ayfkjglkjh;lk;ụhlCoche2 chuong 1

TÓM TẮT BÀI GIẢNG

CƠ CHẾ PHẢN ỨNG HÓA HỮU CƠ 2
Buổi thứ nhất
Chương 1. Phản ứng cộng vào nối đôi C=O
Liên kết đôi C=O trong hợp chất carbonil bao gồm 1 liên
kết  và 1 liên kết . Liên kết  được tạo thành từ vân đạo
nguyên tử 2px của ôxi và vân đạo sp2 của carbon, liên kết 
được tạo thành từ 2 vân đạo 2pz, còn 1 đôi điện tử p tự do
trên ôxy chuyển động trên vân đạo 2py trong mặt phẳng
vuông góc với mặt phẳng liên kết  (đôi điện tử thứ 2
không biểu diễn). Đôi điện tử này không ảnh hưởng nhiều
các tính chất hóa học của nhóm carbonil mà chủ yếu tham
gia vào các tương tác liên phân tử (như tạo phức với muối
kim loại, phản ứng acid – baz với acid). Do ôxi có độ âm điện lớn hơn carbon nên liên kết 
bị phân cực về phía ôxi, trong liên kết đôi C=O carbon mang một phần điện tích dương (C
có tính dương điện), ôxy mang một phần điện tích âm (O có tính âm điện). Các aldehid và
ceton là những hợp chất phân cực mạnh. Do có sự phân cực về ôxi nên nhóm carbonil là
nhóm rút điện tử cả về hiệu ứng cảm và hiệu ứng cộng hưởng (–I, –R).
Do phân bố điện tử không đều nên trong nhóm carbonil có 2 tâm phản ứng: tâm chịu tác
kích thân hạch trên C và tâm chịu tác kích thân điện tử trên O. Nguyên tử ôxi cho phản ứng
theo kiểu cho nhận điện tử nên phản ứng xảy ra nhanh và liên kết không bền nên không dẫn
đến sản phẩm, trong khi phản ứng trên C thường xảy ra trong giai đoạn chậm của phản ứng
(giai đoạn tốc định) và tạo liên kết bền, tạo ra sản phẩm phản ứng nên phản ứng trên C quan
trọng hơn. Vì vậy phản ứng đặc trưng của nhóm carbonil là phản ứng cộng thân hạch.
1.1. Phản ứng cộng thân hạch trên nhóm carbonil
– Chất thân hạch. Chất thân hạch (hay tác chất thân hạch) là chất có nguyên tử giàu điện tử
hoặc mang điện tích âm và có khả năng tương tác với nguyên tử carbon nghèo điện tử trong
chất thân điện tử.
Chất thân hạch mang điện tích âm là các ion âm như OH①, RO①, NC①, H①, R2N①,
carbanion... Chất thân hạch không mang điện tích là các hợp chất chứa dị nguyên tử có đôi

điện tử tự do như H2O, ROH, NH3, amin... Đặc trưng cho độ mạnh yếu của chất thân hạch là
tính thân hạch hay lực thân hạch. Có nhiều cách xác định lực thân hạch, ta có thể tham khảo
phương pháp dựa trên tỉ lệ điều chỉnh trong phản ứng SN2 với công thức Swain-Scott
lg(k/k0)=s.n, với k và k0 là hằng số vận tốc với chất thân hạch và với nước, s là hệ số độ
nhậy của chất nền với tác chất (S=1 với chất chuẩn CH3Br), n là lực thân hạch của chất thân
hạch, phản ứng trong nước, ở 25OC. Kết quả trong bảng (McMurry J. (2008) Organic
Chemistry, 7th Edition, p. 494).
HS①
CN①
I①
PhNH2
HO①
N3 ①
Piridin

5,1
5,1
5,0
4,5
4,2
4,0
3,6

Br①
PhO①
CH3COO①
Cl①
F①
NO3①
H2 O

1

3,5
3,5
2,7
2,7
2,0
1,0
0,0


Như vậy tính thân hạch có điểm tương đồng với tính baz, có nhiều chất thân hạch mạnh
đồng thời cũng là baz mạnh, như EtO①, n-BuLi, PhCOCH2①..., ngược lại có nhiều chất thân
hạch yếu đồng thời cũng là baz yếu, như F①, NH3, PhS①... Nhưng không phải lúc nào cũng
như vậy, có baz rất mạnh nhưng tính thân hạch rất yếu như ter-BuO①K+, (iso-Pr)2N①Li...,
baz yếu nhưng là chất thân hạch tốt như RS①. Lực thân hạch phụ thuộc vào từng phản ứng,
nhưng có những chất thân hạch tốt không phụ thuộc vào phản ứng như HO①, CN①, RS①, I①,
Br①..., có những chất thân hạch kém không phụ thuộc vào phản ứng như H2O, CH3OH, F①,
NO3①, SO42①...
– Độ phản ứng của hợp chất carbonil.
+ Độ phản ứng (hoạt tính) của hợp chất carbonil với chất thân hạch phụ thuộc vào mật độ
điện tử trên nguyên tử carbon của nhóm carbonil: C càng thiếu điện tử (càng dương điện) thì
độ phản ứng càng cao. Nhóm thế đẩy điện tử làm giảm hoạt tính, nhóm thế rút điện tử làm
tăng hoạt tính nhóm carbonil (hiệu ứng điện tử).
+ Các nhóm thế lớn làm giảm hoạt tính nhóm carbonil (hiệu ứng lập thể).
+ Nhóm thế có cộng hưởng với nhóm carbonil làm giảm hoạt tính nhóm carbonil.
+ Ceton vòng có hoạt tính cao hơn ceton mạch hở.
– Ảnh hưởng của môi trường phản ứng.
Xúc tác acid: proton tác kích vào O làm xuất hiện trên O điện tích dương, nhóm carbonil
càng phân cực mạnh về O, C càng dương điện, hoạt tính nhóm carbonil tăng. Các chất thân

hạch thường là baz, nhiều chất là gốc acid yếu (CN①, NH2①...), nên trong môi trường acid
mạnh phản ứng với proton tạo acid liên hợp hoặc acid yếu không phân li, nên không có tính
thân hạch. Môi trường acid mạnh làm giảm nồng độ chất thân hạch, làm giảm vận tốc phản
ứng. Acid xúc tác cho phản ứng trong vùng pH xác định.
Xúc tác baz: baz làm tăng nồng độ chất thân hạch, làm tăng vận tốc phản ứng.
C

– Quá trình cộng tác chất thân hạch vào nhóm carbonil.

O

Phản ứng cộng thân hạch vào nhóm carbonil là tương

2s

2px

2pz

2pz

 tác của vân đạo phân tử thấp nhất còn trống (LUMO)

của nhóm carbonil với vân đạo phân tử cao nhất chứa
 điện tử (HOMO) của tác chất thân hạch. Theo phép

gần đúng thứ nhất, LUMO của nhóm carbonil là vân
đạo *, là sự xen phủ phản liên kết của vân đạo 2pz của
C và 2pz của O. Chất thân hạch tương tác với nhóm
n

carbonil bằng vân đạo HOMO, khi đó xảy ra tương tác
của HOMO với 2pz của C theo kiểu đồng pha (liên kết)
 và với 2pz của O theo kiểu ngược pha (phản liên kết).
Để sự xen phủ phản liên kết với O là nhỏ nhất và sự
xen phủ liên kết với C là lớn nhất, góc tương tác vào
O
 khoảng 107 . Giá trị này đã được tính toán lý thuyết và
đã được xác định bằng thực nghiệm.

C
2py

2pz

2pz

2s

2px

C



Theo biểu diễn phản ứng bằng phương pháp cộng
hưởng, tương tác của tác chất thân hạch (Nu) được
trình bày dưới dạng dịch chuyển đôi điện tử tự do của
chất thân hạch sang nguyên tử C của nhóm carbonil,
thành lập liên kết  mới Nu-C. Đôi điện tử  của nhóm
carbonil dịch chuyển từ nguyên tử C sang nguyên tử O,

2


khi đó O vẫn có đủ 8 điện tử tầng hóa trị và mang điện tích âm. Nguyên tử C sp2 phẳng đã
chuyển sang C sp3 tứ diện.
1.1.1. Phản ứng cộng đơn giản.
1.1.1.1 Cộng nước.
Nước là chất thân hạch yếu nên phản ứng cộng nước vào aldehid và ceton xảy ra thuận
nghịch cho ra hidrat hay gem-diol. Do có 2 nhóm OH gắn trên cung 1 carbon nên các hợp
chất này không bền, nằm trong trạng thái thuận nghịch với chất đầu. Trạng thái cân bằng
phụ thuộc phần lớn vào cấu tạo của hidrat. Formaldehid, aldehid và ceton có nhóm thế rút
điện tử gần như cho hoàn toàn dạng hidrat, acetaldehid cho 58% dạng hidrat, còn aceton gần
như không cho hidrat. Cho aceton trộn với với H2O18 người ta thấy theo thời gian nồng độ
aceton chứa O18 tăng dần. Đã xảy ra phản ứng được gọi là phản ứng trao đổi đồng vị ôxy.
CH3
C O* + H2 O
CH3
C O

