SỬ DỤNG HỢP LÝ THUỐC KHÁNG SINH KHÁNG SINH NHÓM CEPHALOSPORIN

BỆNH VIỆN ĐA KHOA KHU VỰC NAM BÌNH THUẬN
KHOA DƯỢC

NGUYỄN HỒNG HẠNH

SỬ DỤNG HỢP LÝ THUỐC KHÁNG SINH
KHÁNG SINH NHÓM CEPHALOSPORIN

Đức Linh, Năm 2015


i

MỤC LỤC
CHỮ VIẾT TẮT ......................................................................................................... iii
DANH MỤC BẢNG ................................................................................................... iv
DANH MỤC HÌNH .................................................................................................... iv
MỞ ĐẦU ...................................................................................................................... 1
Phần 1: TỔNG QUAN VỀ KHÁNG SINH ................................................................. 3
1.1. Một số khái niệm:.................................................................................................. 3
1.1.1. Kháng sinh ......................................................................................................... 3
1.1.2. Kháng sinh dự phòng (KSDP) ........................................................................... 3
1.2. Nhiễm khuẩn vết mổ (NKVM): ............................................................................ 3
1.3. Sự đề kháng của vi khuẩn: .................................................................................... 4
1.3.1. Đề kháng tự nhiên: ............................................................................................. 4
1.3.2. Đề kháng thu nhận: ............................................................................................ 4
1.3.3. Tình hình đề kháng kháng sinh ở Việt Nam ...................................................... 4
1.4. Các nguyên tắc về tác động của kháng sinh và sự đề kháng kháng sinh: ............. 5
1.4. Kháng sinh phụ thuộc thời gian và kháng sinh phụ thuộc nồng độ: ..................... 6
1.5. Cơ chế tác động của kháng sinh: ........................................................................... 6
1.6. Cơ chế đề kháng của vi khuẩn: ............................................................................. 7

1.7. Một số nguyên nhân gây nên đề kháng kháng sinh: ............................................. 7
1.7.1. Tại cộng đồng ..................................................................................................... 7
1.7.2. Tại bệnh viện ...................................................................................................... 8
1.8. Phối hợp kháng sinh: ............................................................................................. 8
1.8.1. Cơ sở lý thuyết cho phối hợp kháng sinh là nhằm mục đích ............................. 8
1.8.2. Kết quả của phối hợp kháng sinh ....................................................................... 9
1.8.3. Chỉ dẫn chung cho phối hợp kháng sinh .......................................................... 10
1.9. Độ dài đợt điều trị ............................................................................................... 10
1.10. Nguyên tắc MINDME trong sử dụng kháng sinh ............................................. 11
1.11. Phân loại kháng sinh ......................................................................................... 12
1.12. Phổ kháng khuẩn của một số loại kháng sinh ................................................... 13
1.13. Một số thông tin về Thông tư 40/2014/TT-BYT .............................................. 15
Phần 2: KHÁNG SINH NHÓM CEPHALOSPORIN ............................................... 16
2.1. Đôi nét về nhóm Cephalosporin: ........................................................................ 16
2.2. Phổ kháng khuẩn của Cephalosporin .................................................................. 16
2.3. Dược động học của một số Cephalosporin ......................................................... 19
2.4. Điều trị ................................................................................................................ 22
2.5. Hướng dẫn cách pha một số kháng sinh nhóm Cephalosporin ........................... 24
2.6. Lựa chọn kháng sinh trong dự phòng phẫu thuật tại bệnh viện .......................... 27


ii

2.7. Tình hình sử dụng thuốc kháng sinh Cephalosporin tại Bệnh viện so với Thông
tư 40
.................................................................................................................... 29
2.8. Một số tương tác thuốc........................................................................................ 29
Phần 3: KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ...................................................................... 31
TÀI LIỆU THAM KHẢO .......................................................................................... 32

iii

CHỮ VIẾT TẮT
Chữ viết tắt

Tiếng Anh/Tiếng Pháp

Tiếng Việt

A7AC

Acid 7 – aminocephalosporin

ADN

Acid Deoxyribo Nucleic

ANSORP

Asian Network for Surveillance Mạng lưới giám sát các căn
Of Resistant Pathogens
nguyên kháng thuốc Châu Á

AUC

Area Under the Curve

Diện tích dưới đường cong

CG 1, 2, 3, 4

Cephalosporin Group 1, 2, 3, 4

Cephalosporin thế hệ 1, 2, 3, 4

ESBL

Extended Spectrum Beta –
lactamase

Beta – lactamase phổ rộng

IM

Intramuscular

Tiêm bắp

INR

International Normalized Ratio

Chỉ số bình thường hóa quốc tế

IV

Intravenous

Tiêm tĩnh mạch

KPC

Klebsiella pneumoniae
carbapenemase

Klebsiella pneumonia tiết men
phân hủy Carbapenem
Kháng sinh dự phòng

KSDP
MRSA

Meticillin Resistant
Staphylococcus aureus

Tụ cầu Staphylococcus aureus
kháng Meticillin

MSSA

Methicillin Sensitive
Staphylococcus aureus

Tụ cầu Staphylococcus aureus
nhạy cảm Methicillin
Nhiễm khuẩn vết mổ

NKVM
PBP

Penicillin Protein Binding

Protein gắn Penicillin

PO

Per Os (by mouth/ orally)

Bằng đường miệng

SKD

Sinh khả dụng


iv

DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1

Cơ chế tác động của kháng sinh và sự phòng vệ của vi khuẩn

Bảng 1.2

Kháng sinh phụ thuộc thời gian và kháng sinh phụ thuộc nồng độ

Bảng 1.3

Nguyên tắc MINDME trong sử dụng kháng sinh

Bảng 1.4

Phân loại kháng sinh theo cấu trúc hóa học

Bảng 2.1

Phổ kháng khuẩn của các Cephalosporin

Bảng 2.2

Dược động học của một số kháng sinh nhóm Cephalosporin

Bảng 2.3

Liều dùng, thời gian bán thải và độc tính, tác dụng phụ của một số
kháng sinh nhóm Cephalosporin

Bảng 2.4

Cách pha một số kháng sinh nhóm Cephalosporin

Bảng 2.5

Sử dụng kháng sinh Cephalosporin trong dự phòng một số loại
phẫu thuật

Bảng 2.6

Liều của kháng sinh trong dự phòng phẫu thuật

DANH MỤC HÌNH
Hình 1

Phổ kháng khuẩn của một số loại kháng sinh

Hình 2

Cấu trúc phân nhóm Cephalosporin


1

MỞ ĐẦU
Năm 1928, Alexander Fleming, đã tìm ra kháng sinh đầu tiên – Penicillin,
đánh dấu một bước tiến mới của nền y học thời bấy giờ. Từ đó đến nay, hàng
trăm loại kháng sinh đã ra đời, góp phần giảm thiểu đáng kể các ca tử vong do
các bệnh nhiễm khuẩn gây nên.
Vào những năm 1970, có hơn 270 thuốc kháng sinh được tìm thấy và sản
xuất trên khắp thế giới. Trong những năm gần đây, nền công nghiệp Dược phẩm
trở nên ảm đạm và loay hoay trong việc tìm ra thuốc mới. Từ năm 1991, bộ phận
nghiên cứu và phát triển của các công ty Dược đã chi ra số tiền gấp đôi cho
nghiên cứu nhưng kết quả mang lại không khả quan. Số lượng thuốc mới được
FDA phê duyệt mỗi năm giảm từ 53 thuốc trong năm 1996 còn 21 thuốc trong
năm 2003. Đối với nhóm thuốc kháng sinh, các công ty lớn chỉ tập trung vào
việc tìm cách gắn các nhóm thế khác nhau trong công thức của các chất sẵn có
chứ không cố gắng tìm ra một cấu trúc hóa học mới để tạo ra một nhóm kháng
sinh mới hoàn toàn. Oxazolidinon là cấu trúc nhóm kháng sinh mới đầu tiên sau
25 năm nghiên cứu. Trong đó, Linezolid là thuốc trong nhóm đầu tiên được cấp
giấy phép đăng kí. [10].

