Nghiên cứu tổng hợp một số aurone và hoạt tính sinh học của chúng (luận văn thạc sĩ)

IH
TRƢ NG

QU

I HỌ

GI H N I
HO HỌ TỰ NHI N

--------

PH M THỊ HẰNG

NGHI N ỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ URONE VÀ
HO T TÍNH SINH HỌ

Ủ

huy n ng nh: Ho hữu cơ
M s : 60440114
LU N V N TH

S KHO H

NGƢ I HƢ NG

N KHO H

TS. Nguyễn Quốc Vƣợng
PGS.TS. Nguyễn Văn ậu

H N i – 2015

HÚNG


MỤC LỤC
MỞ ẦU .............................................................................................................................. 1
HƢƠNG 1- TỔNG QUAN............................................................................................... 3
1.1.

CÁC HỢP CHẤT FLAVONOID. .......................................................................... 3

1.1.1.

Hợp chất flavonoid ....................................................................................... 3

1.1.2.

Các hợp chất aurone ..................................................................................... 5

1.2.

HO T TÍNH SINH H C CỦA AURONE ............................................................ 6

1.2.1.

Aurone trong hóa học trị liệu ung thƣ .......................................................... 7

1.2.1.1.

urone nhƣ l chất điều chỉnh sự kh ng đa thu c qua protein Pgp .......... 7

1.2.1.2. Sự ức chế của Cyclin-Dependent Kinases (CDK) .................................... 8
1.2.1.3. Tƣơng t c của các aurone với thụ thể adenosine .................................... 10
1.2.1.4. Aurone ch ng ung thƣ thông qua sự phân chia DNA ............................. 10
1.2.1.5. Aurones ức chế hình thành mạch máu kh i u ......................................... 11
1.2.1.6.

urones nhƣ những tác nhân ch ng oxi hóa ........................................... 12

1.2.2.

Aurones kháng kí sinh trùng ...................................................................... 13

1.2.3.

urone nhƣ l t c nhân kh ng khuẩn, kháng nấm, kháng viêm ................. 15

1.2.4.

urone nhƣ t c nhân ch ng virus ............................................................... 16

1.2.5.

urone trong điều trị bệnh về da ................................................................ 18

1.2.6.

urone trong điều trị bệnh tiểu đƣờng ....................................................... 19

1.3.

TỔNG HỢP AURONE ........................................................................................ 19
ơ sở phƣơng ph p tổng hợp aurone ......................................................... 20

1.3.1.

1.3.1.1. Phản ứng Houben - Hoesch .................................................................... 20
1.3.1.2. Phản ứng theo Friedel - Crafts ................................................................ 21
1.3.1.3. Phản ứng ngƣng tụ Claisen - Schmidt..................................................... 21
1.3.2.

Tổng hợp aurone từ benzofuranone............................................................ 22

1.3.2.1. Tổng hợp tiền chất benzofuranone .......................................................... 22
1.3.2.2.
1.3.3.

c phƣơng ph p tổng hợp aurone từ benzofuranone ............................ 25

Tổng hợp aurone từ chalcone ..................................................................... 31

1.3.3.1. Tổng hợp tiền chất chalcone ................................................................... 31
1.3.3.2.

c phƣơng ph p tổng hợp aurone từ chalcone ...................................... 32

HƢƠNG 2- VẬT LIỆU VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ................................. 35
2.1.

PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ........................................................................ 35


2.1.1.

Phƣơng ph p phân lập các hợp chất ........................................................... 35

2.1.2.

Phƣơng ph p tổng hợp và tinh chế sản phẩm ............................................. 35

2.1.3.

Phƣơng ph p x c định cấu trúc hóa học ..................................................... 36

2.1.4.

Khảo sát hoạt tính đ c tế bào của các chất tổng hợp đƣợc. ....................... 36

HƢƠNG 3: THỰC NGHIỆM ....................................................................................... 38
3.1.

TỔNG HỢP M T S AURONE ........................................................................ 38

3.1.1.
(5b)

Tổng hợp chất trung gian chìa khóa 4,6-dihyroxybenzofuran-3(2H)-one
39

3.1.2.

Tổng hợp các hydroxyaurone (Z)-2-[(3,4-dihydroxyphenyl)methylene]-4,6-

dihydroxybenzofuran-3(2H)-one (56) và (Z)-2-[(4-hydroxyphenyl)methylene]-4,6dihydroxybenzofuran-3(2H)-one (76) .................................................................................... 42
3.1.3.

Tổng hợp các methoxyaurone (Z)-2-[(3,4-dimethoxyphenyl)methylene]-

4,6-dimethoxy-benzofuran-3(2H)-one (55) và (Z)-2-[(4-methoxyphenyl)methylene]-4,6dimethoxybenzofuran-3(2H)-one (77).................................................................................... 44
3.1.4.
vòng B.

Tổng hợp các aurone có nhóm thế OMe ở vòng A và nhóm thế hydroxyl ở
45

3.1.5.

Tổng hợp các aurone có nhóm thế nhóm thế hydroxyl ở vòng A và nhóm

thế OMe ở vòng B (chất 78, chất 79). ................................................................................... 47
3.2.

KHẢO SÁT HO T TÍNH

C TẾ BÀO CỦA NHỮNG AURONE Ã TỔNG

HỢP ƢỢC…………………………………………………………………………………….48
CHƢƠNG 4:

4.1.

ẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ................................................................... 51

PHƢƠNG PHÁP TỔNG HỢP CÁC AURONE .................................................. 51

4.1.1.

iều chế chất trung gian chìa khóa benzofuranone.................................... 51

4.1.2.

Phản ứng methyl hóa tổng hợp methoxybenzofuranone (18)..................... 55

4.1.3.

Phản ứng ngƣng tụ benzofuranone với các benzaldehyde ......................... 56

4.2.

KẾT QUẢ THỬ HO T TÍNH

C TẾ BÀO..................................................... 70

KẾT LUẬN ....................................................................................................................... 73
Á

ÔNG TRÌNH Ã ÔNG BỐ LI N QU N ẾN LUẬN VĂN ........................ 75

TÀI LIỆU THAM KHẢO ................................................................................................ 76

PHỤ LỤC ............................................................ ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED.