CH3

H2O*

CH3

O*H
C

CH3

CH3

CH3

OH

C O + H2O*
CH3

Aceton cho phản ứng trao đổi đồng vị O18 rất chậm, tuy nhiên phản ứng xảy ra nhanh hơn
nhiều nếu có xúc tác baz hoặc acid.
Xúc tác baz: Dưới tác dụng của hidroxid kim loại kiềm, ion hidroxid có tính thân hạch mạnh
hơn nước, phản ứng với nhóm carbonil nhanh hơn nước.
CH3

CH3

(chaäm)

O
C

C O

OH

CH3

CH3

OH

H2O

CH3

-HO

CH3

OH
C
OH

Xúc tác acid: proton làm tăng hoạt nhóm carbonil, làm phản ứng xảy ra nhanh hơn.
CH3
C O

H

CH3

CH3

-H

CH3

C

C O H
HOH

CH3

OH

CH3

(chaäm)

CH3

OH
C

OH2

CH3

OH

Các aldehid cộng nước không cần xúc tác. Các nhóm rút điện tử làm phản ứng xảy ra nhanh
hơn và gem-diol nhận được bền hơn. Cloral là chất dạng dầu, khi cho nước nước vào, phản
ứng xảy ra nhanh chóng cho sản phẩm hidrat là chất kết tinh. Trong cấu tạo sản phẩm hidrat
cloral có liên kết hidro nội phân tử làm sản phẩm bền. Tương tự, PhCOCOCOPh cũng cho
phản ứng cộng nước nhanh và sản phẩm hidrat bền.
H
Cl

O

Cl

H O

Cl

H

O H
C

CH
O C

O

Ph

C O
Ph

1.1.1.2. Cộng alcol.
Cũng như nước, alcol là chất thân hạch yếu nên phản ứng cộng thân hạch alcol xảy ra khó
khăn và thuận nghịch.
1/ Cộng alcol vào aldehid. Alcol cộng vào aldehid cho sản phẩm hemiacetal và acetal. Xét
phản ứng của acetaldehid và metanol.
3

CH3

O
+

CH3

OH

CH3

R'OH

C
H
OCH3
hemiacetal

CH3OH

H

OCH3
C

H
OCH3
acetal

– Hemiacetal. Aldehid cộng 1 phân tử alcol cho ra hemiacetal, là cơ cấu không bền, thường
không thể tách ra khỏi hỗn hợp do sản phẩm nằm trong cân bằng với chất đầu. Cơ cấu
aldehid ảnh hưởng đến tính bền của sản phẩm hemiacetal tương tự như trong phản ứng cộng
nước, hằng số cân bằng thấp hơn so với phản ứng cộng nước. Xúc tác baz hoặc acid làm
tăng vận tốc phản ứng.
Trong dung dịch baz, ion alcoxid được tạo ra, là chất thân hạch mạnh hơn nhiều so với alcol,
nên sự cộng xảy ra nhanh hơn.
CH 3OH

+

CH3O

HO

O

+

H2 O

CH3

(chaäm)

CH3

+

O

H2O

CH3

OCH3

-OH

H

C

O CH 3

H

H

OH
C
OCH3

Trong dung dịch acid, proton hoạt hóa nhóm carbonil làm vận tốc phản ứng tăng.
CH3

CH3

CH3
C O

+

H

H

H

H

CH3

CH3
C O H

C O H

C O H

CH3

OH
C

+ CH3OH

H

H

OH
+ H

C
H

O CH3

OCH3

H

Nếu nồng độ proton cao, alcol có thể bị proton hóa thành ion oxonium làm mất tính thân
hạch, khi đấy vận tốc phản ứng giảm.
Các hemiacetal có nhóm rút điện tử hoặc có cấu tạo vòng là những hemiacetal bền, như
hemiacetal của cloral. Đường glucoz là hemiacetal vòng bền, có thể chuyển đổi giữa dạng
và  ngang qua dạng mạch hở
– Acetal. Trong môi trường acid mạnh (HCl khí, CaCl2, NH4Cl, HBr, TsOH...) hoặc trên
nhựa trao đổi ion H, hemiacetal phản ứng với 1 phân tử alcol cho ra acetal.
Hemiacetal bị proton hóa thành ion hidroxonium, ion này mất 1 phân tử nước thành ion
metiloxonium. Ion này bền do cộng hưởng với O và đây là ion chìa khóa trong điều chế
acetal. Sự cộng 1 phân tử alcol vào ion metiloxonium cho acid liên hợp của acetal. Để cân
bằng chuyển dịch sang phải người ta dùng lượng thừa lớn alcol hoặc cất loại nước ra khỏi
hỗn hợp phản ứng.
CH3

OH

H

CH3

C
H

H

OCH3

OH2
C
OCH3

-H2O
(chaäm)
H

CH3
CH3CH=OCH3 +

CH3OH

CH3CH=OCH3
ion metiloxonium

OCH3
C

H

CH3CH-O-CH3

OCH3

H

CH3

OCH3
C

H

OCH3

Các acetal là hợp chất bền, có thể cô lập sau khi trung hòa hỗn hợp phản ứng, và tinh chế.
Acetal dễ dàng bị thủy phân bằng dung dịch acid loãng thành aldehid ban đầu. Cơ chế sự
thủy phân bằng dung dịch acid tương đương với cơ chế tạo acetal nhưng với thứ tự ngược
lại.
4


2/ Cộng alcol vào ceton. Ceton cho phản ứng cộng alcol tạo sản phẩm hemicetal và cetal. Do
ceton có hoạt tính với tác kích thân hạch kém hơn aldehid nên sự cộng alcol khó khăn hơn
nhiều. Cetal có thể điều chế bằng phản ứng của ceton với ortoester của acid formic
(ortoformiat alkil), thêm vài giọt acid sulfuric đậm đặc.
R1
C O

OR3
H C OR3
OR3

+

R2

R1

H2 SO4

OR3

R2

HCOOR3

+

C
OR3

Cetal có thể dễ dàng bị thủy phân bằng dung dịch acid loãng thành ceton ban đầu, cơ chế sự
thủy phân cetal tương tự thủy phân acetal.
3/ Ứng dụng.
Acetal và cetal bền trong môi trường baz, khi đung với dung dịch acid loãng cho trở lại hợp
chất carbonil ban đầu. Người ta ứng dụng đặc điểm này để bảo vệ nhóm carbonil
Các aldehid và ceton có mang nhóm rút điện tử dễ dàng cho ra hemiacetal và hemicetal,
nhưng tất khó khăn tạo thành acetal và cetal.

1.1.1.3. Cộng tiol
Tiol có tính thân hạch cao hơn alcol do S có bán kính nguyên tử lớn hơn và tính âm điện nhỏ
hơn, do đó khả năng cho điện tử lớn hơn O. Tiol acid hơn alcol nên đễ dàng cho ion tiolat
RS① bền hơn, do đó phản ứng cộng tiol xảy ra dễ dàng hơn và nhanh hơn phản ứng cộng
alcol. Aldehid và ceton cộng dễ dàng tiol cho ra hemitioacetal và hemitiocetal, nếu có mặt
acid thì phản ứng tiếp đến tioacetal và tiocetal.
R

R
O

+

OH

R'SH

H

H

R1

SR'

R1

O

+

H
R'SH

C
OH

R'SH

H
R'SH

C

R2

R2

SR'

R

SR'
C

H

SR'

R1

SR'
C

R2

SR'

Tioacetal và tiocetal bền hơn acetal và cetal trong acid, nên người ta không dùng tioacetal và
tiocetal để bảo vệ nhóm carbonil. Để thủy phân tioacetal và tiocetal thành aldehid và ceton
người ta dùng dung dịch HgCl2, ion Hg2 loại phân tử tiol tạo thành để không cho tạo trở lại
tioacetal và tiocetal.
R1

SR'

R2

R1
+ H2O + HgCl2

C

O

SR'

+

Hg(SR')2

+

2HCl

R2

Tioacetal và tiocetal được dùng trong tổng hợp hữu cơ để chuyển aldehid và ceton thành
hidrocarbon.
R1
O

+

HSCH2CH2SH

R2

R1

BF3
-H2O

S
C

R2

S

H2
Ni Raney

R1
CH2
R2

1.1.1.4. Cộng bisulfit natri
Các aldehid, metilceton và các ceton vòng không bị chướng ngại lập thể dễ dàng cho phản
ứng với dung dịch bisulfit natri. Ion bisulfit là tác nhân thân hạch tốt, đễ dàng cộng vào liên
kết đôi C=O. Sản phẩm là hợp chất cộng bisulfit không tan trong lượng thừa dung dịch bão
hòa bisulfit, có thể lọc và kết tinh dễ dàng.
O