Ngày 7 tháng 1 năm 2015, công ty Dược NovoBiotic thông báo về việc
tìm ra kháng sinh Teixobactin, một kháng sinh mới được phân lập từ đất bằng
con chip điện tử. Teixobactin dùng để điều trị các bệnh gây ra do vi khuẩn Gram
(-), vi khuẩn Clostridium difficille, vi khuẩn Mycobacterium và Staphylococcus
aureus. Các nhà khoa học tin rằng vi khuẩn sẽ không trở nên kháng thuốc với
Teixobactin cho đến ít nhất 30 năm nữa. Tuy nhiên, để tìm ra được một loại
thuốc kháng sinh mới tốn rất nhiều thời gian và tiền bạc nên nếu chúng ta không
hành động, sau vài chục năm nữa con người cũng có thể chết vì một nhiễm trùng
nhỏ vì không có thuốc trị. [1], [9].
Hiện nay, việc sử dụng kháng sinh tràn lan không có chỉ định của bác sỹ,
sử dụng thuốc kháng sinh chưa hợp lý (loại kháng sinh, liều lượng, ngày điều
trị,..) tạo ra tình trạng các chủng vi khuẩn đề kháng kháng sinh ngày một tăng.
Điều này làm ảnh hưởng nghiêm trọng đến hiệu quả điều trị, nguy cơ tử vong
cao, kéo dài thời gian và làm tăng chi phí điều trị. Khi vi khuẩn kháng lại 1
kháng sinh, phải thay thế bằng những kháng sinh thế hệ mới có giá thành cao
hơn gây nên những thiệt hại lớn về kinh tế. Do đó, việc sử dụng kháng sinh hợp
lý vô cùng cần thiết.
Việt Nam đã và đang cùng hưởng ứng tích cực lời kêu gọi của Tổ chức Y
tế Thế giới “Chống kháng thuốc! Không hành động hôm nay, ngày mai không
có thuốc chữa” và “Kế hoạch hành động quốc gia về chống kháng thuốc giai
đoạn từ năm 2013 đến năm 2020” nhằm đẩy mạnh các hoạt động phòng, chống
kháng thuốc góp phần nâng cao chất lượng, hiệu quả của công tác phòng chống
dịch bệnh, khám chữa bệnh, bảo vệ, chăm sóc và nâng cao sức khỏe nhân dân
[4] [5]


2

Nội dung chuyên đề này nhằm nhắc lại các kiến thức về dược động học,
dược lực học và cách sử dụng, liều dùng, độc tính của các kháng sinh phân

nhóm Cephalosporin (nhóm kháng sinh được sử dụng rộng rãi nhất) để góp phần
sử dụng hợp lý các thuốc kháng sinh giúp giảm thời gian và chi phí điều trị cho
bệnh nhân, đồng thời giảm thiểu tình trạng kháng thuốc của các vi khuẩn.


3

Phần 1: TỔNG QUAN VỀ KHÁNG SINH
1.1. Một số khái niệm:
1.1.1. Kháng sinh
Kháng sinh kháng khuẩn là các chất:
- Có nguồn gốc sinh học hay tổng hợp.
- Tác động một cách chuyên biệt trên một giai đoạn chính yếu trong sự biến
dưỡng của các vi khuẩn. [7]
1.1.2. Kháng sinh dự phòng (KSDP)
KSDP là việc sử dụng kháng sinh trước và trong khi phẫu thuật nhằm
phòng ngừa nhiễm khuẩn vết mổ. KSDP nhằm giảm tần suất nhiễm khuẩn tại vị
trí hoặc cơ quan được phẫu thuật, không dự phòng nhiễm khuẩn toàn thân hoặc
vị trí cách xa nơi được phẫu thuật. [2]
1.2. Nhiễm khuẩn vết mổ (NKVM):
NKVM là những nhiễm khuẩn tại vị trí phẫu thuật trong thời gian từ khi
mổ cho đến 30 ngày sau mổ với phẫu thuật không có cấy ghép và cho tới một
năm sau với phẫu thuật có cấy ghép bộ phận giả (phẫu thuật implant). NKVM
được chia thành 3 loại: NKVM nông, NKVM sâu và nhiễm khuẩn cơ quan/
khoang cơ thể.
Tỷ lệ người bệnh được phẫu thuật mắc NKVM thay đổi từ 2 – 15% tùy
theo loại phẫu thuật. Hằng năm, số người bệnh mắc NKVM ước tính khoảng 2
triệu người. Ở một số bệnh viện khu vực châu Á như Ấn Độ, Thái Lan cũng như
tại một số nước châu Phi, NKVM gặp ở 8,8 – 24% người bệnh sau phẫu thuật.
Tại Việt Nam, NKVM xảy ra ở 5 – 10% trong số khoảng 2 triệu người

bệnh được phẫu thuật hàng năm. NKVM là loại thường gặp nhất, với số lượng
lớn nhất trong các loại nhiễm khuẩn bệnh viện. Khoảng 90% NKVM thuộc loại
nông và sâu.
NKVM để lại hậu quả nặng nề cho người bệnh do kéo dài thời gian điều
trị, tăng tỷ lệ tử vong và tăng chi phí điều trị phát sinh do NKVM (hàng năm
khoảng 130 triệu USD). NKVM chiếm 89% nguyên nhân tử vong ở người mắc
NKVM sâu. Với một số loại phẫu thuật đặc biệt như phẫu thuật cấy ghép,
NKVM có chi phí cao nhất so với các biến chứng ngoại khoa nguy hiểm khác và
làm tăng thời gian nằm viện trung bình hơn 30 ngày. Một vài nghiên cứu ở Việt
Nam cho thấy NKVM làm tăng gấp 2 lần thời gian nằm viện và chi phí điều trị
trực tiếp. [2]
Một số nghiên cứu về nhiễm khuẩn bệnh viện ở Việt Nam, chủ yếu được
thực hiện ở bệnh viện Bạch Mai và bệnh viện Chợ Rẫy. Giám sát được tiến hành
ở bệnh viện Bạch Mai về hiệu quả điều trị và chi phí cho nhiễm khuẩn bệnh viện
do nhiễm khuẩn vết mổ. Kết quả cho thấy nhiễm khuẩn vết mổ làm tăng chi phí
điều trị và tăng thời gian nằm viện. Cụ thể là tăng thời gian nằm viện lên 8,2
ngày, chi phí điều trị khoảng 110 USD.


