TỔNG HỢP VÀ NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC CỦA MỘT SỐ DẪN XUẤT 5ARYLIĐEN3N(4METYLPHENYL)2THIOXOTHIAZOLIĐIN4ON

Kỉ yếu Hội nghị sinh viên NCKH

TỔNG HỢP VÀ NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC CỦA MỘT SỐ DẪN XUẤT
5-ARYLIĐEN-3-N-(4-METYLPHENYL)-2-THIOXOTHIAZOLIĐIN-4-ON
Lê Trọng Đức,
Nguyễn Trần Thanh Trúc
(Sinh viên năm 3, Khoa Hóa học)
GVHD: TS Nguyễn Tiến Công
1. Đặt vấn đề
Các hợp chất 2-thioxothiazoliđin-4-on và dẫn xuất 5-aryliđen của chúng đã được
nhiều tác giả quan tâm nghiên cứu do những dược tính quý báu của chúng như kháng
khuẩn [1,3], kháng ung thư [1,4], kháng virut [1], kháng viêm [1]… Các nghiên cứu
cũng cho thấy việc có hay không có cũng như bản chất nhóm thế ở vị trí số 5 ảnh
hưởng rất lớn tới hoạt tính của các hợp chất này [2]. Từ đó, tổng hợp 3-N-(4metylphenyl)-2-thioxothiazoliđin-4-on và ngưng tụ chất này với các anđehit thơm để
tạo thành các dẫn xuất 5-aryliđen-3-N-(4-metylphenyl)-2-thioxothiazoliđin-4-on đã thu
hút sự chú ý của chúng tôi.
2. Thực nghiệm
Các hợp chất 5-aryliđen-3-N-(4-metylphenyl)-2-thioxothiazoliđin-4-on được tổng
hợp theo sơ đồ tổng hợp biểu diễn ở hình 1.
S

S

N

N

NH2

O
1) CS2, NH4OH

C6H4X

S

S

O

XC6H4CHO

2) ClCH2COOH
CH3
(1)

CH3
(2)

CH3
(3a-d)

X = H (3a), 4-Br (3b), 2-NO2 (3c), 4-NO2 (3d)

Hình 1. Sơ đồ tổng hợp
Tổng hợp 3-N-(4-metylphenyl)-2-thioxothiazoliđin-4-on (2): Hợp chất (2) được
tổng hợp qua hai giai đoạn:
Giai đoạn 1: Vừa khuấy vừa cho từ từ dung dịch của 25,68g (0,24 mol) p-toluiđin
trong 25ml etanol vào hỗn hợp của 17,2 ml cacbon đisunfua và 36 ml dung dịch
amoniac 35% ở 0-10oC trong thời gian khoảng 20 phút. Tiếp tục khuấy hỗn hợp phản
ứng trong 1 giờ sau đó để yên hỗn hợp phản ứng trong 30 phút ở nhiệt độ 10-150C sẽ

xuất hiện tinh thể màu vàng (muối amoni p-tolylđithiocacbamat). Lọc tinh thể tạo ra,
rửa bằng ete và dùng ngay muối này cho phản ứng tiếp sau để tổng hợp ra chất (2).

