NGHIÊN cứu TỔNG hợp một số CHALCONE có HOẠT TÍNH

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƢỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA HÀ NỘI
--------------------------------------NGUYỄN THỊ NGA

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ CHALCONE CÓ HOẠT TÍNH

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC
CHUYÊN NGÀNH KỸ THUẬT HOÁ HỌC

NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC :
1. PGS.TS. VŨ ĐÌNH HOÀNG
2. TS. LƢU VĂN CHÍNH

HÀ NỘI – NĂM 2013


LỜI CAM ĐOAN
Luận văn Thạc sỹ khoa học chuyên ngành Kỹ thuật hoá học với đề tài “
Nghiên cứu tổng hợp một số chalcone có hoạt tính” được hoàn thành dưới sự hướng
dẫn khoa học của PGS. TS. Vũ Đình Hoàng - Bộ môn hoá dược và hoá chất bảo vệ
thực vật - Viện Kỹ thuật hoá học - Trường Đại học Bách Khoa Hà Nội và TS. Lưu
Văn Chính – Phòng Tổng hợp hữu cơ - Viện Hoá học các hợp chất thiên nhiên Viện Hàn lâm khoa học và công nghệ Việt Nam. Tôi xin cam đoan các số liệu,
những kết luận nghiên cứu được trình bày trong luận văn này là trung thực và
không sao chép nội dung từ bất kỳ một luận văn thạc sỹ hay tiễn sỹ nào khác.
Học viên

Nguyễn Thị Nga


LỜI CẢM ƠN
Luận văn được hoàn thành tại Bộ môn Hoá dược & Hoá chất bảo vệ thực

vật - Viện Kỹ thuật Hoá học - Trường Đại học Bách Khoa Hà Nội và Phòng Tổng
hợp hữu cơ - Viện Hoá học các hợp chất thiên nhiên - Viện Hàn lâm Khoa học &
Công nghệ Việt Nam.
Với sự kính trọng và lòng biết ơn sâu sắc, em xin chân thành gửi lời cảm ơn
tới: PGS. TS. Vũ Đình Hoàng, Bộ môn Hoá dược và Hoá chất BVTV, Viện Kỹ thuật
Hoá học, Trường Đại học Bách Khoa Hà Nội; TS. Lưu Văn Chính, Phòng Tổng hơp
hữu cơ, Viện Hoá học các hợp chất thiên nhiên - Viện Hàn lâm Khoa học & Công
nghệ Việt Nam. Thày đã giao đề tài, tận tình hướng dẫn, giúp đỡ và tạo mọi điều
kiện thuận lợi cho em trong suốt quá trình học tập, thực nghiệm và hoàn thiện luận
văn.
Em cũng xin chân thành cảm ơn các thầy, cô trong Bộ môn Hóa dược và
Hoá chất BVTV - Viện Kỹ thuật Hóa học - Trường Đại học Bách Khoa Hà Nội, tập
thể cán bộ phòng Tổng hợp hữu cơ - Viện Hóa học các hợp chất thiên nhiên cùng
tập thể lãnh đạo Viện Hóa học các hợp chất thiên nhiên đã giúp đỡ và tạo điều kiện
thuận lợi cho em trong suốt quá trình học tập và làm thực nghiệm.
Em xin chân thành cảm ơn gia đình, bạn bè đã động viên và giúp đỡ em
trong quá trình học tập và hoàn thiện luận văn.
Luận văn được thực hiện với sự tài trợ kinh phí từ đề tài nghiên cứu cơ bản
của Quỹ phát triển khoa học và công nghệ quốc gia (NAFOSTED), mã số đề tài
104.01.67.09.
Hà Nội, ngày

tháng 11 năm 2013

Tác giả luận văn

Nguyễn Thị Nga


MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT ................................................................
DANH MỤC CÁC BẢNG VÀ SƠ ĐỒ TRONG LUẬN VĂN ................................
MỞ ĐẦU ....................................................................................................................1
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN.....................................................................................3
1.1.

KHÁI QUÁT VỀ CHALCONE .................................................................3

1.1.1.

Giới thiệu chalcone .................................................................................3

1.1.2.

Tính chất hoá học ....................................................................................4

1.1.3.

Các phương pháp tổng hợp .....................................................................5

1.1.4.

Hoạt tính sinh học .................................................................................11

1.2.

KHÁI QUÁT VỀ CÁC HỢP CHẤT CHALCONE CÓ CHỨA NITƠ 12

1.2.1.

Phương pháp tổng hợp ..........................................................................12

1.2.2.

Một số ví dụ tổng hợp chalcone chứa nitơ có hoạt tính........................13

CHƢƠNG 2: THỰC NGHIỆM .............................................................................18
2.1.

CÁC PHƢƠNG PHÁP THỰC NGHIỆM ...............................................18

2.1.1.

Các phương pháp thực nghiệm .............................................................18

2.1.2.

Các phương pháp sử dụng trong tổng hợp và tinh chế sản phẩm .........18

2.1.3.

Các phương pháp nghiên cứu cấu trúc của sản phẩm...........................18

2.1.4.

Thử hoạt tính gây độc tế bào ................................................................19

2.2.