4

Một nghiên cứu khác ở khoa hồi sức cấp cứu, khoa phẫu thuật và khoa
sản của 3 bệnh viện bao gồm Quảng Bình, Hòa Bình, Điện Biên năm 2004 cho
thấy, tỉ lệ mắc nhiễm khuẩn bệnh viện tương đối cao: 17,3%. Nhiễm khuẩn phổ
biến nhất là nhiễm khuẩn vết mổ (55%), nhiễm khuẩn tiết niệu (21%) và viêm
đường hô hấp dưới (17%). [8]
1.3. Sự đề kháng của vi khuẩn:
Kháng thuốc là tình trạng các vi sinh vật (như vi khuẩn, vi rút, nấm và ký sinh
trùng) kháng lại các thuốc kháng sinh đã nhạy cảm với các vi sinh vật này trước
đây. Sinh vật đề kháng (vi khuẩn, vi rút, ký sinh trùng) có thể chịu được sự tấn

công của các thuốc chống vi khuẩn dẫn đến việc áp dụng các phương pháp,
thuốc điều trị đặc hiệu sẽ trở nên không hiệu quả, nhiễm khuẩn kéo dài (thậm
chí tử vong) và có thể lây lan cho người khác. Kháng thuốc là hệ quả tất yếu của
quá trình sử dụng thuốc trong điều trị và đặc biệt gia tăng khi việc lạm dụng
thuốc kháng sinh ngày càng phổ biến hơn. [5]
1.3.1. Đề kháng tự nhiên:
Thuộc tất cả các chủng của cùng một loại vi khuẩn.
Ví dụ: Streptococcus đề kháng tự nhiên với các Aminoglycosid do thành
vi khuẩn không cho kháng sinh qua được.
E.coli và P.aeruginosa (trực khuẩn mủ xanh) đề kháng tự nhiên với
Penicillin G. Sự đề kháng tự nhiên là thuộc tính di truyền của vi khuẩn. [7]
1.3.2. Đề kháng thu nhận:
Do sự thu nhận gen mới và thường xảy ra (80 – 90%). Gen mới này có thể
mang bởi một:
- Plasmid: đoạn AND ngoài nhiễm sắc thể, có thể tự tái bản.
- Transposon: cũng là mẫu AND nhưng không tự tái bản được mà phải sử
dụng một plasmid hay một nhiễm thể của vi khuẩn làm phương tiện.
- Có thể truyền sự đề kháng từ loại vi khuẩn này sang loại vi khuẩn khác.
Do sự đột biến nhiễm sắc thể và ít xảy ra (10 – 20%). Sự đột biến này
mang tính tự phát. [7]
1.3.3. Tình hình đề kháng kháng sinh ở Việt Nam
Tình trạng đề kháng kháng sinh ở Việt Nam đã ở mức độ cao. Trong
những năm gần đây, một số nghiên cứu cho thấy:
Ở Việt Nam, các chủng Streptococcus pneumoniae – một trong những
nguyên nhân thường gặp nhất gây nhiễm khuẩn hô hấp – kháng Penicillin
(71,4%) và kháng Erythromycin (92,1%) – có tỷ lệ phổ biến cao nhất trong số
11 nước trong mạng lưới giám sát các căn nguyên kháng thuốc Châu Á
(ANSORP) năm 2000 – 2001.[5]
Xu hướng gia tăng của tình trạng kháng kháng sinh cũng thể hiện rõ rệt.
Những năm 1990, tại thành phố Hồ Chí Minh, chỉ có 8% chủng Pneumococcus

5

kháng với Penicillin. Đến năm 1999 – 2000, tỷ lệ này đã tăng lên 56%. Xu
hướng tương tự cũng được báo cáo tại các tỉnh phía bắc Việt Nam. [8]
75% các chủng Pneumococci kháng với ba hoặc trên ba loại kháng sinh.
57% Haeemophilus influenzae (một căn nguyên vi khuẩn phổ biến khác)
phân lập từ bệnh nhi ở Hà Nội (2000 – 2002) kháng Ampicillin. Tỷ lệ tương tự
cũng được báo cáo ở Nha Trang.
Vi khuẩn phân lập từ trẻ bị tiêu chảy có tỉ lệ kháng thuốc cao. Đối với hầu
hết các trường hợp, bù nước và điện giải là biện pháp xử lý hiệu quả nhất đối với
bệnh tiêu chảy, khoảng ¼ số trẻ đã được chỉ định kháng sinh trước khi đưa đến
bệnh viện.
Điểm lại kết quả báo cáo tính nhạy cảm của các kháng sinh đã được tiến
hành từ năm 2003-2006 cho thấy tỉ lệ đề kháng của Klebsiella spp. đối với các
kháng sinh Cephalosporins thế hệ 3, thế hệ 4, Fluoroquinolon và Aminosid đã
tăng nhanh từ >30% trong năm 2003 lên >40% trong năm 2006; đối
với Pseudomonas spp. từ >40% trong năm 2004 lên >50% trong năm 2006 và
đối với Acinetobacter spp. từ >50% trong năm 2004 lên >60% trong năm 2006.
Trong khi imipenem/cilastatin, carbapenem được đưa vào thị trường Việt
Nam mới gần được 10 năm, cũng đã giảm nhạy cảm đối với các trực khuẩn
gram âm không sinh men.Tỷ lệ đề kháng imipenem/cilastatin của Pseudomonas
spp. tăng dần qua các năm 12,5% (2003), 15,5% (2005) và 18,4% (2006) [5]
Theo số liệu báo cáo của 15 bệnh viện trực thuộc Bộ, bệnh viện đa khoa
tỉnh ở Hà Nội, Hải Phòng, Huế, Đà Nẵng, Hồ Chí Minh,… về sử dụng kháng
sinh và kháng kháng sinh giai đoạn 2008 - 2009 cho thấy: năm 2009, 30 - 70%
vi khuẩn Gram âm đã kháng với Cephalosporin thế hệ 3 và thế hệ 4, gần 40-60%
kháng với Aminoglycosid và Fluoroquinolon. Gần 40% chủng vi
khuẩn Acinetobacter giảm nhạy cảm với imipenem

Theo nghiên cứu năm 2000 – 2001, các vi khuẩn Gram (-) đa số là các vi
khuẩn kháng kháng sinh (Enterobacteriaceae): hơn 25% số chủng phân lập tại
một bệnh viện thành phố Hồ Chí Minh kháng với kháng sinh Cephalosporin thế
hệ 3. Theo báo cáo của một nghiên cứu khác năm 2009 cho thấy, 42% các chủng
vi khuẩn Gram (-) kháng với Ceftazidim, 63% kháng với Gentamicin và 74%
kháng với Acid nalidixic tại cả bệnh viện và trong cộng đồng.
1.4. Các nguyên tắc về tác động của kháng sinh và sự đề kháng kháng
sinh:
Bảng 1.1: Cơ chế tác động của kháng sinh và sự phòng vệ của vi khuẩn
Tác động của kháng sinh

Sự phòng vệ của vi khuẩn

Để có tác động, một kháng sinh cần:

Vi khuẩn phòng vệ bằng cách:

 Đi vào được trong vi khuẩn

 Biến đổi thành vi khuẩn trở nên
không thấm đối với kháng sinh

 Không bị phá hủy hay biến đổi

 Bài tiết các enzym có hiệu lực


6

bởi vi khuẩn

 Tìm được một điểm đích tại đó
kháng sinh gắn vào để gây xáo
trộn cấu trúc vi khuẩn hay làm
rối loạn biến dưỡng của vi
khuẩn

vô hoạt các kháng sinh
 Biến đổi điểm đích của kháng
sinh thành không dung nhận
kháng sinh hoặc hủy bỏ điểm
đích hoặc thêm vào điểm đích
mới

