đến khi xuất hiện màu vàng xanh. Song song tiến hành mẫu trắng trong cùng điều kiện
1 ml dung dịch amoni ceri sulfat 0,1 M tương ứng với 7,56mg C8H9NO2
Bảo quản: Trong lọ kín, tránh ánh sáng
Loạn thuốc: Giảm đau, hạ nhiệt
Chế phẩm: Viên nén, viên bao phim, hỗn dịch uống, viên nén sủi bọt.
Hàm lượng: 100g, 300g, 500g

~ 12 ~


Đồ án Chuyên ngành Hóa dược và BVTV

GVHD: ThS. Nguyễn Thị Thùy Mỵ

6. Các loại phổ
- Phổ khối MS:

- Phổ hồng ngoại IR

~ 13 ~


Đồ án Chuyên ngành Hóa dược và BVTV

GVHD: ThS. Nguyễn Thị Thùy Mỵ

- Phổ 13C
116.1

OH

123.0

O

154.1

168.9

131.1
116.1

N
H

22.9

180

123.0

160

140

120

100

PPM

80

60

40

20

0

3

2

1

0

- Phổ 1H
6.71

O

8

5.0

6.71

N
H
8.0

2.02

OH

7.47

7.47

7

6

5

PPM

~ 14 ~

4


Đồ án Chuyên ngành Hóa dược và BVTV

GVHD: ThS. Nguyễn Thị Thùy Mỵ

PHẦN 2: CÁC PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP PARACETAMOL
1. Phương pháp 1: [6]
O2N
HO

H2SO4 l
NaNO3

HO

NaBH4

HO
O

O
O

NO2 + HO

Pd / NaOH 1M

NH2

H2O
to phòng

ethanoic anhydride

HO

NH
CH3
O

Bước 1 : Điều chế p-nitrophenol
- Cho 15g natri nitrat vào bình tròn 3 cổ, thêm 40ml nước và khuấy đều. Đặt bình vào
bát nước đá và đặt một nhiệt kế vào một cổ của bình cầu.
- Thận trọng thêm 13,6 ml; 25g axit sulfuric đậm đặc vào dung dịch khuấy.
- Từ từ thêm 9,4g; 0,1 mol phenol rắn (khoảng một nửa thìa trong thời gian 20 (phút)
và sau đó khuấy đều (duy trì nhiệt độ trong bình ở 20°C, tốt hơn với một máy khuấy
từ, trong 2 giờ.
- Bỏ các nhiệt kế ra. Gạn lấy chất lỏng bên trên và thêm 25-30ml nước vào rửa cặn.
Tiến hành lọc qua phễu.
- Tiến hành chưng cất phân đoạn loại bỏ tạp chất.
- Dừng lại việc chưng cất khi thu được sản phẩm đồng phân 2-nitrophenol.
- Làm nguội dung dịch còn lại trong bình cất, sau đó lọc ra các thể rắn khác đồng phân
(4-nitrophenol) và kết tinh lại nó bằng HCl 0.5M
Bước 2 : Điều chế p-aminophenol

~ 15 ~


Đồ án Chuyên ngành Hóa dược và BVTV

GVHD: ThS. Nguyễn Thị Thùy Mỵ

- Cho 10 ml NaOH 1M vào trong một bình nón.
- Thêm 0,56 g (14,7 mmol) NaBH4.
- Để nguội trong nước đá để sấp xỉ 13°C.