TỔNG HỢP CÁC CHALCONE CHỨA NHÓM ACETAMIDE .........19

2.2.1.

Tổng hợp 5’-chloromethyl-2’-hydroxyacetophenone ..........................19

2.2.2.

Tổng hợp 5’-cyanomethyl-2’-hydroxyacetophenone ...........................19

2.2.3.

Tổng hợp 3’-acetyl-4’-hydroxyphenylacetamide .................................20

2.2.4.

Tổng hợp các chalcone chứa nhóm acetamide .....................................20

2.3.

TỔNG HỢP CÁC CHALCONE CHỨA URACIL ................................22

2.3.1.

Tổng hợp 5’-chloromethyl-2’-hydroxyacetophenone ..........................22

2.3.2.

Tổng hợp 2’-hydroxy-5’-uracilylmethylacetophenone ........................22

2.3.3.

Tổng hợp các chalcone chứa uracil ......................................................22

2.4.

THỬ HOẠT TÍNH GÂY ĐỘC TẾ BÀO ................................................24

CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN .........................................................25
3.1.

Kết quả tổng hợp các chalcone chứa nhóm acetamide ..........................25

3.1.1.

Kết quả tổng hợp 5’-chloromethyl-2’-hydroxyacetophenone ..............25


3.1.2.

Kết quả tổng hợp 5’-cyanomethyl-2’-hydroxyacetophenone ...............26

3.1.3.

Kết quả tổng hợp 3’-acetyl-4’-hydroxyphenylacetamide .....................27

3.1.4.

Kết quả tổng hợp các chalcone chứa nhóm acetamide .........................29

3.2.

Kết quả tổng hợp các chalcone chứa uracil ............................................34

3.2.1.

Kết quả tổng hợp 5’-chloromethyl-2’-hydroxyacetophenone ..............34

3.2.2.

Kết quả tổng hợp 2’-hydroxy-5’-uracilylmethylacetophenone ............34

3.2.3.

Kết quả tổng hợp các chalcone .............................................................35

3.3.

Kết quả thử hoạt tính gây độc tế bào .......................................................41

3.3.1. Kết quả thử hoạt tính gây độc tế bào của các chalcone chứa nhóm
acetamide ............................................................................................................41
3.3.2.

Kết quả thử hoạt tính gây độc tế bào của các chalcone chứa uracil .....42

KẾT LUẬN ..............................................................................................................43
TÀI LIỆU THAM KHẢO ......................................................................................44
CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN VĂN .......................47
PHỤ LỤC .................................................................................................................47

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT
IR

Phổ hồng ngoại

1

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (Proton Magnetic

H-NMR

Resonance spectroscopy)
13

C-NMR

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân cacbon 13 (Carbon 13 Nuclear
Magnetic Resonance spectroscopy)

MS

Phổ khối lượng

TLC

Sắc ký bản mỏng (Thin layer chromatography)

UV

Ultraviolet

s

singlet

d

doublet

t

triplet

q

Quartet

dd

double doublet

m

Multiplet

δ

độ dịch chuyển hóa học

J

hằng số tương tác spin-spin

RT

Nhiệt độ phòng

EtOH

Ethanol

EtOAc

Ethylacetate

HRMS

Phổ khối phân giải cao


DANH MỤC CÁC BẢNG VÀ SƠ ĐỒ TRONG LUẬN VĂN
Trang
Sơ đồ 1: Tổng hợp chalcone từ các bazơ schiff