1.4. Kháng sinh phụ thuộc thời gian và kháng sinh phụ thuộc nồng
độ:
Hoạt tính diệt khuẩn của kháng sinh phụ thuộc vào 2 thông số:
- Thời gian tiếp xúc
- Nồng độ kháng sinh
Tùy theo loại kháng sinh mà một trong hai yếu tố trên chiếm ưu thế.
Các kháng sinh phụ thuộc nồng độ có hoạt tính thay đổi theo nồng độ của
thuốc. Ở nồng độ cao, ảnh hưởng thời gian tác động bị giới hạn. Hiệu lực diệt
khuẩn lệ thuộc nồng độ thường là rất nhanh chóng.
Các kháng sinh phụ thuộc thời gian có hoạt tính bị ảnh hưởng bởi thời
gian tác động của thuốc. Hiệu lực gia tăng kém hay không gia tăng theo nồng độ
kháng sinh dù chất này có tính diệt khuẩn. Hiệu lực diệt khuẩn phụ thuộc thời
gian thường xảy ra chậm.
Bảng 1.2: Kháng sinh phụ thuộc thời gian và kháng sinh phụ thuộc nồng độ
Phụ thuộc thời gian

Phụ thuộc nồng độ

Beta – lactam (trừ Imipenem)

Imipenem

Glycopeptid

Aminoglycosid

Fluoroquinolon (trên Staphylococcus)

Fluoroquinolon (trên trực khuẩn Gram
(-))

Rifampicin

1.5. Cơ chế tác động của kháng sinh:
Phần lớn các kháng sinh tác động trên các khâu chính thuộc quá trình biến
dưỡng của tế bào vi khuẩn và có thể tác động theo 4 cơ chế chính như sau:
-

Ức chế sự tổng hợp thành của vi khuẩn (ức chế sự tổng hợp peptidoglycan)

Beta – lactam: ức chế transpeptidase
Vancomycin: ức chế giai đoạn cuối của sự tổng hợp bằng cách tạo phức
với dipeptid. +
Fosfomycin: ức chế pyruvyl tranferase.
-

Các chất ức chế sự tổng hợp protein cần cho vi khuẩn

Macrolid: giai đoạn bắt đầu.
Tetracyclin, Chloramphenicol: giai đoạn tạo chuỗi acid amin.


7

Aminoglycosid: ức chế cả 2 giai đoạn.
-

Các chất ức chế sự tổng hợp hay ức chế chức năng của acid nucleic

Nitro – 5 – imidazol, Nitrofuran: gây đứt đoạn phân tử DNA.
Quinolon: ức chế DNA gyrase.
Rifampicin: ức chế sự sao chép.
Sulfamid, Trimethoprim: ức chế enzym tổng hợp acid nucleic.
-

Các chất ức chế chức năng màng tế bào vi khuẩn

Polymyxin: làm tăng tính thấm của một số ion, mất đi tính thẩm thấu chọn
lọc của màng.
1.6. Cơ chế đề kháng của vi khuẩn:
-

Có 4 cơ chế đề kháng kháng sinh của vi khuẩn:
Biến đổi và vô hoạt kháng sinh với những enzym của vi khuẩn.
Biến đổi điểm tác động (điểm đích) của kháng sinh
Làm giảm tính thấm của thành vi khuẩn
Phát triển một số kiểu biến dưỡng khác không bị kháng sinh ức chế

1.7. Một số nguyên nhân gây nên đề kháng kháng sinh:
1.7.1. Tại cộng đồng

- Mua thuốc không có đơn: mặc dù có quy định về kê đơn và bán thuốc
theo đơn, người bệnh vẫn có thể mua thuốc kháng sinh và nhiều loại thuốc khác
trực tiếp từ các nhà thuốc và các quầy thuốc bán lẻ. Theo kết quả khảo sát về
việc bán thuốc kháng sinh ở các hiệu thuốc vùng nông thôn và thành thị các tỉnh
phía Bắc cho thấy nhận thức về kháng sinh và kháng kháng sinh của người bán
thuốc và người dân còn thấp đặc biệt ở vùng nông thôn. Trong tổng số 2953 nhà
thuốc được điều tra: có 499/2083 hiệu thuốc ở thành thị (chiếm tỷ lệ 24%) và
257/870 hiệu thuốc ở nông thôn (chiếm tỷ lệ 29,5%) có bán đơn thuốc kê kháng
sinh. Kháng sinh đóng góp 13,4% (ở thành thị) và 18,7% (ở nông thôn) trong
tổng doanh thu của hiệu thuốc. Phần lớn kháng sinh được bán mà không có đơn
88% (thành thị) và 91% (nông thôn). Mua kháng sinh để điều trị ho 31,6%
(thành thị) và sốt 21,7% (nông thôn). Ba loại kháng sinh được bán nhiều nhất là
Ampicillin/Amoxicillin (29.1%), Cephalexin (12.2%) và Azithromycin (7.3%).
Người dân thường yêu cầu được bán kháng sinh mà không có đơn 49,7% (thành
thị) và 28,2% (nông thôn). Đối với người bệnh, mua thuốc trực tiếp là hình thức
tiết kiệm cả về kinh phí và thời gian so với việc đi khám bác sỹ.
- Thiếu kiến thức về sử dụng kháng sinh hợp lý: theo báo cáo của
nghiên cứu thực hiện năm 2007 nhằm đánh giá kiến thức về sử dụng kháng sinh
ở khu vực nông thôn Việt Nam cho thấy, mặc dù đã có các tài liệu hướng dẫn,
kiến thức về sử dụng kháng sinh vẫn còn rất hạn chế và các cán bộ cung cấp
dịch vụ chăm sóc sức khỏe thường cung cấp kháng sinh một cách không cần
thiết cho các trường hợp cảm cúm thông thường. Khi kháng sinh được sử dụng,
loại, liều dùng, thời gian điều trị thường không tuân thủ theo hướng dẫn. [8]


8

1.7.2. Tại bệnh viện
- Công tác kiểm soát nhiễm khuẩn còn yếu và tình trạng quá tải: kiểm
soát nhiễm khuẩn tốt là công việc cần thiết nhằm ngăn chặn sự lây lan của vi
khuẩn kháng thuốc. Các bệnh viện luôn trong tình trạng quá tải, tình trạng người
bệnh phải nằm ghép giường thường xuyên xảy ra. Hơn nữa, việc quản lý rác thải
cũng còn nhiều hạn chế.
- Thiếu các dịch vụ về vi sinh: hầu hết các bệnh viện không có phòng xét
nghiệm vi sinh. Ngay cả với các phòng xét nghiệm hiện có, cũng không có yêu
cầu về việc đánh giá chất lượng. Hơn nữa, thiếu đội ngũ các nhà vi sinh lâm
sàng có trình độ nhằm cải thiện chất lượng phòng xét nghiệm. Do đó, các dữ liệu
về kháng kháng sinh cũng không thể xem là chính xác đối với Việt Nam.
- Thiếu Hội đồng Thuốc và Điều trị hoạt động có hiệu quả: năm 1997,
Bộ Y tế yêu cầu tất cả các bệnh viện thành lập Hội đồng Thuốc và Điều trị nhằm
thực hiện các hướng dẫn liên quan đến việc sử dụng thuốc, đưa ra các lời
khuyên về liệu pháp kháng sinh hợp lý, xây dựng danh mục thuốc chủ yếu sử
dụng trong bệnh viện, thông báo cho các cán bộ y tế địa phương về sử dụng
thuốc hợp lý và tổ chức giám sát, báo cáo về kháng thuốc kháng sinh. Hiện nay,
hầu hết các bệnh viện tuyến Trung ương đều đã có hội động này, tuy nhiện ở
một số bệnh viện tuyến quận/ huyện, thành phần Hội đồng thường thiếu dược sỹ
hoặc chuyên gia vi sinh và nguồn lực cho hội đồng hoạt động. [8]
- Công tác Dược lâm sàng còn nhiều hạn chế: Bộ Y tế đã ban hành
Thông tư 31/2012/TT-BYT hướng dẫn về hoạt động Dược lâm sàng trong bệnh
viện tuy nhiên công tác Dược lâm sàng vẫn chưa được thực hiện hiệu quả, (Theo
quy định của Thông tư 31, người dược sỹ lâm sàng thực hiện vai trò tư vấn về
thuốc cho thầy thuốc, giúp tối ưu hóa phác đồ điều trị; đồng thời thực hiện vai
trò cung cấp thông tin, tư vấn, hướng dẫn sử dụng thuốc an toàn, hợp lý, hiệu
quả cho cán bộ y tế và người bệnh). Ngoài ra, hiện nay nhân lực có đủ năng lực
chuyên môn và kinh nghiệm vẫn còn hạn chế.
1.8. Phối hợp kháng sinh:
Trong thực tế để nâng cao hiệu quả điều trị, một số trường hợp cần thiết

