Nghiên cứu cấu trúc, khả năng chống oxy hóa của một số polyphenol và dẫn xuất trên nền fullerene (C60) bằng phương pháp hóa tính toán

ĐẠI HỌC HUẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC

NGUYỄN MINH THÔNG

NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC, KHẢ NĂNG CHỐNG
OXY HÓA CỦA MỘT SỐ POLYPHENOL VÀ DẪN
XUẤT TRÊN NỀN FULLERENE (C60) BẰNG
PHƯƠNG PHÁP HÓA TÍNH TOÁN

LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA LÝ THUYẾT VÀ HÓA LÝ

HUẾ, NĂM 2017


ĐẠI HỌC HUẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC

NGUYỄN MINH THÔNG

NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC, KHẢ NĂNG CHỐNG
OXY HÓA CỦA MỘT SỐ POLYPHENOL VÀ DẪN
XUẤT TRÊN NỀN FULLERENE (C60) BẰNG
PHƯƠNG PHÁP HÓA TÍNH TOÁN

Chuyên ngành: Hóa lý thuyết và Hóa lý
Mã số: 62.44.01.19

LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA LÝ THUYẾT VÀ HÓA LÝ
Cán bộ hướng dẫn khoa học:
1. PGS. TS. Phạm Cẩm Nam

2. PGS. TS. Trần Dương

Huế, năm 2017


LỜI CAM ĐOAN
Tôi cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các kết quả nghiên
cứu và các kết luận trong luận án này là trung thực, được các đồng tác giả cho phép
sử dụng và chưa từng công bố trong bất kỳ một công trình nào khác. Việc tham khảo
các nguồn tài liệu đã được trích dẫn và ghi nguồn tài liệu tham khảo đúng quy định.
Tác giả

Nguyễn Minh Thông

i


LỜI CẢM ƠN
Đầu tiên, tôi xin chân thành bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS. Phạm Cẩm
Nam và PGS. TS. Trần Dương, những người Thầy đã tận tình hướng dẫn, giúp đỡ,
dành nhiều thời gian và công sức hướng dẫn cho tôi hoàn thành luận án.
Lời cảm ơn của tôi cũng xin được gửi đến TS. Đào Duy Quang, TS. Ngô Thị
Chinh, TS. Phạm Lê Minh Thông ở Đại học Duy Tân và các anh chị trong nhóm
nghiên cứu đã dành thời gian thảo luận khoa học và đóng góp các ý kiến quý báu cho
tôi hoàn thành luận án.
Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới quý Cô, Thầy trong khoa Hóa, phòng Đào
tạo Sau đại học, Trường Đại học Khoa học - Đại học Huế và Ban Giám đốc Phân
hiệu Đại học Đà Nẵng tại Kon Tum đã tạo mọi điều kiện thuận lợi để tôi thực hiện
luận án này.
Tôi xin chân thành cảm ơn Quỹ Phát triển Khoa học và Công nghệ Việt Nam

(Vietnam National Foundation for Science and Technology Development −
Nafosted) đã hỗ trợ một phần kinh phí thực hiện luận án.
Xin cảm ơn tất cả bạn bè, đồng nghiệp đã động viên và giúp đỡ tôi trong suốt
thời gian thực hiện luận án.
Nhân dịp này, tôi muốn dành những tình cảm sâu sắc nhất, trân trọng nhất đến
những người thân trong gia đình: Bố Mẹ - những người đã hết lòng nuôi dạy tôi khôn
lớn, luôn động viên hỗ trợ tôi về mọi mặt, các anh chị em đã chia sẻ những khó khăn,
thông cảm và giúp đỡ tôi trong cuộc sống.
Huế, tháng

năm 2017

Tác giả

Nguyễn Minh Thông

ii


MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT ...................................................................... vii
DANH MỤC CÁC BẢNG........................................................................................ ix
DANH MỤC CÁC HÌNH ......................................................................................... xi
MỞ ĐẦU .....................................................................................................................1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN VỀ HỆ CHẤT NGHIÊN CỨU ....................................5
1.1. TỔNG QUAN VỀ HỢP CHẤT POLYPHENOL CÓ TÁC DỤNG CHỐNG
OXY HÓA ...............................................................................................................5
1.1.1. Hợp chất polyphenol ..................................................................................5
1.1.2. Một số nguyên liệu giàu hợp chất polyphenol ở Việt Nam .....................10
1.1.3. Cơ chế hoạt động của các hợp chất chống oxy hóa polyphenol ..............12

1.1.4. Tình hình ứng dụng hóa học tính toán trong nghiên cứu khả năng chống
oxy hóa của hợp chất polyphenol ......................................................................13
1.2. TỔNG QUAN VỀ HỢP CHẤT FULLERENE VÀ DẪN XUẤT
FULLERENE ........................................................................................................15
1.2.1. Lịch sử phát hiện fullerene ......................................................................15
1.2.2. Cấu trúc và liên kết của fullerene ............................................................15
1.2.3. Tính chất vật lý ........................................................................................17
1.2.4. Đặc điểm electron và khả năng phản ứng................................................19
1.2.5. Tính thơm ................................................................................................20
1.2.6. Tính chất hóa học.....................................................................................20
1.2.7. Tình hình nghiên cứu fullerene và dẫn xuất fulerene ..............................22
CHƯƠNG 2. NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...........................23
2.1. NỘI DUNG NGHIÊN CỨU ..........................................................................23
2.2. TỔNG QUAN VỀ PHƯƠNG PHÁP TÍNH TOÁN ......................................23
2.2.1. Cơ sở phương pháp tính toán hóa lượng tử .............................................23
2.2.2. Phương pháp bán thực nghiệm (semi-empirical methods) ......................26
2.2.3. Phương pháp lý thuyết phiếm hàm mật độ (Density Functional Theory DFT methods) ....................................................................................................27
iii