MỞ ẦU
Cùng với sự phát triển của xã h i lo i ngƣời là sự phát sinh các bệnh nan y
nhƣ ung thƣ, HIV, tiểu đƣờng...Nền y học hiện đại của nhân loại đang đứng trƣớc
những thách thức vô cùng to lớn, và nó chỉ có thể đƣợc giải quyết triệt để khi các
nhà khoa học tìm ra các loại thu c mới có khả năng chữa trị những căn bệnh nguy
hiểm trên. Vì vậy, trong những năm gần đây việc tổng hợp các hợp chất có hoạt tính
sinh học cao và ứng dụng chúng vào thực tế đang l m t trong những hƣớng phát
triển mạnh mẽ của hóa học hữu cơ hiện đại.
Các aurone, với khung (2-benzylidenebenzofuran-3(2h)-one) tạo thành m t
lớp chất của các hợp chất flavonoid, chúng đóng vai trò quan trọng trong việc hình
thành sắc t màu sáng của hoa, rau quả trong tự nhiên. Mặc dù những nghiên cứu về
hoạt tính sinh học của lớp chất này còn hạn chế nhƣng những sản phẩm tự nhiên và
những hợp chất tổng hợp tƣơng tự của chúng đ đƣợc chứng minh là các hợp chất
có triển vọng về hoạt tính sinh học cao với phổ r ng bao gồm: hoạt tính ch ng ung
thƣ, hoạt tính kháng khuẩn, ch ng oxi hóa, và ch ng bệnh tiểu đƣờng..... Các hợp
chất aurone đ trở th nh đ i tƣợng cho các nhà khoa học nghiên cứu tổng hợp hay
phân lập nhằm tìm kiếm các hợp chất có giá trị điều trị bệnh các bệnh hiểm nghèo
hiệu quả.
ể góp phần vào việc tìm kiếm các hợp chất aurones có hoạt tính sinh học
cao, chúng tôi đ tiến hành thực hiện đề tài “Nghiên cứu tổng hợp một số aurone
và hoạt tính sinh học của chúng”, mục tiêu của đề tài là tổng hợp m t s aurone
v đ nh gi hoạt tính sinh học của chúng.
N i dung nghiên cứu là:
 Tổng hợp m t s aurone với các nhóm thế khác nhau.
 X c định cấu trúc phân tử c c chất tổng hợp đƣợc bằng phƣơng ph p
phổ hiện đại nhƣ phổ c ng hƣởng từ hạt nhân (1H NMR và 13C NMR)
kết hợp kĩ thuật phổ hai chiều ( OSY, HSQ v HMB ) v phổ MS.

1


 Khảo sát hoạt tính sinh học của c c aurone đ tổng hợp đƣợc với 4
dòng tế b o ung thƣ l ung thƣ gan HePG2, ung thƣ phổi SK- LU-1,
ung thƣ biểu mô KB, ung thƣ vú M F7 v với tế b o thƣờng NIHT3.

2


HƢƠNG 1- TỔNG QU N
1.1.

Á HỢP HẤT FL VONOID.

1.1.1. Hợp chất flavonoid
Flavonoid (hoặc bioflavonoid) (bắt nguồn từ Latin flavus nghĩa l màu
vàng, màu của flavonoid trong tự nhiên) là nhóm hợp chất phenolic đa vòng, đƣợc
tìm thấy r ng rãi trong thực vật, chúng là loại chất chuyển hóa trung gian của thực
vật.
Các flavonoid là m t trong những nhóm hợp chất phong phú v đa dạng và
bậc nhất trong tự nhi n. ho đến nay, có hơn 15 000 [1] hợp chất flavonoid đ đƣợc
biết về cấu trúc, chúng có mặt không những chỉ trong thực vật bậc cao mà còn trong
m t s thực vật bậc thấp, thậm chí còn có cả trong loài tảo [2, 3].
Về cấu trúc hoá học [4, 5, 6, 7] flavonoid có khung cơ bản 15 nguyên tử
carbon gồm 2 vòng phenyl A và B n i với nhau qua m t mạch 3 carbon theo kiểu
C6-C3-C6 (hình 1)

Hình 1

Trong đa s

hung cơ bản của flavonoid

trƣờng hợp ở m t đầu mạch 3 carbon có m t nhóm chức

carbonyl, chúng đƣợc xem là dẫn xuất 1,3-diphenylpropan-1-one, hợp chất này
đƣợc gọi là dihydrochalcone (Hình 2). Hay 3 carbon đóng vòng với vòng A và tạo
nên dị vòng có oxi (vòng ). Nhƣ vậy, flavonoid có cấu trúc chung cơ bản C6-C3-C6
phenyl-benzopyran với vòng aryl (vòng B) có thể ở các vị trí 2,3 hoặc 4 của vòng
benzopyran (Hình 3).

3


Hình 2 Cấu trúc chung của chalcone

Hình 3 Cấu trúc chung của flavonoid

Trong m t s trƣờng hợp, dị vòng C (6 cạnh) còn đƣợc thay thế bằng dị vòng
5 cạnh (furran) (Hình 4):

Hình 4 Khung của Aurone

Dựa vào vị trí của g c aryl (vòng B) và các mức đ oxi hóa của mạch 3C,
flavonoid đƣợc chia thành 4 loại chính [8]. Hình 5, Hình 6, Hình 7 và Hình 8 chỉ ra
công thức chung của từng phân nhóm trong mỗi lớp flavonoid: major flavonoid,
isoflavonois, neoflavonoid, minor flavonoid [8, 9, 10, 11, 12, 13]

Hình 5 Công thức chung của các phân nhóm trong lớp major flavonoid

4


Hình 6 Công thức chung của các phân nhóm trong lớp isoflavonoid

Hình 7 Công thức chung của các phân nhóm trong lớp neoflavonoid

Hình 8 Công thức chung của các phân nhóm trong lớp minor flavonoid

1.1.2.

ác hợp chất aurone
Aurone (=2-Benzylidenebenzofuran-3(2H)-one) thu c nhóm flavonoid có

màu vàng (auro theo tiếng Latinh có nghĩa l v ng kim loại). Khung của chúng có
15 nguyên tử carbon nhƣ c c flavonoid kh c nhƣng ở dị vòng (C) chỉ có 5 cạnh.
Các phân tử aurone có chứa m t cấu tử benzofuranone kết hợp với cấu tử
benzylidene ở vị trí s 2.
Trong tự nhi n, c c aurone đƣợc tìm thấy ở thực vật, chúng đóng vai trò
quan trọng trong việc hình thành sắc t của hoa và rau quả.

urone có 2 đồng phân

cấu hình (Z) và (E), hầu hết các aurone ở dạng cấu hình (Z), là cấu hình ổn định hơn

5

cấu hình (E) [2] (Hình 9). S lƣợng cũng nhƣ sự phân b trong cây của các aurone
cũng bị hạn chế. So với các flavone thì aurone là hợp chất ít gặp trong tự nhiên, có
khoảng tr n 100 aurones (năm 2009) [48] đ đƣợc tìm thấy từ các nguồn tự nhiên,
chủ yếu là thực vật có hoa, m t v i lo i dƣơng xỉ, rêu và tảo nâu biển.