chúng ta phải phối hợp kháng sinh.
1.8.1. Cơ sở lý thuyết cho phối hợp kháng sinh là nhằm mục đích
- Làm giảm khả năng xuất hiện chủng đề kháng: với những đề kháng do
đột biến thì phối hợp kháng sinh sẽ làm giảm xác suất xuất hiện một đột biến
kép. Ví dụ: xác suất đột biến kháng Streptomycin là 10 -7 và đột biến kháng
Rifampicin là 10-9, thì xác suất đột biến đề kháng cả 2 kháng sinh này là 10 -16.
Đây chính là lí do phải phối hợp kháng sinh trong điều trị lao và phong; ngoài ra
còn áp dụng cho một số bệnh phải điều trị kéo dài như viêm màng trong tim và
viêm tủy xương.
- Điều trị nhiễm khuẩn do nhiều loại vi khuẩn gây ra, ví dụ điều trị nhiễm
trùng gây ra do cả vi khuẩn hiếu khí và kị khí thì phối hợp beta – lactam với


9

Metronidazol như trường hợp viêm phúc mạc, áp xe não, áp xe phổi, một số
nhiễm khuẩn phụ khoa … Như vậy, mỗi kháng sinh diệt một loại vi khuẩn, phối
hợp kháng sinh sẽ diệt nhiều loại vi khuẩn hơn.
- Làm tăng khả năng diệt khuẩn: ví dụ Sulfamethoxazol & Trimethoprim
tác động vào 2 điểm khác nhau trong quá trình sinh tổng hợp acid folic hoặc cặp
phối hợp kinh điển beta – lactam (Penicilin hoặc Cephalosporin) với
Aminoglycosid (Gentamicin hoặc Tobramycin hay Amikacin)
1.8.2. Kết quả của phối hợp kháng sinh
Mỗi kháng sinh đều có ít nhiều tác dụng không mong muốn; khi phối hợp
thì những tác dụng phụ này cũng sẽ cộng lại hoặc tăng lên. Không nên hy vọng
phối hợp thì hạ được liều lượng từng thuốc vì có thể dẫn đến nguy cơ xuất hiện
vi khuẩn kháng kháng sinh.
Phối hợp kháng sinh có thể dẫn đến tác dụng cộng hợp (addition) hoặc
hiệp đồng (synergism) hoặc đối kháng (antagonism) hay không thay đổi
(indifference) so với 1 thuốc đơn lẻ.

* Tác dụng đối kháng (1+1<1)
- Phối hợp các kháng sinh có cùng một đích tác động sẽ có tác dụng đối
kháng vì chúng đẩy nhau ra khỏi đích, ví dụ phối hợp Erythromycin với
Clindamycin (hoặc Lincomycin) và Chloramphenicol.
- Dùng Tetracyclin cùng Penicillin có thể dẫn đến tác dụng đối kháng, vì
Penicillin có tác dụng tốt trên những tế bào đang nhân lên, trong khi Tetracyclin
lại ức chế sự phát triển của những tế bào này.
* Tác dụng hiệp đồng (1+1>2):
- Trimethoprim và Sulfamethoxazol ức chế 2 chặng khác nhau trên cùng
một con đường tổng hợp coenzyme – acid folic cần thiết cho vi khuẩn phát triển
nên 2 thuốc này có tác dụng hiệp đồng và được phối hợp thành một sản phẩm
(Co – trimoxazol).
- Cặp phối hợp kinh điển: một beta – lactam với một Aminoglycosid cho
kết quả hiệp đồng do beta – lactam làm mất vách tạo điều kiện cho
Aminoglycosid dễ dàng xâm nhập vào tế bào và phát huy tác dụng. Ví dụ: phối
hợp Piperacillin với Aminoglycosid điều trị nhiễm khuẩn nặng do trực khuẩn
mủ xanh; Penicillin với Gentamicin nhằm diệt liên cầu.
- Phối hợp Penicillin với một chất ức chế beta – lactamase giúp cho
Penicillin không bị phân hủy và phát huy tác dụng; ví dụ phối hợp Amoxicillin
với acid clavulanic. Acid clavulanic hoặc sulbactam đơn độc không có tác dụng
của một kháng sinh, nhưng có ái lực rất mạnh với beta – lactamase do plasmid
của tụ cầu và nhiều trực khuẩn đường ruột sinh ra.
- Phối hợp 2 kháng sinh cùng ức chế sinh tổng hợp vách vi khuẩn, nếu mỗi
kháng sinh tác động vào một protein gắn Penicillin (PBP) – enzyme trong quá
trình tổng hợp vách thì sẽ có tác dụng hiệp đồng; ví dụ phối hợp Ampicillin (gắn
PBP1) với Mecilinam (gắn PBP2) hay Ampicillin với Ticarcillin.


10

* Tác dụng không thay đổi:
Nhóm kháng sinh Aminoglycosid, tác động trên tiểu phần 30S, còn
Macrolid, Chloramphenicol và Linezolid tác động trên tiểu phần 50S của
ribosom. Do đó nếu phối hợp kháng sinh Aminoglycosid với các kháng sinh trên
sẽ không có sự cạnh tranh thụ thể. Tuy nhiên tất cả các nhóm trên đều có cùng
tác dụng ức chế hoạt động của ribosom (ức chế sự tổng hợp protein) nên tác
dụng không thay đổi.
1.8.3. Chỉ dẫn chung cho phối hợp kháng sinh
Phối hợp kháng sinh là cần thiết cho một số ít trường hợp như điều trị lao,
phong, viêm màng trong tim, Brucellosis.
Ngoài ra, có thể phối hợp kháng sinh cho những trường hợp: bệnh nặng
mà không có chẩn đoán vi sinh hoặc không chờ được kết quả xét nghiệm; người
suy giảm sức đề kháng; nhiễm khuẩn do nhiều loại vi khuẩn khác nhau.
Khi phối hợp, cần dùng đủ liều và nên lựa chọn những kháng sinh có tính
chất dược động học gần nhau hoặc có tác dụng hiệp đồng. Tác dụng kháng
khuẩn in vivo (trong cơ thể) thay đổi tùy theo số lượng và tuổi (non – đang sinh
sản mạnh hay già) của vi khuẩn gây bệnh cũng như các thông số dược động học
của các kháng sinh được dùng phối hợp.
* Một số ví dụ:
- Nhiễm khuẩn nặng do tụ cầu có thể dùng các phối hợp khác nhau như
Oxacillin (hoặc Flucloxacillin) với acid fusidic hoặc Cephalosporin thế hệ 1 với
Aminoglycosid hoặc Aminoglycosid với Clindamycin.
- Đối với viêm phổi bệnh viện có nguy cơ mắc chủng vi khuẩn đa kháng
thuốc, viêm phổi nặng hoặc thời gian nằm viện dài: sử dụng Cephalosporin có
tác dụng trên Pseudomonas (Cefepim, Ceftazidim) hoặc Carbapenem có tác
dụng trên Pseudomonas (Imipenem, Meropenem) hoặc beta – lactam/chất ức
chế β – lactamse (piperacillin – tazobactam) kết hợp với một Fluoroquinolon có
tác dụng trên Pseudomonas (như Ciprofloxacin, Levofloxacin) hoặc một
Aminoglycosid (như Amikacin, Gentamicin, Tobramycin). Kết hợp với
Linezolid hoặc Vancomycin khi nghi ngờ nhiễm MRSA. [6]