CH3
O
CH3

+

CH3

S O Na
O H

O Na

CH3

5

CH3

OH
C

C
SO3H

CH3

SO3Na


Hợp chất cộng bisulfit bị thủy phân dễ dàng trong môi trường acid hoặc baz, cho trở lại hợp
chất carbonil ban đầu. Thường aldehid được tái tạo trong môi trường acid, ceton trong môi
trường baz. Những aldehid, metilceton và vài ceton vòng cho phản ứng dễ dàng; aldehid,
ceton chướng ngại lập thể, ceton thơm không cho phản ứng này.
1.1.1.5. Cộng acid cianhidric
HCN cộng vào liên kết đôi C=O cho sản phẩm cianohidrin.
CH3

(chaäm)

R1
O

H CN

CH3

R2

CH3

OH
+ CN

C

C

CN

+

O

CH3

CN

CN

Phản ứng xảy ra rất chậm vì HCN là acid yếu, trong dung dịch phân li rất ít ra ion cianur.
Khi thêm lượng nhỏ baz vận tốc phản ứng tăng mạnh, vì nồng độ CN① tăng mạnh.
Để hoàn tất phản ứng cần có mặt proton. Do đó phản ứng thường được thực hiện với lượng
dư muối ciarur kim loại kiềm trong sự có mặt của vết acid mạnh. Phản ứng xảy ra hoàn toàn
với aldehid thấp, với ceton đơn giản và ceton vòng cho hiệu suất trung bình, ceton thơm béo
cho hiệu suất thấp, ceton thơm không cho phản ứng, benzaldehid cho phản ứng cạnh tranh

với ngưng tụ benzoin, aldehid tiếp cách cạnh tranh với phản ứng cộng 1,4.
Bài tập
1. So sánh hoạt tính với tác chất thân hạch của các aldehid và ceton sau.
a/ CH3COCH3 và CH3COCCl3

b/ CH3COCH3 và CH3COOCH3

c/ CH3COCH3 và CH3COC(CH3)3

d/ Ciclohexanon, ciclopentanon và ciclobutanon

e/ CH3COCH3 và (CH3)3CCOCH3

f/ Aceton, acetophenon, benzaldehid và benzophenon

2. Hằng số cân bằng của phản ứng cộng nước của formaldehid, cloral và ciclopropanon có
giá trị rất lớn. Giải thích.
3. So sánh vận tốc phản ứng trao đổi đồng vị ôxy của các hợp chất sau.
O

O
F

a/

F

b/

O

O

C CH
3

C H

c/ CH3CH2CHO, (CH3)2CHCHO, (CH3)3CCHO d/ PhCOCH3, PhCOCF3, PhCOCOCH3
e/ HCHO, CH3CHO, CH3CH2CHO f/ CH3COCH3, FCH2COCH3, F2CHCOCH3, F3CCOCH3
4. Cloral phản ứng rất nhanh với metanol để cho sản phẩm hemiacetal, nhưng rất khó cho
sản phẩm acetal với metanol. Giải thích.
5. Viết sản phẩm các phản ứng sau.

6. So sánh phản ứng với HCN của HCHO, CH3CHO, (CH3)2CO, PhCHO, PhCOCF3.
6


Buổi thứ hai
1.1.2. Phản ứng cộng phức tạp.
Sự cộng chất thân hạch vào nhóm carbonil kèm theo sự tách loại 1 phân tử (thường là nước)
gọi là phản ứng cộng phức tạp.
1.1.2.1. Cộng dẫn xuất amoniac
Amoniac và dẫn xuất thế 1 nguyên tử H của amoniac cộng vào nhóm carbonil tạo liên kết
đôi C=N.
R1

R1
C O

Z
C N

H2N–Z

+

R2

+

H2O

R2

với Z=H (amoniac), R (amin bậc 1), OH (hidroxilamin), NH2 (hidrazin), NHPh
(phenilhidrazin), NHCONH2 (semicarbazid).
Amoniac cho sản phẩm không bền và thường bị polimer hóa. Các amin bậc 1 và 2 cho phản
ứng cộng vào nhóm carbonil của aldehid và ceton tạo ra các sản phẩm imin và enamin.
Amin bậc 1 cộng vào aldehid và ceton cho ra sản phẩm chứa nối đôi C=N gọi là imin
(aldimin, cetimin) hay còn gọi là baz Schiff. Phản ứng xảy ra trong sự có mặt của vết acid.
Trong môi trường có pH thấp hoặc cao, phản ứng xảy ra với hiệu suất không cao. Phản ứng
thuận lợi nhất trong vùng pH khoảng 4-5.
R1
C O

+

R2

NH2–R3

R1
H2N–R3

(chaäm)

R2

NH–R3

R1
C

C
R2

O

OH
H

R1

H

C N

C N
R2

H

R1

R3

R2

H2O

NH–R3

R1
C

R3

R2

OH2

Amin cộng thân hạch vào nhóm carbonil cho trung gian tứ diện lưỡng ion. Sự trao đổi
proton nội phân tử cho aninoalcol. Trong môi trường phản ứng có proton xảy ra sự proton
hóa nhóm OH của aminoalcol thành nhóm xuất tốt H2O.Tách loại 1 phân tử nước cho ion
iminium, loại 1 proton cho sản phẩm imin có cấu hình E hoặc Z. Imin dãy béo không bền,
nếu có hệ thơm cộng hưởng với liên kết đôi C=N thì imin bền.
Phản ứng xảy ra trong sự có mặt H, nhưng nếu nồng độ H cao thì có sự proton hóa amin
thành ion aminium không có tính thân hạch. Nếu nồng độ H thấp, aminoalcol không thể
tách OH để thành ion iminium. Có thể dùng acid yếu như acid acetic.

Amin bậc 2 cộng thân hạch vào nhóm carbonil cho trung gian là aminoalcol (hemiaminal).
Nếu hợp chất carbonil ban đầu không có nguyên tử  thì trong môi trường acid có sự tách
loại nhóm OH dưới dạng 1 phân tử nước cho ion iminium. 1 phân tử amin cộng vào ion
iminium cho ra aminal.

7


R'

HNR2

R"

NR2

R'

NHR2

R'

+

C O

C

C
R"

R"
OH
hemiaminal

O

H
NR2

R'

H2O

R'

HNR2

C
R"
NR2
aminal

NR2

R'

C NR2

C

R"

R"

OH2

Nếu hợp chất carbonil ban đầu có chứa nguyên tử H thì hemiaminal loại 1 phân tử nước
trong môi trường acid cùng với sự tham gia của H này thành enamin.
NR2

R'

H

C
R"CH2
OH
hemiaminal

NR2

R'

-H3O

C
R"CH

OH2

H

R'
C NR2
R"CH
enamin

Amin bậc 3 cộng thân hạch vào nhóm carbonil cho muối hidroxiamonium.
O

R'

R'
C O
R"

+

HCl

C

NR3

R"

NR3

OH

R'

Cl

C
R"

NR3

1.1.2.2. Cộng hidrur
Hidrur là nguyên tử hidro giàu điện tử hoặc ion hidrur. Ion hidrur H① có thể được coi như là
anion của acid H2, mà acid H2 được coi là acid cực kỳ yếu, nên ion H① là baz rất mạnh, đồng
thời đây cũng là chất thân hạch rất mạnh. Các phản ứng cộng hidrur vào nhóm carbonil là
những phản ứng hầu như 1 chiều. Hidrur phản ứng dưới dạng ion hidrur hoặc dịch chuyển
hidrur liên phân tử hoặc nội phân tử.
1/ Phản ứng khử bằng hidrur kim loại.
Hidrur kim loại là nguồn cung cấp ion hidrur. Muối hidrur đơn giản (NaH, LiH, BH3,
AlH3...) không bền nên người ta thường dùng muối phức (NaBH4, LiAlH4...). Độ phản ứng
của các hidrur kim loại khác nhau. LiAlH4 có hoạt tính khử mạnh, có thể khử các aldehid và
ceton, acid carboxilic và chuyển hóa chất. Ngoài ra LiAlH4 còn khử cả H hoạt động, nên
phản ứng với LiAlH4 phải thực hiện trong dung môi trơ và khan (dietil eter, THF, dioxan...).
NaBH4 có tính khử yếu, chỉ khử aldehid và ceton, có thể thực hiện phản ứng trong dung môi
có nhóm OH (nước, alcol...)
– LiAlH4 khử fornaldehid thành metanol, aldehid và ceton thành alcol bậc 1 và 2. Trong
dung môi trơ và khan, LiAlH4 phân ly thành Li và AlH4①. AlH4① cho C carbonil 1 ion H①,
còn AlH3 tạo liên kết với O carbonil. Tiếp theo các ion hidrur của AlH3 cộng vào 3 nhóm
carbonil khác cho phức tetraalcoxid nhôm. Sau phản ứng cho thêm nước hoặc alcol để hoàn
tất phản ứng. Như vậy trong sản phẩm alcol tạo thành có 1 nguyên tử H từ AlH4①, 1 nguyên
tử H còn lại từ nước hoặc alcol thêm vào sau phản ứng.