8

Sơ đồ 2: Tổng hợp chalcone từ các hợp chất cơ kim

8

Sơ đồ 3: Tổng hợp chalcone từ phản ứng quang hoá

10

Sơ đồ 4: Tổng hợp các benzimidazole chalcone

12

Sơ đồ 5: Tổng hợp các chalcone từ 8-hydroxyquinoline tạo

15

aldehyde
Sơ đồ 6: Tổng hợp chalcone từ 8-hydroxyquinoline tạo

15

acetophenone
Sơ đồ 7: Tổng hợp chalcone chứa chloro-quinoline

16

Sơ đồ 8: Tổng hợp chalcone chứa nhóm acetamide

21

Sơ đồ 9: Tổng hợp chalcone chứa uracil

23

Sơ đồ 10: Cơ chế phản ứng chuyển nhóm nitrile thành amide

28

Bảng 1: Giá trị IC50 của các hợp chất 6a-h

41

Bảng 2: Giá trị IC50 của các hợp chất 10a-h

41


MỞ ĐẦU
Chalcone là một lớp chất màu trong tự nhiên được cấu thành từ các
benzylideneacetophenone. Lớp chất chuyển hóa thứ cấp này đóng vai trò rất quan
trọng trong bảo vệ thưc vật, nhờ cấu trúc đặc biệt mà hợp chất này được báo cáo có
thể ngăn ngừa các căn bệnh ung thư gây ra bởi các tác nhân hóa học. Ngoài hoạt
tính sinh học đáng quý đó, các hợp chất hóa học nhóm chalcone còn có khả năng
chống oxi hóa, chống sốt rét, chống kí sinh trùng... và tiềm năng sử dụng của các
chalcone trong thực tế rất lớn. Vì vậy, việc nghiên cứu tổng hợp và đánh giá hoạt
tính sinh học của chalcone luôn thu hút các nhà hóa học và sinh học. Do có nhiều
hoạt tính sinh học và là một trong những tiền chất quan trọng trong tổng hợp
flavone và rất nhiều các hợp chất khác nên chalcone đã được nghiên cứu tổng hợp
từ rất sớm. Cùng với sự phát triển của hóa học hữu cơ, rất nhiều các phương pháp
tổng hợp chalcone đã được nghiên cứu và đưa ra. Với mục đích tăng thêm hiểu biết
về các hợp chất chalcone, tôi đã thực hiện luận văn với đề tài “ Nghiên cứu tổng hợp
một số chalcone có hoạt tính”.
Trên thế giới, các chalcone có chứa nitơ được quan tâm nghiên cứu nhiều cả

về phương pháp tổng hợp cũng như thử nghiệm hoạt tính của chúng như các
chalcone có chứa nhóm –NH2, chalcone chứa nhóm –NO2, các chalcone thuộc dẫn
xuất của quinoline, quinolone, piperazine, piperidine… với các hoạt tính kháng
nấm, kháng khuẩn, chống sốt rét. Tuy nhiên chưa có nhiều nghiên cứu về hoạt tính
gây độc tế bào của các dòng chalcone này mặc dù thực nghiệm đã chứng minh rằng
các hợp chất hoá học chứa nitơ trong dị vòng cho thấy hoạt tính chống ung thư,
chúng chống lại rất nhiều các dòng tế bào ung thư [22].
Gần đây, các dẫn xuất 2’-hydroxychalcone được quan tâm bởi hoạt tính
chống ung thư của chúng, chúng chống lại dòng tế bào ung thư gan Hep-G2 với giá
trị IC50 nằm trong khoảng từ 21 – 197 µM, trong đó nhóm hydroxyl ở vị trí C2’ có
đóng góp quan trọng cho hoạt tính này [10].
Ở trong nước, các nghiên cứu về chalcone vẫn còn nhiều hạn chế về số lượng
và đa dạng về hoạt tính sinh học, đặc biệt là hoạt tính gây độc tế bào. Chính vì vậy

1


trong luận văn của mình, tôi bước đầu tổng hợp một số chalcone mới có chứa nitơ
là các chalcone có chứa nhóm acetamide, chalcone có chứa uracil và nghiên cứu
hoạt tính gây độc tế bào của chúng làm tiền đề cho các nghiên cứu hoàn chỉnh tiếp
theo về dòng chalcone này. Nội dung của luận văn bao gồm các phần chính:
-

Chương 1: Tổng quan

-

Chương 2: Thực nghiệm

-

Chương 3: Kết quả và thảo luận

2


CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1.

KHÁI QUÁT VỀ CHALCONE

1.1.1. Giới thiệu chalcone
Chalcone gồm một xeton thơm và một enone hình thành lõi trung tâm cho
một loạt các hợp chất sinh học quan trọng, được gọi chung là chalcone hoặc
chalconoids. Chalcone là tên gọi của một lớp các chất màu xuất hiện trong tự nhiên
được cấu thành từ các benzylideneacetophenone. Thuật ngữ chalcone lần đầu tiên
được đưa ra bởi Kostanecki [12], người đã đi tiên phong trong việc tổng hợp các
hợp chất màu tự nhiên. Chalcone là những tiền chất của flavonoid, chúng được xem
như những chất đầu cho tổng hợp lớp chất màu khác xuất hiện và phân bố rộng rãi
trong tự nhiên, đó là các flavone.
Các chalcone có công thức tổng quát như sau :

R, R’ là các nhóm thế khác nhau
Về mặt danh pháp, chalcone được đọc tên theo thành viên gốc là
benzylideneacetophenone. Các nhóm thế trong các vòng benzene của chalcone
được đánh số theo thứ tự như chỉ dẫn và được đọc tên theo danh pháp quốc tế.

Một

số

tên

thay

thế

của

các

chalcone:

phenylstyryl

ketone,

benzylacetophenone, β-phenylacylphenone, γ-oxo-α-γ-diphenyl-α-propylene và αphenyl-β-benzoylethylene

3


1.1.2. Tính chất hoá học
Do có hệ liên hợp C=C và C=O nên ở điều kiện thường hầu hết các chalcone
đều mang màu vàng. Không những chúng mang đầy đủ các tính chất của anken và
xeton mà còn có các tính chất đặc trưng khác của hệ liên hợp. Do tồn tại hệ liên hợp
nên các chalcone bao giờ cũng bền hơn các xeton không no có liên kết đôi không
liên hợp, nên các xeton này có khuynh hướng chuyển thành các xeton α,β – không
no bền vững hơn về mặt năng lượng. Tùy vào tác nhân phản ứng và cấu tạo của
chalcone mà phản ứng cộng sẽ ưu tiên theo kiểu cộng 1,2; cộng 1,4 hay cộng 3,4.

1.1.2.1.

-

Phản ứng của nhóm C=C

Phản ứng khử: Hợp chất cacbonyl không no có thể khử thành hợp chất

cacbonyl no với điều kiện thích hợp (tác nhân thường dùng là Na/C2H5OH hay
Zn/CH3COOH…)

-

Phản ứng halogen hóa: Theo cơ chế cộng electrophin cho dẫn xuất α,β –

dihalogen.