2.2.4. Phương pháp ONIOM .............................................................................28
2.3. CÁC PHẦN MỀM TÍNH TOÁN ...................................................................31
2.3.1. Phần mềm Gaussian 09W ........................................................................31
2.3.2. Phần mềm Gaussview 5 ...........................................................................31
2.4. HÓA HỌC TÍNH TOÁN ỨNG DỤNG CHO NGHIÊN CỨU CÁC HỢP
CHẤT POLYPHENOL VÀ DẪN XUẤT FULLERENE ....................................32
2.4.1. Tối ưu hóa cấu trúc (geometry optimization) ..........................................32
2.4.2. Xác định trạng thái chuyển tiếp và tính hàng rào năng lượng .................32
2.4.3. Năng lượng điểm đơn (single point energy) ............................................34
2.4.4. Các đại lượng nhiệt động xác định khả năng chống oxy hóa của hợp chất

polyphenol .........................................................................................................35
2.4.5. Mô hình hóa các hệ phân tử trong dung môi ...........................................36
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ............................................................40
3.1. KHẢO SÁT PHƯƠNG PHÁP TÍNH NĂNG LƯỢNG PHÂN LY LIÊN KẾT
O−H .......................................................................................................................40
3.1.1. Cách chọn mô hình ONIOM 2 lớp ..........................................................40
3.1.2. Áp dụng cho các dẫn xuất của phenol .....................................................42
3.1.3. Áp dụng cho các hợp chất flavonoid .......................................................45
3.1.4. Nhận xét ...................................................................................................50
3.2. KHẢO SÁT PHƯƠNG PHÁP TÍNH NĂNG LƯỢNG ION HÓA ..............50
3.2.1. Giới thiệu .................................................................................................50
3.2.2. Đánh giá tính chính xác của phương pháp tính IE ở mức lý thuyết PM6
...........................................................................................................................51
3.2.3. Nhận xét ...................................................................................................52
3.3. KHẢ NĂNG CHỐNG OXY HÓA CỦA CÁC HỢP CHẤT POLYPHENOL
CÓ NGUỒN GỐC TỪ CÂY SA KÊ (ARTOCARPUS ALTILIS) .........................53
3.3.1. Lựa chọn một số hợp chất polyphenol có chứa trong cây sa kê ..............53
3.3.2. Cơ chế chuyển nguyên tử hydro (HAT) - Năng lượng phân ly liên kết
(BDE) .................................................................................................................54
3.3.3. Cơ chế chuyển electron chuyển proton (SET-PT) ...................................57
iv


3.3.4. Nhận xét ...................................................................................................60
3.4. KHẢ NĂNG CHỐNG OXY HÓA CỦA CÁC HỢP CHẤT POLYPHENOL
CÓ NGUỒN GỐC TỪ VỎ MĂNG CỤT (GARCINIA MANGOSTANA) ............61
3.4.1. Các hợp chất polyphenol có chứa trong vỏ măng cụt .............................61
3.4.2. Cơ chế chuyển nguyên tử hydro (HAT) - Năng lượng phân ly liên kết
(BDE) .................................................................................................................62
3.4.3. Cơ chế chuyển electron chuyển proton (SET-PT) ...................................66

3.4.4. Cơ chế chuyển proton chuyển electron (SPLET) ....................................68
3.4.5. Nhận xét ...................................................................................................71
3.5. KHẢ NĂNG DẬP TẮT GỐC TỰ DO CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT
POLYPHENOL .....................................................................................................71
3.5.1. Giới thiệu .................................................................................................71
3.5.2. Năng lượng phân ly liên kết và năng lượng ion hóa của một số hợp chất
polyphenol .........................................................................................................72
3.5.3. Phản ứng dập tắt gốc tự do peroxyl (CH3OO•) của một số hợp chất
polyphenol .........................................................................................................74
3.5.4. Nhận xét ...................................................................................................79
3.6. CHỨC NĂNG HÓA FULLERENE BẰNG CÁC DẪN XUẤT MALONATE
...............................................................................................................................80
3.6.1. Giới thiệu .................................................................................................80
3.6.2. Cơ chế phản ứng Bingel - Hirsch ............................................................81
3.6.3. Phản ứng đóng vòng giữa fullerene và dẫn xuất flavonoid malonate có
nguồn gốc từ chalcone, flavone và flavanone ...................................................85
3.6.4. Nhận xét ...................................................................................................89
3.7. KHẢ NĂNG CHỐNG OXY HÓA CỦA CÁC DẪN CHẤT LAI HÓA
FULLERENE VÀ CHALCONE, FLAVONE, FLAVANONE ...........................89
3.7.1. Giới thiệu .................................................................................................89
3.7.2. Khả năng chống oxy hóa của các dẫn chất lai hóa fullerene và chalcone,
flavone, flavanone..............................................................................................90
3.7.3. Nhận xét ...................................................................................................91
v


3.8. THIẾT KẾ CÁC HỢP CHẤT CHỐNG OXY HÓA CÓ NGUỒN GỐC TỪ
CÂY SA KÊ VÀ MĂNG CỤT TRÊN NỀN FULLERENE ................................91
3.8.1. Giới thiệu .................................................................................................91
3.8.2. Chức năng hóa fullerene với hợp chất altilisin J và mangostin có nguồn

gốc từ cây sa kê và vỏ măng cụt ........................................................................93
3.8.3. Khả năng chống oxy hóa của các dẫn xuất fullerene-altilisin J và fullerenemangostin ...........................................................................................................96
3.8.4. Nhận xét ...................................................................................................97
NHỮNG KẾT LUẬN CHÍNH CỦA LUẬN ÁN .....................................................99
NHỮNG ĐỊNH HƯỚNG NGHIÊN CỨU TIẾP THEO ........................................101
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN .....................102
TÀI LIỆU THAM KHẢO.......................................................................................104

vi


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
AO

Atomic Orbital: Orbital nguyên tử

BDE

Bond Dissociation Enthalpy: Năng lượng phân ly liên kết.