Hình 9 Hai đồng phân cấu hình (Z), (E) của aurone

Cả 2 đồng phân E và Z đều đƣợc tìm thấy trong tự nhiên nên nhóm chất này
rất đa dạng. ặc biệt là các dẫn xuất có chứa nhiều nhóm hydroxy bao gồm
aureusidin, sulfuretin, maritimetin và bracteatin ( Hình 10)
OH

OH

O

OH

O

HO

O

O

HO

OH
OH

HO

OH

Aureusidin
Bracteatin
O

O

O

HO

O

HO

OH

OH

OH

OH

OH
Maritimetin
Sulfuretin

Hình 10 Cấu trúc của các hydroxy aurones

1.2.

HO T TÍNH SINH HỌ

Ủ

URONE

Mặc dù là lớp chất hiếm gặp trong tự nhi n nhƣng những hợp chất auron đ
thể hiện nhiều hoạt tính sinh học quí b u nhƣ ch ng ung thƣ, ch ng virus, ch ng
viêm, ch ng oxy hóa, trị bệnh tiểu đƣờng, các bệnh về da, kháng nấm, kháng
khuẩn....

6


urone trong hóa học trị liệu ung thƣ

1.2.1.
1.2.1.1.

urone nhƣ là chất điều chỉnh sự kháng đa thuốc qua protein Pgp

Trong chƣơng trình với mục đích ph t hiện ra những flavonoid có khả năng
điều chỉnh sự kh ng đa thu c của các tế b o ung thƣ, Boumendjel

. v c ng sự đ

lựa chọn m t s đại diện nhƣ aurone, chalcone, flavone, flavonols, isoflavones để
nghiên cứu về khả năng li n kết với nucleotide-binding domain (NBD2) của Pglycoprotein (Pgp) và cho thấy aurone ức chế Pgp hiệu quả hơn cả, đƣợc thể hiện
qua các giá trị hằng s phân ly KD ở Hình 11 [21, 22, 23, 24, 25, 26, 27].

Hình 11 Ái lực liên kết của các flavonoid với P-glycoprotein (Pgp)
(KD là hằng số phân ly)

Nghiên cứu về ái lực liên kết của m t s

dẫn xuất của aurone: 4,6-

dimethoxyaurones và 4-hydroxy-6-methoxyaurones với NBD của Pgp, Boumendjel
A. và c ng sự cho kết quả ở Bảng 1.
Ở Bảng 1 cho thấy 4,6-dimethoxyaurone (KD = 7,0 ± 1,1 µM) ít hoạt đ ng
hơn 4-hydroxy-6-methoxyaurone (KD = 1,32 ± 0,33 µM).

ặc biệt, các dẫn xuất

halogene aurone (4’-halogene) là hoạt đ ng mạnh nhất. Các ái lực liên kết tăng
cùng với việc tăng kích thƣớc của các halogen (I > Br > Cl > F). Sự thay thế
hydrogen của 4-hydroxy-6-methoxyaurones ở vị trí 4’ bởi nguyên tử brome làm
tăng i lực liên kết lên 8,8 lần (KD = 1,32: 4’-H v

0,15: 4’-Br). Sự hiện diện của

các nguyên tử khác với halogen (-CN, -N(CH3)2, 3’,4’,6’-OMe) là không thuận lợi

7

cho khả năng li n kết với NBD2 của Pgp nhƣ thể hiện qua các hằng s KD [22, 26,
28, 29]. Ngoài ra, trong nghiên cứu in vitro về khả năng điều chỉnh Pgp qua trung
gian kh ng đa thu c (MDR), Boumendjel và c ng sự phát hiện ra rằng 4,6dimethoxyaurone có khả năng gây đ c tế bào trên các tế bào K562 và có khả năng
gây đ c t t nhƣ cyclosporine A- m t loại thu c đang đƣợc sử dụng để điều trị
những trƣờng hợp kh ng đa thu c (MDR) [25].
Bảng 1 Ái lực liên kết với NBD2 của Pgp của dẫn xuất aurone

4-hydroxy-6-methoxyaurone

4,6-dimethoxyaurone

R

KD (µM)

R

KD (µM)

H

1,32 ± 0,33

H

7,0 ± 1,1

F

2,7 ± 0,8

F

2,9 ± 0,7

Cl

0,46 ± 0,08

Cl

0,99 ± 0,2

Br

0,15 ± 0,07

Br

0,82 ± 0,08

I

0,26 ± 0,03

I

0,54 ± 0,04

CN

2,9 ± 1

CN

20 ± 4,6

-N(CH3)2

2,6 ± 0,4

3’,4’,6’-OMe

1.2.1.2.

92 ± 43

Sự ức chế của Cyclin-Dependent Kinases (CDK)

Cyclin-dependent kinases (CDK) là enzyme cần thiết trong việc điều tiết sự
phân chia chu kỳ tế bào. Hoạt đ ng của chúng bị thay đổi trong các tế b o ung thƣ,
gây ra sự tăng sinh không kiểm soát tế b o, cũng nhƣ sự bất ổn định của b gen và
nhiễm sắc thể. Sự ức chế

K đ nổi l n nhƣ l m t chủ đề quan trọng trong

nghiên cứu chất ch ng ung thƣ. Trong s

các chất ức chế CDK phải kể đến

flavopiridol m t chất ức chế CDK tiên tiến nhất có tác dụng ch ng kh i u đang
trong giai đoạn II phát triển lâm sàng [30, 31,32]. Mặc dù flavopiridol có tiềm năng

8


lớn nhƣng cũng cần cải thiện tính chọn lọc giữa các CDK1, CDK2 và CDK4. Vì
vậy, các chất tƣơng tự đ đƣợc tổng hợp và nghiên cứu, trong đó có cả aurone. Các
aurone mimic này đƣợc nghiên cứu thử nghiệm khả năng ức chế CDK1, CDK2 và
CDK4 thể hiện ở bảng 2 [33].
Bảng 2 Sự ức chế Cyclin-dependent kinases CDK1, CDK2 và CDK4 bởi aurone mimic và flavopiridol

