biến chứng tim mạch sau điều trị ung thư ở trẻ em

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

CHUYÊN ĐỀ
CÁC BIẾN CHỨNG TIM MẠCH THƯỜNG GẶP TRONG
ĐIỀU TRỊ UNG THƯ

GIÁO VIÊN HƯỚNG DẪN: TS.BS BÙI NGỌC LAN
NGƯỜI THỰC HIỆN: BSNT39 ĐẶNG PHƯƠNG THÚY

Hà Nội – 2016


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

CHUYÊN ĐỀ
CÁC BIẾN CHỨNG TIM MẠCH THƯỜNG GẶP TRONG ĐIỀU
TRỊ UNG THƯ

GIÁO VIÊN HƯỚNG DẪN: TS.BS BÙI NGỌC LAN
NGƯỜI THỰC HIỆN: BSNT39 ĐẶNG PHƯƠNG THÚY

Hà Nội - 2016

i

MỤC LỤC
Trang
MỤC LỤC..........................................................................................................i
MỞ ĐẦU...........................................................................................................1
TỶ LỆ MẮC VÀ CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ...................................................2
1.1. Tỷ lệ mắc biến chứng tim mạch sau điều trị.........................................2
1.2. Yếu tố nguy cơ......................................................................................2
1.3. Các nghiên cứu về biến chứng tim mạch sau điều trị ung thư..............5
CÁC THUỐC VÀ CƠ CHẾ GÂY ĐỘC...........................................................9
1.4. Anthracyclines.......................................................................................9
1.5. Các thuốc khác......................................................................................9
1.6. Xạ trị....................................................................................................11
1.7. Cơ chế bệnh sinh.................................................................................12
PHÁT HIỆN SỚM CÁC BIẾN CHỨNG TIM MẠCH..................................14
1.8. Điện tim...............................................................................................14
1.9. Siêu âm tim..........................................................................................14
1.10. Xạ hình hạt nhân đánh giá chức năng tim và xạ hình cơ tim............15
1.11. Các marker sinh học của cơ tim........................................................15
1.12. Chụp cộng hưởng từ tim....................................................................17
THEO DÕI, PHÒNG NGỪA VÀ ĐIỀU TRỊ.................................................18
1.13. Thời gian theo dõi.............................................................................18
1.14. Phòng ngừa biến chứng tim mạch.....................................................18
1.15. Tóm tắt các phương pháp điều trị hiện có.........................................20
KẾT LUẬN.....................................................................................................23

ii

TÀI LIỆU THAM KHẢO...............................................................................24


1

MỞ ĐẦU
Hiện nay điều trị ung thư ở trẻ em đã đạt được nhiểu thành tựu. Trong
đó, nhiều bệnh trước nay được coi như không thể chữa được đã có những báo
cáo ca bệnh điều trị thành công. Tỉ lệ sống sau 5 năm tính chung đã đạt 80%,
và ngày càng có nhiều nghiên cứu tập trung vào các biến chứng sau điều trị
[1], [2], [3]. Một nghiên cứu lớn trong vòng 30 năm gần đây cho thấy tỷ lệ
biến chứng sau điều trị lên đến 73%, với 42% trường hợp mắc các biến chứng
nghiêm trọng hoặc tử vong [4]. Trong đó, các biến chứng tim mạch là một
trong những biến chứng mạn tính hay gặp nhất được báo cáo, mà chủ yếu là
do anthracyclines và xạ trị trung thất gây ra. Chúng gây ảnh hưởng nặng nề
đến chất lượng cuộc sống của người bệnh. Do đó, em làm chuyên đề này
nhằm tìm hiều thêm về cơ chế, tỷ lệ mắc, cũng như cách phòng tránh các biến
chứng đáng tiếc này.


2

TỶ LỆ MẮC VÀ CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ
1.1. Tỷ lệ mắc biến chứng tim mạch sau điều trị
Tỷ lệ mắc biến chứng tim mạch sau điều trị khó ước tính, theo các báo
cáo cho đến nay tỷ lệ này thay đổi từ 0 đến 16% với những bệnh nhân có biểu
hiện suy tim trên lâm sàng được báo cáo [5], [6], [7] nhưng tỷ lệ này có thể
đạt tới 57% với bệnh nhân có rối loạn chức năng tim trên cận lâm sàng [8].

Với sự phát triển kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh, con số này sẽ ngày càng gia
tăng do khả năng sàng lọc và chẩn đoán sớm. Một nghiên cứu gần đây trên
14358 bệnh nhân ung thư sau điều trị cho thấy trong các biến chứng tim mạch
thường gặp, suy tim sung huyết chiếm tỷ lệ cao nhất (1,7%) tiếp theo là bệnh
van tim (1,6%) và bệnh màng ngoài tim (1,3%) [8]. Trong năm 2010,
Tukenova và cộng sự nhận thấy tỷ lệ tử vong do các bệnh tim mạch ở những
trẻ còn sống sau điều trị ung thư cao gấp 5 lần so với dân số nói chung [10].
1.2. Yếu tố nguy cơ
Độc tính kéo dài trên tim chủ yếu được nhắc đến là do anthracyclines
và xạ trị trung thất. Ngoài ra còn có các báo cáo về một số loại thuốc khác
hiện đang được sử dụng trong nhiều phác đồ điều trị ung thư.
Một bảng tóm tắt về giới hạn liều độc, yếu tố nguy cơ, độc cấp tính và
mạn tính được nêu trong bảng 1.
Giống như dự đoán, kết quả theo dõi lâu dài sau khi dùng thuốc cho
thấy tỷ lệ suy tim cao hơn [7], [10], [11]. Các yếu tố tuổi nhỏ (<4-5 tuổi) [7],
[11], [12] và kết hợp với xạ trị trung thất cũng làm tăng tác dụng không mong
muốn trên tim [7], [11], [12]. Giới nữ cũng làm tăng độc tính trên tim trong
quá trình điều trị có lẽ vì anthracyclines kém hấp thụ bởi chất béo và nữ giới
có tỉ lệ mỡ trong cơ thể cao hơn so với nam giới, do đó có thể nồng độ thuốc
tích lũy trong cơ tim cao hơn. Một số yếu tố di truyền dẫn đến giảm độ thanh


