Nghiên cứu tổng hợp bất đối xứng các dẫn xuất artemisinin trên hệ xúc tác phức kim loại chuyển tiếp

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ
CÔNG NGHỆ VIỆT NAM

HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ

NGUYỄN TIẾN DŨNG

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP BẤT ĐỐI XỨNG CÁC
DẪN XUẤT ARTEMISININ TRÊN HỆ XÚC TÁC
PHỨC KIM LOẠI CHUYỂN TIẾP

LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC

Hà Nội – 2017


MỤC LỤC

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT ...................................................................... a
DANH MỤC SƠ ĐỒ ........................................................................................c
DANH MỤC HÌNH ..........................................................................................e
DANH MỤC CÁC BẢNG .............................................................................. g
DANH MỤC PHỤ LỤC................................................................................... i
MỞ ĐẦU .......................................................................................................... 1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN ........................................................................... 4
1.1. Artemisinin ............................................................................................. 4
1.1.1. Dẫn xuất ete và este C-10. .............................................................. 6
1.1.2. Dẫn xuất cacbon-cacbon C-10. ...................................................... 9
1.1.3. Dẫn xuất aza-artemisinin. ............................................................. 13

1.1.4. Dimer, trimer và tetramer artemisinin.......................................... 14
1.2. Phản ứng epoxy hóa bất đối xứng xúc tác ........................................... 18
1.3. Phản ứng mở vòng epoxy hóa bất đối xứng xúc tác ............................ 21
CHƯƠNG 2: ĐIỀU KIỆN VÀ PHƯƠNG PHÁP THỰC NGHIỆM ....... 30
2.1. Hóa chất và thiết bị .............................................................................. 30
2.1.1. Hóa chất và dung môi ................................................................... 30
2.1.2. Định tính phản ứng và kiểm tra độ tinh khiết của các hợp chất
bằng sắc kí lớp mỏng. ............................................................................. 30
2.1.3. Thiết bị nghiên cứu........................................................................ 30
2.1.4. Xác định độ chọn lọc lập thể và cấu hình tuyệt đối của sản phẩm
................................................................................................................. 32
2.1.5. Đánh giá hoạt tính ........................................................................ 32
2.2. Tổng hợp các phức chất salen .............................................................. 32
2.2.1. Tổng hợp dẫn xuất của salicylandehit .......................................... 32

I


2.3.2. Tổng hợp các ligand salen ............................................................ 34
2.3.3. Tổng hợp các phức chất salen với các kim loại Cu(II), Co(II),
Ni(II), Mn(III). ......................................................................................... 39
2.4. Tổng hợp hợp chất epoxy và mở vòng epoxy không sử dụng xúc tác 50
2.4.1. Tổng hợp hợp chất 3-(10β-dihydroartemisinoxy)propen (10)...... 50
2.4.2. Tổng hợp 3-(10β-Dihydroartemisinoxy)-1,2-oxopropan (11) không
sử dụng xúc tác ........................................................................................ 51
2.4.3. Tổng hợp hợp chất 116e không sử dụng xúc tác .......................... 52
2.4.5. Tổng hợp 10α-acetyldihydroartemisinin (15a) ............................. 53
2.4.6. Tổng hợp 10β-allyldeoxoartemisinin 15 ....................................... 53
2.4.7. Tổng hợp 3-(10β-deoxoartemisinin)-1,2-oxopropan (26) ............ 54
2.4.8. Tổng hợp hợp chất 117b không sử dụng xúc tác .......................... 55

2.5. Nghiên cứu phản ứng epoxy hóa bất đối xứng hợp chất 11 với các xúc
tác khác nhau ............................................................................................... 56
2.6. Nghiên cứu phản ứng mở vòng epoxy hóa bất đối xứng hợp chất 11 . 57
2.6.1. Khảo sát ảnh hưởng của thời gian đến hiệu suất của phản ứng .. 57
2.6.2. Khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ đến độ chọn lọc sản phẩm ...... 57
2.6.3. Nghiên cứu ảnh hưởng của tỷ lệ amin : epoxit ............................. 58
2.6.4. Nghiên cứu ảnh hưởng của dung môi đến hiệu suất và độ chọn lọc
lập thể của phản ứng ............................................................................... 59
2.6.5. Nghiên cứu ảnh hưởng của kim loại và ligand đến hiệu suất và độ
chọn lọc lập thể của phản ứng ................................................................ 59
2.6.6. Nghiên cứu ảnh hưởng của amin đến hiệu suất và độ chọn lọc lập
thể của phản ứng ..................................................................................... 60
2.7. Nghiên cứu phản ứng mở vòng epoxy hóa bất đối xứng xúc tác hợp
chất (26)....................................................................................................... 61
2.7.1. Nghiên cứu ảnh hưởng của amin đến hiệu suất và độ chọn lọc lập
thể của phản ứng khi sử dụng xúc tác CoL4. .......................................... 61
2.7.2. Nghiên cứu ảnh hưởng của xúc tác đến hiệu suất và độ chọn lọc
lập thể của phản ứng ............................................................................... 62
2.7.3. Nghiên cứu ảnh hưởng của amin đến hiệu suất và độ chọn lọc lập
thể của phản ứng khi sử dụng xúc tác CuL4 ........................................... 62

II


2.8. Tổng hợp bất đối các dẫn xuất artemisinin sử dụng xúc tác Cu(I) ...... 63
2.8.1. Tổng hợp các hợp chất kiểu artesunat – AZT thông qua cầu nối
este-triazol ............................................................................................... 63
2.8.2. Tổng hợp các hợp chất kiểu artesunat – AZT thông qua cầu nối
amit – triazol ........................................................................................... 72
2.8.3. Tổng hợp các hợp chất kiểu artemisinin – triazol ........................ 78

CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ............................................... 85
3.1. Kết quả tổng hợp dẫn xuất của salicylandehit ..................................... 87
3.2. Tổng hợp các ligand salen.................................................................... 90
3.3. Tổng hợp các phức chất salen với các kim loại Cu(II), Co(II), Ni(II),
Mn(III). ........................................................................................................ 94
3.4. Xác định dạng đồng phân α, β; độ chọn lọc lập thể và cấu hình tuyệt
đối của sản phẩm phản ứng epoxy hóa và phản ứng mở vòng epoxy hóa . 98
3.4.1. Xác định dạng đồng phân α, β; độ chọn lọc lập thể của phản ứng
epoxy hóa và phản ứng mở vòng epoxy hóa ........................................... 98
3.4.2. Xác định cấu hình tuyệt đối của sản phẩm phản ứng epoxy hóa và
phản ứng mở vòng epoxy hóa ............................................................... 100
3.5. Kết quả tổng hợp hợp chất epoxy và mở vòng epoxy không sử dụng
xúc tác ....................................................................................................... 102
3.5.1. Kết quả tổng hợp hợp chất 3-(10β-dihydroartemisinoxy)propen
(10) ........................................................................................................ 102
3.5.2. Kết quả tổng hợp 3-(10β-Dihydroartemisinoxy)-1,2-oxopropan
(11) không sử dụng xúc tác ................................................................... 104
3.5.3. Kết quả tổng hợp hợp chất 116e không sử dụng xúc tác ............ 106
3.5.4. Kết quả tổng hợp 10β-allyldeoxoartemisinin (15) ...................... 108
3.5.5. Kết quả tổng hợp hợp chất 117b không sử dụng xúc tác............ 110
3.6. Nghiên cứu phản ứng epoxy hóa bất đối xứng hợp chất 11 với các xúc
tác .............................................................................................................. 113
3.7. Nghiên cứu phản ứng mở vòng epoxy hóa bất đối xứng hợp chất .... 115
3.7.1. Khảo sát ảnh hưởng của thời gian đến hiệu suất của phản ứng 116
3.7.2. Khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ đến độ chọn lọc sản phẩm .... 117
3.7.3. Nghiên cứu ảnh hưởng của tỷ lệ amin : epoxit ........................... 118

III

3.7.4. Nghiên cứu ảnh hưởng của dung môi đến hiệu suất và độ chọn lọc
lập thể của phản ứng ............................................................................. 119
3.7.5. Nghiên cứu ảnh hưởng của kim loại và ligand đến hiệu suất và độ
chọn lọc lập thể của phản ứng .............................................................. 121
3.7.6. Nghiên cứu ảnh hưởng của amin đến hiệu suất và độ chọn lọc lập
thể của phản ứng ................................................................................... 124
3.8. Nghiên cứu phản ứng mở vòng epoxy hóa bất đối xứng xúc tác hợp
chất (26)..................................................................................................... 126
3.8.1. Nghiên cứu ảnh hưởng của amin đến hiệu suất và độ chọn lọc lập
thể của phản ứng khi sử dụng xúc tác CoL4. ........................................ 127
3.8.2. Nghiên cứu ảnh hưởng của xúc tác đến hiệu suất và độ chọn lọc
lập thể của phản ứng ............................................................................. 128
3.8.3. Nghiên cứu ảnh hưởng của amin đến hiệu suất và độ chọn lọc lập
thể của phản ứng khi sử dụng xúc tác CuL3 ......................................... 130
3.9. Kết quả tổng hợp bất đối các dẫn xuất artemisinin sử dụng xúc tác
Cu(I) .......................................................................................................... 131
3.9.1. Kết quả tổng hợp các hợp chất kiểu artesunat – AZT thông qua
cầu nối este-triazol với các R khác nhau .............................................. 132
3.8.2. Kết quả tổng hợp các hợp chất kiểu artesunat – AZT thông qua
cầu nối amit – triazol ............................................................................ 137
3.8.3. Kết quả tổng hợp các hợp chất artemisinin – triazol ................. 140
3.8.4. Kết quả thử hoạt tính................................................................... 145
KẾT LUẬN .................................................................................................. 147
CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN ........... 148
TÀI LIỆU THAM KHẢO .......................................................................... 149

IV


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

AZT

azidothymidine

TMSN3

Trimethylsilyl azide

IR

Infrared spectroscopy

1

Proton nuclear magnetic resonance

H-NMR

13

C-NMR

Carbon-13 nuclear magnetic resonance

ppm

Parts per million

MS

Mass spectrometry

WHO

World Health Organization

DHA

Dihydroartemisinin

đ.l

Đương lượng

IC50

Inhibitory Concentration

EC50

Effective Concentration

ED50

Effective Dose

SD50

Supression Dose

m-CPBA

m-cloperbenzoic axit

DMF

Dimethylformamide

Me

Metyl

Et

Etyl

Ph

Phenyl

n-BuLi

n-Butyl lithi

NMO

N-Methylmorpholine N-oxide

PyNO

Pyridine N-oxide

TBHP

tert-Butyl hydroperoxide

4 Å sieve

Molecular sieve

a


TPAP

Tetrapropylammonium perruthenate

DMAP

4-Dimethylaminopyridine

THF

Tetrahydrofuran

p-TsOH

p-Toluenesulfonic acid

SAR

Structure-Activity Relationship

HOBt

1-Hydroxybenzotriazole hydrate

EDC

1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide

CSA

Camphorsulfonic acid

TMSCN

Trimethylsilyl cyanide

GC

Gas chromatography

HPLC

High-performance liquid chromatography

DTA/TG

Phân tích nhiệt trọng lượng vi sai

ee

Enantiomeric excess

TBME

tert-Butyl methyl ether

DIPEA

N,N-Diisopropylethylamine

EtOAc

Ethylacetate

KB

Human epidermoid carcinoma

Hep-G2

Human hepatocellular carcinoma

b


DANH MỤC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 1.1.1. Sơ đồ cơ chế tác dụng của artemisinin dưới tác dụng của Fe(II) . 5