Hợp chất

IC50 (µM)

STT
R1

R2

CDK1

CDK2

CDK4

1

H

H

0,11

1,28

4,41

2

H

Cl

0,60

3,97

25,25

3

NO2

H

0,06

0,31

2,21

4

SO2NH2

H

0,009

0,03

1,87

5

Flavopiridol

0,10

0,22

0,40

Ở aurone mimic không chứa nhóm thế (chất 1) có khả năng ức chế CDK1
tƣơng tự flavopiridol (IC50= 0,11 v 0,10 µM) nhƣng khả năng ức chế CDK2 và
CDK4 là yếu hơn. Mặc khác, khi gắn các nhóm thế -NO2 (chất 3) hoặc –SO2NH2
(chất 4) đ l m tăng mạnh hoạt đ ng ức chế

K1,

K2 trong khi đó không ảnh

hƣởng đ ng kể đến hoạt đ ng ức chế đ i với

K4.

ặc biệt, nếu thay thế nhóm –

NO2 (chất 3) bởi nhóm –SO2NH2 (chất 4) c ng gia tăng tiềm năng hoạt đ ng ức chế.
Ngƣợc lại, nếu nhóm thay thế chloro (chất 2) đ không dẫn đến m t tác dụng có lợi

9


mà còn làm mất khả năng ức chế 3 enzym

Ks. Nhƣ vậy, các hợp chất aurone

mimic có cấu trúc chung 2-benzylidene-4,6-dihydroxy-7-(1-methylpiperidin-4-yl)benzofuran-3-one đƣợc thiết kế nhƣ cấu trúc của flavopiridol, cho thấy sự ức chế
đ ng kể
1.2.1.3.

K 1, 2 v 4, trong đó hoạt đ ng ức chế

K4 l kém hơn cả.

Tương tác của các aurone với thụ thể adenosine

K A. Jacobson và c ng sự đ kh m ph ra thụ thể adenosine khi nghiên cứu
cơ chế ch ng ung thƣ, ch ng viêm và ức chế sự tập hợp các tiểu cầu [34] . Trong
các hợp chất nghiên cứu flavone, isoflavone v aurone, chúng đều cho c c tƣơng t c
với cả ba loại thụ thể adenosine A1, A2A và A3. Trong đó, aurone cho thấy m i quan
hệ đ ng kể trong liên kết với thụ thể adenosine, chủ yếu nhất là với thụ thể A1.
Hispidol đ đƣợc tìm thấy là m t chất đ i kháng thụ thể A1 chọn lọc, với giá trị Ki
= 0,352 ± 0,080 μM [35] (Bảng 3)
Bảng 3 Ái lực của các aurone trong liên kết với thụ thể adenosine (Ki, µM)

Dẫn xuất aurone

R1

R

R

2

3

A1

A2A

Sulfuretin

H

H

OH

4,44 ± 1,22

28.1 ± 10.1

Aureusidin

OH

H

OH

13,2 ± 4,8

>100

Hispidol

H

H

H

0,352 ± 0,080

52,7 ± 9,1

Maritimetin

H

OH

OH

3.47 ± 0,47

9,35 ± 2,51

1.2.1.4.

Aurone chống ung thư thông qua sự phân chia DNA

Trong quá trình nghiên cứu các sản phẩm tự nhiên có tiềm năng trong điều
trị ung thƣ, Huang[36] đ phân lập đƣợc từ lá và thân của Uvaria hamiltonii gồm: 2
flavanone: hamiltone A (6-hydroxy-5,7,4'-trimethoxyflavanone) và hamiltone B
(3',4'-dihydroxy-5,6,7-trimethoxyflavanone); 1 aurone: hamiltrone (3', 4'-dihydroxy-

10


4,5,6-trimethoxyaurone);

1

chalcone:

hamilcone

(3,4-dihydroxy-2',3',4'-

trimethoxychalcone) và 1 nonflavonoid: hamilxanthene (tetrahydroxanthene). Kết
quả thử nghiệm trên sự phân cắt sợi N v đ c tế bào cho thấy aurone hamiltrone
có hoạt tính mạnh nhất gấp 10 lần so với hamiltone A và hamiltone B, còn
hamilcone hoạt đ ng yếu và hamixanthene không hoạt đ ng (bảng 4) [37].
Bảng 4 Sự phân cắt DN và độc tế bào của các hợp chất
ơn

Các hợp chất

vị

bleomycin*

IC50 (µg/ml)

Hamiltone A

1,1

>20

Hamiltone B

1,0

>20

Hamiltrone

10,0

>20

Hamilcone

0,6

8,0

Hamixanthene

-

10,0

(* kháng sinh glycopeptide, thu c Danh sách Tổ chức Y tế Thế giới của các thu c thiết
yếu)

1.2.1.5.

Aurones ức chế hình thành mạch máu khối u

Các tế b o ung thƣ trong m t kh i u không hoạt đ ng đƣợc cung cấp bằng
cách khuếch tán m t lƣợng hạn chế của oxy và chất dinh dƣỡng, khi đó, kích thƣớc
của kh i u đƣợc bắt giữ lớn nhất với đƣờng kính khoảng 1 – 2 mm3[38, 39]. Sau khi

kh i u hình thành mạch máu, các tế b o ung thƣ có khả năng tiếp nhận đủ oxy và
chất dinh dƣỡng cho sự tăng trƣởng nhanh chóng của chúng[40] . Tăng trƣởng
không kiểm soát của các tế b o ung thƣ l những đặc điểm cơ bản của m t kh i u và
kích hoạt quá mức sự hình thành mạch máu là bệnh lý cơ bản cho sự phát triển của
kh i u v di căn[41]; Nhƣ vậy, ngăn chặn việc hình thành mạch máu và quá trình
tăng trƣởng của các mạch máu mới từ các mạch máu hiện có là m t trong hai chiến
lƣợc chính đƣợc sử dụng trong hóa trị liệu. Trong những năm gần đây, c c t c nhân
ch ng ung thƣ v m t s thu c ức chế sự hình thành mạch đƣợc sử dụng trong lâm
s ng đ đƣợc chứng minh là có lợi khi sử dụng kết hợp [42,43,44]. Ngoài liệu pháp
kết hợp, còn có tác nhân có hoạt tính ch ng ung thƣ bằng cách ức chế sự tăng