- Thêm 1g (7,2 mmol) 4-nitrophenol chia làm nhiều lần rất nhỏ trong 30 phút. Hãy
chắc chắn rằng nhiệt độ được giữ giữa 13-17 °C
- Sau khi bổ sung hỗn hợp phải được khuấy thêm 15 phút và axit hóa với HCl 2M
(khoảng 17ml).
- Lọc hỗn hợp để loại bỏ tạp chất. Trung hòa bằng NaHCO3 đến pH 7-8.
- Thu kết tủa, rửa bằng một ít nước lạnh. Tiến hành sấy thu sản phẩm (0,58 g; 74%)
(p-aminophenol)
Bước 3 : Tổng hợp paracetamol
- Cho1g 4-aminophenol và 9 ml nước cất vào trong bình nón 50ml khuấy ở nhiệt độ
phòng.
- Thêm 1,1 ml (1,17 g) anhydrit axetic vào bình nón, lắc nhẹ. Tiếp tục lắc và một kết
tủa sẽ hình thành sau 2 phút.
- Sau 10 phút phản ứng xảy ra hoàn toàn, rửa sạch với một ít nước lạnh thu sản phẩm
(0.83g; 60%).
- Sản phẩm có thể được tinh chế bằng kết tinh từ nước cất. Hòa tan sản phẩm thô bằng
nước cất vào khoảng 80 độ C (có thể bạn sẽ cần khoảng 15 ml).
- Kết tinh lại bằng 5ml nước cất lạnh.
- Sấy khô sản phẩm tới khối lượng không đổi.
- Xác định các điểm nóng chảy của sản phẩm.
Điểm nóng chảy đo được 169-171 độ C.

~ 16 ~


Đồ án Chuyên ngành Hóa dược và BVTV

GVHD: ThS. Nguyễn Thị Thùy Mỵ

2. Phương pháp 2: [7]
OH

OH
Ac2O

OH

OH
CF3COOH / SOCl2

NH2OH

HF

Amberlyst 15
O

N
OH

HN
O

Từ phenol phản ứng với anhydrite axetic trong môi trường axit tạo ra
1-(4-hydroxyphenyl)ethanone( axetyl hóa). Phản ứng tiếp với NH2OH tạo ra
1-(4-hydroxyphenyl)ethanone oxime. Sau đó bị khử hóa bằng xúc tác mạnh với
CF3COOH/SOCl2 tạo Paracetamol
3. Phương pháp 3: [7]
NH2

HN

CH3

(CH3CO)2O

HN

HNO3

O

O

O

O

CH3

HN

Fe/HCl

CH3

HN

CH3

HNO2

H2SO4, to

NO2

O
HN

NH2

N2.HSO4

CH3

Hoi H2O
to

OH

Từ aniline phản ứng với anhydrite axetic tạo n- phenylacetamide (axyl hóa). Tiếp tục
phản ứng nitro hóa với axit nitric tạo ra n- (4-nitrophenyl) acetamide. Sau đó được khử với
Fe/HCl tạo N- (4-aminophenyl)acetamide. N- (4-aminophenyl)acetamide tác dụng với
HNO3/ H2SO4 tạo hợp chất Diazo, thủy phân muối Diazo tạo Paracetamol.

~ 17 ~


Đồ án Chuyên ngành Hóa dược và BVTV

GVHD: ThS. Nguyễn Thị Thùy Mỵ

PHẦN 3: QUY TRÌNH CÔNG NGHỆ
Ta lựa chọn quy trình sản xuấ theo phương pháp 1.
Quy trình gồm 3 giai đoạn:
- Nitro hóa Phenol rắn thành p-nitrophenol
- Khử dẫn xuất nitro để điều chế p-aminophenol
- Tổng hợp paracetamol
1. Sơ đồ khối
NaNO3
H2SO4

Rửa cặn bằng
H2 O

Phenol rắn

H2 O

Khuấy ( t = 20°C )
(Nitro hóa)

Lọc lấy sản phẩm

Chưng cất phân đoạn
(Thu p-nitrophenol tại 279oC)
Làm lạnh
Lọc

HCl 0,5 M

Kết tinh lại

p - nitrophenol

~ 18 ~


Đồ án Chuyên ngành Hóa dược và BVTV

GVHD: ThS. Nguyễn Thị Thùy Mỵ

HCl 2M
NaBH4
NaOH

p - nitrophenol

Khuấy ( to = 13 – 17oC )
(khử dẫn xuất nitro)