46


Năm học 2012 - 2013

Giai đoạn 2: Vừa khuấy vừa thêm từ từ 23,3 g (0,2 mol) muối natri cloroaxetat
vào dung dịch chứa 38 g (0,19 mol) kết tủa vàng thu được ở trên trong 100 ml nước
lạnh. Tiếp tục khuấy hỗn hợp phản ứng trong 2 giờ, sau đó axit hóa hỗn hợp phản ứng
bằng axit clohiđric đặc. Lọc lấy kết tủa màu trắng tách ra, rửa bằng nước rồi kết tinh lại
trong etanol thu được 24,21 g tinh thể hình vảy, màu vàng xanh có nhiệt độ nóng chảy
167oC. Hiệu suất chung qua hai giai đoạn là 45,3%.
Quy trình chung tổng hợp các dẫn xuất 5-aryliđen-3-N-(4-metylphenyl)-2thioxothiazoliđin-4-on (3a-d): Hòa tan 0,01 mol hợp chất (2) và 0,01 mol anđehit thơm
trong 30ml axit axetic băng, thêm 0,015 mol natri axetat rồi đun hồi lưu hỗn hợp phản
ứng trong khoảng 4 - 7 giờ (tùy vào từng loại anđehit). Để nguội rồi đổ hỗn hợp phản
ứng vào nước đá vụn. Lọc lấy chất rắn, rửa bằng nước và kết tinh lại bằng dung môi
thích hợp.
Phổ hồng ngoại (IR) của các chất được đo trên máy Shimadzu FTIR-8400S theo
phương pháp ép viên với KBr tại Khoa Hóa học, Trường ĐHSP TP Hồ Chí Minh.
Phổ 1H-NMR của các chất được đo trên máy Bruker Avance 500MHz (dung môi
DMSO) tại Viện Hóa học, Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam.
Phổ HR-MS của các chất được đo trên máy Bruker micrOTOF-Q 10187 tại
Trường Đại học Khoa học Tự nhiên – Đại học Quốc gia Tp. Hồ Chí Minh.
Hoạt tính kháng khuẩn của các chất được thử nghiệm tại phòng thí nghiệm Vi
sinh vật, Khoa Sinh học, Trường ĐHSP TP Hồ Chí Minh.
3. Kết quả và thảo luận
Hợp chất 3-N-(4-metylphenyl)-2-thioxothiazoliđin-4-on được tổng hợp từ ptoluiđin trên cơ sở quy trình tổng hợp các hợp chất 3-N-(2-ankyloxyaryl)-2thioxothiazoliđin-4-on được mô tả trong tài liệu [2]. Phản ứng xảy ra theo hai giai đoạn
[2,5]: trước tiên, p-toluiđin tác dụng với CS2 khi có mặt amoniac để tạo thành muối

amoni p-tolylđithiocacbamat; sau đó muối này đóng vai trò tác nhân nucleophin thay
thế nguyên tử clo trong axit monocloaxetic rồi vòng hóa để tạo thành sản phẩm (2). Do
trong tài liệu [2] không mô tả cụ thể quy trình tổng hợp muối amoni ptolylđithiocacbamat nên chúng tôi điều chế muối này phỏng theo quy trình tổng hợp
muối amoni phenylđithiocacbamat được mô tả trong tài liệu [6]. Tuy nhiên, do ptoluiđin là chất rắn, ít tan trong nước nên thay vì cho trực tiếp chất này vào dung dịch
CS2 trong amoniac, chúng tôi hòa tan chất này trong etanol rồi nhỏ từ từ vào hỗn hợp
phản ứng để phản ứng xảy ra thuận lợi hơn. Trên phổ IR của (2) không thấy hấp thụ
của liên kết N-H ở trên 3100cm-1 đồng thời xuất hiện pic hấp thụ đặc trưng của liên kết
C=O ở 1719 và 1701 cm-1.

47


Kỉ yếu Hội nghị sinh viên NCKH

Bảng 1. Kết quả tổng hợp các hợp chất (3a- d)
Hợp
chất

X

Dung môi
kết tinh

tnc
O

( C)

3a

H

Etanol

184

3b

4-Br

Axeton –
etanol

213

3c

2-NO2

Etanol

205,6

3d

4-NO2

Axeton –
dioxan (1:1)

283

Trạng thái –
màu sắc
Chất rắn,
màu vàng
Chất rắn,
màu vàng
Hình kim,
màu vàng cam
Hình kim,
màu vàng cam

Khối lượng
thu được (g)

Hiệu
suất

2,01

64,7%

2,79

71,8%

2,80

78,7%

2,73

76,8%

Bảng 2. Một số hấp thụ tiêu biểu trên phổ hồng ngoại của các hợp chất
5-aryliđen-3-N-(4-metylphenyl)-2-thioxothiazoliđin-4-on
Hợp
 (cm-1)
X
chất
Csp 2-H
Csp 3-H
C=O
C=S
3a