11


trƣởng của tế bào n i mô. Aurones tự nhiên hay tổng hợp đều có hoạt tính sinh học
mạnh, ch ng lại các tế b o ung thƣ nhƣ li n kết với P-glycoprotein, ức chế CDK,
điều chỉnh ABCG2 (ATP-binding cassette sub-family G member 2, protein kháng
ung thƣ vú) qua trung gian kh ng đa thu c, hoạt đ ng ch ng oxy hóa, phân chia
DNA ... [45,46]. Theo Huimin Cheng và c ng sự [39], các aurones đƣợc phát hiện
gần đây nhƣ c c chất ức chế tiềm năng của sự gia tăng của HUVEC (Human
Umbilical Vein Endothelial Cells). Trong s các dẫn xuất của aurones, 5-hydroxy,
5-methoxy và 5-acetoxyaurones đ đƣợc thử nghiệm trên các nhóm khác nhau ở vị
trí 4' (Bảng 5)cho thấy, các hợp chất 4’-methoxy v 4’-hydroxy- 5-hydroxyaurone
giữ ở mức hoạt đ ng tƣơng ứng nhau (IC50 = 9,63 và 9,86 µM) và cả 4’-amino-5hydroxyaurone (7,33 µM), chúng có hoạt đ ng ức chế yếu ch ng lại HUVEC.
Trong khi đó, việc N-methyl hóa và N-ethyl hóa ở vị trí 4’ nhóm amino của các hợp
chất 5-hydroxy và 5-acetoxyaurone sẽ l m tăng đ ng kể khả năng hoạt đ ng, đặc
biệt là N-ethyl hóa gấp 5 lần so với N-methyl hóa đ i với hợp chất 5-hydroxy và
gấp hơn 10 lần đ i với 5-acetoxyaurone. Mặt khác, N-ethyl hóa của 5-hydroxy và 5acetoxyaurone ngoài khả năng ức chế sự tăng trƣởng của tế bào n i mô chúng còn
là tiềm năng ch ng lại sự tấn công của tế b o ung thƣ gây di căn.
Bảng 5 Khả năng ức chế thình thành mạch của một số dẫn xuất aurone

1.2.1.6.

R

R’

IC50 (µM)

R

R’

IC50 (µM)

H

OH

9,63

Me

NMe2

-

H

OMe

9,86

Me

NEt2

-

H

NH2

7,33

Ac

NMe2

3,18

H

NMe2

1,35

Ac

NEt2

0,23

H

NEt2

0,25

Aurones như những tác nhân chống oxi hóa

12


G c tự do là các sản phẩm sinh lý tự nhiên, có thể sản sinh trong quá trình
sinh học (n i sinh). Nhƣng khi c c g c tự do dƣ thừa quá mức do quá trình n i sinh
hay ngoại sinh đều có thể gây ra thiệt hại
những rủi ro gia tăng bệnh ung thƣ.

N

v có tƣơng quan trực tiếp với

ể tiêu hủy g c tự do, các chất ch ng oxy hóa

sàn lọc các g c oxy, bao gồm cả oxy singlet, g c peroxy, anion superoxide (O2˙‫) ־‬,
g c hydroxyl (HO˙) và làm sạch g c 1,1-diphenyl-2-picryl-hydrazyl (DPPH)
[47,48]. Theo Kinghorn [37] cho thấy rằng các hợp chất aurone (sulfuretin), aurone
glucoside

(sulfurein)

v

biaurone

(disulfuretin

=

2,2′-[1,2-bis(3,4-

dihydroxyphenyl)-1,2-ethanedylidene]-bis[6-hydroxy-3(2H)-benzofuranone])

có

hoạt tính oxy hóa mạnh, hơn cả acid ascorbis m t hợp chất có thu c tính ch ng oxy
hóa trong tự nhi n đƣợc biết đến và là m t dạng (―vitamer‖) của vitamin , trong đó
hoạt tính oxy hóa mạnh nhất là biaurone (IC50 = 9,7 µg/mL) (Hình 12). Theo
Somepalli Venkateswarlu [49], khi nghiên cứu hoạt đ ng sàn lọc g c tự do DPPH
và superoxide của c c aurone thì 3’,4’,6,7-tetrahydroxyaurone (IC50 = 8,3 µM; 6,5
µM) v 3’.4’,5’,6,7-pentahydroxyaurone (IC50 = 7,9 µM; 4,3 µM) là hoạt đ ng
mạnh nhất, mạnh hơn cả acid ascorbis, vitamin , vitamin E.

ặc biệt, việc sàn lọc

g c tự do superoxide, cả hai aurone này mạnh hơn gấp 100 - 150 lần so với vitamin
C (IC50 = 670,5 µM).

Hình 12 Hoạt tính sàng lọc gốc tự do DPPH của các aurone và acid ascorbis

1.2.2. Aurones kháng kí sinh trùng

13


Tổ chức y tế thế giới ƣớc tính có khoảng 350 triệu ngƣời s ng có nguy cơ bị
nhiễm ký sinh trùng Leishmania. Tỷ lệ h ng năm của bệnh nhiễm trùng mới là 1,5 2 triệu cho Leishmaniasis da ( L) v hơn 500.000 bệnh Leishmaniasis n i tạng
(VL). Gần đây có sự gia tăng rõ rệt trong sự trùng hợp giữa Leishmaniasis n i tạng
(VL) và nhiễm HIV do lây lan của đại dịch

I S.

ồng nhiễm Leishmania / HIV

đƣợc coi là m t bệnh nổi c m. Trong các nghiên cứu trƣớc đây về loại thu c mới
antiprotozoal (thu c điều trị bệnh nhiễm trùng đơn b o) đ tìm thấy các sản phẩm
có nguồn g c tự nhiên có khả năng ức chế Leishmania [50, 51]. Hoạt đ ng của m t
s aurone v auronol nhƣ l thu c mới antiprotozoal có nguồn g c thực vật. Hầu
hết các aurone và auronol cho thấy ức chế hoạt đ ng của ti thể Leishmania major
fumarate reductase (FRD) ở nồng đ 25 µM hoặc cao hơn.

c aurone có hoạt đ ng

mạnh hơn c c auronol. ụ thể 6-methoxyaurone; 4,6-dihydroxy aurone và 4,6,4’trihydroxy-3’-methoxyaurone ức chế ti thể FRD ở nồng đ 25 µM tƣơng ứng là
97.4, 95.4 và 96.3%, còn auronol 6-Benzoyl-2-[phenylhydroxymethylene]-3(2H)benzofuran-3-ol là 83,6% và 4,6-Dihydroxy-2-[phenylhydroxymethylene]-3(2H)benzofuran-3-ol là 79,8% [51] (Hình 13)
Oliver Kayser và c ng sự lần đầu tiên báo cáo về aurone nhƣ thu c tiềm
năng cho c c bệnh nhiễm trùng Leishmania v đ đƣợc x c định in vitro cho cả khả
năng gây đ c trực tiếp ch ng lại promastigotes ngoại bào của Leishmania donovani,
L. infantum, L. enriettii, và L. major, và amastigote n i bào của L. donovani cƣ trú

trong các đại thực bào chu t. Aurone hoạt đ ng nhất 6-hydroxyaurone (Hình 13) có
EC50 ở ngoại bào 0,45 µg/mL và EC50 1,40 µg/mL ở n i bào [50, 52].