Tuy nhiên, có nhiều quan sát in vivo cho thấy phần lớn các phối hợp
kháng sinh có kết quả không khác biệt (indifferent) so với dùng một kháng sinh
trừ trường hợp nhiễm vi khuẩn đa kháng thuốc, trong khi đó các tác dụng không
mong muốn do phối hợp lại thường gặp hơn; vì vậy cần thận trọng và giám sát
tốt người bệnh khi kê đơn kháng sinh.
1.9. Độ dài đợt điều trị
Độ dài đợt điều trị phụ thuộc vào tình trạng nhiễm khuẩn, vị trí nhiễm
khuẩn và sức đề kháng của người bệnh. Các trường hợp nhiễm khuẩn nhẹ và
trung bình thường đạt kết quả sau 7 – 10 ngày nhưng những trường hợp nhiễm
khuẩn nặng, nhiễm khuẩn ở những tổ chức khó xâm nhập (màng tim, màng não,
xương – khớp …), bệnh lao … thì đợt điều trị kéo dài hơn nhiều. Tuy nhiên, một


11

số bệnh nhiễm khuẩn chỉ cần một đợt ngắn như nhiễm khuẩn tiết niệu – sinh dục
chưa biến chứng (khoảng 3 ngày, thậm chí một liều duy nhất).
Sự xuất hiện nhiều kháng sinh có thời gian bán thải kéo dài đã cho phép
giảm được đáng kể số lần dùng thuốc trong đợt điều trị, làm dễ dàng hơn cho
việc tuân thủ điều trị của người bệnh; ví dụ: dùng Azithromycin chỉ cần một đợt
3 – 5 ngày, thậm chí một liều duy nhất.
Điều trị đủ số ngày và không nên điều trị kéo dài để tránh kháng thuốc,
tăng tỷ lệ xuất hiện tác dụng không mong muốn và tăng chi phí điều trị.
1.10. Nguyên tắc MINDME trong sử dụng kháng sinh
Bảng 1.3: Nguyên tắc MINDME trong sử dụng kháng sinh [4]
M

Microbiology guides wherever Theo chỉ dẫn vi khuẩn học bất kì khi
possible
nào có thể

I

Indication should be evidence Chỉ định phải căn cứ trên bằng
– based
chứng

N

Narrowest spectrum required

D

Dosage appropriate to the site Liều lượng phù hợp với loại nhiễm
and type of infection
khuẩn và vị trí nhiễm khuẩn

M

Minimum duration of therapy

E

Ensure monotheraphy in most Bảo đảm đơn trị liệu trong hầu hết
situation
các trường hợp

Lựa chọn phổ hẹp nhất cần thiết

Thời gian điều trị tối thiểu cho hiệu

quả

Đa số trường hợp chỉ định kháng sinh hiện nay là theo kinh nghiệm lâm
sàng của bác sỹ điều trị, ít theo chỉ dẫn vi khuẩn học do điều kiện về phòng xét
nghiệm vi sinh ở các bệnh viện còn nhiều hạn chế. Do đó, khi chỉ định và lựa
chọn kháng sinh cần chú ý một số vấn đề sau:
- Lựa chọn kháng sinh có phổ hẹp nhất gần với hầu hết các tác nhân gây
bệnh hoặc với các vi khuẩn nguy hiểm có thể gặp trong từng loại nhiễm khuẩn.
- Kháng sinh phải đến được vị trí nhiễm khuẩn với nồng độ hiệu quả nhưng
không gây độc.
- Nếu không có bằng chứng về vi khuẩn sau 48h điều trị, cần đánh giá lại
lâm sàng trước khi quyết định có tiếp tục sử dụng kháng sinh.
- Cần thường xuyên cập nhật tình hình dịch tễ và độ nhạy cảm của vi khuẩn
tại địa phương để lựa chọn kháng sinh phù hợp.


12

1.11. Phân loại kháng sinh
Bảng 1.4: Phân loại kháng sinh theo cấu trúc hóa học [4]
TT
1

Tên nhóm
Beta – lactam

Phân nhóm
Các penicillin: Penicillin G, Penicillin V,
Methicillin, Oxacillin, Ampicillin, Ticarcillin,
Piperacillin…

Các Cephalosporin: Cefalexin,
Cefotaxim, Ceftriaxon, Cefepim…

Cefaclor,

Các beta – lactam khác:
Carbapenem:
Imipenem,
Ertapenem, Meropenem…

Doripenem,

Monobactam: Aztreonam
Các chất ức chế beta – lactamase: acid
clavulanic, sulbactam, tazobactam
2

Aminoglycosid: Streptomycin, Gentamicin, Kanamycin, Tobramycin,
Neomycin, Amikacin, Netilmicin…

3

Macrolid: Erythromycin, Clarithromycin, Spiramycin…

4

Lincosamid: Lincomycin, Clindamycin

5

Phenicol: Cloramphenicol, Thiamphenicol

6

Tetracyclin

Thế hệ 1: Oxytetracyclin, Tetracyclin…
Thế hệ 2: Doxycyclin, Minocyclin

7

Peptid

Glycopeptid: Vancomycin, Teicoplanin
Polypeptid: Polymycin, Colistin
Lipopeptid: Daptomycin

8

Quinolon

Thế hệ 1 : acid Nalidixic, Cinoxacin
Các Fluoroquinolon:
Thế hệ 2: Norfloxacin, Enoxacin
Thế hệ 3: Levofloxacin, Sparfloxacin,
Moxifloxacin, Gatifloxacin


13

Thế hệ 4: Trovafloxacin
9

Các nhóm kháng sinh khác
Sulfonamid:
Sulfamethoxazol,
Sulfacetamid, Sulfadoxin…

Sulfamethiol,

Sulfaguanidin,

Oxazolidinon: Linezolid
5 – nitroimidazol: Metronidazol, Tinidazol, Ornidazol…
* Kháng sinh nhóm beta – lactam
Nhóm beta – lactam là một họ kháng sinh rất lớn, bao gồm các kháng sinh
có cấu trúc hóa học chứa vòng beta – lactam. Khi vòng này liên kết với một cấu
trúc vòng khác sẽ hình thành các phân nhóm lớn tiếp theo: nhóm Penicillin,
nhóm Cephalosporin và các beta – lactam khác như Carbapenem, Monobactam.
1.12. Phổ kháng khuẩn của một số loại kháng sinh
.