3

thải thuốc như ba nhiễm sắc thể 21, chủng tộc da đen, tăng thân nhiệt, bệnh
gan, và tiền sử bệnh tim trước đó là các yếu tố được nhắc đến có thể có nguy
cơ cao bị các biến chứng tim mạch [2], [5], [11], [13]. Ngoài ra, khi quan sát
các bệnh nhân với các yếu tố nguy cơ giống nhau, được điều trị giống nhau
nhưng lại có tính nhạy cảm với thuốc khác nhau. Điều đó cho thấy có thể có
yếu tố di truyền trong sự đáp ứng của mỗi cá thể với anthracycline. Do đó

CBR3 (gen cacbonyl reductase 3) V244M đã được xác định là có tác động
đến nguy cơ suy tim do antracycline gây ra ở những trẻ còn sống sau điều trị
ung thư bằng cách điều chỉnh sự hình thành các chất chuyển hóa gây độc cho
tim của anthracycline [14]. Gần đây, các đột biến gen SLS28A3 và các gen
khác có liên quan đến độc tính trên tim của anthracycline đã được báo cáo.
Điều này cho thấy các yếu tố di truyền kết hợp với yếu tố nguy cơ lâm sàng
có thể giúp xác định bệnh nhân có nguy cơ cao mắc các biến chứng tim mạch.
Bảng 1: Các độc tính trên tim mạch có thể gặp sau điều trị ung thư
Thuốc điều trị

Liều gây độc Các yếu tố nguy cơ Các tác dụng phụ xuất hiện sớm
chính

Các tác dụng
phụ xuất hiện
muộn

Anthracycline

Tổng liều tích lũy, thời Giảm sức co bóp cơ tim, suy thất trái, nhồi Suy thất trái,

Doxorubicin

≥300mg/m2

gian dùng thuốc, kết hợp máu cơ tim, viêm màng ngoài tim, viêm cơ bệnh cơ tim

Daunorubicin

900mg/m2

xạ trị trung thất, dưới 4 tim, rối loạn nhịp thoáng qua, thay đổi trên giãn hoặc bệnh

Epirubicin

900-

tuổi, giới nữ

Idarubicin

điện tâm đồ

cơ tim hạn chế,

935mg/m2

suy tim sung

223mg/m2

huyết.

Các thuốc khác
Cyclophosphamid 100-200mg/kg Liều,

điều

trị Suy tim sung huyết, viêm cơ tim, viêm Không rõ

anthracycline/mitoxantr màng ngoài tim, xuất huyết hoại tử cơ tim,
one trước đó, xạ trị trung thay đổi trên điện tâm đồ, suy chức năng
thất
Ifosfamide

Liều thông

tâm thu không hồi phục
Thay đổi trên điện tâm đồ, suy tim sung Không rõ


4

Mitomycin

thường

huyết, suy tim loạn nhịp

Liều thông

Suy tim sung huyết

Suy tim

thường
Mitoxantrone

100-

Không xác định

140mg/m2

Giảm phân suất tống máu thất trái, nhổi Không rõ
máu cơ tim, thay đổi trên đện tâm đồ, loạn
nhịp, suy tim

Amsacrine

Liều thông

Không xác định

Thay đổi trên ĐTD, loạn nhịp

Bệnh cơ tim

Không xác định

Loạn nhịp, suy tim, viêm màng ngoài tim Không rõ

Không xác định

Nhồi máu cơ tim, thay đổi trên ĐTĐ

Không xác định

Nhịp chậm, nhồi máu cơ tim, đột tử, loạn Không rõ

thường
Cytarabine

Liều thông
thường

Cisplatine

Liều thông

Không rõ

thường
Taxanes-

Liều thông

paclitaxel

thường

nhịp nhĩ, bất thường dẫn truyền và nhịp
nhanh thất.