R2C
H

O
AlH3

AlH4

R2C OAlH3

3R2C=O

R2C O
H

H

Al
4

H2O
(R'OH)

R2C OH
H

LiAlH4 khử acid carboxilic và các chuyển hóa chất (ester, anhidrid acid, halogenur acid)
thành alcol bậc 1. Với acid carboxilic, 1 lượng LiAlH4 chuyển acid thành muối carboxilat.
8

Sự khử ion carboxilat cho trung gian aldehid, trong môi trường phản ứng bị khử tiếp đến
alcol bậc 1.
O

O

LiAlH4

O Li

+

AlH3

O Li

AlH3

O

H

H2

O Li

OH

R C

+

R C

R C

O
R C

R C O AlH2

H

H

AlH2

+

AlH2 O +

Li

Với các chuyển hóa chất của acid carboxilic (X=OR, OCOR, halogen), ban đầu chất thân
hạch AlH4① tác kích nhóm carbonil cho trung gian chứa O① . Do nhóm X① là nhóm xuất tốt
nên tương tác đẩy của O① làm tách loại X①, cho trung gian tiếp theo là 1 aldehid. Trong môi
trường phản ứng có LiAlH4, aldehid bị khử, sau khi thêm nước hoặc alcol chuyển thành
alcol bậc 1.
X

X
RC
H

AlH4

O

RC O

-X

RC=O

H2O
(R'OH)

H

H

AlH3

LiAlH4

RCH

OH

H

Với amid và nitril, sự khử bằng LiNaH4 cho ra amin bậc 1. Trong sự khử amid, do nhóm
NR2 là nhóm xuất kém nên tại trung gian carbon tứ diện không có sự tạo trung gian aldehid
như các chuyển hóa chất khác, mà có sự tách loại O để tạo sản phẩm là amin bậc 1 (hoặc bậc
2 hoặc 3 nếu amid thế).
NR2
R'C

O

H

NR2

AlH3

R'C

OAlH2

-AlH2O

R'CH2NR2

H

H

AlH2

H
R'C NR2

R=H hoaëc nhoùm alkil

Nitril bị khử tại 2 liên kết , cho ra amin bậc 1.
H
RC N
H

AlH3

AlH4

RC

AlH3
N AlH3

AlH4

AlH3
RCH2 N

H2O

RCH2NH2

AlH3

H

–NaBH4 là chất khử yếu nên chỉ khử aldehid và ceton thành alcol. Đây là chất khử chọn lọc
được dùng để khử các nhóm carbonil cô lập trong sự có mặt các nhóm có liên kết  khác. Có
thể dùng xúc tác acid Lewis.
2/ Phản ứng Meerwein-Pondorf-Verley.
Phản ứng Meerwein-Pondorf-Verley là sự khử aldehid và ceton bằng muối nhôm của alcol
bậc 1 hoặc 2. Muối nhôm của alcol bậc 1 hoặc bậc 2 có thể làm nguồn cung cấp hidrur để
cộng thân hạch vào nhóm carbonil. Ta xét sự khử ceton bằng muối nhôm isopropoxid.

9


R

R
C O +

R'

i

Al(OPr )3

OPr

C

Al

C

R'

i

OPr

O

R

OPr

O

H

R'

i

i

O

Al

H

i

OPr

+

O

C

C
CH3

H3C

CH3

H3C

HCl
R
CH OH

+

+

AlCl3

R'

i

Pr OH

Nhôm tương tác với O của nhóm carbonil như 1 acid Lewis, làm tăng hoạt nhóm carbonil,
đồng thời sự đẩy điện tử của O làm H của nhóm isopropoxil giàu điện tử và có thể đóng
vai trò hidrur. Tại trạng thái chuyển tiếp có sự dịch chuyển hidrur sang C carbonil, nhóm
carbonil bị khử thành nhóm alcoxid. Thủy phân muối nhôm bằng dung dịch acid loãng cho
sản phẩm alcol.
Nếu thực hiện phản ứng trong dung môi là alcol isopropil, alcoxid tạo thành phản ứng với
alcol isopropil cho ra alcol sản phẩm và nhôm isopropoxid ban đầu.
i

R
R'

C

i

OPr

O
Al

R

Pr OH

CH OH

i

R'

OPr

H

i

Al(OPr )3

+

Như vậy có thể coi trong phản ứng này hidrur dịch chuyển từ alcol isopropil và nhôm
isopropoxid là xúc tác. Thực tế người ta tiến hành phản ứng trong lượng thừa alcol isopropil
làm dung môi và lượng nhỏ nhôm isopropoxid. Phản ứng xảy ra thuận nghịch, để dịch
chuyển cân bằng sang bên phải người ta cất loại aceton ra khỏi hỗn hợp phản ứng.
R

i

R
C O

+

i

PrOH

Al(OPr )3

OH

H3C

C
R'

R'

C O

+
H

H3C

Sự dịch chuyển hidrur xảy ra tại trạng thái chuyển tiếp vòng. Điều này được khẳng định
bằng phản ứng với (Me2CDO)3Al có sự tạo thành sản phẩm R2CDOH. Alcoxid nhôm là hợp
chất cộng hóa trị nên hidrur dịch chuyển đến nhóm carbonil mà không đến bất cứ nhóm nào
khác như trong trường hợp phản ứng của ion hidrur. Bằng phản ứng này người ta có thể khử
chọn lọc nhóm carbonil cô lập trong sự có mặt của các nhóm dễ bị hidro hóa khác.
Nếu ceton có nhóm thế cồng kềnh và nhôm alcoxid có các nhóm kích thước khác nhau thì
Al tạo liên kết với O từ phía ít chướng ngại lập thể hơn. Do đó phản ứng có tính chọn lọc lập
thể. Ta xem thí dụ dưới đây.

OR

RO

Al(OR)2

Al
O

O
Al(OR)2

H

H3 C

O

H

C
Pri
(S)

H3 C

i

H3 C Pr

C

1

O
C CH3 +

_MeCOPri

C

C

O

CH3

OH
H

2

H3 C C H
3 (R)

OR

RO
Al
O

O

C

C
H

CH3
4

10

_MeCOPri
i

H3C Pr

Al(OR)2
O
C
H3 C

5

OH
H

C

H
H3C
6 (S)


Muối nhôm của (S)-(+)-metilisopropilcarbinol phản ứng với meticiclohexilceton cho hỗn
hợp 2 đối phân không bằng nhau. Trạng thái chuyển tiếp 4 thuận lợi hơn 1 do tương tác
nhóm lớn ít hơn, do đó sản phẩm 6 được tạo thành nhiều hơn. Thực nghiệm cho thấy % dư
đối phân phản ứng này là 22%.
3/ Phản ứng Cannizzaro.
Dưới tác dụng của baz mạnh, các aldehid không có H cho phản ứng oxid hóa – khử thành
alcol và acid carboxilic với lượng bằng nhau.
Phản ứng bắt đầu bằng sự cộng thuận ngịch chất thân hạch HO① vào nhóm carbonil, cho
trung gian có H giàu điện tử làm chất cung cấp hidrur. Dịch chuyển hidrur đến nhóm
carbonil của aldehid thứ 2 xảy ra trong giai đoạn chậm, cho ra 2 trung gian mà tiếp theo là
sự trao đổi proton cho sản phẩm phản ứng.
Ph

Ph

OH

OH
C

C O
H

H

(chaäm)
Ph

O

Ph

OH
Ph C

+

H
H

O

C O

C O

H

Ph

O

+

Ph C

H
H

O

C OH

Trong phản ứng này 1 aldehid nhận tác kích của HO① và trở thành chất khử, bị oxid hóa
thành acid carboxilic, 1 aldehid bị khử thành alcol. Khi thực hiện phản ứng trong dung dịch
baz trong D2O, trong nhóm metilen không chứa D. Điều này cho thấy sự dịch chuyển hidrur
xảy ra trực tiếp giữa 2 phân tử aldehid chứ không thông qua dung môi. Khi sử dụng chất đầu
là PhCDO, người ta thấy kH/kD = 1,8. Điều này chứng tỏ phản ứng có hiệu ứng đồng vị,
nghĩa là giai đoạn xác định vận tốc phản ứng là giai đoạn dịch chuyển hidrur. Vận tốc phản
ứng phụ thuộc bậc 2 vào nồng độ aldehid và bậc 1 vào nồng độ baz. Các nhóm rút điện tử
trong aldehid làm phản ứng nhanh hơn, các nhóm đẩy điện tử làm phản ứng chậm hơn.
Phản ứng Cannizzaro giữa 2 aldehid khác nhau gọi là phản ứng Cannizzaro tréo, có 4 đôi
sản phẩn tạo thành. Nếu các aldehid có độ phản ứng khác nhau chỉ có 1 đôi sản phẩm tạo
thành, aldehid có hoạt tính cao hơn đóng vai trò chất khử và bị oxid hóa thành acid, aldehid
có hoạt tính thấp làm chất oxid hóa và bị khử thành alcol. Với hợp chất dicarbonil cho phản
ứng Cannizzaro nội phân tử.
4/ Phản ứng Tishenko.
Phản ứng Tishenko là phản ứng oxid hóa – khử 2 phân tử aldehid dưới tác dụng của alcoxid
nhôm trong điều kiện không dung môi hoặc dùng dung môi trơ và khan, cho sản phẩm là
ester của acid và alcol tương ứng. Với aldehid thơm có thể dùng alcoxid natri.
2 CH3CHO
2 PhCHO