Hình 13 Một số aurone và auronol hoạt động ức chế kí sinh trùng

14


Ngoài ra, m t loạt các aurone trong tự nhi n đ đƣợc tổng hợp và thử nghiệm
in vitro về khả năng ức chế giai đoạn hồng cầu của các chủng Plasmodium
falciparum, đây l chủng gây bệnh s t rét. Hợp chất hoạt đ ng nhất là 4,6,4'triacetyl-3',5'-dimetoxyaurone với giá trị IC50 0,007 µM (Hình 13)[53, 54]
Li n quan đến hoạt tính ch ng kí sinh trùng, Souard và c ng sự cũng đ tổng
hợp và phân tích 35 aurone cho khả năng của chúng nhƣ l thu c ch ng s t rét. Tất
cả các sản phẩm không gây đ c tế bào trong dòng tế bào của ngƣời. Hầu hết các
hợp chất đƣợc thử nghiệm in vitro trên chu t v không đ c hại đ i với chính các
chu t. Phân tích m i quan hệ cấu trúc- hoạt tính cho thấy dimethyl hóa ở vị trí 4,6
(IC50 = 60,3 µM) là có lợi hơn 4,6-hydroxyaurone (IC50 = 94,5 µM). Mặc khác, qua
điều tra nghiên cứu việc thay thế nguyên tử oxi vòng C bởi m t nhóm N-H
(azaurone) l m tăng hoạt tính của sản phẩm, đặc biệt là nhóm thế ethyl ở vị trí 4’
của dimethylazaurone là hoạt đ ng t t nhất (IC50 = 1,0 µM)[55]
1.2.3.

urone nhƣ là tác nhân kháng khuẩn, kháng nấm, kháng viêm
Việc tìm kiếm các thu c kháng nấm mới đ đạt đƣợc đ ph t triển trong

thập kỷ qua, đ ng chú ý l c c sản phẩm bắt nguồn từ tự nhiên hoặc tổng hợp.
Aurone có trong tự nhiên (Hình 14a,b) có tác dụng ức chế các nấm Candida
albicans, C. krusei, và Torulopsis (Candida) glabrata với các giá trị in vitro MIC
(là nồng đ ức chế t i thiểu cần thiết để thực hiện m t ức chế sự tăng trƣởng của vi
sinh vật sau khi ủ qua đ m) tƣơng ứng l 12,5, 6,25, v 6,25 μg/mL (đ i với aurone

) v 25; 7,48; v 1,74 μg/mL (đ i với aurone B)[56] . Mặc khác, theo báo cáo của
Babasaheb P. Bandgar, việc sửa đổi aurone tại vòng B bao gồm việc thay thế cả
nhóm benzylidene bởi nhóm 2,2- bisaminomethylated (Hình 14 c) cho thấy hoạt
tính kháng nấm, kháng khuẩn (E. coli, B. Subtilis, P. Vulgaris, S. aureus và K.
pneumoniae) và kháng viêm của chúng[57].

15


Hình 14 Các aurone có khả năng kháng khuẩn, kháng nấm

Nói về tiềm năng ch ng viêm, m t s dẫn xuất aurone đ đƣợc nghiên cứu
về khả năng n y[57, 58, 59]. Các aurones mimic (Hình 15)đƣợc tổng hợp tƣơng tự
nhƣ sulfuretin (3’,4’,6-trihydroxyaurone) (Hình 15 a) - m t chất đƣợc tìm thấy có
khả năng l m giảm việc sản xuất các chất trung gian gây viêm: nitric oxide (NO) và
prostaglandin E2 (PGE2) do các vi sinh vật nhƣ lipopolysaccharide (LPS) kích
thích đại thực bào tiết ra. Qua phân tích m i quan hệ cấu trúc- hoạt đ ng cho thấy
các aurone mimic có m t nhóm hydroxyl tại C6 ở vòng A và nhóm methoxy tại các
vị trí trên vòng B ức chế việc sản xuất NO và PGE2 mạnh hơn sulfuretin [58]. Cụ
thể, sulfuretin (ức chế NO và PGE2 với giá trị IC50 lần lƣợt là 28,97; 5,90 µM), 6hydroxy-3’-methoxyaurone (23,38; 3,79 µM), 6-hydroxy-4’-methoxyaurone (23,51;
2,00 µM), 6-hydroxy-3’,4’-dimethoxyaurone (23,92; 2,90 µM), 6-hydroxy-3’,5’dimethoxyaurone (22,64; 1,67 µM).

Hình 15 Các aurone và auronol có khả năng chống viêm

1.2.4.

urone nhƣ tác nhân chống virus
M t loạt các flavonoid kh c nhau đƣợc phân tích khả năng ức chế

neuraminidaza (NA)- m t glycoprotein tham gia vào quá trình lây nhiễm của virus

16


cúm. 25 hợp chất flavonoid đ đƣợc nghiên cứu m i quan hệ cấu trúc- hoạt đ ng ức
chế ba loại virus cúm điển hình A/PR/8/34 (H1N1); A/Jinan/15/90 (H3N2) và
B/Jiangshu/10/2003. Thứ tự của các hiệu lực ức chế NA là: aurone> flavone>
isoflavone> flavonol> flavanol v flavanones. Nhƣ vậy, các aurone là có khả năng
ức chế virus cúm mạnh nhất, đặc biệt là (E)-2-(4’-hydroxyphenylidene)-6hydroxybenzofuran-3(2H)-one (hay 4’,6-dihydroxyaurone) [60] (Bảng 6).
Bảng 6 Khả năng ức chế virus cúm của một số aurone
Khả năng ức chế NA (IC50 µM)
A/PR/8/34 (H1N1)