DFT

Density Functional Theory: Lý thuyết phiếm hàm mật độ.

EA

Electron Affinity: Ái lực electron

ETE

Electron Transfer Enthalpy: Năng lượng chuyển electron.

FAB

Fast Atom Bombardment: Bắn phá nhanh bằng nguyên tử.

HAT

Hydrogen Atomic Transfer: Chuyển nguyên tử hydro.

HOMO

Highest Occupied Molecular Orbital: Orbital phân tử bị chiếm cao nhất.

IE

Ionization Energy: Năng lượng ion hóa.

IEFPCM

Integral Equation Formalism Polarizable Continuum Model: Mô hình
phân cực liên tục sử dụng phương trình tích phân.

IRC

Intrinsic Reaction Coordinate: Tọa độ phản ứng nội.

LUMO

Lowest Unoccupied Molecular Orbital: Orbital phân tử chưa bị chiếm

thấp nhất.

MM

Molecular Mechanics: Cơ học phân tử

MO

Molecular Orbital: Orbital phân tử

ONIOM

Our

own

N-layered

Integrated

molecular

Orbital

and

molecular Mechanics: Phương pháp tích hợp cơ học phân tử và orbital
phân tử với N lớp.
PA

Proton Affinity: Ái lực proton.

PCM

Polarized Continuum Model: Mô hình phân cực liên tục.

PDE

Proton Dissociation Enthalpy: Năng lượng phân ly proton.

PES

Potential Energy Surface: Bề mặt thế năng.

QM

Quantum Mechanics: Cơ học lượng tử

ROS

Reactive Oxygen Species: Tác nhân phản ứng chứa oxy.

SCRF

Self Consistent Reaction Field: Trường phản ứng tự hợp.

SD

Standard Deviation: Độ lệch chuẩn.

SET−PT

Single Electron Transfer-Proton Transfer: Chuyển một electron chuyển
proton.
vii


SPLET

Sequential Proton Loss Electron Transfer: Chuyển proton mất electron.

TCE

Thermal Correction to Enthalpy: Hiệu chỉnh năng lượng dao động nhiệt
đối với enthalpy.

TCGFE

Thermal Correction to Gibbs Free Energy: Hiệu chỉnh năng lượng dao
động nhiệt đối với năng lượng tự do Gibbs.

ZPE

Zero Point Energy: Năng lượng điểm không.

viii


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1. Độ tan của C60 trong các dung môi phổ biến ...........................................18

Bảng 3.1. Các giá trị ∆S trong phương pháp ONIOM(ROB3LYP/6-311++G
(2df,2p):PM6) đối với model 1A ..............................................................................44
Bảng 3.2. Giá trị BDE(O−H) của các ubiquinol (kcal/mol) .....................................45
Bảng 3.3. BDE(O−H) của các dẫn xuất phenol - kcal/mol ......................................47
Bảng 3.4. BDE(O−H) của các hợp chất flavonoid trong Hình 3.4 (kcal/mol) .........48
Bảng 3.5. Giá trị năng lượng ion hóa (eV) tính bằng phương pháp PM6 của các dẫn
xuất phenol và giá trị thực nghiệm............................................................................51
Bảng 3.6. Năng lượng phân ly liên kết O–H và năng lượng phân ly proton tính bằng
phương pháp PM6 (kcal/mol) ...................................................................................55
Bảng 3.7. BDE(O–H) của 12 hợp chất polyphenol có nguồn gốc từ cây sa kê tính
bằng phương pháp ONIOM(ROB3LYP/6-311++G(2df,2p):PM6) ..........................57
Bảng 3.8. Giá trị năng lượng ion hóa (eV) tính bằng phương pháp PM6 của 12 hợp
chất nghiên cứu .........................................................................................................58
Bảng 3.9. Năng lượng phản ứng của 12 hợp chất có nguồn gốc từ cây sa kê tính bằng
phương pháp PM6 (kcal/mol) ...................................................................................59
Bảng 3.10. Giá trị BDE (OH) của các hợp chất nghiên cứu tính bằng phương pháp
PM6 ...........................................................................................................................64
Bảng 3.11. Giá trị BDE(OH) của 14 hợp chất xanthone có nguồn gốc tử vỏ măng
cụt tính bằng phương pháp ONIOM(ROB3LYP/6-311++G(2df,2p):PM6) .............65
Bảng 3.12. Năng lượng ion hóa của 14 hợp chất xanhthone có nguồn gốc từ vỏ măng
cụt tính bằng phương pháp PM6 ...............................................................................66
Bảng 3.13. Các giá trị PA, ETE và PDE của 14 hợp chất xanhthone có nguồn gốc từ
vỏ măng cụt tính ở mức lý thuyết B3LYP/6-31+G(d,p)//PM6 trong pha khí và nước
...................................................................................................................................68
Bảng 3.14. Giá trị BDE(O−H) và IE trong pha khí của một số hợp chất polyphenol
...................................................................................................................................73

ix

Bảng 3.15. Giá trị năng lượng của các phần tử tham gia phản ứng giữa một số hợp
chất polyphenol và gốc tự do CH3OO• tính ở mức lý thuyết ONIOM (B3LYP/6311G++(2df,2p):PM6) ..............................................................................................75
Bảng 3.16. Giá trị năng lượng của các phần tử tham gia phản ứng giữa ion âm
dimethyl bromomalonate và fullerene tính ở mức lý thuyết B3LYP/6-31G(d)//PM6
trong pha khí (Đơn vị: hartree) .................................................................................81
Bảng 3.17. Giá trị năng lượng của các phần tử tham gia phản ứng giữa ion âm
flavonoid malonate và fullerene tính ở mức lý thuyết B3LYP/6-31G(d)//PM6 trong
pha khí .......................................................................................................................86
Bảng 3.18. Giá trị BDE(O−H) và IE của dẫn xuất C60-chalcone, C60-flavone và C60flavanone ...................................................................................................................90
Bảng 3.19. Giá trị năng lượng của các phần tử tham gia phản ứng giữa dẫn xuất
malonate có nguồn gốc từ altilisin J, mangostin và fullerene tính ở mức lý thuyết
B3LYP/6-31G(d)//PM6 trong pha khí ......................................................................93
Bảng 3.20. Giá trị BDE(O−H), EA và IE của mangostin, altilisin J, C60-mangostin 1, C60-mangostin-2 và C60-altilisin J .........................................................................97