Sơ đồ 1.1.2. Sơ đồ hydroxyl hóa artemether bởi P-450 ................................... 6
Sơ đồ 1.1.3. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất C-10 phenoxy ....................................... 7
Sơ đồ 1.1.4. Sơ đồ tổng hợp amin - artemisinin và amino ancol - artemisinin 8
Sơ đồ 1.1.5. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất ete và ester có chứa flo của artemisinin
................................................................................................................. 10
Sơ đồ 1.1.6. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất có liên kết cacbon-cacbon ở vị trí C-10
của Ziffers ............................................................................................... 11
Sơ đồ 1.1.7. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất C-10 amino este/axit của artemisinin. 12
Sơ đồ 1.1.8. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất amino ancol của artemisinin .............. 13
Sơ đồ 1.1.9. Sơ đồ tổng hợp 11-aza-artemisinin ............................................ 13
Sơ đồ 1.1.10. Sơ đồ tổng hợp tổng hợp 11-aza-artemisinin bằng cách sử dụng
phản ứng Ugi ........................................................................................... 14
Sơ đồ 1.1.11. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất cacba-dime C-10 của artemisinin .... 16
Sơ đồ 1.1.12. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất dime C-10 không bão hòa của
artemisinin ............................................................................................... 16
Sơ đồ 1.1.13. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất dime C-10 không bão hòa của
artemisinin thông qua phản ứng Friedel–Crafts hoặc phản ứng ngưng tụ.
................................................................................................................. 17
Sơ đồ 1.1.14. Sơ đồ tổng hợp dime và trime artemisinin ............................... 17
Sơ đồ 1.1.15. Sơ đồ tổng hợp trime artemisinin ............................................. 18
Sơ đồ 1.3. 1. Mở vòng meso-epoxit bất đối xúc tác 82 .................................. 22
Sơ đồ 1.3. 2. Sơ đồ phản ứng mở vòng và tách loại azit ................................ 23
Sơ đồ 1.3. 3. Phản ứng mở vòng epoxit với xúc tác 82 .................................. 25
Sơ đồ 1.3. 4. Sơ đồ phản ứng thủy phân epibromohydrin .............................. 25
Sơ đồ 1.3. 5. Thủy phân epoxit bất đối xứng xúc tác ..................................... 27
Sơ đồ 1.3. 6. Sơ đồ phản ứng mở vòng meso-epoxit với tác nhân amin thơm
................................................................................................................. 28
Sơ đồ 3. 1. Sơ đồ tổng quát tổng hợp các phức chất salen. ............................ 85
Sơ đồ 3. 2. Sơ đồ tổng quát nghiên cứu phản ứng epoxy hóa xúc tác............ 85

c


Sơ đồ 3. 3. Sơ đồ tổng quát nghiên cứu phản ứng mở vòng bất đối xứng dẫn
xuất artemisinin. ...................................................................................... 86
Sơ đồ 3. 4. Sơ đồ tổng quát tổng hợp các hợp chất kiểu artesunat – AZT thông
qua cầu nối este-triazol............................................................................ 86
Sơ đồ 3. 5. Sơ đồ tổng quát tổng hợp các hợp chất kiểu artesunat – AZT thông
qua cầu nối amit - triazol......................................................................... 87
Sơ đồ 3. 6. Sơ đồ tổng quát tổng hợp các hợp chất kiểu artesunat – triazol .. 87
Sơ đồ 3.1. 1. Sơ đồ tổng hợp các salicylandehit 110a, 110c và 110d ............ 88
Sơ đồ 3.1. 2. Cơ chế phản ứng tổng hợp 110a, 110c và 110d ....................... 88
Sơ đồ 3.2. 1. Sơ đồ tổng hợp các ligand salen 111a, 111b, 111c và 111d..... 91
Sơ đồ 3.3. 1. Sơ đồ tổng hợp các phức chất salen .......................................... 94
Sơ đồ 3.9. 1. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất artemisinin 120a-e .......................... 133
Sơ đồ 3.9. 2. Sơ đồ tổng hợp các hợp chất kiểu artesunat – AZT thông qua
cầu nối amit – triazol ............................................................................. 137
Sơ đồ 3.9. 3. Tổng hợp các hợp chất artemisinin – triazol ........................... 141

d


DANH MỤC HÌNH
Hình 1. Cấu trúc và cách đánh số của artemisinin ........................................... 1
Hình 2. Hệ xúc tác Sharpless, Porphyrin và Salen ........................................... 2
Hình 3. Các Artemisinin mục tiêu tổng hợp .................................................... 3
Hình 1.1.1. Cấu trúc của artemisinin và một số dẫn xuất bán tổng hợp .......... 4
Hình 1.1.2. Một số dẫn xuất ete và este của dihydroartemisinin ..................... 6
Hình 1.1.3. Cấu trúc của dime artemisinin thông qua liên kết ete C-10 ........ 15
Hình 1.2. 1. Cấu trúc của xúc tác Katsuki và xúc tác Jacobsen ..................... 19

Hình 1.2. 2. Cấu trúc của xúc tác 68-75 ......................................................... 20
Hình 1.2. 3. Cấu trúc xúc tác 76 ..................................................................... 20
Hình 1.2. 4. Cấu trúc xúc tác 77-81................................................................ 21
Hình 1.3. 1. Cacbon bất đối trong Salen ........................................................ 22
Hình 1.3. 2. Cấu trúc của ligand và phức Cr(III)-salen .................................. 23
Hình 1.3. 3. Cấu trúc của phức Cr(III)-salen azit ........................................... 23
Hình 1.3. 4. Ảnh hưởng của kim loại chuyển tiếp đến phản ứng mở vòng bất
đối xứng cyclohexen oxit với TMSN3 .................................................... 24
Hình 1.3. 5. Cấu trúc xúc tác 82, và ligand 83 ............................................... 24
Hình 1.3. 6. Cấu trúc của ligand salen............................................................ 25
Hình 1.3. 7. Cấu trúc các xúc tác Co-calix-salen và Mn-calix-salen ............. 27
Hình 1.3. 8. Xúc tác phức salen chứa 2 kim loại cho phản ứng mở vòng bằng
amin ......................................................................................................... 28
Hình 3.1. 1. Phổ 1H-NMR của hợp chất 110a ................................................ 89
Hình 3.2. 1. Phổ 1H-NMR của hợp chất 111a ................................................ 91
Hình 3.2. 2. Phổ IR của hợp chất 111a .......................................................... 93
Hình 3.2. 3. Phổ MS của hợp chất 111a......................................................... 93
Hình 3.3. 1. Phổ IR của hợp chất CuL2 (113a).............................................. 95
Hình 3.3. 2. Phổ MS của hợp chất CuL2 (113a) ............................................ 95
Hình 3.3. 3. Giản đồ phân tích nhiệt của hợp chất CuL2 (113a) ................... 96
Hình 3.3. 4. Phổ UV-Vis của hợp chất CoL4 (115b) ..................................... 97
Hình 3.4. 1. Tín hiệu cộng hưởng proton của H12 và H10 của các dẫn xuất
ete-artemisinin ......................................................................................... 98