Etoposide

Liều thông

Không xác định

Nhồi máu cơ tim, thay đổi trên ĐTĐ

Không rõ

Không xác định

Loạn nhịp

Không rõ

Không xác định

Nhồi máu cơ tim, hạ huyết áp, rối loạn thần Không rõ

thường
Teniposide

Liều thông
thường

Vincristine

Liều thông
thường

Vinblastine

Liều thông

kinh tự động tim,

Không xác định

Nhồi máu cơ tim, Hội chứng Raynaud

Không rõ

Không xác định

Xơ hóa nội tâm mạc, xơ phổi, tăng áp phổi, Không rõ

thường
Busulfan

Liều thông
thường

Interferon α-2A

Liều thông

chèn ép tim
Không xác định

thường
Interleukin-2

Liều thông

huyết áp, loạn nhịp, nhồi máu
Không xác định

thường
Fluorouracil

Làm nặng thêm các bệnh tim trước đó, hạ Bệnh cơ tim
Tổn thương cơ tim/ ngoại tâm mạc, loạn Bệnh cơ tim
nhịp thất, hạ huyết áp, đột tử

Liều thông

ở

người

lớn:

thường

cao>800mg/m2, truyền bệnh cơ tim giãn, hạ huyết áp, thay đổi trên

giãn

liều Đau thắt ngực, nhồi máu cơ tim, sốc tim, Không rõ

liên tục, tiền sử bệnh tim điện tâm đồ, suy thất trái


5

mạch, xạ trị trung thất

trước đó
Trastuzumab

Liều thông

Ở người lớn: điều trị Suy thất trái, suy tim sung huyết

thường

anthracycline trước đó

Arsenic trioxide Liều thông

Không xác định

Loạn nhịp, tràn dịch màng tim

Bệnh cơ tim
Không rõ

thường
All-trans retinoic Liều thông
acid

thường

Pentostatin

Liều thông

Không xác định

Tràn dịch màng tim, màng phổi, Khng rõ
nhồi máu cơ tim

Không xác định

Đau thắt ngực, nhồi máu cơ tim, loạn nhịp Suy tim sung

thường
Xạ trị trung thất

huyết
Tổng liều, cách chia liều Viêm màng ngoài tim, tràn dịch màng tim, Bệnh

mạch

(≥ 2Gy 1 ngày), thể tích thay đổi không đặc hiệu trên điện tâm đồ

vành, nhồi máu

cơ thể, tuổi, thời gian

cơ tim, đột tử,

tiếp xúc, loại tia, có kết

viêm

hợp với hóa trị liệu gây

ngoài tim mạn

độc với tim

tính, bệnh cơ

màng

im, tổn thương
van tim, loạn
nhịp

1.3. Các nghiên cứu về biến chứng tim mạch sau điều trị ung thư
Tỷ lệ sống sót sau điều trị ung thư cải thiện đáng kể trong vòng 10 năm
trở lại đây [4], [9], [10], [15]. Tuy nhiên, những nghiên cứu không đồng nhất
về thời gian theo dõi, tiêu chuẩn lựa chọn, tiêu chuẩn loại trừ, tuổi trung bình
lúc chẩn đoán, khoảng liều anthracyclines hoặc liều xạ trị. Năm 2001, nghiên
cứu đầu tiên đã chỉ ra sự nghiêm trọng cũng như tỷ lệ mắc và tử vong do các
biến chứng tim mạch ở những bệnh nhân có tiền sử điều trị ung thư.
Mulrooney và cộng sự (Bảng 2-b) cho thấy rằng tỷ lệ tích lũy mắc các bệnh
tim mạch vẫn tiếp tục tăng cho đến 30 năm sau chẩn đoán [9]. Năm 2010,
Kenney và cộng sự (Bảng 2-a) công bố một số ca bệnh được theo dõi khá dài


6

[16]. Họ đã chỉ ra rằng những người còn sống trên 50 tuổi vẫn có nguy cơ
mắc các biến chứng tim mạch, giảm chất lượng cuộc sống hay thậm chí giảm
tuổi thọ do sau điều trị hóa chất hoặc xạ trị. Báo cáo của Guldner (Bảng 2-e)

cho thấy xạ trị cũng gây những biến chứng tim mạch lâu dài [17]. Tukenova
và cộng sự (Bảng 2-c) cũng chỉ ra rằng những bệnh nhân phải chịu một liều
xạ trị > 5Gy tới tim, cũng giống như những người phải nhận một liều
anthracycline tích lũy ≥ 360 mg / m2, đều có nguy cơ mắc các biến chứng
tim mạch sau này. Trong nhóm này, tỷ lệ tử vong cũng như tỷ lệ suy tim vẫn
tăng cho đến sau 20 năm điều trị [10].
Hiện vẫn còn tranh cãi về liều anthracycline có thể gây độc cho tim.
Một số tác giả (Bảng 2-f) báo cáo rằng các bệnh nhân được điều trị với tổng
liều anthracycline < 250 mg / m2 thì có nguy cơ thấp mắc các biến chứng tim
mạch [15]. Tuy nhiên, một số báo cáo khác (Bảng 2 g, h, i) lại cho thấy với
liều anthracycline rất thấp (45-250 mg / m2) cũng có thể gây rối loạn chức
năng tim với giảm khối cơ thất trái, và không có liều an toàn tuyệt đối.
Bảng 2. Các nghiên cứu về biến chứng tim mạch sau điều trị ung thư.
Nghiên cứu

Thời

Số đối

điểm

tượng

chẩn

chứng

đoán

bình

107

8 (0-17) Có

sự,2010

1970-

Mulrooney và 1986
cộng sự, 2009

pháp điều trị theo dõi
trung

cộng 1968

(b)D.A

Chẩn đoán Các phương Thời gian Tỷ lệ biến chứng hoặc

chẩn nghiên cứu đoán
(a)L.B.Kenney 1947và

Tuổi lúc Nhóm

14358

6 (0-20) Có

U đặc

tử vong

7%

được 48 (36-65) 17% bệnh mạch vành,

phẫu

thuật,

51% tăng Huyết ap,

93% hóa trị

1.9% tử vong(1 viêm

liệu và/hoặc

màng ngoài tim, 1bệnh

xạ trị

cơ tim

Tất cả các Anthracyclin 0-34

5 năm: 1,7% suy tim,

loại ung thư es: 13,4%:<

1,6% bất thường van

250mg/m2

tim, 1,3% bệnh màng


7

19,7%

ngoài tim

>250mg/m2

30 năm: 4,1% suy tim,

Xạ trị:

4% bất thường van tim,

39,9%

3% bệnh màng ngoài tim

<1500Gy
9,7% 1500<3000Gy
6,9%≥3000G
y

(c)M.tukenova 1942và

4122

0-14

Không U đặc

cộng 1986

Hóa trị liệu 27

Nguy cơ tử vong cao

và/hoặc ạ trị

hơn

sự,2010

với

tổng

liều

anthracycline>
360mg/m2(RR=4,4) và
liều

xạ

trị>

5Gy(RR=12,5, và 25,1
với liều từ 5 đến 14,9Gy
và >15Gy
(d)L.Guldner 1968-

229

và cọng sự, 1985

6,2 (0- Không U đặc

Liều

21)

anthracycline

ca suy tim, 69 bệnh tim

trung

không điển hình)

2006

18

bình

39% tổn thương tim(24

344mg/m2
Liều xạ trị
tim

trung

bình 8Gy
(e)K Sorensen 1970-

184 (101 ca Bạch

và cộng sự, 1990

bạch

cầu cầu cấp

2003

cấp

dòng

Có

Bạch cầu cấp Liều

6,2-6,7 và 15% bệnh nhân bạch cầu

thể lympho, Doxorubicin 10,3-11,1 cấp và 42% bệnh nhân u
U Wilm

tích lũy:

Wilm có bất thường về

lympho, 83 Lympho

Bạch

ca u Wilm) :

cấp180±73m

anthracycline>

g/m2

242mg/m2. Bệnh nhân u

4,8±2,7,
U Wilm:

cầu

tim

mạch

với

liều

Wilm có giảm phân suất


8

4,1± 2,3

U

Wilm:

co ngắn sợi cơ và độ dày

301±

thành thất

78mg/m2
(f)S.E.
LIpshultz

Không 115
và báo

4.8 (1- Không Bạch cầu cấp Liều
19)

thể limply

cộng sự, 2005 cáong

11.8 (8.3- 57% tăng hậu gánh thất

anthracycline 15)

trái và giảm co ngắn sợi

tích lũy trung

cơ

bình
352mg/m2
(g)M/M.

Không 278

5.5 (0- Không Tất cả các 67.4%

có Có nguy Nhóm nguy cơ: nhóm có

Hudson

báo cáo

23.6)

loại ung thư ở nguy

cơ, cơ: 9 (3- bất thường về phân suất

trẻ em

trị 18), không co ngắn sợi cơ và hậu

vàcộng

sự,

2007

điều

anthracycline nguy cơ: gánh
25,8%

11

(4,2-

Anthracyclin 21,7)
e+ xạ trị,
2,8%, chỉ xạ

trị trung thất
11%,

(liều

anthracycline
trung

bình:

201,8mg/m2)
(h)M. Rathe và 1986cộng sự, 2010 2000

80

4 (0.8- Không Bạch cầu cấp Liều
13.4)

8,2

dòng limply anthracycline 20,6)

(11- 61% có vách liên thất
mỏng 26%thành sau thất

tích lũy trung

trái mỏng, 14% thể tích

bình

thất trái cuối tâm trương

250mg/m2

tăng, 24% khối cơ thất

(120-

trái giảm, và 11% EF

300mg/m2)

giảm dưới 60%


9

CÁC THUỐC VÀ CƠ CHẾ GÂY ĐỘC
1.4.

Anthracyclines
Anthracyclines được sử dụng trong điều trị nhiều loại ung thư ở trẻ em

và cũng được biết là có liên quan với hầu hết các tác dụng phụ trên tim. Các
tác động trên tim của Anthracyclines thường được phân loại thành ba loại:
cấp tính, khởi phát sớm tiến triển thành mạn tính, và khởi phát muộn tiến triển
mạn tính. Anthracyclines gây độc cấp tính khi các biểu hiện gặp ngay trong
tuần đầu điều trị. Các trường hợp này hiếm gặp (<1%), thường thoáng qua và
hồi phục khi ngừng điều trị [11], [18]. Tuy nhiên các trường hợp này cũng có

nguy cơ cao tiến triển thành mãn tính sau này [13], [14]. Những trường hợp
khởi phát sớm và tiến triển mạn tính thường xảy ra trong vòng một năm sau
khi điều trị. Nó là một yếu tố mạnh dự báo nguy cơ độc tính trên tim sau này
[14]. Những trường hợp khởi phát muộn tiến triển mãn tính phát triển từ vài
năm đến vài chục năm sau khi kết thúc điều trị [2], [5]. Các yếu tố nguy cơ
chính liên quan đến khởi phát sớm hay muộn đã được xác định (Bảng 1). Liều
tích lũy rõ ràng là yếu tố dự báo quan trọng nhất cho thấy bất thường chức
năng tim [7], [11]. Mặc dù nhiều ngưỡng liều gây độc được nhiều tác giả báo
cáo trước đây (ví dụ, liều doxorubicin > 300 mg / m2 [9] hoặc > 360 mg / m2
[10]), các nghiên cứu gần đây cho thấy rằng không có liều an toàn, đặc biệt
với các trường hợp suy tim xảy ra muộn.
1.5.