Al(OPri )3
PhONa

CH3COOCH2CH3
PhCOOCH2Ph

Ta xét phản ứng với isopropoxid nhôm.
R
i

H
C O
R

Al(OPr )3

H

O C
i

C O Al(OPr )3

H

R
H
C
R

R

11

O C

H
i
O Al(OPr )3

O

i

Al(OPr )3

R C
OCH2R


Phản ứng bắt đầu bằng tương tác của nhôm như 1 tâm acid Lewis với O của nhóm carbonil,
làm tăng hoạt nhóm carbonil. Khi đó nhóm carbonil của phân tử aldehid thứ 2 với nguyên tử
O giàu điện tử có thể tác kích như 1 chất thân hạch vào C tăng hoạt. Trung gian là cơ cấu có
1 nguyên tử H giàu điện tử, có thể tác kích như 1 chất thân hạch vào C tăng hoạt của nhóm
carbonil ban đầu trong aldehid thứ 2. Tương tác này xảy ra giữa 2 tâm phản ứng trong cùng
1 cơ cấu, mặc dù 2 tâm này trước đó nằm trên 2 phân tử.
Với 2 aldehid khác nhau ta có phản ứng Tishenko tréo, có 4 sản phẩm tạo thành.
1.1.2.3. Phản ứng với kim loại.
Nguyên tử các kim loại mạnh trong điều kiện thích hợp có thể cho điện tử solvat hóa. Điện
tử có thể tham gia phản ứng như chất thân hạch, tác kích vào nhóm carbonil cho ra gốc
anion. Nhóm carbonil trong aldehid và ceton và trong ester phản ứng với kim loại mạnh
trong dung môi trơ và khan, hoặc trong alcol, cho các phản ứng khác nhau.

1/ Phản ứng khử pinacol.
Ceton phản ứng với kim loại mạnh trong dung môi trơ và khan cho 1,2-glicol đối xứng gọi
là pinacol. Kim loại thường dùng là Mg, Mg+I2, Mg/Hg, Zn, Zn/Hg, Na, Al/Hg...

Mg/Hg
benzen

CH3
CH3

CH3

CH3

Mg2

CH3

CH3

CH3
CH3

C O

C O

CH3

Mg2

CH3

CH3

C O

C OH

C O

C O

C O

CH3

CH3

CH3

CH3

C OH
CH3
pinacol

Điện tử tác kích vào nhóm carbonil cho ion – gốc tự do (ion cetil). Khi nồng độ ion – gốc tự
do đủ cao thì xảy ra phản ứng kết hợp gốc tự do thành dianion là muối của 1,2-glicol. Acid
hóa hỗn hợp phản ứng nhận được 1,2-glicol đối xứng là pinacol. Phản ứng xảy ra tốt với

ceton thơm, kém với ceton béo, riêng aceton phản ứng tốt. Phản ứng ít áp dụng cho aldehid
do có sản phẩm phụ.
2/ Phản ứng aciloin.
Ester được khử bằng Na trong dung môi trơ khan thành -cetol gọi là aciloin.
R C OEt
R C OEt
O

O

O

O
2Na

R C OEt

R C OEt

eter

R C OEt

R C OEt
O
dianion

O

2EtO

R C O
R C O
-diceton
2Na

R C O

R C OH

R C O

R C O

R CH OH
aciloin

R C OH

R C O

R C O

endiolat

Tương tự phản ứng trên, Na cho 1 điện tử cộng thân hạch vào nhóm carbonil của ester, tạo
ra ion – gốc tự do, 2 ion – gốc tự do kết hợp cho dianion. Khác với phản ứng trên, dianion
tạo thành có nhóm xuất tốt là alcoxil, do đó tiếp theo là sự tách loại alcoxil thành -diceton.
Trong môi trường phản ứng có Na, -diceton cho tác kích thân hạch của điện tử thành
endiolat, acid hóa hỗn hợp phản ứng thành endiol, hỗ biến thành aciloin.

12


Đây là phản ứng thuận lợi để điều chế các hidroxceton vòng lớn từ diester. Từ
EtOOC(CH2)nCOOEt với n=8-18 người ta điều chế các hidroxiceton vòng 8-18 cạnh, hiệu
suất khoảng 60 – 95%.
3/ Phản ứng của ceton với Na trong alcol
Ceton bị khử bằng Na trong alcol thành alcol bậc 2. Điện tử cộng thân hạch vào nhóm
carbonil cho trung gian anion – gốc tự do. Khác với sự khử pinacol, trong môi trường có H
linh động trong dung môi (alcol), anion là baz mạnh tương tác acid – baz với alcol cho gốc
tự do. Nhận thêm 1 điện tử, gốc tự do chuyển thành ion alcoxid.
R
C O
R'

Na

R

R
C O

H OEt

C O

R'

R'

Na

EtONa

R H
C O
R'
Na

R
CH OH

H3O

R'

R H
C O
R'

Ngoài ra phản ứng có thể thực hiện với kim loại mạnh trong môi trường hidro đang sinh,
như Fe/CH3COOH, Zn/NaOH và dung dịch alcol.
4/ Phản ứng khử Bouveault - Blanc
Phản ứng khử Bouveault – Blanc là sự khử ester bằng Na trong alcol thành alcol bậc 1. Phản
ứng tương tự với phản ứng của ceton với Na trong alcol, sự khác biệt ở chỗ nhóm alcoxil là
nhóm xuất tốt nên anion tạo thành tách loại ion alcoxid thành aldehid. Trong môi trường
phản ứng, aldehid bị khử thành alcol.
O
R C

OEt

Na

O

O

H OEt
EtONa

R C

R C

OEt

OEt

H
R C OEt
O

Na

Na

RCH2OH

H

Na

R C

EtOH

EtONa

H
R C OEt

O

O

Na

Bài tập
1. Xếp các hợp chất sau theo chiều tăng dần vận tốc phản ứng tạo imin:
CH3NH2, CH3CH2NH2, CH3CH2CH2NH2, (CH3)2CHNH2, PhCH2NH2, CF3CH2NH2,
CH3OCH2CH2NH2
2. Xếp thứ tự tăng dần tính bền các hợp chất có công thức chung là R2C=N-Z với Z là H,
alkil, OH. Giải thích.
3. Khi khử các chuyển hóa chất của acid carboxilic bằng LiAlH4 nhận được alcol bậc 1,
nhưng amid và nitril thì nhận được amin bậc 1?

13

4. Tại sao trong phản ứng Meerwein-Pondorf-Verley trong dung môi là alcol tương ứng với
nhôm alcoxid, dung môi được coi là chất phản ứng, còn nhôm alcoxid được coi là xúc tác?
5. Viết cấu tạo trạng thái chuyển tiếp trong phản ứng (dung môi là Me2CDOH)
R2C=O

+

(Me2CDO)3Al



R2CDOH

để khẳng định cơ chế phản ứng.
6. Tại sao nói phản ứng Meerwein-Pondorf-Verley thường có tính chọn lọc lập thể?
7. Khi khử PhCHO bằng Al(OEt)3/EtOD người ta thấy alcol tạo thành không chứa D. Điều
này cho biết thông tin gì về cơ chế phản ứng?
8.Tại sao muối nhôm alcoxid của alcol bậc 3 không cho phản ứng Meerwein-PondorfVerley?
9. Phản ứng Cannizzaro tréo với formaldehid luôn nhận được acid formic. Giải thích.
Formaldehid đóng vai trò là chất oxid hóa hay chất khử?
10. Thực nghiệm cho thấy trong phản ứng Cannizzaro, trong cùng nồng độ, các hidroxid
kim loại khác nhau cho vận tốc phản ứng giảm dần: Ca(OH)2 > Ba(OH)2 > LiOH > NaOH
> KOH > Me4NOH. Mặt khác khi pha loãng dung dịch bằng nước thì vận tốc phản ứng
giảm nhanh, khi thêm muối hidrosulfat của cùng kim loại thì vận tốc tăng lên. Có nhận xét
gì về phản ứng Cannizzaro.