A/Jinan/15/90
(H3N2)

B/Jiangshu/10/2003

R1=H, R2=R3=R4=OH

29,6 ± 0,5

27,7 ± 0,8

51,2 ± 5,7

R1=R3=H; R2=R4=OH

22,0 ± 0,7

22,1 ± 0,3

22,9 ± 0,5

R1=R3=R4=H; R2=OH

72,0 ± 3,5

73,3 ± 7,9

86,6 ± 6,1

R1=R2=R4=OH; R3=H

25,6 ± 1,1

22,3 ± 0,6

25,4 ± 1,0

Ngoài khả năng ức chế các virus cúm, Romain Haudecoeur và c ng sự đ
nghiên cứu khả năng ngăn ngừa virus viêm gan C (HCV) RNA-dependent RNA
polymerase (RdRp) (RdRp là enzyme xúc tác việc tái tạo RNA từ m t mẫu RNA)
của c c aurone v đ x c định aureusidin có hiệu lực ức chế hoạt đ ng của enzyme
này [61]. Tuy nhiên, việc thay thế các nhóm thế ở các vị trí là rất quan trọng cho
hoạt đ ng ức chế của c c aurone đ i với RdRp. Kết quả cho thấy, ở vòng A m t
nhóm hydroxy ở C4 hoặc hai nhóm hydroxy ở C4 và C6; ở vòng B, nhóm hydroxy
ở vị trí C2’,C4’ hoặc C3’,C4’- hay là nhóm kị nƣớc, nhóm cồng kềnh đều có
khả năng t i ƣu hóa hoạt đ ng ch ng HCV của c c aurone.

ặc biệt, nếu thay thế

vòng B bởi nhóm Indole (*) thì khả năng ức chế của chúng là hiệu quả hơn cả
(Bảng 7)
Bảng 7 Khả năng ức chế virus viêm gan C của các aurone

17


Các aurone
IC50 (µM)

1.2.5.

R4

R6

R2’

R3’

R4’

OH

OH

OH

H

OH

5,8 ± 0,3

OH

OH

H

H

H

15,1 ± 0,7

OH

H

H

H

H

14,6 ± 0,6

OH

H

OH

H

OH

2,6 ± 0,1

OH

OH

H

H

Et

3,6 ± 0,2

OH

OH

H

H

i-Pr

3,1 ± 0,1

OH

OH

H

H

n-Bu

2,5 ± 0,1

Aureusidin

5,4 ± 0,3

*

2,2 ± 0,2

urone trong điều trị bệnh về da
Tyrosinase là m t enzyme đóng m t vai trò trong quá trình chuyển đổi L-

tyrosine th nh dopaquinone, đây l sản phẩm quan trọng trong quá trình tổng hợp

sắc t melanin. Melanin là sắc t tự nhiên của da ngƣời, các r i loạn li n quan đến
melanin là nguyên nhân gây ra các tổn thƣơng cho da, bệnh bạch tạng, bệnh
Parkinson và u ác tính [62]. Trong chƣơng trình nhằm mục đích tìm kiếm các sản
phẩm tự nhiên có hoạt tính nhƣ l chất bảo vệ cho da, Sabrina Okombi đ cho thấy
khả năng ức chế tyrosinase của aurone. Qua phân tích m i quan hệ cấu trúc- hoạt
đ ng, sự hiện diện của các nhóm hydroxy ở 4,4’; 6,4’ hoặc 4,4’,6 l c c vị trí quan
trọng cho hiệu lực ức chế tyrosinase. Tuy nhiên, nếu loại bỏ nhóm hydroxy trên
vòng B sẽ làm mất hoàn toàn hoạt đ ng, hoặc vẫn giữ nhóm hydroxy ở 4’ nhƣng
loại bỏ các nhóm hydroxy trên vòng A sẽ làm giảm đ ng kể khả năng hoạt đ ng của
chúng (chỉ còn 39% ức chế tại 0,1 μM). Mặt khác, nếu O-methyl hóa ở 4’ hoặc giữ
nguyên nhóm hydroxy ở 4,4’ nhƣng methoxy ở vị trí 6 thì sẽ mất khả năng hoạt

18


đ ng của chúng. Kết quả nghiên cứu cho hợp chất 4,6,4’-trihydroxyaurone là có khả
năng ức chế tyrosinase mạnh nhất (chiếm hơn 75% với giá trị IC50 = 38,0 µM)[63] .
1.2.6.

urone trong điều trị bệnh tiểu đƣờng
Tiểu đƣờng là m t căn bệnh chuyển hóa v đ trở thành m t vấn đề nghiêm

trọng của xã h i hiện đại do các biến chứng ảnh hƣởng đến sức khỏe lâu d i.

ặc

biệt, bệnh tiểu đƣờng type 2 (T2DM) là dạng hay gặp nhất của bệnh tiểu đƣờng,
chiếm khoảng 90-95% tổng s c c trƣờng hợp mắc bệnh tiểu đƣờng [64]. R i loạn
chuyển hóa glucose là những yếu t chính dẫn đến bệnh tiểu đƣờng. Insulin đƣợc
tiết ra từ tế bào-β tuyến tụy là hormone chịu trách nhiệm cho n i cân bằng glucose.

Insulin kích thích tế bào gan, tế b o cơ, tế bào mỡ v để hấp thu glucose từ các hệ
th ng tuần hoàn. Tùy thu c vào nhu cầu, glucose hoặc có thể đƣợc sử dụng nhƣ m t
nguồn năng lƣợng của glycolysis, hoặc c ch kh c, lƣu trữ dƣới dạng glycogen trong
cơ bắp hoặc gan tế bào. Việc sử dụng không phù hợp insulin dẫn đến việc kháng
insulin, thể hiện mất khả năng phản ứng của tế bào với mức bình thƣờng của insulin
do đó dẫn đến sự xuất hiện của bệnh [65]
Các hợp chất tự nhiên có thể đƣợc lựa chọn thay thế khả thi cho việc điều trị
bệnh tiểu đƣờng hoặc hỗ trợ để điều trị đang đƣợc sử dụng. M t s lƣợng lớn có thể
đƣợc tiêu thụ trong chế đ ăn u ng hằng ngày, m t s đƣợc nghiên cứu để làm sáng
tỏ c c cơ chế hoạt đ ng của chúng. Gần đây, m t thử nghiệm lâm sàn trên chu t,
Mi-Young Song và c ng sự đ cho thấy aurone có khả năng ức chế ch ng lại bệnh
tiểu đƣờng, đặc biệt l sulfuretin (3’,4’,6-trihydroxyaurone)[66].
1.3.