-

Phản ứng Diels-Alder: Phản ứng Diels-Alder là phản ứng giữa đien và

đienopnin. Ở đây xeton α, β – không no đóng vai trò là đienophin. Đien tham gia
phản ứng phải có cấu dạng s-cis hoặc có thể chuyển từ dạng s-trans sang dạng s-cis.
Vì vậy các nhóm thế ở vị trí cis đầu mạch đien sẽ cản trở phản ứng do hiệu ứng
không gian. Nếu như đưa nhóm thế đẩy electron vào phân tử đien mà không gây ra
án ngữ không gian thì sẽ làm tăng khả năng phản ứng. Dienophin tham gia phản
ứng có thể có cấu hình E hoặc Z và cấu hình này sẽ giữ nguyên ở sản phẩm cộng.
Khi đưa nhóm thể hút electron vào phân tử anken sẽ làm tăng khả năng phản ứng.
Như vậy với đienophin là các xeton α,β – không no sẽ làm tăng khả năng phản ứng
Diels – Alder.

1.1.2.2.

-

Phản ứng của nhóm C=O

Phản ứng cộng 1, 2 thường xảy ra khi cho xeton α,β – không no tác dụng với

hợp chất cơ magie.

-

Phản ứng Luche tiến hành với tác nhân khử là NaBH4 kết hợp với CeCl3.

Phản ứng này xảy ra chọn lọc với nhóm –CO tạo thành ancol tương ứng.
4


-

Ngoài ra nhóm CO còn có khả năng tham gia các phản ứng ngưng tụ, tách

loại, thế…
1.1.2.3.

-

Phản ứng cộng 1, 4

Phản ứng cộng hợp 1,4 là phản ứng đặc trưng nhất của xeton α,β – không no

xảy ra khi cho các xeton α,β – không no tác dụng với hidro halogenua (HX). Ban
đầu HX tác dụng với xeton α,β – không no, nhưng enol không bền nên dễ đồng
phân hóa thành hợp chất no là sản phẩm cộng 1,2.

-

Cộng 1,4 cũng có thể xảy ra khi cho các xeton α,β – không no tác dụng với

hợp chất cơ magie.
1.1.2.4.

Phản ứng với các hợp chất chứa nitơ

Nhiều xeton α,β – không no tác dụng với hidrazin và hidroxylamin qua nhiều
giai đoạn cộng 1,2 và 1,4 tạo thành những hợp chất dị vòng là pirazolin và
isoxazolin.
Đóng vòng nội phân tử
Một số xeton α,β – không no có nhóm OH và nhóm –CO–CH=CH– cạnh
nhau thì chúng có thể tham gia phản ứng đóng vòng nội phân tử.
Phản ứng với guanidine
Các xeton α, β – không no thơm gần đây được chuyển hóa thành vòng
pirimidin có tính ứng dụng cao bằng phản ứng với guanidin trong lò vi sóng hoặc
đun hồi lưu hỗn hợp đồng mol các chất phản ứng trong dung môi etanol.
Phản ứng Michael
Phản ứng được tiến hành trong môi trường bazơ để tổng hợp các xetone vòng
1.1.3. Các phƣơng pháp tổng hợp
1.1.3.1.

Tổng hợp chalcone bằng phản ứng Claisen-Schmidt

Trong các phương pháp tổng hợp chalcone, phương pháp sử dụng phản ứng
Claisen - Schmidt có lẽ là phương pháp đơn giản và hiệu quả nhất. Phản ứng ngưng
tụ Claisen – Schmidt được thực hiện với lượng đẳng mol giữa một chất là
acetophenone thế và 1 chất là aldehyde thế với sự có mặt của dung dịch kiềm nước.
Trong phản ứng Claisen – Schmidt, nồng độ kiềm được sử dụng là từ 10 – 60%.
5


Phản ứng được thực hiện ở 500C trong thời gian từ 12 – 15 giờ hoặc ở nhiệt độ
phòng trong vài ngày. Trong điều kiện làm phản ứng này, phản ứng Canizaro cũng
xảy ra và do đó làm giảm hiệu suất của sản phẩm mong muốn.
Phản ứng đầu tiên được nghiên cứu đầu tiên là phản ứng giữa acetophenone
với benzandehyde trong sự có mặt của xúc tác kiềm (dung dịch kiềm hoặc các
alcolilate). Phản ứng dẫn tới sự hình thành ketone α, β – không no [21, 33].

Ngoài xúc tác kiềm được sử dụng cho phản ứng này, xúc tác axit thường hay
được sử dụng khi hợp phần andehit là các popyhydroxybenzaldehyde [3]. Mặc dù
xúc tác axit cũng được sử dụng trong tổng hợp chalcone (phản ứng Claisen Schmidt) nhưng xúc tác kiềm luôn là sự lựa chọn ưa thích cho phản ứng này. Tuy
vậy, trong tổng hợp các polyhydroxy chalcone, các phản ứng ngưng tụ trực tiếp
giữa hai hợp phần andehit và xeton này thường cho hiệu suất thấp, trong nhiều
trường hợp hiệu suất chỉ đạt dưới 10% [27], đặc biệt là các nhóm hydroxy ở các vị
trí 2,4 của các hợp phần trên. Nguyên nhân do tạo ra dạng quinone, một phần nhỏ
nữa là khi có mặt của xúc tác kiềm và nhiệt độ, sản phẩm phụ của phản ứng
Canizaro cũng xảy ra [28]. Và phản ứng phụ này thường được tiến triển khi nhiệt độ
tăng.