Các thuốc khác
Các thuốc khác như bleomycin, vincristine, amsacrine, dactinomycin,

mitomycin C, dacarbazine, và methotrexate đều có khả năng gây độc tính trên
tim như antracycline [2], [5].
Cyclophosphamide.
Độc tính trên tim được mô tả thường xảy ra trong vòng 1-10 ngày sau


10

khi dùng liều đầu tiên. Độc tính xảy ra chủ yếu ở liều cao, như trong liều diệt
tủy dùng để chuẩn bị cho việc cấy ghép tủy xương [18], [12]. Giả thuyết về cơ
chế gây độc trên tim của thuốc là thuốc gây tổn thương trực tiếp nội tâm mạc,
tiếp theo là thoát mạch của các chất chuyển hóa độc hại gây tổn thương tế
bào cơ tim, xuất huyết kẽ, và phù nề. Có thể có thêm thiếu máu cục bộ cơ tim
do co thắt mạch vành [18], [12].

Ifosfamide.
Ở người lớn, ifosfamide có thể gây ra các biến chứng tim mạch trong
vòng 6-23 ngày sau dùng liều đầu tiên [19]. Cơ chế gây độc tương tự
cyclophosphamide. Ngoài ra, ifosfamide còn gây độc thận, làm giảm mức lọc
cầu thận. Do vậy nó có thể góp phần làm chậm thanh thải các chất chuyển hóa
độc cho tim khác [19].
Cisplatin.
Cisplatin gây ra các tác động trên tim mạch bao gồm những thay đổi
trên điện tâm đồ và nhồi máu cơ tim xảy ra trong quá trình truyền dịch hoặc
sau vài tháng [18], [12]. Rối loạn điện giải xảy ra ở những bệnh nhân được
điều trị cisplatin có thể là thứ phát do tổn thương ống thận và có thể gây ra co
thắt động mạch vành và thiếu máu cục bộ cơ tim [18].
Amsacrine
Amsacrine gây độc cấp tính trên tim ở trẻ em. Nó có thể làm giảm dẫn
truyền trong tim, dẫn đến thay đổi đáng kể trên điện tâm đồ. Trong một số
bệnh nhân, nó cũng gây ra suy tim sung huyết và bệnh cơ tim nặng trong
vòng 3 ngày đến 2 tuần sau khi dùng, hầu hết là ở những bệnh nhân có rối
loạn điện giải và dùng anthracycline trước đó[18], [12].
Cytarabine
Biến chứng cấp tính hiếm gặp đã được báo cáo khi truyền cytarabine


11

liều cao [18], [12]. Cơ chế được cho là qua trung gian miễn dịch [18].
Taxanes: Paclitaxel
Taxanes gần đây nổi lên như là một thuốc điều trị đầy hứa hẹn cho các
bệnh ung thư ở trẻ em. Tác dụng phụ thường gặp nhất của nó là nhịp chậm
xoang không triệu chứng. Paclitaxel được cho là có thể gây độc trên tim như
doxorubicin. Tuy nhiên, không có bằng chứng về liều tích lũy gây độc với

liệu pháp paclitaxel cho đến nay [18], [12]. Có báo cáo cho thấy paclitaxel
gây ra thiếu máu cục bộ cơ tim là có liên quan đến giải phóng histamin [19].
Các thuốc hóa trị liệu khác
Các thuốc được cho là gây độc ngắn hạn trên tim như etoposide,
teniposide, vincristine, vinblastine, busulfan, và interleukine-2 [18], [12].
Interferon α-2A có thể gây hạ hoặc tăng huyết áp, cũng như loạn nhịp tim và
thiếu máu cục bộ cơ tim. Cả interferon α và interleukin-2 có thể dẫn đến bệnh
cơ tim mãn tính. Bleomycin, dacarbazine, methotrexate, và các loại thuốc
khác (ví dụ, clofarabine, fluorouracil, bortezomid, bevacizumab, rituximab,
alemtuzumab, dasatinib, Lapatinib, trastuzumab imatinib desylate, sunitinib,
nilotinib, sorafenib, capecitabine, vorinostat, thalidomide, lenalidomide) cũng
có khả năng gây độc trên tim, tuy nhiên chúng không thường được sử dụng
trong các phác đồ điều trị ung thư ở trẻ em, do vậy không đề cập đến trong
chuyên đề này [18], [12], [19].
1.6. Xạ trị
Bất kỳ xạ trị trung thất hoặc ngực ở liều nào cũng có thể dẫn đến rối
loạn chức năng tim. Đây là các biện pháp điều trị thường được đề xuất để điều
trị u lympho Hodgkin. Nhưng trong khi những lợi ích của xạ trị đã được
chứng minh trong nhiều loại khối u, thì các biến chứng, tác dụng không mong
muốn lại chưa được báo cáo đầy đủ và thiếu các dữ liệu đáng tin cậy.