H

3015

2918

1717

1248

3b

4-Br

3075
3015

2918

1717

1246

3c

2-NO2

3065

2920
2849

1723

1254

3d

4-NO2

3072

2930

1715

1260

Các dẫn xuất 5-aryliđen-3-N-(4-metylphenyl)-2-thioxothiazoliđin-4-on (3a-d)
được tổng hợp qua phản ứng ngưng tụ Knoevenagel giữa (2) với các anđehit thơm khác
nhau. Trên phổ IR của sản phẩm tạo thành, liên kết đôi C=O cho tín hiệu ở 17151723cm-1. Ngoài ra, liên kết C=S cũng được thấy xuất hiện ở 1246-1260 cm-1. Bên
cạnh đó, cũng thấy xuất hiện các pic hấp thụ ở vùng trên 3000 cm-1 đặc trưng cho dao
động hóa trị của Csp 2 – H, đồng thời có pic hấp thụ đặc trưng của C = C ở khoảng 1600
cm-1. Số liệu về tổng hợp và một số pic hấp thụ tiêu biểu trên phổ IR của các hợp chất
(3) được tóm tắt ở bảng 1 và bảng 2.
Trên phổ 1H-NMR của (2), các proton ở vị trí 5 trong vòng thiazoliđin cho tín
hiệu singlet với cường độ tương đối bằng 2 ở 4,37ppm, khá phù hợp với độ chuyển
dịch của các proton trong các hợp chất 2-thioxothiazoliđin-4-on đã được tổng hợp
trước đây [2,3,4].

48


Năm học 2012 - 2013

Bảng 3. Các tín hiệu trên phổ 1H-NMR (, ppm và J, Hz) của các hợp chất 5-aryliđen3-N-(4-metylphenyl)-2-thioxothiazoliđin-4-on
S
3

2

4a
CH3 4

1
5

Chất
X
H2, H6
H3, H5
H7
H9
10

H

H11
H12

7

N

6

12

8

11

C

H

O

3a
H
7,36 (d)
J=8,5
7,28 (d)
J=8,5
7,84 (s)
7,70 (d)
J=7,5

3b
4-Br
7,36 (d)
J=8,0
7,28 (d)
J=8,0
7,81 (s)
7,78 (d)
J=8,0

7,59 (dd)
J1= J2=7,5

7,62 (d)
J=8,0

7,56 (t)
J=7,5
7,59 (dd)
J1= J2=7,5

13

S

7,62 (d)
J=8,0

H13

7,70 (d)
J=7,5

7,78 (d)
J=8,0

H4a
H khác

2,39 (s)
-

2,39 (s)
-

X
9

10

3c
2-NO2
7,37 (d)
J=8,0
7,31 (d)
J=8,0
8,06 (s)
8,25 (dd)
J1=8,0
J2=1,0
7,78 (dd)
J1= J2=8,0
7,94 (dd)
J1=J2=8,0
7,79 (dd)
J1=8,0
J2=1,0
2,39 (s)
-

3d
4-NO2
7,37 (d)
J=8,5
7,30 (d)

J=8,5
7,95 (s)
7,96 (d)
J=9,0
8,38 (d)
J=9,0
8,38 (d)
J=9,0
7,96 (d)
J=9,0
2,39 (s)
-

Phổ 1H-NMR của các hợp chất (3a-d) đều xuất hiện đầy đủ các tín hiệu với
cường độ như dự kiến. Cùng với sự xuất hiện thêm tín hiệu của các proton ở vùng
thơm, điều đáng chú ý là sự biến mất của tín hiệu đặc trưng của hai proton trong vòng
thiazolidin ở 4,37ppm. Dựa vào đặc điểm tín hiệu (cường độ và sự tách spin-spin) cũng
như đặc điểm cấu trúc của phân tử, chúng tôi đã quy kết các tín hiệu và biểu diễn kết
quả ở bảng 3.
Cấu trúc của sản phẩm còn được xác nhận qua phổ MS của chúng. Chúng tôi tiến
hành đo phổ HR-MS của 2 chất 3a và 3c. Với cả hai hợp chất này, 3a (C17H13NOS2, M
= 311,4212) và 3c (C17H12N2O3S2, M = 356,4188), trên phổ HR-ESI MS đều xuất hiện
các pic ion phân tử (M + 23) như dự kiến, cụ thể như sau: (3a): 334,0331 (100%),
335,0360 (20,55%), 336,0308 (11,29%); (3c): 379,0182 (100%), 380,0210 (20,98%),
381,0162 (11,75%).
49