Lọc bỏ tạp chất

NaHCO3

Trung hòa pH = 7-8

Lọc kết tủa

H2O lạnh

Rửa kết tủa

Sấy

p - aminophenol

~ 19 ~


Đồ án Chuyên ngành Hóa dược và BVTV

GVHD: ThS. Nguyễn Thị Thùy Mỵ

p - aminophenol
Anhydrit axetic
H2 O

Khuấy
(axetyl hóa)

Lọc kết tủa

H2 O

H2O lạnh

Hòa tan kết tủa ở 80°C

Kết tinh

Lọc

Sấy

Paracetamol

~ 20 ~


Đồ án Chuyên ngành Hóa dược và BVTV

GVHD: ThS. Nguyễn Thị Thùy Mỵ

2. Tính chất của nguyên liệu chủ yếu sử dụng.
2.1. Sodium Bohydrua (NaBH4)
- CTPT: NaBH4, (M=37.84 g/mol)
- Sodium Bohydrua tồn tại ở dạng tinh thể (khan) tâm mặt khối, Tnc= 500oC, Tph >
400oC trong chân không. Tkt = 36,4oC
- Điều chế: Sodium Bohydrua được điều chế trong công nghiệp theo phương pháp
ban đầu của Schlesinger: Natri hydrit tác dụng với trymethyl borat ở 250 – 270oC:
B(OCH3)3 + 4NaH => NaBH4 + 3NaOCH3
2.2. Anhydrit axetic (CH3CO)2O [1]
- CTPT: (CH3CO)2O (M = 102,09 g/mol)
- Anhydrit axetic, thường được viết tắt là Ac2O, là một thuốc thử được sử dụng rộng
rãi trong tổng hợp hữu cơ. Nó là một chất lỏng không màu, mùi sốc, tan tốt trong
nước. Ts = 139.5 – 140oC, d = 0.73g/cm3
- Điều chế:
CH3COCl + CH3COONa

(CH3CO)2O

- Tính chất hóa học:
+ P/ư thủy phân: Anhydrit axetic thủy phân chậm trong nước tạo axit, nhưng
trong kiềm sự thủy phân xảy ra nhanh hơn
(CH3CO)2O + H2O

2 CH3COOH

+ P/ư với HCl
(CH3CO)2O + HCl

CH3COCl + CH3COOH

+ P/ư tạo este
(CH3CO)2O + C2H5OH

CH3COOC2H5 + CH3COOH

+ P/ư với NH3
(CH3CO)2O + NH3

CH3CONH2

+ CH3COOH

+ Acetyl hóa
(CH3CO)2O + C6H5NH2

C6H5NHCOCH3 + CH3COOH

+ Axyl hóa

(CH3CO)2O + ArH

AlCl3

CH2COAr + CH3COOH

+ P/ư ngưng tụ Perkin
(CH3CO)2O + C6H5CHO

C6H5CH=CHCOOCH3 + CH3COOH

~ 21 ~


Đồ án Chuyên ngành Hóa dược và BVTV

GVHD: ThS. Nguyễn Thị Thùy Mỵ

2.3. Phenol (C6H5OH) [2]
- CTPT: C6H5OH (M = 94g/mol)
- Phenol là một hợp chất hữu cơ thơm, tồn tại ở trạng thái tinh thể rắn màu trắng, dễ
bay hơi, rất độc, gây ung thư và là chất oxy hóa mạnh. Điểm sôi ở 182oC
- Điều chế:
p = 4 at
C6H5Cl + NaOH

C6H5OH + HCl

300oC

- Tính chất hóa học
 Tính chất của nhóm ancol
+ Tính axit yếu, không làm đổi màu quỳ
C6H5OH + NaOH