Để khắc phục nhược điểm này, bảo vệ các nhóm –OH được xem là sự lựa
chọn tốt nhất. Các nhóm –OH trong các hợp phần andehit và xeton có thể được bảo
vệ bằng 3,4-dihydropyrane trong sự có mặt của pyridine – 4 – toluenesulfonat [11].

Sản phẩm phản ứng bảo vệ -OH bên trong môi trường kiềm và sự loại bỏ nhóm bảo
vệ được thực hiện dễ dàng bởi sự có mặt của axit trong methanol.

6


Ngoài 3,4 dihydropenzopyrn, các nhóm –OH còn được bảo vệ bằng các tác
nhân khác như nhóm methoxymethyl (MOM), methoxy (-OCH3). Tuy vậy , các
nhóm methoxy được loại bỏ nhóm methyl bằng các tác nhân đắt tiền (AlCl3 khan,
HI) trong điều kiện khắc nghiệt hơn rất nhiều so với nhóm MOM.
1.1.3.2.

Tổng hợp chalcone bằng phản ứng Wittig

Phản ứng Wittig có ý nghĩa thực tế rất lớn, đặc biệt do phản ứng có độ chọn
lọc cũng như khả năng phản ứng cao của nó. Phản ứng được sử dụng rộng rãi để
biến đổi nhiều loại hợp chất có cấu trúc phức tạp, hiệu suất của phản ứng cao [1].
Các phosphoran với công thức chung MenPh3-nCOPh (n=0,1,2,3) cũng được
báo cáo có phản ứng rất hiệu quả với benzaldehyde hoặc dẫn xuất của nó để tạo
thành chalcone với hiệu suất cao (75-95%). Năm 1967, Bestman và các cộng sự [6]
đã sử dụng các tác nhân trên để tổng hợp một loạt các chalcone rất hiệu quả. Sau đó
Trippett [31] đã sử dụng thêm các tác nhân wittig là kenzoylmethylon (pdimethylaminophenyl) dimethylphosphoran và phosphonate carbanion được sinh ra
từ diethylphenacyl phsphoran và sodium hydride

Ngoài ra các dẫn xuất kali của diethylphenylphosphonate với một andehyt
thơm trong toluen khan cũng có thể tạo ra chalcone mong muốn. Một vài chalcone
thế cũng đã được tổng hợp bằng phản ứng của phosphonic và các arsonium lides
với o-hydroxybenzaldehyd.
1.1.3.3.

Tổng hợp chalcone từ các bazơ Schiff

Các bazơ Schiff có thể phản ứng với axetophenone và các dẫn xuất của nó
trong sự có mặt của một lượng nhỏ xúc tác amin hydroclonea để tạo ra βarylaminoketone. Khi đun nóng axit clohydric đậm đặc, các ketone mới tạo ra này
sẽ bị bẻ gãy liên kết hydramin để sinh ra các amin thơm bậc một và chalcone [13]

7


Sơ đồ 1: Tổng hợp chalcone từ các bazơ schiff
Sự bẻ gãy liên kết hydramin thuận lợi hơn rất nhiều nếu như các nhóm thế
hút điện tử có mặt trong vòng β-arylamine ketone.
1.1.3.4.

Tổng hợp chalcone từ các hợp chất cơ kim

Hợp chất cơ kim trong đó hợp chất cơ magie (thuốc thử Grinard) là tác nhân
quan trọng nhất trong hoá học hữu cơ [2]. Các tác nhân grinard cũng có thể tạo ra
được các chalcone nhưng hiệu suất không cao và các phản ứng xảy ra cũng khá
phức tạp với các tác nhân kiềm mạnh như butylat kali. Một loạt các chuyển hóa sau
[19] đã được chứng minh ứng dụng của tác nhân Grinard trong tổng hợp chalcone
có cấu trúc cơ bản nhất với hiệu suất 20%

Sơ đồ 2: Tổng hợp chalcone từ các hợp chất cơ kim
Ngoài tác nhân Grinard, các dẫn xuất của cadimi, phenyllithium cũng được
sử dụng. Tuy nhiên, cũng giống như các hợp chất Grinard, hiệu suất tạo thành
chalcone thường thấp và điều kiện phản ứng cũng khá ngặt nghèo. Trong một số
8

trường hợp, axit Lewis cũng được sử dụng để cải thiện điện tích dương trên nguyên
tử cacbon của nhóm carbonyl và thúc đẩy quá trình phản ứng tạo chalcone do đó
hiệu suất được cải thiện đáng kể.
1.1.3.5.