x


DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 1.1. Cấu trúc của các hợp chất polyphenol đơn giản.........................................5
Hình 1.2. Cấu trúc tổng quát của hợp chất flavonoid .................................................6
Hình 1.3. Cấu trúc của hợp chất flavone ....................................................................6
Hình 1.4. Cấu trúc của hợp chất flavonol ...................................................................7
Hình 1.5. Cấu trúc của hợp chất flavanone ................................................................7
Hình 1.6. Cấu trúc của hợp chất dihydroflavonol ......................................................8
Hình 1.7. Cấu trúc của hợp chất flavanol ...................................................................8
Hình 1.8. Cấu trúc của hợp chất chalcone ..................................................................9
Hình 1.9. Cấu trúc của hợp chất isoflavone ...............................................................9
Hình 1.10. Cấu trúc của hợp chất anthocyanidin .....................................................10
Hình 1.11. Hình ảnh cây sa kê ..................................................................................10
Hình 1.12. Hình ảnh về cây và vỏ quả măng cụt......................................................11

Hình 1.13. Sơ đồ các cơ chế chống oxy hóa ............................................................13
Hình 1.14. a) Icosahedron b) Truncated Icosahedron c) Fullerenes, C60 ................16
Hình 1.15. Cấu trúc của C60: a) Liên kết ở cầu nối vòng (6,6); b) Liên kết ở cầu nối
vòng (5,6) ..................................................................................................................16
Hình 1.16. Góc hình chóp (p = (π - 900) của: a) C lai hóa sp2 phẳng; b) C lai hóa
sp3 tứ diện và c) C lai hóa sp2 không phẳng ..............................................................17
Hình 1.17. Giản đồ orbital phân tử Huckel (HMO) của C60 và benzene .................19
Hình 1.18. Một số phản ứng của C60 ........................................................................21
Hình 1.19. Cơ chế phản ứng Bingel .........................................................................22
Hình 2.1. Sơ đồ phân chia hệ phân tử bằng phương pháp ONIOM: (a) ONIOM hai
lớp, (b) ONIOM ba lớp, và (c) ONIOM n-lớp .........................................................30
Hình 2.2. Giản đồ năng lượng ..................................................................................33
Hình 2.3. Mô hình Onsager (SCRF = Dipole) .........................................................37
Hình 2.4. Mô hình IEFPCM (SCRF = IEFPCM) .....................................................37
Hình 2.5. Mô hình IPCM (SCRF = IPCM) ..............................................................38
Hình 2.6. Mô hình SCIPCM (SCRF = SCIPCM) ....................................................38
xi


Hình 3.1. Cách chọn các mô hình ONIOM 2 lớp.....................................................41
Hình 3.2. So sánh giá trị BDE(O-H) của dẫn xuất phenol được tính bằng 7 mô hình
ONIOM với dữ liệu thực nghiệm ..............................................................................43
Hình 3.3. Cấu trúc và mô hình ONIOM 2 lớp của ubiquinol-n (n = 2, 6, 10) .........45
Hình 3.4. Các hợp chất flavonoid dùng để khảo sát mô hình ONIOM ....................46
Hình 3.5. Sự tương quan giữa IE adiabatic và giá trị thực nghiệm ..........................52
Hình 3.6. Cấu trúc của 12 hợp chất nghiên cứu có nguồn gốc từ cây sa kê ............54
Hình 3.7. Cấu trúc của các hợp chất có nguồn gốc từ vỏ măng cụt và hợp chất liên
quan ...........................................................................................................................62
Hình 3.8. Một số hợp chất chống oxy hóa polyphenol ............................................72
Hình 3.9. Cấu trúc của trạng thái trung gian Int-1, Int-2 và trạng thái chuyển tiếp

(TS) của phản ứng giữa quecertin và gốc tự do CH3OO• .........................................74
Hình 3.10. Giản đồ năng lượng phản ứng giữa một số hợp chất polyphenol và gốc tự
do CH3OO• ................................................................................................................77
Hình 3.11. Các tọa độ phản ứng nội (IRC) của phản ứng giữa hợp chất polyphenol
và gốc tự do CH3OO• ................................................................................................78
Hình 3.12. Sự tương quan giữa BDE và hàng rào năng lượng (Er) của phản ứng giữa
gốc tự do (CH3OO•) và một số hợp chất polyphenol ................................................79
Hình 3.13. Phản ứng Bingel - Hirsch giữa các dẫn xuất của malonate và fullerene 80
Hình 3.14. Giản đồ năng lượng của phản ứng giữa ion âm dimethyl bromomalonate
và fullerene ................................................................................................................83
Hình 3.15. Cấu trúc hình học của trạng thái trung gian, trạng thái chuyển tiếp, phức
sản phẩm và sản phẩm của phản ứng giữa ion âm [CBr(COOCH3)2]− và C60. Độ dài
liên kết được tính bằng Angstroms (Å) .....................................................................84
Hình 3.16. Các tọa độ phản ứng nội (IRC) của phản ứng giữa ion âm
[CBr(COOCH3)2]− và C60 ..........................................................................................85
Hình 3.17. Giản đồ năng lượng của phản ứng flavonoid malonate với fullerene ....87
Hình 3.18. Cấu trúc hình học của trạng thái trung gian, trạng thái chuyển tiếp, phức
sản phẩm và sản phẩm của phản ứng giữa flavonoid malonate và fullerene. Độ dài
liên kết được tính bằng Angstroms (Å) .....................................................................88
xii