12

Tukenova và cộng sự đã báo cáo rằng các nguy cơ tử vong do các bệnh tim
mạch cao hơn đáng kể ở những bệnh nhân được nhân một liều bức xạ trung
bình vượt quá 5 Gray (Gy) (nguy cơ tương đối (RR) 12,5 và 25,1 tương ứng
cho 5-14,9 Gy và> 15 Gy) [10]. Mulrooney và cộng sự báo cáo rằng tiếp xúc
với bức xạ tim lớn hơn hoặc bằng 15 Gy tăng nguy cơ bị suy tim sung huyết,
nhồi máu cơ tim, bệnh màng ngoài tim, bệnh van tim từ hai lần đến sáu lần

so với những người không bị bức xạ [9]. Tổn thương do xạ trị có thể tiến triển
mà bệnh nhân không có triệu chứng trong nhiều năm. Xơ hóa là dấu hiệu
bệnh lý của bệnh tim do xạ trị. Các tia bức xạ dẫn đến xơ hóa tiến triển màng
tim, cơ tim, van tim, và động mạch vành. Biểu hiện lâm sàng của tổn thương
tế bào tim do xạ trị bao gồm bệnh cơ tim hạn chế, viêm màng ngoài tim trong
hoặc sau điều trị, bệnh động mạch vành (đau thắt ngực hoặc nhồi máu cơ
tim), bệnh van tim (chủ yếu là van động mạch chủ và van hai lá), và các bất
thường cấp tính hoặc mãn tính [12]. Yếu tố nguy cơ liên quan đến tổn thương
tim do xạ trị được liệt kê trong Bảng 1.
1.7. Cơ chế bệnh sinh
Sinh bệnh học của độc tính gây ra bởi anthracycline được giải thích chủ
yếu là do việc sản xuất các gốc tự do gây tổn thương tế bào cơ tim. Ít nhất hai
cơ chế đã được xác định. Đầu tiên, vòng thứ ba của anthracycline ở dạng
quinone có thể nhân một electron từ NADH, NADPH hoặc xanthine và từ đó
chuyển thành dạng semiquinone, là một gốc tự do. Thứ hai, doxorubicin là
một chất gắn sắt mạnh và tạo phức hợp sắt-thuốc là một chất xúc tác hiệu quả
của quá trình chuyển từ H2O2 sang các gốc tự do có tính oxy hóa mạnh. Các
gốc này thúc đẩy phản ứng phản ứng oxy hóa khử màng lipid, kích hoạt quá
trình apoptosis nội sinh cũng như ngoại sinh, do đó gây ra tổn thương không
hồi phục tế bào cơ tim. Tế bào cơ tim dễ bị tổn thương bởi các gốc tự do hơn
các loại tế bào khác vì sự trao đổi chất của các tế bào cơ tim chủ yếu là quá


13

trình oxy hóa, mật độ của ty lạp thể cao, và enzym chống oxy hóa cần thiết
cho quá trình khử các anion superoxide và hydrogen peroxide rất ít. Ngoài ra,
anthracyclines có ái lực cao với cardiolipin, một phospholipid màng ty thể
dẫn đến tích tụ anthracycline trong tế bào cơ tim [2], [18], [19]. Doxorubicin
cũng có thể gây độc tính trên tim thông qua topoisomerase II β làm đứt gẫy

sợi DNA kép.
Hình ảnh vi thể cho thấy tổn thương tế bào cơ tim như mất các sợi tơ
cơ, xơ hóa, và thoái hóa mạch máu. Dưới kính hiển vi điện tử cho thấy giảm
các bó sợi cơ, ly giải của sợi cơ, ti thể bị trương phồng và biến dạng.
Billingham và cộng sự đã đề xuất bảng điểm phân loại đầu tiên cho mức độ
tổn thương do doxorubicin dựa trên những thay đổi hình thái tế bào cơ tim
nhìn thấy trên kính hiển vi điện tử. Bảng phân loại của Billingham bao gồm từ
dộ 0 đến 3 dựa trên cấu trúc bất thường ngày càng nghiêm trọng [20], và nhận
thấy những thay đổi này có mối tương quan với tổng liều anthracycline. Từ
sau 6 tháng tuổi, tê bào cơ tim hiếm khi sinh sản thêm, hầu như tất cả các cơ
tim tăng trưởng sau thời điểm này chỉ là tăng về kích thước. Do đó, cách
chính để bù đắp cho các tế bào cơ bị mất sau điều trị anthracycline là các tế
bào còn sống tăng về kích thước để đảm bảo cấu trúc cũng như chức năng
bình thường của tim. Vì vậy, có thể quan sát thấy hình ảnh tế bào cơ tim phì
đại kết hợp với giảm bề dày thành tim và xơ hóa mô kẽ trong các mẫu sinh
thiết cơ tim của trẻ được điều trị với anthracyclines. Điều này cho thấy suy
tim khởi phát muộn sau điều trị anthracycline có thể là các tế bào cơ tim còn
sống sót không đáp ứng đủ nhu cầu cho sự tăng trưởng của cơ thể [12].


14

PHÁT HIỆN SỚM CÁC BIẾN CHỨNG TIM MẠCH
Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ (AHA) khuyến cáo rằng tất cả trẻ trước khi
được điều trị theo phác đồ có nguy cơ gây độc tính trên tim mạch nên được
siêu âm tim.Và cùng với đó, cần phải quản lý, theo dõi lâu dài về chức năng
tim cho trẻ sau điều trị. Đặc biệt trong các trường hợp trẻ có nhiễm trùng
nặng, trước phẫu thuật cần gây mê sâu, hay khi trẻ muốn tham gia các hoạt
động thể lực mạnh. Siêu âm tim, đánh giá chức năng thất trái là công cụ sàng
lọc đơn giản, an toàn và phổ biến nhất. Tất cả các thông số trên siêu âm tim