Tổng hợp chalcone từ các dẫn xuất α,β-dibromochalcone

Phản ứng debrom của các α,β-dibromchalcone với triankylphosphin có thể
tạo ra các chalcone với hiệu suất rất tốt (92 – 98%) [8]; không chỉ các
triankylphosphin, các triphenylphosphin cũng dễ dàng tham gia phản ứng debrom
hóa các vicinal dibromchalcone để tạo thành chalcone với hiệu suất cao

Ngoài các tác nhân triankyl và triphenylphosphin, sự debrom hóa cao α,βdibromochalcone còn được tiến hành trong sự có mặt của chromous chloride hoặc
kali hydroxyde trong môi trường axetone.
1.1.3.6.

Tổng hợp chalcone bằng phản ứng quang hóa thông qua chuyển vị
Fries

Phản ứng chuyển vị quang hóa Fries được nghiên cứu kỹ nhất là phản ứng
tổng hợp 2-hydroxychalcone từ dẫn xuất este của nó. Tùy thuộc vào điều kiện và
môi trường sử dụng, hiệu suất của phản ứng có thể đạt từ 20-25% [23]

Tiếp sau đó,phản ứng chuyển vị quang hóa Fries còn được mở rộng sang các
đối tượng chalcone khác như tổng hợp 2’, 3’-; 2’, 4’-; 2’, 5’- dihydroxychalcone từ
các hydroxyphenylcinnamate tương ứng. Năm 1974, Onodera và các cộng sự đã
tổng hợp được 2’, 3’,5’-trihydroxychalcone bằng quang học phân ly 2,4dihydroxycinnamate trong đó các nhóm 2,4-dihydroxy được bảo vệ bằng các nhóm
MOM (methoxymethyl) và sau đó các nhóm bảo vệ được loại bỏ bằng các xử lý sản
phẩm trong hỗn hợp methan và axit clohydric
9

Sơ đồ 3: Tổng hợp chalcone từ phản ứng quang hoá
1.1.3.7.

Tổng hợp chalcone từ các β-chlorovinyl keton

β-chlorovinyl keton thế cũng có thể ngưng tụ với các phenylankyl ether với
sự có mặt của tetraclorua thiếc để cho các chalcone với hiệu suất tương đối tốt [5].

1.1.3.8.

Tổng hợp chalcone từ flavanone

Khi xử lý các flavanone với kiềm dẫn đến sự mở vòng γ - pyrone và hình
thành 2’ - hydroxychalcone cũng sử dụng phản ứng mở vòng này 2 – hydroxyl 4,4’,6’ - trimethoxychalcone có thể nhận được dễ dàng khi xử lý 4’, 5, 7 trimethoxyflavanone trong dung dịch kiềm
Ngoài việc sử dụng kiềm, các vi sinh vật cũng có khả năng mở vòng
flavanone, chẳng hạn vi khuẩn gibberella fukikuroi cũng có khả năng bẻ gãy liên
kết C=O trong dị vòng của flavanone để tạo ra các 2-hydroxychalcone. Một phần
chất nền bị mở vòng, tiếp theo là sự ôxi hóa bằng vi sinh vật để tạo ra 2’, 4dihydroxychalcone [32].
1.1.3.9.

Tổng hợp chalcone bằng phản ứng oxi hoá decarboxyl hoá các γ-oxi
acid

Để thực hiện phản ứng oxi hóa decarboxyl các γ-oxi acids, tác nhân được sử
dụng là chì dioxit. Năm 1968 tác giả Herler [9] đã tổng hợp chalcone từ acit 3benzoyl-2-phenylpropionic và chì dioxit

10

1.1.4. Hoạt tính sinh học
Chalcone là lớp chất duy nhất có thể kết hợp với một số hoạt động sinh học
và cũng được biết đến là chất trung gian để tổng hợp rất nhiều hợp chất dị vòng.
Chalcone còn là chất chuyển hoá thứ cấp của các thực vật trên cạn, là tiền chất cho
sinh tổng hợp các flavonoid. Các hợp chất chứa bộ khung chalcone đã được nghiên
cứu chúng sở hữu rất nhiều hoạt tính sinh học và dược học [14, 22].
-

Hoạt tính kháng khuẩn: Sự có mặt của nhóm α, β xeton không no có thể kết

hợp với các nhóm nucleophyl như nhóm thiol trong protein cơ bản vì vậy làm cho
chúng có hoạt tính kháng khuẩn, hoạt tính này có thể thay đổi phụ thuộc vào loại
nhóm thế và vị trí thế của vòng thơm. Prasad et al. đã tổng hợp 3-[1-oxo-3-(2, 4, 5trimethoxyphenyl)-2-propenyl]-2H-1-benzopyran-2-ones kháng các loại khuẩn
B.subtilis, B.pumilis và E.coli [29]. Chalcone có các nhóm thế halogen như brom
hoặc clo sẽ có hoạt tính kháng nấm.
-