Hình 3.19. Các tọa độ phản ứng nội (IRC) của phản ứng giữa flavonoid malonate và
fullerene.....................................................................................................................88
Hình 3.20. Phản ứng Bingel - Hirsch giữa các dẫn xuất của malonate và fullerene 92
Hình 3.21. Giản đồ năng lượng của phản ứng giữa ion âm dimethyl bromomalonate
có nguồn gốc từ cây sa kê và măng cụt với fullerene ...............................................94
Hình 3.22. Cấu trúc tối ưu của trạng thái trung gian, trạng thái chuyển tiếp, phức sản
phẩm và sản phẩm của phản ứng giữa polyphenol malonate và fullerene ................95
Hình 3.23. Tọa độ phản ứng (IRC) của phản ứng giữa dimethyl bromomalonate có

nguồn gốc từ cây sa kê và măng cụt với fullerene ....................................................96

xiii


MỞ ĐẦU
Sự thoái hóa của tế bào là nguyên nhân chính gây nên các bệnh tật trong cơ
thể con người. Bệnh ung thư cũng có liên quan đến sự thoái hóa của tế bào, các tế
bào ác tính nói chung hoạt động hơn tế bào bình thường trong việc tạo ra superoxide
(các hợp chất chứa liên kết đơn O−O). Các bệnh tật này là kết quả của sự tạo ra quá
nhiều tác nhân phản ứng chứa oxy (Reactive Oxygen Species−ROS) trong các hoạt
động trao đổi chất của tế bào, dẫn đến sự hư tổn tế bào bao gồm peroxy hóa lipid,
hình thành sản phẩm cộng DNA, quá trình oxy hóa protein, làm mất hoạt tính enzyme
và cuối cùng có thể dẫn đến chết tế bào [40]. Cơ thể động vật hay con người thường
lưu giữ các hợp chất có tính chống oxy hóa cao như gluthathione, vitamin E, vitamin
C... Khi hàm lượng các chất chống oxy hóa trong cơ thể giảm xuống sẽ làm tăng nguy
cơ hủy hoại các tế bào. Tuy nhiên, những ảnh hưởng bất lợi của ROS có thể được
ngăn ngừa bằng cách bổ sung chế độ ăn giàu thực phẩm có chứa chất chống oxy hóa
(các loại đậu, rau và trái cây tươi…) với tác dụng có lợi cho sức khỏe con người [17,
105]. Các chất chống oxy hóa tự nhiên như các hợp chất polyphenol có khả năng loại
bỏ gốc tự do, ngăn chặn quá trình oxy hóa rất hiệu quả. Trong tự nhiên, cây sa kê và
vỏ măng cụt được biết đến là một nguồn hợp chất polyphenol rất dồi dào. Vấn đề
nghiên cứu thực nghiệm về hoạt tính chống oxy hóa của các hợp chất chiết xuất từ
cây sa kê và vỏ măng cụt yêu cầu trải qua nhiều giai đoạn phức tạp: Sàn lọc từ các
hợp chất tự nhiên, phân lập, xác định cấu trúc, thử nghiệm hoạt tính sinh học... đòi
hỏi một khối lượng công việc rất lớn. Thực tế cho thấy trên thế giới xu hướng kết hợp
nghiên cứu giữa các nhóm tính toán lý thuyết và thực nghiệm phát triển rất mạnh mẽ.
Các tính toán lý thuyết có thể cung cấp các thông tin nền tảng như các thông số cấu
trúc, năng lượng và một số tính chất quan trọng khác góp phần định hướng làm thực
nghiệm và ngược lại kết quả thực nghiệm sẽ làm sáng tỏ và chứng minh tính đúng

đắn của tính toán lý thuyết. Do đó, việc bố trí nghiên cứu thực nghiệm và nghiên cứu
hóa tính toán đan xen nhau một cách hợp lý sẽ giúp giảm thiểu được khối lượng thực
nghiệm và kết quả thu được cũng được lý giải một cách logic và khoa học hơn. Mặc
dù, các kết quả thực nghiệm về hoạt tính sinh học của các hợp chất chiết xuất từ cây
1


sa kê và vỏ măng cụt đã được báo cáo [49, 57, 72, 126], nhưng việc mô phỏng đánh
giá khả năng chống oxy hóa bằng hóa học tính toán là một bước mới, chưa có nghiên
cứu lý thuyết nào phân tích khả năng chống oxy hóa của các hợp chất này cũng như
xác định cơ chế của phản ứng dập tắt gốc tự do.
Ngoài hợp chất polyphenol thì gần đây nhiều nghiên cứu đã chứng minh rằng
fullerene (C60) phản ứng với các gốc tự do và hoạt động như một chất dập tắt gốc tự
do hiệu quả. Điều này đã được thử nghiệm cả in vitro và in vivo [56, 78]. Hiệu quả
chống oxy hóa của chúng được chứng tỏ cao hơn so với vitamin E trong việc ngăn
cản sự oxy hóa của lipid bởi các tác nhân superoxide và gốc tự do hydroxyl [125].
Tuy nhiên, việc ứng dụng fullerene trong lĩnh vực làm chất chống oxy hóa còn hạn
chế bởi vì nó chỉ đóng vai trò như chiếc lồng thu nhận các gốc tự do có trung tâm
phản ứng ở nguyên tử carbon chứ không phải là chất chống oxy hóa xảy ra theo cơ
chế ngắt mạch. Do vậy, fullerene không có hiệu quả trong việc dập tắt phản ứng của
các gốc tự do peroxyl trong giai đoạn phát triển mạch của phản ứng dây chuyền [25,
119]. Để cải thiện điều này, một số phương pháp chức năng hóa fullerene đã được đề
xuất tạo ra một loạt các dẫn xuất C60 với những tính chất vật lý và hóa học khác nhau
[50, 90]. Cho đến nay đã có nhiều chất được sử dụng làm chất chống oxy hóa trong
nhiều lĩnh vực khác nhau. Một vấn đề đang được quan tâm hiện nay là làm sao tạo ra
các chất chống oxy hóa hiệu quả cao không độc hại đến môi trường và con người để
có thể sử dụng trong y học, thực phẩm, dược phẩm… Một trong những cách tốt nhất
để lợi dụng cấu trúc độc đáo của fullerene là dùng nó để làm nền cho các phân tử
thuốc đính tử vào [2, 30, 46, 110]. Trong những năm qua, một số lượng lớn các nghiên
cứu thực nghiệm đã tập trung vào tính chất chống oxy hóa của dẫn xuất fullerenepolyphenol [20, 21, 24]. Tuy nhiên, một nghiên cứu lý thuyết có tính hệ thống về mối