e


Hình 3.4. 2. Tín hiệu cộng hưởng proton của H12 và H10 của dẫn xuất cacbaC10 artemisinin ....................................................................................... 99
Hình 3.4. 3. Phổ giãn của hợp chất 116e và 117b........................................ 101
Hình 3.5. 1. Phổ 1H-NMR của hợp chất 10 .................................................. 103

Hình 3.5. 2. Phổ 1H-NMR của hợp chất 11 .................................................. 105
Hình 3.5. 3. Phổ giãn của hợp chất 11.......................................................... 105
Hình 3.5. 4. Phổ 1H-NMR của hợp chất 116e khi không sử dụng xúc tác .. 107
Hình 3.5. 5. Phổ giãn của hợp chất 116e khi không sử dụng xúc tác .......... 107
Hình 3.5. 6. Phổ 1H-NMR của hợp chất 15 .................................................. 109
Hình 3.5. 7. Phổ 1H-NMR giãn của hợp chất 15 .......................................... 109
Hình 3.5. 8. Phổ 1H-NMR của hợp chất 117b.............................................. 111
Hình 3.5. 9. Phổ giãn 1H-NMR của hợp chất 117b...................................... 111
Hình 3.5. 10. Tỷ lệ tín hiệu cộng hưởng H12 của các hợp chất được tổng hợp
khi không sử dụng xúc tác .................................................................... 112
Hình 3.6. 1. Tỷ lệ tín hiệu cộng hưởng H12 của hợp chất 11 khi không sử
dụng xúc tác và khi sử dụng xúc tác ..................................................... 114
Hình 3.7. 1. Tỷ lệ tín hiệu cộng hưởng H12 của hợp chất 116e khi không sử
dụng tỷ lệ amin:epoxit khác nhau. ........................................................ 119
Hình 3.7. 2. Tỷ lệ tín hiệu cộng hưởng H12 của hợp chất 116e khi sử dụng
các ancol khác nhau .............................................................................. 120
Hình 3.7. 3. Cấu trúc của ligand L1, L2, L3 và L4. ....................................... 123
Hình 3.7. 4. Tỷ lệ tín hiệu cộng hưởng H12 của hợp chất 116a-e ............... 125
Hình 3.9. 1. Phổ IR của hợp chất 120a ........................................................ 134
Hình 3.9. 2. Phổ 1H-NMR của hợp chất 120a .............................................. 135
Hình 3.9. 3. Phổ 13C-NMR của hợp chất 120a ............................................. 136
Hình 3.9. 4. Phổ IR của hợp chất 122d ........................................................ 138
Hình 3.9. 5. Phổ 1H-NMR của hợp chất 122d.............................................. 139
Hình 3.9. 6. Phổ 13C-NMR của hợp chất 122d ............................................ 140
Hình 3.9. 7. Phổ IR của hợp chất 124b ........................................................ 142
Hình 3.9. 8. Phổ 1H-NMR của hợp chất 124b.............................................. 143
Hình 3.9. 9. Phổ 13C-NMR của hợp chất 124b ............................................ 144

f

DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1.1. Các dẫn xuất amin - artemisinin và amino ancol - artemisinin .... 9
Bảng 1.2. 1. Ligand và phức ........................................................................... 21
Bảng 1.2. 2. Phản ứng epoxy hóa cycloocten với xúc tác CuLn.................... 21
Bảng 1.3. 1. Thủy phân bất đối xứng epibromohydrin với hệ thống hai xúc tác
phức CoIII-salen và phức MnIII-salen ...................................................... 26
Bảng 3.6. 1. Hiệu suất và độ chọn lọc của phản ứng epoxy hóa .................. 113
Bảng 3.7. 1. Bảng ảnh hưởng của thời gian đến hiệu suất ........................... 116
Bảng 3.7. 2. Bảng ảnh hưởng của nhiệt độ đến độ chuyển hóa và độ chọn lọc
............................................................................................................... 117
Bảng 3.7. 3. Ảnh hưởng của tỷ lệ amin:epoxy đến hiệu suất và độ chọn lọc
lập thể .................................................................................................... 118
Bảng 3.7. 4. Ảnh hưởng của dung môi đến hiệu suất và độ chọn lọc lập thể
............................................................................................................... 120
Bảng 3.7. 5. Ảnh hưởng của xúc tác phức kim loại với ligand L1 đến hiệu suất
và độ chọn lọc lập thể............................................................................ 121
Bảng 3.7. 6. Ảnh hưởng của xúc tác phức kim loại với ligand L2 đến hiệu suất
và độ chọn lọc lập thể............................................................................ 122
Bảng 3.7. 7. Ảnh hưởng của xúc tác phức kim loại với ligand L3 đến hiệu suất
và độ chọn lọc lập thể............................................................................ 122
Bảng 3.7. 8. Ảnh hưởng của xúc tác phức kim loại với ligand L4 đến hiệu suất
và độ chọn lọc lập thể............................................................................ 122
Bảng 3.7. 9. Ảnh hưởng của cấu trúc ligand đến hiệu suất và độ chọn lọc lập
thể của phản ứng ................................................................................... 123
Bảng 3.7. 10. Bảng ảnh hưởng của amin đến hiệu suất và độ chọn lọc lập thể
............................................................................................................... 124
Bảng 3.8. 1. Ảnh hưởng amin đến hiệu suất và độ chọn lọc lập thể khi mở
vòng epoxit 26 ....................................................................................... 127
Bảng 3.8. 2. Ảnh hưởng của xúc tác phức kim loại với ligand L1 đến hiệu suất