14


Buổi thứ ba

1.1.2.4. Phản ứng cộng hợp chất hữu cơ kim loại
1/ Phản ứng Grignard.
Phản ứng với hợp chất alkil(hay aril)halogenur magnesium RMgX (với R=alkil hay aril) gọi
là phản ứng Grignard. Alkil(hay aril)halogenur magnesium gọi là tác chất Grignard. Tác
chất Grignard có hoạt tính hóa học cao do liên kết C-Mg phân cực mạnh về C, do đó tác chất
Grignard là chất thân hạch mạnh. Phản ứng Grignard thường xảy ra 1 chiều. Ngoài ra tác
chất Grignard còn là baz mạnh, có thể phản ứng với H linh động trong nhóm OH, NH, SH.
Do đó phản ứng Grignard phải tiến hành trong điều kiện khan và trơ.
- Phản ứng với aldehid và ceton. Phản ứng Grignard được sử dụng rất nhiều, nhưng những
hiểu biết thuyết phục về cơ chế lại không nhiều. Thông thường phản ứng Grignard với
formaldehid cho ra alcol bậc 1, với aldehid cho alcol bậc 2, với ceton cho alcol bậc 3 (trong
phản ứng dưới đây R, R’ = H, alkil, aril).
R'

R'
C O

+

R"

R"

H2O

C

MgX
R

R

R'
R

OMgX

R"
C
OH

Người ta nhận thấy nếu tác chất Grignard được sử dụng nhiều gấp đôi thì hiệu suất sản phẩm
alcol tăng đáng kể, nếu tác chất Grignard có chứa R kích thước lớn và có H thì có sự khử
nhóm C=O thành alcol, còn bản thân tác chất Grignard chuyển thành alken. Mặt khác nếu
hợp chất carbonil có H và có nhóm thế cồng kềnh thì có sự tạo thành enol, còn tác chất
Grignard chuyển thành alcan. Người ta cũng biết rằng phản ứng bắt đầu bằng tương tác của
Mg như 1 acid Lewis với O của carbonil, qua đó làm tăng hoạt nhóm carbonil. Sau đó là
tương tác của C giàu điện tử của nhóm R trong tác chất như 1 chất thân hạch. Như vậy tham
gia phản ứng có 2 phân tử tác chất, 1 phân tử đóng vai trò như xúc tác, 1 phân tử đóng vai
trò chất thân hạch. Người ta đề xuất cơ chế phản ứng ngang qua trạng thái chuyển tiếp vòng.
R

MgX
R

C

MgX
R

R

R
C

MgX

C

MgX

- RMgX

O

MgX

H2O

R
C
OH

O

O

Với tác chất Grignard có chứa R kích thước lớn và có H và/hoặc hợp chất carbonil có nhóm
thế lớn thì có sự dịch chuyển H dưới dạng hidrur, ta có sự khử nhóm carbonil thành alcol,
còn tác chất Grignard chuyển thành alken.

H

CR'2
CR2

H

CR'2
CR2

- CR'2=CR2

H
C

C

MgX
O

MgX

C

O

MgX

H2O

H
C
OH

O

Trong phản ứng này ta thấy dẫn đến trạng thái chuyển tiếp chỉ có sự tương tác của 1 phân tử
hợp chất carbonil và 1 phân tử tác chất Grignard. Tương tác này thuận lợi hơn tương tác của
1 phân tử hợp chất carbohil và 2 phân tử tác chất Grignard để cho ra sản phẩm alcol thông
thường. Với các chất phản ứng có nhóm cồng kềnh, nếu cần nhận sản phẩm alcol thông
thường của phản ứng Grignard cũng như giảm hiệu suất sản phẩm khử, người ra thêm vào
phản ứng dương lượng halogenur magnesium khan. Do Mg trong Br2Mg thiếu điện tử hơn
Mg trong tác chất (có 2 nhóm rút điện tử mạnh) nên tương tác với O của nhóm carbonil
nhanh hơn tác chất, làm ngăn cản H dịch chuyển dưới dạng hidrur .
15


MgBr
CR2
H
R2C
Br
C

MgBr
O

Nếu hợp chất carbonil có H và có nhóm thế cồng kềnh, tác chất Grignard không có H và
gốc hidrocarbon có kích thước lớn, thì tác chất Grignard đóng vai trò baz, tách lấy H linh
động, tạo thành enolat. Khi thêm nước vào hỗn hợp phản ứng, enol được tạo thành và hỗ

biến thành ceton ban đầu. Enolat trong môi trường phản ứng có thể biến đổi thành những
chất khác. Phản ứng tạo enolat thường xảy ra với tác chất Grignard có gốc thơm và hợp chất
carbonil có nhóm thế lớn.
H

R"

H
R' C

MgX

R C

H

R'

C

R

C

H

H
R"

O

- RH

R' C
R C

MgX
O

H2O
O

MgX

H

R'

H

R

OH

R'
R

H
O

Như vậy, sản phẩm alcol thông thường của phản ứng Grignard nhận được hiệu suất cao khi
các nhóm hidrocarbon của cả hợp chất carbonil và cả tác chất Grignard đều tương đối không
lớn và không phân nhánh.
- Phản ứng với chuyển hóa chất của acid carboxilic. Tương tự aldehid và ceton, nhóm
carbonil trong các chuyển hóa chất của acid carboxilic (RCOX) cho phản ứng cộng thân
hạch với tác chất Grignard. Hoạt tính các chuyển hóa chất giảm dần theo dãy:
RCOHal > (RCO)2O > RCOOR’ > RCOOM (Hal=Halogen, M=Kim loại)
Do có nhóm X là nhóm xuất tốt tiềm năng nên phản ứng xảy ra theo kiểu cộng – tách qua
trung gian là carbon tứ diện. Với chuyển hóa chất của acid carboxilic, phản ứng cho sản
phẩm là alcol bậc 3. Sự cộng thân hạch của tác chất Grignard vào nhóm carbonil của RCOX
và tiếp theo là sự tách X① cho trung gian là ceton, trong điều kiện phản ứng ceton bị cộng
thân hạch tiếp, sau khi thêm nước vào hỗn hợp sản phẩm nhận được alcol bậc 3.
R'
R C
X

MgBr
R'

R'

MgBr
O

R C
X

MgBr
R'

- R'MgBr R
X

MgBr

R'
C

O

MgBr-

XMgBr R'

R'

C O

R

R'

O

OH
R

X = halogen, RCOO, RO, kim loại
2/ Phản ứng Reformatsky.
Phản ứng Reformatsky là phản ứng của aldehid và ceton ngưng tụ với -bromoester trong

sự có mặt của kẽm và dung môi eter hoặc benzen, cho sản phẩm là -hidroxiester.
Zn
eter

Br CH2COOEt

BrZnCH2 COOEt
Br
Zn

CH3
O
CH3

CH2
ZnBr

O

COOEt
H3C

H2 O

O

C

C
CH3

C
CH2

OH

CH3

CH2COOEt

OEt

CH3

-Bromoester trong sự có mặt của kẽm cho ra dẫn xuất hữu cơ cơ kẽm, tương tự như tác
chất Grinard, có tính thân hạch nên có thể cộng thân hạch vào ceton. Sản phẩm được bền
hóa nhờ có liên kết hidro nội phân tử. Sau khi thêm dung dịch acid loãng nhận được sản
phẩm -hidroxiester.
16


Dẫn xuất hữu cơ cơ kẽm không bền, độ phản ứng thấp hơn dẫn xuất hữu cơ cơ magnesium
nên phản ứng chỉ xảy ra với aldehid và ceton trống trải. Chỉ có -haloester cho phản ứng vì
với vị trí halogen xa hơn không có sự tạo thành liên kết hidro nội phân tử trong sản phẩm
phản ứng. Chướng ngại lập thể ảnh hưởng mạnh hơn nên phản ứng có tính chọn lọc lập thể
hơn phản ứng Grignard.
1.1.3. Hoá học lập thể của phản ứng cộng vào nối đôi C=O
Trong phân tử aldehid, mặt phẳng nhóm carbonil chia phân tử thành 2 phần. Chất thân hạch
tác kích từ 2 phía của mặt phẳng cho ra 2 sản phẩm là 2 chất đối phân. Do đó người ta nói
mặt phẳng C=O có tính đối phân.