quan hệ giữa đặc điểm cấu trúc và khả năng chống oxy hóa của dẫn xuất fullerenepolyphenol, cũng như nghiên cứu định hướng để thiết kế và hỗ trợ cho quá trình bán
tổng hợp các phân tử có hoạt tính sinh học cao hơn so với hợp chất tự nhiên chưa
được thực hiện.

2


Với những lý do nêu trên, chúng tôi chọn đề tài luận án tiến sĩ: “Nghiên cứu
cấu trúc, khả năng chống oxy hóa của một số polyphenol và dẫn xuất trên nền
fullerene (C60) bằng phương pháp hóa tính toán“.
Mục tiêu của luận án:
- Nghiên cứu khả năng chống oxy hóa của các hợp chất polyphenol có nguồn gốc
từ cây sa kê, vỏ măng cụt và một số dẫn xuất fullerene-polyphenol bằng phương pháp
hóa tính toán.
- Thiết kế các hợp chất có khả năng chống oxy hóa từ dẫn xuất malonate có nguồn
gốc từ cây sa kê và vỏ măng cụt trên nền fullerene thông qua phản ứng Bingel-Hirsch.
Ý nghĩa khoa học của luận án:
Triển khai một hướng nghiên cứu mới, phù hợp với xu thế chung trên thế giới
cũng như các điều kiện của Việt Nam: Tìm kiếm chất chống oxy hóa xanh thân thiện
môi trường. Bên cạnh đó, luận án còn có vai trò đóng góp vào việc khẳng định khả
năng tổng hợp các chất chống oxy hóa trên nền fullerene đáp ứng được yêu cầu nghiên
cứu và hướng tới việc ứng dụng trong nước.
Những đóng góp mới của luận án:
- Đã tiến hành nghiên cứu một cách có hệ thống khả năng chống oxy hóa của một
số hợp chất polyphenol có nguồn gốc từ cây sa kê và vỏ măng cụt thông qua 3 cơ chế
HAT, SET−PT và SPLET. Trong đó, hợp chất S12, M10 và M11 được xem là những
chất chống oxy hóa tiềm năng với giá trị BDE(O−H) trong pha khí lần lượt là 77,3;
82,3; 82,8 kcal/mol.
- Đã làm rõ được cơ chế phản ứng Bingel − Hirsch giữa ion âm dimethyl
bromomalonate và fullerene (C60). Trong bốn đường phản ứng thì đường phản ứng

đi qua trạng thái chuyển tiếp TS(6,6)-1 để hình thành sản phẩm ở vị trí liên kết (6,6) là
thuận lợi về mặt nhiệt động, điều này cũng phù hợp với kết quả thực nghiệm.
- Đã thiết kế các hợp chất chống oxy từ một số dẫn xuất malonate của altilisin J
và mangostin trên nền fullerene bằng phương pháp hóa tính toán. Các hợp dẫn xuất
fullerene mới có khả năng chống oxy hóa cao hơn so với hợp chất ban đầu, được đánh
giá thông qua các thông số đặc trưng như: BDE, IE và EA.
3


Những đóng góp mới của luận án đã được công bố trên các tạp chí Quốc tế uy
tín trong danh mục ISI cũng như trên các tạp chí Quốc gia uy tín:
- Journal of Molecular Modeling, 2016, 22, pp.113-121.
- Chemical Physics Letters, 2016, 652, pp.56–61.
- Chemical Physics Letters, 2015, 625, pp. 30–35.
- Springer International Publishing, 2015, 46, pp. 464-469.
- Chemical Physics Letters, 2014, 613, pp. 139–145.
- Tạp chí KHCN - ĐHĐN, 2016, Số 5(102), trang 95-98.
- Tạp chí Khoa học Đại học Huế, 2016, Số 3(117).
- Tạp chí Khoa học và Công nghệ (Viện Hàn lâm KH&CN Việt Nam), 2016
Số 54(2B), trang 149-155.
Cấu trúc của luận án gồm các phần sau:
- Mở đầu
- Chương 1: Tổng quan về hệ chất nghiên cứu
- Chương 2: Nội dung và phương pháp nghiên cứu
- Chương 3: Kết quả và thảo luận
- Những kết luận chính của luận án
- Định hướng nghiên cứu tiếp theo
- Danh mục các công trình liên quan đến luận án
- Tài liệu tham khảo