và độ chọn lọc lập thể khi mở vòng epoxi 26 ....................................... 128
Bảng 3.8. 3. Ảnh hưởng của xúc tác phức kim loại với ligand L2 đến hiệu suất
và độ chọn lọc lập thể khi mở vòng epoxi 26 ....................................... 129
Bảng 3.8. 4. Ảnh hưởng của xúc tác phức kim loại với ligand L3 đến hiệu suất
và độ chọn lọc lập thể khi mở vòng epoxi 26 ....................................... 129

g


Bảng 3.8. 5. Ảnh hưởng của xúc tác phức kim loại với ligand L4 đến hiệu suất
và độ chọn lọc lập thể khi mở vòng epoxi 26 ....................................... 129
Bảng 3.8. 6. Ảnh hưởng amin đến hiệu suất và độ chọn lọc lập thể khi mở
vòng 26 bằng xúc tác CuL4 .................................................................. 131
Bảng 3.9. 1. Kết quả hoạt tính gây độc tế bào của các hợp chất 117, 119, 121
............................................................................................................... 145

h


DANH MỤC PHỤ LỤC
Phụ lục 1. Phổ của hợp chất 110a ............................................................PL1
Phụ lục 2. Phổ của hợp chất 110c ............................................................PL1
Phụ lục 3. Phổ của hợp chất 110d ............................................................PL2
Phụ lục 4. Phổ của hợp chất 111a ............................................................PL2
Phụ lục 5. Phổ của hợp chất 111b ............................................................PL4
Phụ lục 6. Phổ của hợp chất 111c ............................................................PL5
Phụ lục 7. Phổ của hợp chất 111d ............................................................PL7
Phụ lục 8. Phổ của hợp chất 112a ............................................................PL8
Phụ lục 9. Phổ của hợp chất 112b ..........................................................PL10
Phụ lục 10. Phổ của hợp chất 112c ........................................................PL11

Phụ lục 11. Phổ của hợp chất 112d ........................................................PL13
Phụ lục 12. Phổ của hợp chất 113a ........................................................PL14
Phụ lục 13. Phổ của hợp chất 113b ........................................................PL16
Phụ lục 14. Phổ của hợp chất 113c ........................................................PL17
Phụ lục 15. Phổ của hợp chất 113d ........................................................PL18
Phụ lục 16. Phổ của hợp chất 114a ........................................................PL19
Phụ lục 17. Phổ của hợp chất 114b ........................................................PL21
Phụ lục 18. Phổ của hợp chất 114c ........................................................PL22
Phụ lục 19. Phổ của hợp chất 115a ........................................................PL24
Phụ lục 20. Phổ của hợp chất 115b ........................................................PL25
Phụ lục 21. Phổ của hợp chất 115c ........................................................PL27
Phụ lục 22. Tổng hợp epoxy và mở vòng epoxy không xúc tác ............PL28
Phụ lục 23. Nghiên cứu phản ứng epoxy hóa bất đối xứng 11 ..............PL31
Phụ lục 24. Nghiên cứu ảnh hưởng của tỷ lệ morpholin: epoxit (11) trong
phản ứng mở vòng epoxy hóa xúc tác với xúc tác CoL2 (113b) ............PL33

i


Phụ lục 25. Phổ 1H-NMR của sản phẩm khi mở vòng epoxy 11 với xúc tác
CoL2 sử dụng các dung môi khác nhau các dung môi............................PL34
Phụ lục 26. Phổ 1H-NMR của sản phẩm khi mở vòng 11 với morpholin sử
dụng các xúc tác khác nhau .....................................................................PL36
Phụ lục 27. Phổ 1H-NMR của sản phẩm khi mở vòng 11 với xúc tác CoL4 sử
dụng các amin khác nhau ........................................................................PL44
Phụ lục 28. Phổ 1H-NMR của sản phẩm khi mở vòng 26 với xúc tác CoL4
(115b) sử dụng các các amin khác nhau .................................................PL47
Phụ lục 29. Phổ 1H-NMR của sản phẩm khi mở vòng 26 với metylpiperidin
sử dụng các xúc tác khác nhau ................................................................PL48
Phụ lục 30. Phổ 1H-NMR của sản phẩm khi mở vòng 26 với xúc tác CuL4

(115a) sử dụng các các amin khác nhau .................................................PL55
Phụ lục 31. Phổ hợp chất 120a ...............................................................PL57
Phụ lục 32. Phổ hợp chất 120b ..............................................................PL58
Phụ lục 33. Phổ của hợp chất 120c ........................................................PL60
Phụ lục 34. Phổ của hợp chất 120d ........................................................PL61
Phụ lục 35. Phổ của hợp chất 120e ........................................................PL62
Phụ lục 36. Phổ của hợp chất 122a ........................................................PL64
Phụ lục 37. Phổ của hợp chất 122b ........................................................PL65
Phụ lục 38. Phổ của hợp chất 122c ........................................................PL66
Phụ lục 39. Phổ của hợp chất 122d ........................................................PL68
Phụ lục 40. Phổ của hợp chất 124a ........................................................PL69
Phụ lục 41. Phổ của hợp chất 124b ........................................................PL71
Phụ lục 42. Phổ của hợp chất 124c ........................................................PL73
Phụ lục 43. Phổ của hợp chất 124d ........................................................PL75
Phụ lục 44. Phổ của hợp chất 124e ........................................................PL76

j


MỞ ĐẦU
Artemisinin là một secquitecpen bất đối chứa vòng 1,2,4-trioxan, có thể
coi như sự kết hợp của hemicetal, hemiacetal và vòng lacton (Hình 1) [1-8].
Artemisinin và các dẫn xuất của nó đều có hoạt tính cao chống lại ký sinh trùng
sốt rét và các dòng tế bào ung thư khác nhau như: ung thư máu, ung thư ruột
kết và một số loại ung thư khác [3, 9-14].