14

Hình 1: Phổ kháng khuẩn của một số loại kháng sinh [14]


15

1.13. Một số thông tin về Thông tư 40/2014/TT-BYT
Thông tư 40/2014/TT-BYT là Thông tư ban hành và hướng dẫn thực hiện
danh mục thuốc tân dược thuộc phạm vi thanh toán của quỹ bảo hiểm y tế vào
ngày 17 tháng 11 năm 2014. Thông tư này bao gồm 08 điều, 02 phụ lục (mẫu
danh mục thuốc sử dụng tại cơ sở khám bệnh, chữa bệnh thuộc phạm vi thanh
toán của quỹ bảo hiểm y tế và mẫu đề nghị sửa đổi, loại bỏ thuốc/ hoạt chất
trong danh mục thuốc thuộc phạm vi thanh toán của quỹ bảo hiểm y tế), và kèm
theo danh mục thuốc tân dược thuộc phạm vi thanh toán của quỹ bảo hiểm y tế
trong đó: danh mục thuốc tân dược gồm 27 nhóm thuốc ( 845 hoạt chất, 1064
thuốc tân dược); và danh mục thuốc phóng xạ và hợp chất đánh dấu gồm 57
thuốc. Thông tư còn là căn cứ để xây dựng danh mục thuốc thuộc phạm vi thanh
toán của quỹ BHYT sử dụng tại cơ sở khám bệnh, chữa bệnh. Quy định các
nguyên tắc chung về thanh toán chi phí thuốc với người bệnh có thẻ BHYT và
quy định thanh toán đối với một số loại thuốc. [3]


16

Phần 2: KHÁNG SINH NHÓM CEPHALOSPORIN
2.1. Đôi nét về nhóm Cephalosporin:
Năm 1945 Brotzn (Ý) đã phân lập đươc chủng vi sinh vật
Cephalosporium acrimonium từ nguồn nước biển ở gần Sardair và đã xác định
được dịch lọc của môi trường nuôi cấy nấm này có tác dụng điều trị bệnh nhiễm
khuẩn do tụ cầu vàng và bệnh thương hàn ở người. Năm 1948, Abraham và
cộng sự đã tách chiết được kháng sinh Cephalosporin C từ môi trường nuôi cấy
nấm này và sau đó đã xác định Cephalosporin C cũng có chứa nhân betalactam
trong cấu trúc phân tử của nó. Sau đó, từ nhân của Cephalosporin C, nhiều
Cephalosporin với hoạt tính kháng khuẩn cao hơn đã được bán tổng hợp.
Nhóm Cephalosporin cũng ức chế sự tổng hợp peptidoglycan, làm phân
hủy thành vi khuẩn giống như nhóm Penicillin.

Cấu trúc hóa học của các kháng sinh nhóm Cephalosporin đều là dẫn xuất
của acid 7 – aminocephalosporanic (viết tắt là A7AC). Các Cephalosporin khác
nhau được hình thành bằng phương pháp bán tổng hợp. Sự thay đổi các nhóm
thế sẽ dẫn đến thay đổi đặc tính và tác dụng sinh học của thuốc.

Hình 2: Cấu trúc phân nhóm Cephalosporin
Các Cephalosporin bán tổng hợp tiếp tục được chia thành 4 thế hệ. Sự
phân chia này không còn căn cứ trên cấu trúc hóa học mà chủ yếu dựa vào phổ
kháng khuẩn của kháng sinh. Xếp theo thứ tự từ thế hệ 1 đến thế hệ 4, hoạt tính
trên vi khuẩn Gram (+) giảm dần và hoạt tính trên vi khuẩn Gram (-) tăng dần.
Lưu ý thêm là tất cả các Cephalosporin hầu như không có tác dụng trên
Enterococci, Listeria monocytogenes, Legionella spp., S.aureus kháng
Meticillin, Xanthomonas maltophilia và Acinetobacter spp.
2.2. Phổ kháng khuẩn của Cephalosporin
Đại diện mỗi phân nhóm và phổ kháng khuẩn được trình bày trong bảng
sau [4], [12], [14], [15]
Bảng 2.1: Phổ kháng khuẩn của các Cephalosporin
Cephalosporin

Tên thuốc

Phổ kháng khuẩn

Thế hệ 1

Cefazolin

Có hoạt tính mạnh trên các chủng vi
khuẩn Gram (+) nhưng hoạt tính tương
đối yếu trên các chủng vi khuẩn Gram (-).

Cefalexin


17

Cefedroxil
Cefaloridin
Cefalothin

Thế hệ 2

Cefaclor
Cefuroxim
Cefoxitin
Cefotetan

Thế hệ 3

Cefoperazon
Cefotaxim
Ceftriazon
Ceftazidim
Cefpodoxim
Cefixim
Latamoxef

Thế hệ 4

Cefepim

Cefpirom

Thế hệ 5

Ceftarolin
Ceftobiprol

Phần lớn cầu khuẩn Gram (+) nhạy cảm
với Cephalosporin thế hệ 1 (trừ
Enterococci, S.epidermidis và S.aureus
kháng meticillin). Hầu hết các vi khuẩn
kỵ khí trong khoang miệng nhạy cảm
nhưng với B.fragilis thuốc không có hiệu
quả. Hoạt tính tốt trên các chủng
K.pneumoniae, P.mirabilis E.coli và
Moraxella catarrhalis
Các Cephalosporin thế hệ 2 có hoạt tính
mạnh hơn trên vi khuẩn Gram (-) so với
thế hệ 1 (nhưng yếu hơn nhiều so với thế
hệ 3). Một số thuốc như Cefoxitin,
Cefotetan cũng có hoạt tính trên
Bacteroides fragilis.
Các Cephalosporin thế hệ 3 nói chung có
hoạt tính kém hơn thế hệ 1 trên cầu khuẩn
Gram (+), nhưng có hoạt tính mạnh trên
vi khuẩn họ Enterobacteriaceae (mặc dù
hiện nay các chủng vi khuẩn thuốc họ này
đang gia tăng kháng thuốc mạnh mẽ do
khả năng tiết beta – lactamase). Một số
các thuốc như Ceftazidim và Cefoperazon

có hoạt tính trên P.aeruginosa nhưng lại
kém các thuốc khác cùng thế hệ 3 trên
các cầu khuẩn Gram (+).
Cephalosporin thế hệ 4 có phổ tác dụng
rộng hơn so với thế hệ 3 và bền vững hơn
với các beta – lactamase (nhưng không
bền
với
Klebsiella
pneumoniae
carbapenemase (KPC) nhóm A). Thuốc
có hoạt tính trên cả các chủng Gram (+),
Gram (-) (bao gồm Enterobacteriaceae và
Pseudomonas).
Phổ kháng khuẩn đặc biệt trên cả Gram
(+) và Gram (-) bao gồm cả tụ cầu kháng
meticillin (MRSA) và phế cầu
Streptococcus pneumoniae đa kháng
thuốc. Chỉ tác dụng giới hạn với vi khuẩn