4


CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN VỀ HỆ CHẤT NGHIÊN CỨU
1.1. TỔNG QUAN VỀ HỢP CHẤT POLYPHENOL CÓ TÁC DỤNG CHỐNG
OXY HÓA
Polyphenol là các hợp chất có nguồn gốc tự nhiên và tồn tại trong thực vật
được chứng minh là có khả năng chống oxy hóa vô cùng hiệu quả. Polyphenol có thể
bảo vệ cơ thể, giúp cơ thể chống lại nhiều loại bệnh khác nhau do gốc tự do gây ra.
Đặc điểm chung của chúng là trong phân tử có vòng thơm (vòng benzen) chứa một
hay hai, ba... hoặc nhiều nhóm hydroxyl (OH) gắn trực tiếp vào vòng benzen. Tùy
thuộc vào số lượng và vị trí tương hỗ của các nhóm OH với bộ khung hóa học mà các
tính chất lý hoá học hoặc hoạt tính sinh học thay đổi.
1.1.1. Hợp chất polyphenol
- Những hợp chất polyphenol đơn giản
Chỉ có một số ít hợp chất phenolic đơn giản (hợp chất chỉ chứa 1 vòng benzen)
tồn tại trong tự nhiên. Chẳng hạn, resorcinol (1,3-dihydroxybenzen) và
phloroglucinol (1,3,5-trihydroxybenzen) là những hợp chất được hình thành từ nhựa
cây và vỏ cây ăn trái (Hình 1.1).
O

OH

O

O

OH

OH

O

OH

O

OH

OH
CH2
HO

OH

OH

O

OH

HO
O

OH

HO

Acid shikimic Acid chorismic
O

O

H

OH

Acid cinamic
O

OH

OH

HO

Phloroglucinol

Resorcinol
O

OH

OH

OH

O

OH

OH

Acid gallic
O

OCH3
OH

Acid vanillic

OH

HO

O

O

OCH3
OH
OH

OCH3 H3CO

OCH3 HO

OH
OH

OH

OH

Aldehyd vanillin Acid p-coumaric Acid caf f eic Acid ferulic

Acid 5-hydroxyf erulic

OCH3
OH

Acid sinapic

Umbellif erone

Hình 1.1. Cấu trúc của các hợp chất polyphenol đơn giản
Acid phenolic là những hợp chất có đặc điểm của nhóm chức caboxylic (ví
dụ: acid gallic, acid vanillic...) và aldehyd hydroxybenzoic là những hợp chất có đặc

5


điểm của nhóm chức aldehyd (ví dụ: aldehyd vanillin). Các acid cinnamic phổ biến
là acid cinnamic, acid p-coumaric, acid caffeic, acid ferulic, acid 5-hydroxyferulic và
acid sinapic (Hình 1.1).
- Flavonoid
Những hợp chất thuộc họ flavonoid có số lượng rất lớn và được nghiên cứu
nhiều nhất trong các hợp chất polyphenol. Cho đến nay đã có hơn 8000 hợp chất thuộc
họ flavonoid đã được phát hiện. Chúng có bộ khung hóa học C6−C3−C6’ (Hình 1.2).
3'

4'

2'
8
7

5'

2

C

A

B

1'

O

6

6'

3
4

5

Hình 1.2. Cấu trúc tổng quát của hợp chất flavonoid

Dựa vào bản chất của cấu trúc cơ bản, flavonoid được phân chia thành nhiều
phân lớp khác nhau, ví dụ: (i) Vòng dị tố (đóng và mở), (ii) sự có hoặc không có liên
kết đôi C2=C3 và nhóm carbonyl ở C4 và (iii) vị trí của vòng B (ở vị trí C2 hoặc C3).
Hầu hết các flavonoid đều có nhóm thế OH ở vị trí C5 và C7 còn vòng B thường có
nhóm thế ở vị trí C3’ và C4’.
- Flavone
Đặc điểm của flavone là có nhóm keton ở C4 và một liên kết đôi ở C2, C3 (ví
dụ: apigenin và luteolin ở Hình 1.3). Vòng A là thành phần quan trọng của flavone
xuất phát từ phloroglucinol và vòng B có thể có các nhóm thế ở các vị trí C3’, C4’và
C5’.
OH

3'
4'

2'
8
7

1'

O

HO

A

C

3'

OH

B

8

5'
2

HO

6'

7

3

6

A

1'

O

C

5
O

OH

Apigenin

O

Luteolin

Hình 1.3. Cấu trúc của hợp chất flavone
6

B
5'

2
3

6

5
OH

4' OH

2'

6'

- Flavonol
Hợp chất flavonol là những hợp chất flavone có một nhóm OH ở C3 (Hình
1.4). Flavonol có rất nhiều trong các loài thực vật và phổ biến là: quercetin,
kaempferol và myricetin (Hình 1.4).
OH
3'
4' OH

2'
8

B

O 2 1'

HO 7

A

C

6

OH

8
7

6'
3

5

A

O

OH

Kaempferol

8

O

HO 7

5'

4'

2'

A

6'

2

OH

3

OH

OH

5'

OH
6'

5

O

B

1'

C

6
3

5

O

2

B

1'

C

6

OH

4' OH

2'

5' HO

OH
3'

3'

OH

O

Myricetin

Quercetin

Hình 1.4. Cấu trúc của hợp chất flavonol
- Flavanone
Đặc điểm của flavanone là có một nhóm keton ở C4 và không có liên kết đôi
ở C2, C3 (2-phenyl-2,3-dihydropyran-4-one). Flavanone là đồng phân của chalcone
và chúng được tổng hợp bằng phản ứng nhân tạo và phản ứng sinh hóa. Flavanone
có một trung tâm bất đối ở C2 tạo nên hai đồng phân quang học rất quan trọng có một
số hoạt tính sinh học. Một số flavanone phổ biến là naringenin, eriodictyol và
hespertin (Hình 1.5).
3'
3'
4'

2'
8

O

2 1'

2'

B

5'

7

7

A

C

6

6'

O

B
5'
6'

3
5

OH

O

2 1'

C

A

6

3
5

8

HO

4' OH

O

Naringenin

Flavanone

Hình 1.5. Cấu trúc của hợp chất flavanone
- Dihydroflavonol
Hợp chất dihydroflavonol là flavanone được gắn nhóm thế OH ở C3 (2phenyl-3-hydroxy-2,3-dihydropyran-4-ones) (Hình 1.6). Chúng có hai carbon bất đối

7


C2 và C3 nên tạo ra hai cặp đôi đồng phân quang học. Những hợp chất
dihydroflavonol phổ biến nhất là: aromanderin, taxifolin và ampelopsin (Hình 1.6).