Hình 1. Cấu trúc và cách đánh số của artemisinin
Ưu điểm của artemisinin và các dẫn xuất của nó là: hoạt tính gây độc tế
bào ung thư cao, nhưng độc tính thấp với các tế bào thường [15, 16]. Mặc dù
artemisinin và các dẫn xuất đơn giản của nó đã được sử dụng để điều trị bệnh

sốt rét trong một thời gian dài, tuy nhiên các nhóm thuốc này ngày càng bị
kháng thuốc. Những yếu tố dẫn đến việc kháng thuốc vẫn còn chưa được tìm
hiểu cặn kẽ, vì vậy đã thúc đẩy các nhà khoa học tìm kiếm các dẫn xuất
artemisinin mới [17, 18]. Năm 2002, GS.TS. Nguyễn Văn Tuyến và cộng sự đã
tổng hợp các dẫn xuất của artemisinin chứa nhóm amino ancol bất đối và đã
tách được các đồng phân quang học, một điều lý thú đó là khi dẫn xuất có nhóm
amino ancol với cấu hình tuyệt đối R có hoạt tính kháng sốt rét cao hơn với cấu
hình tuyệt đối S [19].
Tuy nhiên, việc tách các cặp đồng phân quang học đối quang cũng như
đồng phân “dia” rất khó khăn. Vì vậy để tổng hợp ra các hợp chất chứa nhóm
amino ancol bất đối, có thể đi theo con đường tổng hợp bất đối các hợp chất
epoxy hoặc mở vòng epoxy bất đối khi sử dụng các xúc tác khác nhau. Hiện

1


nay có nhiều hệ xúc tác được sử dụng cho phản ứng epoxy, cũng như phản ứng
mở vòng epoxy như: hệ xúc tác Sharpless, Porphyrin, Salen,…[20-35]. Trong
đó, các phức salen quang hoạt có trung tâm bất đối nằm gần trung tâm kim loại,
gây ảnh hưởng đến trung tâm bất đối, do đó các phức salen quang hoạt cho hoạt
tính xúc tác tốt đối với các phản ứng. Mặt khác, các ligand salen có thể tổng
hợp dễ dàng từ diamin bất đối và trong một thời gian ngắn có thể tổng hợp sàng
lọc một số lượng lớn các ligand để tối ưu hóa cấu trúc xúc tác. Đáng chú ý rằng
xúc tác salen bền ở điều kiện thường mà không bị phân hủy [36]. Vì vậy, hiện
nay các phức quang hoạt salen được sử dụng rộng rãi, trong đó xúc tác Jacobsen
đã được bán thương mại [37].

Hình 2. Hệ xúc tác Sharpless, Porphyrin và Salen
Ngoài ra hướng nghiên cứu các hợp chất lai đang thu hút được nhiều sự
quan tâm của các nhà nghiên cứu [38-43], các nghiên cứu gần đây cho thấy các

hợp chất lai hóa có thể làm tăng hoạt tính và trong một số trường hợp có thể
tránh được sự kháng thuốc so với thuốc một thành phần [44, 45]. Trên cơ sở
đó, luận án đã đưa ra mục tiêu là thiết kế tổng hợp các dẫn chất mới của
artemisinin có nhóm amino ancol bất đối [46-49], bằng cách sử dụng xúc tác
bất đối xứng cho phản ứng epoxy hóa hoặc phản ứng mở vòng epoxy hóa bất
đối xứng, và tổng hợp bất đối các dẫn xuất artemisinin sử dụng xúc tác Cu(I).

2


Hình 3. Các Artemisinin mục tiêu tổng hợp
Với những ý nghĩa cấp thiết và thực tiễn trên, chúng tôi chọn đề tài:
“Nghiên cứu tổng hợp bất đối xứng các dẫn xuất artemisinin trên hệ xúc tác
phức kim loại chuyển tiếp”.

3


CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. Artemisinin
Artemisinin lần đầu tiên được chiết xuất từ cây Artemisia annua L. vào
năm 1972 bởi Youyou To (giải Nobel 2015) [50], được sử dụng trong nhiều thế
kỷ để điều trị sốt và sốt rét [51-54]. Artemisinin (1) là một secquitecpen bất đối
chứa vòng 1,2,4-trioxan (Hình 1.1.1) [1-8]. Để cải thiện tính chất dược lý của
artemisinin, một số dẫn xuất bán tổng hợp đã được phát triển:
dihydroartemisinin (2), artemether (3) và artesunic axit (4).

Hình 1.1.1. Cấu trúc của artemisinin và một số dẫn xuất bán tổng hợp
Các dẫn xuất artemisinin (2), (3), (4) đều có hoạt tính cao chống lại ký
sinh trùng sốt rét và các dòng tế bào ung thư khác nhau như: ung thư máu, ung

thư ruột kết, và một số loại ung thư khác [3, 9-14]. Artemisinin và natri
artesunat được Tổ chức Y tế Thế giới khuyến cáo nên dùng kết hợp với các
thuốc chống sốt rét cổ điển để cho kết quả tốt, ngoài ra WHO cũng khuyến
khích sử dụng artemisinin để tăng sức đề kháng [17, 55]. Mặc dù cơ chế tác
dụng của artemisinin vẫn chưa hoàn toàn được hiểu rõ, nhưng các nhà khoa học
vẫn chấp nhận ý kiến cho rằng liên kết endoperoxit trong hệ thống 1,2,4-trioxan
là yếu tố chính cho khả năng chống sốt rét của artemisinin [56, 57]. Phần lớn
các ca sốt rét gây tử vong ở người là do ký sinh trùng Plasmodium falciparum
gây nên, chúng phá hoại hồng cầu của người bị bệnh [6, 7, 58]. Ký sinh trùng
sử dụng hemoglobin của hồng cầu làm nguồn axit amin. Hemoglobin giảm
đáng kể trong không bào thức ăn của ký sinh trùng Plasmodium. Trong quá

4


trình tiêu hóa này, heme-sắt được tạo thành phản ứng với artemisinin và làm
phân tách liên kết endoperoxit [59], tạo thành những phân tử chứa nguyên tử
oxy có khả năng phản ứng mạnh và các gốc tự do, đây là các tác nhân chính
kháng sốt rét [60-62]. Với ý tưởng đó, các nhà khoa học đã đề xuất hoạt tính
kháng ung thư của artemisinin dựa trên cơ chế tương tự như cơ chế kháng sốt
rét (sơ đồ 1.1.1) [8, 56, 58, 59, 63-67].