Kỉ yếu Hội nghị sinh viên NCKH

Hoạt tính kháng khuẩn của các hợp chất (3a-d) được thực hiện bằng phương pháp
“khoan lỗ thạch”
Các thí nghiệm khảo sát tính kháng khuẩn với 2 loại khuẩn Bacillus subtilis và
Echerichia coli được tiến hành như sau:
Nấu môi trường MPA với thành phần như sau: 5 g cao thịt, 5 g pepton, 5 g NaCl
khan, 20 g agar, 1000 ml nước cất. Khuấy đều hỗn hợp đến khi hoà tan hoàn toàn, hấp
vô trùng hỗn hợp trong nồi hấp áp suất. Đổ hỗn hợp lần lượt lên các đĩa petri trong tủ
cấy vô trùng, để yên trong 24 giờ.
o Cấy trải vi khuẩn Bacillus subtilis và Escherichia coli lên môi trường MPA
trong đĩa petri. Dùng khoan nút chai khoan một lỗ giữa đĩa.
o Hút 0,1ml chất ở các nồng độ với nồng độ 1%, 2% cho vào lỗ khoan.
o Đặt mẫu trong tủ lạnh từ 4 – 8 giờ, ủ ở nhiệt độ phòng 12 – 24 giờ, sau đó đo
đường kính vòng vô khuẩn D-d (mm). Trong đó: D là đường kính vòng vô khuẩn
(mm), d là đường kính khối thạch (mm).
o Một số tiêu chuẩn về đường kính của vòng vô khuẩn






D-d ≥ 25 mm: chất kháng khuẩn rất mạnh
D-d ≥ 20 mm: chất kháng khuẩn mạnh
D-d ≥ 15 mm: chất kháng khuẩn trung bình
D-d ≤ 15 mm: chất kháng khuẩn yếu
D-d = 0: chất không kháng khuẩn.

Kết quả đường kính vô khuẩn được ghi trong bảng sau:
Bảng 4. Đường kính vô khuẩn của các hợp chất
Vi khuẩn

Escherichia coli
Bacillus subtilis
Chất
1%
2%
1%
2%
1 cm
1,5 cm
0,8 cm
1,4 cm
3a
1,2 cm
1,5 cm
1,3 cm
1,7 cm
3b
1 cm
1,2 cm
1,3 cm
1,6 cm
3c
1,1 cm
1,3 cm
1,6 cm
1,9 cm
3d
Dựa vào tiêu chuẩn của đường kính vòng vô khuẩn, kết quả thăm dò hoạt tính
kháng khuẩn cho thấy các chất tổng hợp được (3a-d) với nồng độ lần lượt là 1% và 2%
đều thể hiện hoạt tính kháng khuẩn trung bình với 2 chủng vi khuẩn khảo sát gram (+)

là Bacillus subtilis và gram (-) là Escherichia coli
4. Kết luận
Đã tổng hợp được 3-N-(4-metylphenyl)-2-thioxothiazoliđin-4-on và 04 hợp chất
5-aryliđen-3-N-(4-metylphenyl)-2-thioxothiazoliđin-4-on. Cấu trúc của các hợp chất đã
được xác nhận qua phổ IR, 1H-NMR và phổ HR-MS của chúng. Tất cả các hợp chất
tổng hợp được đều chưa tìm thấy trong các tài liệu tham khảo khác. Các hợp chất 5-

50


Năm học 2012 - 2013

aryliđen-3-N-(4-metylphenyl)-2-thioxothiazoliđin-4-on trên thể hiện hoạt tính kháng
khuẩn trung bình ở nồng độ lần lượt là 1% và 2% với 2 chủng vi khuẩn khảo sát gram
(+) là Bacillus subtilis và gram (-) là Escherichia coli.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1.

Abhishek Kumar Jain et al. (2012), Recent developments and biological activities
of thiazolidinone derivatives: A review, Bioorganic & Medicinal Chemistry, Vol.
20, p. 3378-3395.

2.

Khaled Toubal et al. (2012), Synthesis and Structural Determination of Novel 5Arylidene-3-N(2-alkyloxyaryl)-2-thioxothiazolidin-4-ones, Molecules, Vol. 17, p.
3501-3509.

3.

Fatehia K. Mohamed (2010), Synthesis, reactions and antimicrobial activity on

some novel phthalazinones derivatives, Der Chemica Sinica, Vol. 1(1), p. 20-31.

4.

Ludmyna Mosula et al. (2009), Synthesis and antitumor activity of novel 2-thioxo4-thiazolidinones with benzothiazole moieties, Farmacia, Vol. 57(3), p. 321-330.

5.

Mohammad Ali Jalili, Kamran Mousavi Hosseini (2009), New synthesis of
aminorhodanin and condensed derivatives, Pak. J. Pharm. Sci., Vol.22(1), p. 5357.

6.

F. B. Dains, R. Q. Brewster, and C. P. Olander (1941), Phenyl isothiocyanate,
Organic Syntheses, Coll. Vol. 1, p.447.

51