TỔNG HỢP URONE
Việc khai thác aurone trong tự nhi n l khó khăn n n giải pháp khả thi là

nghiên cứu tổng hợp chúng. Có nhiều phƣơng ph p để tổng hợp aurone: (a) Tổng
hợp thông qua sự ngƣng tụ của m t benzaldehyde với m t benzofuran-3(2H)-one;
(b) thông qua phản ứng oxi hóa đóng vòng 2’-hydroxychalcone; (c) đóng vòng c c
dẫn xuất 1,3-diphenylprop-2-yn-1-ol với xúc tác Au(I)[68] hoặc Ag+ [69]hoặc
PBu3[70]; (d) ngƣng tụ đóng vòng salicyloyl chloride và phenylacetylene với xúc

19


tác palladium [71]; (e) thông qua phản ứng giữa phenylboronic acid và dẫn xuất 2(bromomethylene)-benzofuran-3(2H)-one [72]...

c phƣơng pháp (c, d, e) diễn ra

rất phức tạp, đòi hỏi xúc tác t n nhiều chi phí mà hiệu quả không cao. Vì vậy mà 2
phƣơng ph p (a,b) đƣợc nghiên cứu nhiều nhất (Hình 16) [32, 33, 63, 73, 74].

Hình 16 Sơ đồ chung tổng hợp aurone

ơ sở phƣơng pháp tổng hợp aurone

1.3.1.

Tổng hợp tiền chất benzofuran-3(2H)-one v chalcone l cơ sở chính để tổng
hợp nên các aurone. M t s phƣơng ph p tiếp cận để tổng hợp chúng bao gồm:
1.3.1.1.

Phản ứng Houben - Hoesch

Phƣơng ph p tổng hợp benzofuran-3(2H)-one đƣợc sử dụng phản ứng
Houben - Hoesch theo sơ đồ (Hình 17) [32, 75, 76, 77, 78, 79]. Phản ứng diễn ra
qua hai bƣớc chính: hình thành dẫn xuất acetophenone v đóng vòng tạo sản phẩm
benzofuran-3(2H)-one.

Hình 17 Sơ đồ tổng hợp benzofuran-3(2H)-one theo Houben - Hoesch

ầu tiên, các hợp chất polyphenol: resorcinol (1a) hay phloroglucinol (1b)
đƣợc ngƣng tụ với chloroacetonitrile (2) với sự có mặt của xúc tác acid Lewis
(ZnCl2), acid HCl / Et2O, hình thành nên mu i iminium (3). Iminium n y đƣợc thủy

20


phân trong acid H l đồng thời loại phân tử NH4Cl tạo acetophenone tƣơng ứng (4a,

4b). Các acetophenone này sẽ đóng vòng n i phân tử trong MeONa/MeOH, hình
thành nên sản phẩm benzofuran-3(2H)-one tƣơng ứng (5a, 5b).
1.3.1.2.

Phản ứng theo Friedel - Crafts

Sử dụng phản ứng Friedel- rafts để tổng hợp benzofuran-3(2H)-one theo sơ
đồ Hình 18[32, 75, 79,80].
Hợp chất phenoxyacetic acid (8) đƣợc tổng hợp bắt đầu từ dẫn xuất phenol
(6) với chloroacetic acid (7), trong sự hiện diện của NaOH. Các acyl chloride (9)
đƣợc hình thành do sự tác dụng của thionyl chlorua với (8). Sau đó (9) sẽ đƣợc
đóng vòng n i phân tử theo Friedel - Crafts với sự có mặt của AlCl3 tạo benzofuran3(2H)-one tƣơng ứng (10).

Hình 18 Sơ đồ tổng hợp benzofuran-3(2H)-one theo Friedel - Crafts

1.3.1.3.

Phản ứng ngƣng tụ laisen - Schmidt

Phản ứng ngƣng tụ Claisen - Schmidt đƣợc sử dụng l m cơ sở để tổng hợp
chalcone theo sơ đồ (Hình 19)[79, 81, 82].

Hình 19 Sơ đồ tổng hợp chalcone theo phƣơng pháp laisen - Schmidt

Tổng hợp chalcone từ phản ứng ngƣng tụ giữa m t benzaldehyde (11) với
m t acetophenone (12) có mặt của xúc tác base hoặc acid sẽ tạo sản phẩm chalcone
(13).

21

1.3.2. Tổng hợp aurone từ benzofuranone
1.3.2.1.

Tổng hợp tiền chất benzofuranone

1.3.2.1.1.
Tổng

Tổng hợp các hydroxybenzofuranone
hợp

6-hydroxybenzofuran-3(2H)-one

(5a)

và

4,6-

dihydroxybenzofuran-3(2H)-one bằng phƣơng ph p chung sử dụng phản ứng
Houben - Hoesch nhƣ đ trình b y ở Hình 17với hiệu suất là 80% (5a) và 82%
(5b)[32, 61, 74, 77, 83, 84]. Ngoài ra, theo Min Zhang hợp chất 5b còn thu đƣợc
bằng cách xử lý trực tiếp iminium (3) đun hồi lƣu 5 giờ trong nƣớc mà không cần
bổ sung acid hay base. Phƣơng ph p n y giúp đơn giản hóa quá trình tổng hợp và
đem đến sản lƣợng cao hơn (77%) [85] (Hình20)

Hình 20 Sơ đồ tổng hợp 5b theo Min Zhang

Phản ứng Houben - Hoesch không thuận lợi để tổng hợp 4hydroxybenzofuran-3(2H)-one (17a) và 5-hydroxybenzofuran-3(2H)-one (17b). Vì

vậy, m t phƣơng ph p tổng hợp thay thế đƣợc chú ý[39, 61, 77, 83] . Trong trƣờng
hợp n y nhóm hydroxyl đƣợc bảo vệ bởi nhóm acetyl (Hình 21).

Hình 21 Sơ đồ tổng hợp các hợp chất 17a và 17b

Sau khi acyl hóa 15a, 15b đƣợc tiếp tục brom hóa chọn lọc tại Cα bằng cách
dùng tribromide trimethylphenylammonium (PTT= PhMe3N+Br3-, m t thu c thử
đƣợc biết để chọn lọc brom tại vị trí α của acetophenones mà không tấn công các

22