Sơ đồ 1.1.1. Sơ đồ cơ chế tác dụng của artemisinin dưới tác dụng của Fe(II)
[68]
Ưu điểm của artemisinin và các dẫn xuất của nó đó là có hoạt tính gây
độc tế bào ung thư cao, nhưng độc tính thấp với các tế bào thường [15, 16]. Khi
các tế bào ung thư có nhiều ion Fe(II) hơn so với các tế bào khỏe mạnh, quá
trình oxy hóa phân cắt cầu endoperoxit của artemisinin bằng Fe(II) nội bào xảy
ra, dẫn đến sự hình thành các gốc tự do peroxyl và những phân tử chứa nguyên
tử oxy có khả năng phản ứng mạnh và stress oxy hóa, gây ảnh hưởng đến DNA,

ankyl hóa các protein đích và apoptosis diễn ra một cách chọn lọc trong các tế
bào (sơ đồ 1.1.1). Khả năng kháng ung thư của artemisinin liên quan đến sự ức
chế di căn [69], đường dẫn tín hiệu ung thư [70-72], sự hình thành mạch [73,
74]. Mặc dù artemisinin và các dẫn xuất đơn giản đã được sử dụng để điều trị
bệnh sốt rét trong một thời gian dài, tuy nhiên nhóm thuốc này ngày càng bị
kháng thuốc và những yếu tố dẫn đến việc kháng thuốc vẫn chưa được tìm hiểu
cặn kẽ, vì vậy đã thúc đẩy tìm kiếm các dẫn xuất artemisinin mới [17, 18].

5


1.1.1. Dẫn xuất ete và este C-10.
Artemisinin chỉ tan trong dầu, hấp thu kém qua đường tiêu hóa. Do đó,
để tìm kiếm các dẫn chất mới có hoạt tính cao hơn cùng với sinh khả dụng tốt
hơn, bước đầu các nhà nghiên cứu tập trung vào các dẫn xuất ete, este của
dihydroartemisinin như: artemether, artesunat, artelinat, arteether,…

Hình 1.1.2. Một số dẫn xuất ete và este của dihydroartemisinin
Đây là các dẫn xuất tiềm năng trong thử nghiệm in vitro, nhưng trong
thực tế chúng có hoạt tính thấp [75], kém ổn định do chúng dễ bị deankyl hóa
tạo thành DHA (2), hợp chất gây độc và có thời gian bán hủy ngắn (sơ đồ 1.1.1)

Sơ đồ 1.1.2. Sơ đồ hydroxyl hóa artemether bởi P-450 [75]
Một hướng tiếp cận để tăng độ ổn định của các dẫn xuất artemisinin là
thay các nhóm ankyl bằng các nhóm phenyl trong arteether và artemether. Sự
thay đổi này dự kiến sẽ tạo ra các hợp chất ít chịu tác dụng của enzym P450 để

6

tạo thành dihydroartemisinin trong quá trình chuyển hoá. Với ý tưởng đó
O’Neills và cộng sự đã tổng hợp một dãy các dẫn xuất chứa nhóm phenoxy ở
C-10 bằng cách cho DHA phản ứng với 4 đ.l phenol trong ete khan ở nhiệt độ
phòng với sự có mặt của BF3.OEt2 [76]. Phản ứng này đi qua trạng thái trung
gian ion oxoni (sơ đồ 1.1.3).

Sơ đồ 1.1.3. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất C-10 phenoxy [76]
Một số dẫn xuất phenoxy C-10 có hoạt tính kháng sốt rét cao trong thử
nghiệm in vitro. Trong đó dẫn xuất p-trifluorometyl (8) (R= CF3, IC50=3,90
nM) và dẫn xuất 8 (R= H) đã được thử nghiệm trên chuột và nghiên cứu chuyển
hóa trên chuột với ký sinh trùng P. bergheiin. Hợp chất 8 (R= CF3) có hoạt tính
kháng sốt rét rất cao trong thử nghiệm in vivo với giá trị ED50 là 2,12 mg/kg
(trong đó artemether là 6 mg/kg) đối với ký sinh trùng P. bergheiin. Ngoài ra,
từ các nghiên cứu về chuyển hóa tác giả khẳng định các hợp chất này không bị
chuyển hóa thành dihydroartemisinin, do đó cần phải tạo các dẫn xuất có thời
gian bán hủy dài hơn, ít độc tính hơn so với arteether và artemether.
Trong việc nghiên cứu tìm kiếm các dẫn xuất của artemisinin tan trong
nước và có hoạt tính cao. Li và cộng sự đã công bố tổng hợp và thử hoạt tính
kháng sốt rét của 30 dẫn xuất mới của dihydroartemisinin (Bảng 1.1.1), các hợp