4'

2'
8

O

7

HO

A

2

5'

8

HO

O

7

2

OH

Aromanderin

B
5'

4'

2'

8

HO

O

7

A

OH

5

O

2

5'

OH

6'
3

OH

OH

B

1'

C

6
3

O

OH

6'

C

6
5

1'

3'
4'

2'

A

OH

3

OH

OH

6'

C

6
5

3'

B

1'

OH

OH

3'

OH

O

Ampelopsin

Taxifolin

Hình 1.6. Cấu trúc của hợp chất dihydroflavonol
- Flavanol
Đặc điểm của hợp chất flavanol là không có nhóm keton ở C4 và liên kết đôi
ở C2, C3 (Hình 1.7). Chúng được chia làm hai dạng: (i) flavan-3,4-diols và (ii) flavan3-ol. Catechin và epicatechin là những hợp chất flavan-3-ol được phân bố rất rộng rãi
và có trong thành phần của trà xanh. Chúng có thể kết hợp với acid gallic để tạo ra
epigallocatechin gallate hoặc epicatechin gallate.
OH
3'

3'
4'

2'
8
7

A
6
5

O 2

1'

B
5'

2'

6'

C

8

O 2 1'

A

C

HO 7

B
5'

3

5

8

O 2 1'

A

C

B
5'

7
6

OH

6'
3

5

OH

OH

OH

Flavan-3-ol

4'

2'

6'

6
3 OH

3'

4' OH

Catechin

Flavan-3,4-diols

Hình 1.7. Cấu trúc của hợp chất flavanol
- Chalcone và dihydrochalcone
Chalcone (1,3-diaryl-2-propen-1-one) là những hợp chất flavonoid mạch hở
trong đó có hai vòng thơm được liên kết với nhau bằng nhóm carbonyl và liên kết đôi
Cα=Cβ. Và cần lưu ý rằng, cách đánh số thứ tự trong chalcone bị đảo ngược so với
cách đánh số thứ tự trong flavonoid (ví dụ: vòng A có số thứ tự 1’-6’, vòng B có số
thứ tự 1-6 (Hình 1.8).

8


Sự có mặt của liên kết chưa bão hòa α, β và không có vòng C trung tâm là hai
đặc điểm khác biệt của chalcone, nên nó tạo ra những hợp chất có tính chất hóa học
khác nhau từ hợp chất flavonoid.
3

3
2
5'
4'

1
6'

A



1'

4

B

5

5'

HO
4'

6



3'

1

A

6'



1'



3'

B

5

2'

O

6'
4'

6

A

3'

O

OH

2'-hydroxychalcone

5'

HO

1

OH


1'

OH

4

2

2'

OH

3

OH

4
2

B

5

6



2'

O

OH

Phloretin

2',4',4-trihydroxychalcone
Hình 1.8. Cấu trúc của hợp chất chalcone

Chalcone được tổng hợp nhờ vào xúc tác enzym chalcone. Đây là hợp chất
trung gian rất quan trọng có trong thực vật, vì nó là tiền chất để tạo ra hầu hết các hợp
chất flavonoid. Quá trình chuyển hóa từ chalcone thành flavone là nhờ vào chất xúc
tác là enzym đồng phân của chalcone.
- Isoflavone
Trong isoflavone thì vòng B được thế vào C3 thay vì C2 như trong hợp chất
flavonoid (ví dụ: genistein và daidzein ở Hình 1.9).
8

HO

7

A

O

C

6

7

3
1'

5

O

8

HO

2
2'

A

O

C

6

2
3
1'

5

5'

Daidzein

3'

B

6'

4'

OH

O

5'

Genistein

3'

B

6'

OH

2'

4'

OH

Hình 1.9. Cấu trúc của hợp chất isoflavone
- Anthocyanidin
Anthocyanidin có bộ khung hóa học dựa trên ion pyrylium (Hình 1.10). Đặc
điểm nổi bật của hợp chất này là một ion mang điện tích dương. Hầu hết các hợp chất
của anthocyanidin là nhân tố chủ yếu tạo ra những màu sắc khác nhau ở thực vật và

9


hoa. Hai hợp chất anthocyanidin phổ biến là cyanidin, pelargonidin được trình bày ở
Hình 1.10.
OH
3'
2'
8

O

HO
7

A

2 1'

8

HO

5'

7

6'
3

5

2'

B

C

6

3'

4' OH

O

OH

OH

5'
6'

3

5

OH

B

2 1'

C

A

6

4'

OH

OH

Pelargonidin

Cyanidin

Hình 1.10. Cấu trúc của hợp chất anthocyanidin
1.1.2. Một số nguyên liệu giàu hợp chất polyphenol ở Việt Nam
1.1.2.1. Cây sa kê
Sa kê có tên khoa học là Artocarpus altilis (Hình 1.11) phân bố rộng rãi ở khu
vực Thái Bình Dương: Indonesia, Malaysia đến Hawaii. Cây thích hợp với khí hậu
nhiệt đới gió mùa nóng ẩm, mưa nhiều. Sa kê là một trong những loài cây lương thực
có sản lượng cao. Quả sa kê có chứa thành phần tinh bột, khoáng chất, các acid amin
thiết yếu. Sa kê được coi là cây đáp ứng cho nhu cầu thực phẩm của các dân tộc thiểu
số và làm nguyên liệu cho một số ngành, chủ yếu là ngành công nghệ thực phẩm. Sa
kê đã được người Pháp đưa vào Việt Nam từ Indonesia và được trồng tại miền Nam
Việt Nam. Cây không sống được trong vùng khí hậu miền Bắc Việt Nam.

Hình 1.11. Hình ảnh cây sa kê

10