H

C O

R

Nu
H C
R
H

1/ Nu
2/ H

+

H
H C
R
Nu

Nếu aldehid chứa C bất đối xứng, từ 2 hướng tác kích của chất thân hạch ta được 2 sản
phẩm là xuyên lập thể phân, do đó người ta nói mặt phẳng liên kết đôi C=O có tính xuyên
lập thể phân.
Trong hợp chất carbonil có chứa C bất đối xứng, mặt phẳng nhóm C=O chia phân tử thành
2 phần không đều, sự tác kích của chất thân hạch từ 2 phía bị cản trở khác nhau, do đó 2
đồng phân được tạo thành không bằng nhau. Phản ứng có chọn lọc lập thể. Để xác định sản
phẩm ưu đãi hơn, người ta dùng qui tắc Cram, sau này được bổ sung bằng Felkin và cải tiến
bằng Nguyen Trong Anh (gọi là qui tắc Felkin – Anh) và tiếp tục được hoàn thiện bằng

nhiều tác giả khác.
Các nhóm thế khác nhau trên C bất đối xứng có kích thước khác nhau, ta đặt ký hiệu L, T,
N để chỉ nhóm lớn, trung bình, nhỏ. Tại thời điểm phản ứng, hợp chất carbonil có cấu trạng
bền là cấu trạng các nhóm có tương tác nhỏ nhất. Chất thân hạch tác kích vào nhóm carbonil
ưu đãi hơn từ hướng bị cản trở ít hơn. Theo Cram, cấu trạng phản ứng của hợp chất carbonil
là cấu trạng có nhóm L ở vị trí đối lệch với nhóm C=O. Do đó Cram đưa ra qui tắc: Tại thời
điểm phản ứng, hợp chất carbonil có cấu trạng nhóm lớn ở vị trí đối lệch với nhóm C=O, sản
phẩm chính tạo thành từ sự tác kích từ hướng ít cản trở hơn (xem thêm giáo trình GS Lê Văn
Thới).
(a)

L

(b)

LR

R

R'

L
R'

R

1.R'MgX
T

N

2.H3O

N

O

T

N

T

OH

OH

A

B

Trong phản ứng trên, tại cấu trạng phản ứng, hướng tác kích ưu đãi là hướng (a) do bị cản
trở bởi nhóm nhỏ, cho sản phẩm ưu đãi là sản phẩm A.
Trong mô hình này, nhóm R không được xem xét. Felkin đã xem xét tương tác của R với
nhóm L và cho rằng có tương tác của 2 nhóm này, do đó cấu trạng phản ứng bị xoay đi 1
góc 90O. Có 2 trường hợp như hình dưới đây, trong đó tương tác của R là quan trọng. Trong
trường hợp (a), R tương tác với nhóm trung bình T không thuận lợi, cấu trạng kém bền hơn
trường hợp (b) có tương tác của R với nhóm nhỏ N. Do đó sản phẩn B là sản phẩm chính.

17

L

L
R

HO
O

R

N

T

T

Nu
A

R
L

N

Nu
O

(a)

Nu

TN

L

L
R

R

O

N

T

N

OH
T

Nu
B

Nu
(b)

Theo giáo trình của D.A. Evans, các mô hình giải thích sự tạo thành sản phẩm cộng vào hợp

chất carbonil có C bất đối xứng như sau.

Trong trường hợp C bất đối xứng có chứa dị nguyên tử có đôi điện tử tự do (OH, OR, NH2,
SH...) trong phản ứng với hợp chất hữu cơ kim loại, ta có mô hình vòng. Ban đầu kim loại
như 1 acid Lewis tương tác với O của nhóm carbonil, tạo liên kết cho nhận với dị nguyên tử,
cho 1 phức có cơ cấu cồng kềnh che 1 bên mặt phẳng nhóm C=O. Chất thân hạch alkil tác
kích ưu tiên từ phía trống trải, không phụ thuộc vào kích thước các nhóm T và N.
LH

LH
RMgX
N

OH
O

N

L

L

OH
O

R

H

N

OH

N

OH

HO
OH

H
R

Mg
R

X

Các yếu tố tác chất, chất nền, dung môi đều ảnh hưởng đến tỷ lệ sản phẩm. Bảng dưới đây
cho thấy các mối liên hệ.
18


A

A

O

Me

R'M

C C

Ph

R

A

OH

Me

R'

Ph

OH

Me

R

Ph

R
A

R'
B

Tỷ lệ A:B
R’M

Dung môi

R=Me, R’=Ph

R=Ph, R’=Me

A=OH

A=OCH3

A=OH

A=OCH3

R’Li

Pentan

5,0

-

3,4

-

nt

Eter

7,0

9

11

2

R’2Mg

Eter

1,8

7

3,5

1,7

nt

THF

1,6

13

6

1,1

R’MgBr

Eter

0,56

6

2,7

2

nt

THF

1,4

19

10

1,2

Nếu C bất đối xứng chứa nhóm halogen, trong phản ứng với chất hữu cơ kim loại hay chất
khử là phức hidur kim loại, ta có mô hình lưỡng cực. Halogen có mật độ điện tử cao, O của
nhóm C=O cũng có mật độ diện tử cao, 2 nhóm này có tương tác đẩy mạnh. Trong cấu trạng
phản ứng, halogen luôn ở vị trí đối lệch với O của nhóm carbonil. Khi đấy kích thước các
nhóm còn lại không ảnh hưởng đến cấu trạng phản ứng. Bảng số liệu dưới đây cho biết đặc
điểm của phản ứng.
R
H

O

C C

Cl

R"M

R'

R

R

OH

H

R"

Cl
A

R

+

OH

H
Cl
B

R
R"

R

R’

R”M

Tỷ lệ A:B

n-C4H9

H

C2H5MgBr

70:30

C2H5

H

n-C4H9MgBr

Chủ yếu A

C6H5

CH3

LiAlH4 (-40OC)

40:60

C6H5

CH3

LiAlH4 (35OC)

43:57

CH3

C6H5

LiAlH4

75:25

CH3

C6H5

Al(OPri)

66:34

C6H5

C6H5

LiAlH4

50:50

19




Phản ứng của hợp chất carbonil có H

Do nhóm carbonil rút điện tử nên H tại vi trí  có tính linh động hay có tính acid yếu. Giá trị
pKa của một số hợp chất carbonil được dẫn trong bảng sau (trích từ tài liệu: Carey F. A.,

Sundberg R. J. (2007) Advanced Organic Chemistry, Part A: Structure and Mechanisms, 5th
Edition, Prenum Press, New York, p. 593)

Do có tính linh động nên hợp chất carbonil có H trong môi trường acid cho enol, trong môi
trường baz dễ dàng cho carbanion hay enolat và có thể chuyển thành enol.
O
RCH2 CR' + H

O

H

RCH CR'
H

20

OH
RCH CR'

+

H


O

O

B

RCH2 CR'

-BH

RCH

O

CR'

RCH CR'

OH

BH
B

RCH CR'

Enol là dạng hỗ biến của ceton, thường không bền và nằm trong trạng thái cân bằng với
ceton. Dưới đây là tỷ lệ % dạng enol của một số ceton.
CH3COCH3
CH3COCOCH3
(CH2)5CO
CH3COCH2COOEt
CH3COCH2COCH3
PhCOCH2COCH3
1,2-Ciclohexandion
1,2-Ciclopentadion (dung dịch nước, pKa 9,14)

0,00025
0,0056
0,020
7,5
80
99
100
100

Một số enol có liên kết hidro nội phân tử làm tăng tính bền của enol. 2,4-Ciclohexadienon
chỉ tồn tại dưới dạng enol do có vòng thơm.
1.2.1. Sự tiêu triền hoá
Do có sự tạo thành enol, 1 đồng phân quang học của hợp chất carbonil có carbon bất đối
xứng tại vị trí  bị tiêu triền hóa trong môi trường acid hoặc baz. Nếu cho (R)-(+)-secbutilphenilceton vào dung dịch acid hoặc baz, sau 1 thời gian độ triền quang giảm dần và
bằng không.
O

H5C2

OH hay H3O

C Ph

H3C
H

H5C2
H3C
H

(R)-(+)-sec-butilphenilceton

O

H3C

C Ph

+

H5C2
H

O
C Ph

(±)-sec-butilphenilceton

Trong môi trường acid hoặc baz, hợp chất carbonil quang hoạt chuyển thuận nghịch thành
enol không quang hoạt, nhận H+ từ 2 phía cho ceton tiêu triền.
O
C

O

H2O

OH

H2O

ceton tieâu trieàn

HO

H
HO

C
H

OH

O H

O
+

H

ceton tieâu trieàn

C

H O H
H O

H 3O

H

H

Nếu dùng dung dịch acid hay baz deuteri thì có sự deuteri hóa H của hợp chất carbonil.
1.2.2. Phản ứng halogen hoá
1/ Halogen hóa aldehid và ceton
H của aldehid và ceton có thể thay thế dễ dàng bằng halogen trong sự xúc tác acid hoặc
baz

21


- Xúc tác baz.
Trong môi trường baz, tất cả H của 1 C bị thay thế bằng halogen. Phản ứng bắt đầu bằng
sự tạo thành carbanion, sau đó brom tác kích nhanh vào carbanion, cho sản phẩm monobrom
hóa.
Br