7


chất chứa nhóm amin hoặc chứa amino ancol (Sơ đồ 1.1.4) [77]. Các hợp chất
mục tiêu được tổng hợp bằng cách xử lý dihydroartemisninin (2) với allyl ancol
hoặc brom ancol trong sự có mặt của BF3.OEt2 dung môi CH2Cl2 khan thu được
các hợp chất 10 và 13. Hợp chất 11 thu được thông qua phản ứng epoxy hóa
hợp chất 10 sử dụng m-cloperbenzoic axit. Một dãy các dẫn xuất amino ancol
12 và amin 14 được tổng hợp bằng cách xử lý hợp chất 11 hoặc 13 với các amin
khác nhau. Xử lý các hợp chất 12 và 14 với các axit hữu cơ (axit oxalic, axit

maleic,…) thu được các muối tương ứng. Nói chung các muối maleat có khả
năng hòa tan tốt trong nước hơn các muối oxalat. Hợp chất 14f (SD50= 1.61
mg/kg/ngày), 14h (SD50= 1.74 mg/kg/ngày), và 14r (SD50= 1.82 mg/kg/ngày)
cao hơn 4-5 lần so với artesunic axit 4 (SD50= 6.33 mg/kg/ngày) đối với kháng
ký sinh trùng P. berghei khi được sử dụng bằng đường uống đối với chuột, tuy
nhiên hoạt tính của chúng giảm đáng kể (30-60 lần) khi tiêm dưới da. Hợp chất
14f, 14h và 14r và axit artesunic 4 một liều 3,16 mg/kg/ngày và hợp chất 14f
và axit artesunic (4) một liều 10,0 mg/kg/ngày được sử dụng qua đường uống
đối với khỉ nhiễm P. knowlesi trong 7 ngày, và xét nghiệm vào ngày D0 đến
D6 [77].

Sơ đồ 1.1.4. Sơ đồ tổng hợp amin-artemisinin và amino ancol-artemisinin
[77]

8


Bảng 1.1.1. Các dẫn xuất amin - artemisinin và amino ancol - artemisinin
14aa
14bb
14cb
14da
14eb
14fa
14gb

n
2
2
2

2
2
2
2

NR1R2
NHMe
NHMe
NHEt
NH(n-C3H7)
NH(i-C3H7)
NMe2
NMe2

14ha
14ib
14jb
14kb
14lb
14mb
14nb

n
2
2
3
2
2
2
2

NR1R2
NEt2
NEt2
NEt2
NH(CH2)2OH
NH(CH2)2NMe2
NH(CH2)2NMe2
NH(CH2)2CN

14va
14pa
14qa
14ra
14sc
14tb
14ua

n
2
2
2
3
3
2
2

NR1R2
C
A

A
A
A
B
B

14ob
14wb
14ab
12ab
12bb
12cb
12db

n
3
2

NR1R2
NH(CH2)3NMe2
D
NMe2
NEt2
NH(i-C3H7)
A
E

A: morpholin; B: piperazin; C: N-metylpiperazin; D: N-diphenylmetylpiperazin; E:
pyrolidin. a muối oxalat; b muối maleat; c muối fumerat.

Các hợp chất 14f, 14h và 14r giảm ký sinh trùng nhanh hơn so với axit
artesunic (4), nhưng một liều 3,16 mg/kg 14f không làm sạch tất cả các ký sinh
trùng. Các hợp chất 14h và 14r tái phát trong 5-10 ngày sau khi tiêm, trong khi
axit artesunic (4) có thể làm sạch ký sinh trùng ở liều 10,0 mg/kg hoặc 3,16
mg/kg và không tái phát trong vòng 105 ngày. Kết quả khác nhau giữa chuột
và khỉ là do sự hấp thu, bài tiết, chuyển hóa ở các loài khác nhau là khác nhau.
Ngoài ra các dẫn xuất amino ancol 12 có hoạt tính thấp hơn so với artesunat,
điều đó có thể là do các hợp chất 12 đều là hỗn hợp của hai đồng phân “dia”.
1.1.2. Dẫn xuất cacbon-cacbon C-10.
Các dẫn xuất của dihydroartemisinin có nhược điểm là sinh khả dụng
kém, dễ bị phân hủy thành DHA dưới tác dụng của enzym P-450 trong huyết
tương do trong hợp chất chứa nhóm chức acetal. Ngoài ra, DHA bị deankyl oxy
hóa tạo thành một hợp chất trung gian độc và có thời gian bán hủy thấp (Sơ đồ
1.1). Khi thay thế nguyên tử oxy ở vị trí C-10 bằng nguyên tử cacbon dự kiến
sẽ tạo ra các hợp chất không bị thủy phân dưới tác dụng của enzym P-450, có
thời gian bán hủy dài hơn, và ít độc tính. Do đó, một số nhóm nghiên cứu đã
phát triển phương pháp tổng hợp và bán tổng hợp các hợp chất chứa liên kết
cacbon - cacbon ở vị trí C-10. O’Neill và cộng sự [78] đã tổng hợp một vài dãy
dẫn xuất ete và ester có chứa flo của artemisinin và đánh giá khả năng kháng
sốt rét của chúng (sơ đồ 1.1.5). Tất cả các dẫn xuất đều được chứng minh có

9


hoạt tính kháng sốt rét cao trong thử nghiệm in vitro đối với chủng HB3 nhạy
cảm với chloroquin và chủng K1 kháng chloroquin của P. falciparum. Các hệ
thống vòng thơm chứa flo liên kết với ancol 16 bằng liên kết ester thu được hợp
chất 18, hoặc liên kết ete thu được hợp chất 17, tất cả các hợp chất này đều đi
qua hợp chất trung gian chìa khóa allyl deoxo 15. Trong thử nghiệm in vitro,
dẫn xuất 17a có hoạt tính cao nhất (IC50= 0.22 nM) cao gấp 15 lần so với

artemisinin (IC50= 3.04 nM) và 5 lần so với DHA (2) (IC50= 1.04 nM) kháng
chủng HB3 của P.falciparum. Tuy nhiên trong thử nghiệm in vitro kháng P.
bergheiin ở chuột, các dẫn xuất được chọn có hoạt tính thấp ED50=5-8 mg/kg
so DHA (5) (ED50= 1.15).

Sơ đồ 1.1.5. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất ete và ester có chứa flo của artemisinin
[78]
Sau đó, Ziffers và cộng sự [79] đã tổng hợp dãy các dẫn xuất cacbon cacbon ở vị trí C-10 (20a – 22 và 23) sử dụng chất trung gian chìa khóa andehit

10