Chống sốt rét: Dominguz et al., Liu et al. đã tổng hợp một số chalcone có

hoạt tính chống sốt rét [35].
-

Chống virus HIV: Một số chalacone được chiết, tách từ các loài thực vật có

hoạt tính này như butein
-

Chống bệnh lao: Một số chalcone thuộc dãy 2’-hydroxychalcone đã được

tổng hợp có hoạt tính này.
-

Hoạt tính gây độc tế bào: các chalcone có vòng A xuất phát từ 2,5-

dihydroxyacetophenon có khả năng ức chế các dòng tế bào ung thư B16 (murine
melanoma), HCT116 (human colon cancer cells) và A431 (human epidermoid
carcinoma) [18]. Ngoài ra một số các hợp chất chalcone thuộc dãy 2,4dihydroxychalcone cũng có khả năng ngăn ngừa các tác nhân hoá học gây ung thư
khác, đặc biệt là 2’,4’,4-trihidroxychalcone.
-

Chống

viêm

và

giảm

đau:

Một

số

chalcone

thuộc

dòng

2’-

hydroxyacetophenone và 2’,4’-dihydroxyacetophenone được tổng hợp và phân lập
từ thực vật có tác dụng chống viêm và là chất ức chế enzyme.

11


-

Chống

oxi

hoá:

hydroxyacetophenone

Trên
và

thế

giới

các

chalcone

thuộc

2’,5’-dihydroxyacetophenone,

dãy

2’-

2’,4’-

dihydroxyacetophenone, đã được nhiều tác giả tổng hợp thành công và nghiên cứu
hoạt tính sinh học của chúng, bao gồm hoạt tính ức chế enzyme oxi hoá đóng vòng,
chống oxi hoá.
-

Các hoạt tính khác: Các tác giả đã nghiên cứu tổng hợp, phân lập các

chalcone có hoạt tính chống tăng đường huyết (4’-hydroxy-4-methoxychalcone), ức
chế enzyme, tính ức chế miễn dịch.
1.2.

KHÁI QUÁT VỀ CÁC HỢP CHẤT CHALCONE CÓ CHỨA NITƠ

1.2.1. Phƣơng pháp tổng hợp
Chalcone có chứa nitơ là trường hợp riêng của các hợp chất chalcone, vì vậy
phương pháp tổng hợp các chalcone có chứa nitơ tương tự như các chalcone nói
chung. Có rất nhiều phương pháp để tổng hợp nhưng chủ yếu các nghiên cứu sử
dụng phương pháp dùng phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmitd, chỉ thay xúc tác khác
nhau để nghiên cứu. Ngoài ra, phản ứng dùng bazơ Schiff để tổng hợp chalcone
cũng đc sử dụng.

Các chalcone của benzimidazole đã được Mahama ouattara và các cộng sự
tổng hợp bằng phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmitd [15] theo sơ đồ:

a: HCl, 4N, hồi lưu
b: K2Cr2O7/AcOH, hồi lưu
c: NaOH/EtOH, 25oC
Ar là các dẫn xuất thế của benzene.
Sơ đồ 4: Tổng hợp các benzimidazole chalcone

12


Bazơ Schiff là sản phẩm ngưng tụ của amin với nhóm cacbonyl, lần đầu tiên
được công bố vào năm 1864, có công thức R-CH=N-R1 (trong đó R, R1 là các alkyl,
aryl, cyclo alkyl hoặc các dị vòng với các nhóm thế khác nhau), Shweta Garg và
Neera Raghav đã tổng hợp một loạt các chalcone từ bazơ schiff [26].
1.2.2. Một số ví dụ tổng hợp chalcone chứa nitơ có hoạt tính
1.2.2.1.

Các chalcone có chứa nhóm amino

Shivaji B. Chavan et al. đã tổng hợp các chalcone của 4’-aminoacetophenone
với các aldehyde khác nhau [25]

a:

R, R3 = H; R1, R2 = -OCH3

f:

R=H; R1, R2,R3 = -OCH3

b:

R= -OH; R1, R2, R3 = H

g:

R, R1, R3= H; R2= (NCH3)2

c:

R= OH; R1, R3= I; R2 = H

h:

R, R1, R3= H; R2= Cl

d:

R= OH; R1, R3= Br; R2= H

i:

R4, R5= H

e:

R= OH; R1, R2 = H, R3 = Cl

j:

R4 = -OCH3, R5 = H

Các chalcone tổng hợp được cũng được thử nghiệm để đánh giá hoạt tính
kháng nấm, kháng khuẩn, kháng các loại vi khuẩn như Bacillus subtilis, Escherichia
coli, Aspergillus niger và Aspergillus flavus.
Neelu sharma và Yogesh C. joshi đã tổng hợp các chalcone bằng vi sóng với
sự có mặt của kẽm chloride [17]

13


R1

R2

R3

OCH3

OCH3

OCH3

H

OCH3

H

OCH3

OCH3

H

Các chalcone dị vòng tổng hợp được cũng đã được thử hoạt tính kháng
khuẩn, chống lại vi khuẩn gram dương Staphylococcus aureus, vi khuẩn gram âm
Zymomonal mobilis và hoạt tính kháng nấm.
Các chalcone chứa nhóm amino khác cũng được tổng hợp và thử nghiệm
hoạt tính kháng khuẩn, chống viêm [34]

Trong đó Ar là các dẫn xuất thế của chloro và OCH3 trên vòng benzene.
1.2.2.2.