B
H3C C CH3

H3C C CH2

Chaäm
BH

O

Br

Nhanh

CH3CCH2Br

O

Br

+

O

Giai đoạn xác định vận tốc phản ứng sự tách proton, proton tách càng nhanh nếu tính acid
càng mạnh. Như vậy vận tốc phản ứng phụ thuộc vào tính acid của H. Khi thay thế 1 H
bằng Br, do Br rút điện tử nên ở H còn lại tính acid tăng lên, vận tốc phản ứng brom hóa
tăng lên. Do đó nguyên tử brom thứ hai thay thế H nhanh hơn. Tương tự, nguyên tử brom
thứ 3 thay thế H còn nhanh hơn. Kết quả là khi phản ứng bắt đầu với sự thay thế 1 nguyên
tử H của C nào thì tất cả H của carbon đó bị thế bằng brom. Nếu 1 mol aceton phản ứng
với 1 mol brom thì thu được 1/3 mol sản phẩm.
H3C C CH3

NaOH

Br2

+

H3C C CBr3

3NaBr

+

O

O

Trong trường hợp metilceton (như aceton đang xét) thì phản ứng không dừng tại đây. Do có
3 nguyên tử Br rút điện tử mạnh nên nhóm carbonil tăng hoạt mạnh, có thể chịu tác kích của
chất thân hạch HO①. Trung gian tạo thành có O① đẩy điện tử, làm nhóm xuất tốt là
tribromometil bị tách ra cùng đôi điện tử liên kết, cho sản phẩm là acid carboxilic và
bromoform. Phản ứng được gọi là phản ứng bromoform, hay nói chung là haloform.
OH

OH
H3 C C CBr3

H3 C C

O

OH
Br3

O

H3C C

+ CBr

O

O

+ HCBr3

H3C C
O

Trong trường hợp dùng iod, sản phẩm là iodoform là chất kết tủa màu vàng. Phản ứng
iodoform là phản ứng định tính nhóm metilceton.
RCH2COCH3

+

3NaOI

→

RCH2COO Na

+

HCI3↓
Tủa màu vàng

- Xúc tác acid.
Phản ứng halogen hóa xúc tác acid xảy ra chọn lọc, chỉ cho thế 1 lần.
H
H3C C CH3

O

H

H3C C CH2
O H

H
Chaäm

H3C C CH2

Br

Br
H3C C CH2Br

O H

+ Br

O H

H3C C CH2Br

+

HBr

O

Trong sự có mặt của acid, hợp chất bị enol hóa chậm, brom cộng thân điện tử nhanh vào nối
đôi C=C cho sản phẩm monobrom hóa. Vận tốc phản ứng phụ thuộc vào tính baz của O. Tại
sản phẩm monobromoceton, brom rút điện tử làm mật độ điện tử trên O giảm, tính baz của
O giảm làm vận tốc phản ứng thế H thứ 2 chậm hơn thế nguyên tử H thứ nhất. Phản ứng
22


dừng lại tại sản phẩm thế 1 lần. Ceton không đối xứng cho phản ứng tại C có enol bền hơn,
nghĩa là C có nhiều nhóm thế alkil hơn.
2/ Halogen hóa acid carboxilic
Dưới tác dụng của lượng nhỏ phosphor đỏ, acid carbixilic dây thẳng phản ứng với clor hay
brom, cho sản phẩm acid -cloro- hay bromocarboxilic. Phản ứng này gọi là phản ứng Hell
– Volhard – Zelinski.
Phản ứng bắt đầu với tác dụng của phosphor đỏ với clor, cho PCl3. PCl3 làm xúc tác cho
phản ứng thế H.
3Cl2 +

2PCl3

2P
+

R CH2 COOH

Cl2

PCl3

R CH COOH

Cl

Phản ứng ngang qua trung gian clorur acid và enol. Sự enol hóa xảy ra với clorur acid, acid
không cho enol hóa. Giai đoạn enol hóa là giai đoạn chìa khóa. Clor cộng nhanh vào enol
cho dẫn xuất clor của clorur acid, tác dụng với 1 phân tử acid carboxilic cho anhidrid acid
hỗn tạp, mà khi thủy phân bằng HCl sinh ra trong phản ứng cho trở lại clorur acid. Như vậy
clorur acid sinh ra ban đầu tham gia các vòng phản ứng cho sản phẩm là acid
monoclorocarboxilic.

R CH2 C OH

POCl2

+ PCl3

HCl

O

R CH2 C Cl

Cl Cl
R CH C Cl

H

Cl

Cl2
HCl

R CH C Cl

O H

O

O
RCH2COOH
HCl

+

R CH COOH

Cl

Cl

HCl
R CH2 COCl

R CH C O C CH2R

Cl

O
H

O

Phản ứng chỉ dùng để clor và brom hóa acid carboxilic, không dùng cho F và I hóa.
1.2.3. Phản ứng alkil hoá
1/ Alkil hóa enolat.
Dưới tác dụng của baz mạnh, ceton cho ra carbanion, được bền hóa bằng hỗ biến thành
enolat. Enolat dễ dàng bị alkil hóa bằng các tác nhân alkil hóa như halogenur alkil, sulfonat
alkil, tosilat alkil …
R C CH3
O

+

B

HB

R C CH2

R C CH2

O

O

CH3
-I

I
R C CH2 CH3
O

Baz mạnh thường dùng là amidur Na, t-butoxid Na… Nếu dùng ceton không đối xứng thì sự
alkil hóa xảy ra nhanh hơn tại C có enolat bền hơn, tức là C có nhiều nhóm thế alkil hơn.
Enolat có thể tham gia nhiều phản ứng, như ngưng tụ aldol với phân tử ceton khác, hay từ
sản phẩm alkil hóa cho ra enolat mới với vận tốc nhanh hơn. Do đó đặc điểm của sự alkil
hóa enolat là phản ứng phức tạp, thường kèm theo sự đa alkil hóa.

23


R
O

O

O

RX

R R

R R

R

R R

O

O

R

R

NaNH2

O
R
R

2/ Alkil hóa enamin
Để tránh đa alkil hóa, người ta thường alkil hóa hợp chất carbonil gián tiếp qua enamin.
Enamin được tạo thành khi cho amin bậc 2 tác dụng với ceton.
NR2
CH C

+

CH C

R2 NH

NR2

NR2

H2 O

C C

C C

OH

O

Do N có đôi điện tử tự do nên N là tâm giàu điện tử, mặt khác đẩy điện tử theo hiệu ứng
cộng hưởng nên C trở nên giàu điện tử. Sự alkil hóa có thể xảy ra cả ở trên C và trên N,
nhưng phản ứngtrên C quan trọng hơn.
NR2
X R +

NR2

C C

X

O

H2O

+ R C C

R C C

Sự N-alkil hóa có thể xảy ra. Khi đun nóng thì sản phẩm N-alkil hóa chuyển thành C-alkil
hóa.
N

N
+

+

CH2 R

X

R CH2 X
N
CH2R

+

X

Amin thường dùng là piperidin, pirrolidin... Akil hóa bằng -haloester nhận được cetoester.
Bài tập
1. Viết cơ chế phản ứng sau (viết công thức lập thê)
MgCl
CH2

Me
C O
Me3C

+

Me

OMgCl

H

Me

H

Et

CMe3

(S)

(S)

3. Viết cơ chế phản ứng sau (viết công thức lập thê)

24

CH2
C

+
Et

Me

O
a/

H OH
EtMgBr

Ph

Ph

H

H Me

b/

Ph

+

Et

H Me

O

HO H
Ph

80 : 20

HO H
Ph

LiAlH4

Ph

H Me

H OH
+

Ph

H Me

Et

H Me

Ph

80 : 20

Ph

H Me

4. Viết cấu tạo dạng enol các hợp chất sau.

a/ PhCH2COCH3

b/ CH3CH2COCH3

c/ CH3COCH2COOEt

O
O
f/

e/

d/

O

CH3

g/

O

O

h/

O

O

i/

(dung dòch nöôùc)

O
O

5. So sánh vận tốc enol hóa các hợp chất:
CH3COCH3, CH3COCH2COCH3, CH3COCH2Cl, CH3COCH2COOEt
6. Tại sao phản ứng clor hóa và iod hóa acetophenon trong môi trường acid xảy ra cùng vận
tốc?
7. Viết các phản ứng sau (viết công thức lập thể trong phản ứng b) :
a/

+

C2H5 CH CH2MgCl

C2 H5COCH3

CH3
b/

Ph C O

+ Ph CH COOEt

Me

1. Zn/benzen

2. H3O

Br
(S)
I2/OH

c/

PhCOCH3

d/

CH3COCH2COOCH3

NaOBr

8. Viết cơ chế phản ứng metil hóa ciclohexanon bằng iodur metil, xúc tác piperidin.

25