C6H5ONa + H2O

+ P/ư tạo ete
ThO2

2 HO

+ H2O

O

400oC

+ P/ư este hóa
OCOR

OH
+ RCOCl

+ HCl

+ P/ư hợp Azo
HO

+ N2Cl

N N

+ P/ư oxy hóa – khử
* Khử:
to

C6H5OH + Zn
C6H5OH + 3 H2

Ni, xt
160oC

C6H6 + H2O
C6H11OH

* Oxy hóa
OH

OH
[O]
H2O2
OH

~ 22 ~

OH + HCl


Đồ án Chuyên ngành Hóa dược và BVTV

GVHD: ThS. Nguyễn Thị Thùy Mỵ

 Tính chất của nhân benzen
+ Halogen hóa
OH

OH
Br

Br
+ 3 HBr

+ 3 Br2
Br

+ Nitro hóa
OH

OH
O2N

to

+ HNO3

NO2

NO2

+ Sunfo hóa
OH

OH

OH

SO3H

to

+ H2SO4

+
SO3H

+ P/ư Reimer – Tiemann:
ONa

ONa
CHO

CHCl3
NaOH, 60oC

+ P/ư với CO2
ONa

OH
CO2

to, p

COONa

2.4. Natri Hydroxit (NaOH)
- CTPT: NaOH (M= 40 g/mol)
- Natri hydroxit, chất rắn màu trắng, bán ở dạng viên, mảnh, hạt. Nó hòa tan rất tốt
trong nước (ở 20oC là 109 g/100ml), tan kém trong ethanol và methanol và không ta
trong ether và các dung môi không phân cực. Ts = 1390oC, Tnc = 318oC, d = 2.31g/cm3
- Điều chế:
2 Na + 2 H2O

~ 23 ~

2 NaOH + H2


Đồ án Chuyên ngành Hóa dược và BVTV

GVHD: ThS. Nguyễn Thị Thùy Mỵ

- Tính chất hóa học:
+ Tình bazo mạnh: Làm xanh quỳ tím và làm hồng phenolphtalein
+ P/ư với axit :
NaOH + HCl

NaCl + H2O

+ P/ư với oxit axit
2 NaOH + SO3

Na2SO4 + H2O

+ P/ư tới muối
2 NaOH + CuSO4

Na2SO4 + CO(OH)2

+ Hòa tan một số kim loại
2 NaOH + 2 Al + 6 H2O

2 Na[Al(OH)4] + 3 H2

2.5. Natri Nitrat (NaNO3)
- CTPT: NaNO3 (M = 85 g/mol)
- Natri nitrat là chất rắn màu trắng, tan tốt trong nước. Tnc = 308oC, Tph = 380oC
- Điều chế :
HNO3 + NaOH

NaNO3 + H2O

- Tính chất hóa học :
+ Nhiệt phân
2 NaNO3

2 NaNO2 + O2

+ P/ư với axit
2 NaNO3 + H2SO4

Na2SO4 + 2 HNO3

2.6. Axit Sunfuric loãng (H2SO4)
- CTPT : H2SO4 (M = 98 g/mol)
- Axit Sunfuric là một axit mạnh, khả năng ăn mòn cao. H2SO4 là dung dịch loãng,
không mùi, có vị chua, không màu, hòa tan tốt trong nước ở mọi nồng độ. D = 1.84
g/ml, Ts = 348oC, Tnc = 10 – 15oC. H2SO4 tinh khiết không dẫn điện, không phân ly
- Tính chất hóa học
+ Axit manh: làm đỏ quỳ tím
+ P/ư với bazo, oxit bazo
H2SO4 + BaOH

BaSO4

+ 2 H2O

H2SO4 + CaO

CaSO4

+ H2O

+ P/ư với kim loại đứng trước Hydro

~ 24 ~


Đồ án Chuyên ngành Hóa dược và BVTV

GVHD: ThS. Nguyễn Thị Thùy Mỵ

H2SO4 + Fe

FeSO4 + H2

+ P/ư với muối
H2SO4 + Na2CO3

~ 25 ~

Na2SO4 + CO2 + H2O