Tổng hợp các chalcone chứa vòng quinolone

Các chalcone được tổng hợp từ chất đầu là 8-hydroxyquinoline theo 2 con
đường khác nhau, các chalcone tạo thành cũng đã được thử nghiệm in vitro và có
hoạt tính kháng nấm tốt [4]
-

Từ 8-hydroxyquinoline tạo aldehyde, sau đó cho ngưng tụ với acetophenone
tạo chalcone theo sơ đồ:

Sơ đồ 5: Tổng hợp các chalcone từ 8-hydroxyquinoline tạo aldehyde
-

Từ 8-hydroxyquinoline tạo acetophenone sau đó cho ngưng tụ với aldehyde

cũng tạo được chalcone:

14


R = H, CH3, OCH3, N(CH3)2, Cl, Br, NO2.
Sơ đồ 6: Tổng hợp chalcone từ 8-hydroxyquinoline tạo acetophenone
Chang – Ji Zheng và các cộng sự đã tổng hợp các chalcone dị vòng, trong đó
có vòng quinoline và thử hoạt tính kháng nấm của chúng [7]

R1

R2

R3

Q1

H

H

H

Q2

H

H

OCH3

Q3

H

H

Cl

Q4

CH3

H

CH3

Q5

OH

H

OH

Q6

OH

H

H

Q7

H

H

CH3

Q8

OH

H

OCH2OCH3

15


R:H, OMe, Cl, F ở các vị trí 3, 4 trên vòng benzene.
Sơ đồ 7: Tổng hợp chalcone chứa chloro-quinoline
Các chalcone trên được tổng hợp và đánh giá hoạt tính chống sốt rét và
chống ung thư, chúng cho thấy khả năng chống sốt rét và khả năng ngăn chặn sự
phát triển của các tế bào ung thư tiền liệt tuyến [24].
1.2.2.3. Tổng hợp các chalcone chứa vòng pyridine
M.V.Jyothi và các cộng sự đã tổng hợp các chalcone từ 3-acetylpiridine sử

dụng phản ứng Claisen-Schmidt theo sơ đồ:

Các chalcone tổng hợp được cũng đã được nghiên cứu hoạt tính kháng khuẩn
cho thấy chúng kháng lại 3 vi khuẩn gram dương là Bacillus pumilis, Bacillus
subtilis và Staphylococcus aureus, kháng lại 2 vi khuẩn gram âm là Escherichia
coli, Proteus vulgaris. Ngoài ra, chúng còn được đánh giá hoạt tính kháng các loại
nấm Aspergillus niger, Rhizopus oryae và Candida albicans, kết quả cho thấy
chúng đều có hoạt tính tốt [14].

16


17


2.1.

CHƢƠNG 2: THỰC NGHIỆM
CÁC PHƢƠNG PHÁP THỰC NGHIỆM

2.1.1. Các phƣơng pháp thực nghiệm
Thiết bị, dụng cụ, hoá chất
-

Máy khuấy từ gia nhiệt Heidolph MR Hei-Standard của Đức

-

Máy cất quay chân không IKA RV 06.2 của Đức, bơm chân không Buchi

Vac V-500 của Thụy Sỹ
-

Bếp đun bình cầu Trung Quốc

-

Dụng cụ thuỷ tinh: bình cầu 3 cổ các loại, sinh hàn, cột vigrơ, phễu nhỏ giọt,

phễu chiết các loại, ống đong, cốc các loại, pipét...
-

Cân điện tử 10-3 Ohaus Explorer Pro EP613C (610 g/1 mg)

-

Các hoá chất dùng trong tổng hợp đều được mua từ hãng Merck – Đức. Các

dung môi mua từ Trung Quốc đều được cất qua cột vigrơ trước khi sử dụng.
2.1.2. Các phương pháp sử dụng trong tổng hợp và tinh chế sản phẩm
-

Sắc ký cột sử dụng silicagel có cỡ hạt 0,040–0,063 mm của hãng Merck –

Đức
-

Sắc ký bản mỏng (TLC) được thực hiện trên các tấm bản mỏng đế nhôm

tráng silicagel 60 F254 của hãng Merck - Đức. Hiện màu bằng đèn soi UV ở 2 bước

sóng 254 và 365 nm hoặc bằng bình phun thuốc thử H2SO4 10%, có đốt nóng.
2.1.3. Các phương pháp nghiên cứu cấu trúc của sản phẩm
-

Phổ hồng ngoại (FT-IR): Phổ IR của các chất được đo trên máy SHIMADZU

FTIR 8107M của Nhật tại viện Hoá học - viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam.
Chế độ đo: đo độ truyền qua, dải số sóng 4000-500 cm-1, độ phân giải 0,25 cm-1, số
lần quét 32 lần/phổ; mẫu được chuẩn bị bằng cách nghiền mịn với bột KBr theo tỷ
lệ 5  10 mg chất /1gam KBr và ép thành viên trong suốt ở 600 psi trong 5 phút.
-

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR,

13

C-NMR được đo trên máy

BRUKER ADVANCE – 500M của Đức tại Phòng phân tích cấu trúc, Viện Hoá học
- Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam. Các điều kiện đo: tần số 500 MHz và 125
MHz, dung môi DMSO-d6, chất chuẩn nội TMS.

18