M-mode, 2-D, và Doppler đã được đánh giá là các yếu tố có thể dự đoán
trước độc tính trên tim của anthracycline. Ngoài ra, còn thiếu các dữ liệu đánh
giá chức năng tâm trương ở trẻ em (tỷ lệ đổ đầy tâm trương sớm và muộn (E /
A), thời gian giảm tốc của sóng E (DCT), thời gian thư giãn đồng thể tích
(IVRT)) và chưa đánh giá được tưới máu và sự sống còn của cơ tim. Ngoài
ra, các biện pháp khác nhằm đánh giá độc tính trên tim sau hóa trị liệu đang
được nghiên cứu.
1.8. Điện tim
Điện tim (EKG) giúp phát hiện nhịp nhanh xoang khi nghỉ ngơi, giảm
điện thế sinh học của tim, và bất thường dẫn truyền kéo dài như QT kéo dài.
Làm điện tâm đồ 12 chuyển đạo là xét nghiệm cơ bản cần làm lúc ban đầu và
sau khi kết thúc điều trị, nhưng hiện nay không có hướng dẫn cụ thể về thời
điểm làm điện tâm đồ để theo dõi lâu dài.
1.9. Siêu âm tim
Như đã nói, Hiệp Hội Tim mạch Hoa Kỳ đã khuyến cáo rằng cần phải
siêu âm tim cho trẻ trước khi hóa trị liệu với các thuốc có khả năng gây độc
cho tim [48]. Phân suất co ngắn sợi cơ (FS) và phân suất tống máu (EF) được
sử dụng như là tiêu chuẩn đánh giá chức năng tâm thu. Siêu âm Doppler mô


15

là một kỹ thuật siêu âm tim không xâm lấn đánh giá khả năng co bóp và nghỉ
ngơi của cơ tim. Dựa trên các nghiên cứu gần đây ở người lớn, cả hai phương
pháp siêu âm Doppler và siêu âm speckle-tracking đều có thể nhạy cảm hơn
siêu âm tim trong việc phát hiện rối loạn chức năng tâm trương.
1.10. Xạ hình hạt nhân đánh giá chức năng tim và xạ hình cơ tim.
Xạ hình hạt nhân đánh giá chức năng tim hay còn gọi là MUGA là một
xét nghiệm rất hữu ích giúp đánh giá suy chức năng tim rên cận lâm sàng đặc
iệt ở những bệnh nhân có cửa sổ âm kém khó đánh giá bằng siêu âm [2].

Mặc dù một nghiên cứu gần đây cho thấy MUGA có độ nhạy cao hơn
siêu âm tim trong việc đánh giá suy chức năng tâm trương và tâm thu ở các
trường hợp điều trị bằng anthracycline [21], tuy nhiên vai trò của nó trong quá
trình theo dõi lâu dài vẫn cần phải xác định, và cần phải cân nhắc về khả
năng, sự sẵn có của máy MRI tim.
Xạ hình cơ tim có thể là một công cụ hữu ích giúp cho việc phát hiện
sớm những trường hợp suy tim muộn do anthracycline.
1.11. Các marker sinh học của cơ tim
Giá trị các marker sinh học cơ tim của bệnh nhân được điều trị
anthracycline vẫn là một vấn đề gây tranh cãi. Cách tốt nhất để phát hiện tổn
thương tim sớm nhất là kết hợp xét nghiệm marker sinh học cơ tim và các
công cụ chẩn đoán hình ảnh.
(A) Troponine I (TnI) và T (TnT)
Các nghiên cứu dành cho người lớn cũng đã chứng minh rằng ở những
bệnh nhân sau hóa trị tăng nồng độ troponin I và T sẽ có nguy cơ cao suy tim
sau này [22]. Tuy nhiên, một nghiên cứu gần đây trên bệnh nhi cho độc tính
trên tim của antracycline được phát hiện ở giai đoạn sớm hơn bằng cách sử
dụng các thông số đánh giá chức năng tâm trương trên siêu âm (như tỷ lệ E /


16

A) hơn là các chỉ số tâm thu hoặc nồng độ TnI [23]. Lipshultz và cộng sự cho
thấy bệnh nhân được điều trị với liều doxorubicin trung bình và đơn độc có
nồng độ TnT cao hơn so với những người được điều trị doxorubicin cùng với
dexrazoxane [24], và các thông số trên siêu âm tim như độ dày thành thất
trái có mối tương quan với nồng độ TnT. Do đó có thể sử dụng nồng độ TnT
huyết thanh như một marker đánh giá tình trạng thất trái ở trẻ sống sót sau
điều trị bạch cầu cấp nguy cơ cao. Tuy nhiên, một số nghiên cứu khác lại
không ghi nhận giá trị của troponin I và T trong tiên đoán các biến chứng tim