18

tiết ESBL, Klebsiella và E.coli.
Các Cephalosporin thế hệ 1 tác dụng chủ yếu trên vi khuẩn Gram (+), thế
hệ 2 tương tự thế hệ 1 nhưng có hoạt tính trên trực khuẩn Gram (-) cao hơn.
Ngoài ra, Cefoxitin và Cefotetan còn tác động trên vi khuẩn kỵ khí Gram (-)
Bacteroides fragilis. Cephalosporin thế hệ 3 mở rộng thêm các vi khuẩn họ
đường ruột, trực khuẩn mủ xanh (P. aeruginosa). Cephalosporin thế hệ 4 phổ
rộng hơn thế hệ 3 và bền hơn với vi khuẩn tiết beta – lactamase. Thế hệ 5 có phổ

kháng khuẩn đặc biệt trên cả Gram (-) và Gram (+) bao gồm cả MRSA và S.
pneumonia trừ ESBL
Cefalotin là một trong những Cephalosporin đầu tiên được sử dụng trong
nhóm CG 1. Cefalotin có phổ kháng khuẩn tốt đối với vi khuẩn Gram (+) kể cả
vi khuẩn tiết penicillinase, nhưng không kháng meticillin, Staphylococci,
Enterococci. Tiếp sau đó, Cefalotin bị thay thế bởi Cefazolin, Cefaloridin và
Cefradine. Hiện nay Cefaloridin ít được sử dụng do gây độc thận. Cefradine có
thể điều trị nhiễm trùng đường ruột bằng cả đường uống và tiêm chích.
Cefazolin còn dùng trong điều trị dự phòng trong phẫu thuật để làm giảm tỉ lệ
nhiễm khuẩn hậu phẫu ở những người bệnh phải trải qua những phẫu thuật có
nguy cơ nhiễm khuẩn cao, hoặc phẫu thuật những chỗ có thể xảy ra nhiễm
khuẩn hậu phẫu đặc biệt nghiêm trọng.
Cefamandol là CG 2 đầu tiên, có phổ kháng khuẩn Gram (+) yếu hơn
CG1 nhưng có khả năng chống lại sự thủy phân bởi enzyme β – lactamase của vi
khuẩn Gram (-) và tăng đáng kể khả năng chống lại nhiều loại vi khuẩn
Enterobacteriaceae và Haemophilus influenzae. Cũng giống như hầu hết các
CG2, Cefamandol đuợc sử dụng bằng đường tiêm chích. Cefuroxim có phổ
tương tự Cefamandol nhưng bị đề kháng cao hơn bởi β – lactamase, sử dụng
bằng cách IV hoặc IM. Tuy nhiên, dạng ester của Cefuroxim là Cefuroxim axetil
được sử dụng bằng đường uống.
CG3 còn có tên gọi khác là Cephalosporin phổ rộng, bền vững với
enzyme β – lactamase hơn CG2. Tuy nhiên, hoạt tính giảm trên vi khuẩn Gram
(+) so với CG1. Cefotaxim được xem là kháng sinh đầu tiên trong nhóm CG3.
Trong nhóm này, các kháng sinh đường uống bao gồm: Cefixim, Cefdinir,
Cefpodoxim proxetil…
Latamocef là một Oxacephalosporin, có nguyên tử oxy thay thế nguyên tử
lưu huỳnh trong nhóm 7 – aminocephalosporanic acid. Latamocef có hoạt tính
kháng Bacteroide fragilis đáng kể so với Cefotaxim.
CG4 bao gồm Cefepim và Cefpirom, có phổ kháng khuẩn rộng hơn CG3
và bền vững với β – lactamase. Các CG4 tác dụng tốt trên Pseudomonas.

Đặc biệt, vào quý 1 năm 2011, FDA đã phê duyệt kháng sinh nhóm
Cephalosporin thế hệ 5 đầu tiên: Ceftarolin. Tiếp sau đó, Ceftobiprol được cho
phép chỉ định cho các nhiễm trùng phức tạp ở da, mô mềm.


19

2.3. Dược động học của một số Cephalosporin
Bảng 2.2: Dược động học của một số kháng sinh nhóm Cephalosporin [1], [7], [13]
Kháng sinh

Hấp thu

Phân bố

Chuyển hóa

Thải trừ

Cephalexin

Hấp thu hoàn toàn ở đường tiêu
hóa, PO cùng thức ăn làm chậm
hấp thu, T1/2= 0,5 – 1,2h ở
người bình thường, 5h đối với
trẻ em

Cefadroxil

Hấp thu tốt ở đường tiêu hóa, Phân bố rộng khắp các mô Không bị chuyển hóa 90% thải trừ qua nước

đạt nồng độ đỉnh sau 1h30’ đến và dịch cơ thể, đi qua nhau
tiểu dưới dạng không đổi
2h. Thức ăn không làm thay đổi thai
trong vòng 24h
sự hấp thu

Cefazolin

Hấp thu kém qua đường ruột Khuếch tán vào xương, Không bị chuyển hóa
nên chỉ sử dụng qua đường vào dịch cổ trướng, màng
tiêm, mặc dù tiêm bắp gây đau
phổi và hoạt dịch, ít qua
RCL, đi qua nhau thai vào
tuần hoàn thai nhi

Đào thải qua nước tiểu ở
dạng không đổi, 80% liều
IM được đào thải trong
24h

Cefaclor

Hấp thu tốt khi uống đói, nồng Phân bố rộng khắp cơ thể, Không chuyển hóa
độ đỉnh đạt được sau 30’. Tuy đi qua nhau thai
nhiên nếu uống lúc no, nồng độ
đỉnh chỉ đạt được từ 50 – 75%
so với người uống lúc đói và

85% thải trừ qua nước
tiểu dưới dạng không đổi

sau 8h, phần lớn thải trừ
trong 2h đầu.

Rộng khắp cơ thể, ít qua Không bị chuyển hóa 80% thải trừ qua nước
RCL, qua được nhau thai,
tiểu ở dạng không đổi
15% gắn với protein huyết
trong 6h đầu
tương


20

thời gian xuất hiện muộn hơn từ
45 – 60’
Cefuroxim
axetil

Sau khi uống, thuốc được hấp
thu qua đường tiêu hóa và
nhanh chóng bị thủy phân ở
niêm mạc ruột và trong máu để
phóng thích cefuroxim vào tuần
hoàn. Hấp thu tốt nhất khi uống
trong bữa ăn. Thuốc đạt nồng
độ đỉnh sau khi uống thuốc
dạng hỗn dịch 3h
IM hay IV đạt được Cmax
45’ và 15’

50% Cefuroxim trong tuần Không chuyển hóa
hoàn liên kết với protein
huyết tương.

Nồng độ đỉnh của
Cefuroxim trong huyết
tương thay đổi tùy theo
dạng viên hay hỗn dịch.
Nồng độ đỉnh trong huyết
tương của hỗn dịch uống
sau đạt trung bình 75% nồng
độ đỉnh trong huyết tương
của thuốc viên

Cefoperazon Không hấp thu qua đường tiêu Phân bố rộng khắp các mô Cefoperazon A là sản
hóa nên phải dùng đường tiêm
và cơ thể, ít đi qua RCL phẩm phân hủy ít có
trừ khi màng não bị viêm
tác dụng hơn dạng
Cefoperazon và được
tìm thấy rất ít ở in
vivo
Ceftriaxon

50% qua lọc cầu thận và
khoảng 50% qua bài tiết
ở ống thận. Sau khi tiêm,
hầu hết liều thải trừ trong
vòng 24h, phần lớn sau
6h

Thải trừ chủ yếu ở mật
(70 – 75%), nhanh chóng
đạt nồng độ cao trong
mật, 30% thải trừ qua
nước tiểu dạng không đổi

Không hấp thu qua đường tiêu Phân bố rộng khắp trong Đa số thuốc không bị 40 – 65% được bài tiết
hóa, chỉ sử dụng IM (SKD các mô và dịch cơ thể. chuyển hóa, một dưới dạng không đổi qua
=100%) hoặc IV
Khoảng 85 – 90% gắn với phần nhỏ bị vi khuẩn thận, phần còn lại qua