mạch sau điều trị hóa chất [25].
(A)BNP
Trong một nghiên cứu từ năm 1998, các tác giả đã không tìm thấy mối
tương quan giữa nồng độ peptid lợi niệu nhĩ với các thông số đánh giá chức
năng tim trên siêu âm hoặc với tổng liều anthracycline điều trị [68]. Ngược
lại, một nghiên cứu khác vào năm 2003 lại cho thấy nồng độ NT-proANP có
liên quan với tình trạng giảm chức năng tâm thu thất trái trên siêu âm (phân
suất co ngắn sợi cơ và phân suấ tống máu) [19].
Một số tác giả cho thấy rằng cả ANP và BNP đều tăng điều trị
antracycline, và tăng đáng kể ở nhóm bệnh nhân được điều trị bằng
doxorubicin và có rối loạn chức năng tim. Tăng BNP được ghi nhận ở những
bệnh nhân được điều trị anthracycline và không có biểu hiện lâm sàng của suy
tim trước đó [18] và ngay cả những bệnh nhân được điều trị
cyclophosphamide liều cao trước khi bị suy tim sung huyết [2]. Tuy nhiên,
các nghiên cứu khác đã chưa chứng minh được giá trị của BNP trong việc dự
báo trước các biến chứng tim mạch sau hóa trị liệu [66]. Những bệnh nhân
người lớn sau điều trị anthracycline được xét nghiệm nồng độ NT-proBNP
ghi nhận nhóm suy tim sau điều trị có tăng đáng kể hơn so với nhóm khỏe
mạnh. Tốt hơn hết là kết hợp cả tăng nồng độ NT-proBNP với bằng chứng


17

giảm chức năng tim trên siêu âm và giảm khối cơ thất trái sau điều trị
anthracycline . Trong nhóm bệnh nhi, các tác giả khác cho thấy nồng độ NTpro-BNP tăng cao bất thường có liên quan đáng kể với liều tích lũy của
anthracycline [25]. Theo dõi nồng độ NT-pro-BNP ở trẻ bị bạch cầu cấp dòng
lympho trong 90 ngày đầu điều trị doxorubicin, những bệnh nhân có nồng độ
NT-proBNP đạt 100 pg / ml có nguy cơ phát triển thành các tổn thương tim
sau này [26].
1.12. Chụp cộng hưởng từ tim.

Đã có 2 nghiên cứu đánh giá vai trò của MRI trong đánh giá rối loạn
chức năng tim sau điều trị anthracyclines. Một nghiên cứu thực hiện trên 22
người trưởng thành có chức năng bình thường tim trước điều trị
anthracycline. Nghiên cứu tiến hành đánh giá chức năng tim sau 3 và 28 ngày
điều trị và nhận thấy có sự suy giảm phân suất tống máu thất trái từ 67,8 ±
1,4% còn 58,9 ± 1,9%, P <0,05 [27]. Nghiên cứu thứ hai được thực hiện trên
28 trẻ bị ung thư có độ tuổi trung bình là 16,4 tuổi [28].Nghiên cứu này cho
thấy thể tích cuối tâm thu tăng và phân suất tống máu thất trái giảm sau điều
trị anthracycline ngay cả ở những bệnh nhân không có biểu hiện lâm sàng suy
tim. Mặc dù chụp cộng hưởng từ tim là một phương pháp có độ nhạy cao và
có thể đánh giá lại nhiều lần, nhưng cần phải nghiên cứu thêm để chứng minh
đó là môt công cụ sàng lọc tốt nhằm phát hiện các biến chứng tim mạch sau
điều trị hóa chất ở các bệnh nhân ung thư.


18

THEO DÕI, PHÒNG NGỪA VÀ ĐIỀU TRỊ
1.13. Thời gian theo dõi
Hiệp hội ung thư trẻ em (COG) và SIGN đã khuyến cáo những người
có tiền sử điều trị ung thư cần được theo dõi lâu dài về chức năng tim [29],
[30]. Và COG cũng đề nghị một khung thời gian theo dõi tùy thuộc vào độ
tuổi, liều anthracycline, và / hoặc liều lượng bức xạ [29]. Theo dõi chức năng
tim trên lâm sàng và siêu âm trong thời gian điều trị và mỗi 3 năm sau đó,
hoặc liên tục khi các rối loạn về chức năng tim tiến triển [30].
1.14. Phòng ngừa biến chứng tim mạch
1.14.1.

Hạn chế liều tích lũy của anthracyclines.
Hầu hết các phác đồ điều trị ung thư ở người lớn và trẻ em đều hạn chế

tối đa liều tích lũy của doxorubicin chỉ từ 450-550 mg / m2, hoặc thậm chí chỉ
cho phép từ 350-400 mg / m2 và epirubicin với liều nhỏ hơn 900mg / m2
[18]. Hạn chế liều tích lũy đặc biệt quan trọng đối với bệnh nhân bạch cầu cấp
dòng tủy và bệnh nhân u đặc, những đối tượng cần điều trị với liều
anthracycline cao hơn. Tuy nhiên, không có liều an toàn tuyệt đối cho các
biến chứng tim mạch, đặc biệt đối với những trường hợp tổn thương tim khởi
phát muộn tến triển mãn tính.
1.14.2.

Sử dụng những cách thức điều trị anthracycline khác nhau.
Lợi ích của việc chuyển từ truyền nhanh anthracycline sang truyền

chậm vẫn còn gây tranh cãi. Nếu truyền liên tục làm giảm nồng độ đỉnh
anthracycline,thì nó lại kéo dài thời gian tiếp xúc. Một nghiên cứu tổng quan
hệ thống về liều lượng, cách dùng anthracycline khác nhau ở người lớn đã kết
luận rằng truyền anthracycline trong vòng 6 giờ hoặc lâu hơn làm giảm nguy
cơ tổn thương tim trên lâm sàng cũng như xét nghiệm. Tuy nhiên, ở trẻ em


19

chưa có bằng chứng đủ mạnh chứng minh được những ưu điểm của việc
truyền liên tục so với truyền nhanh anthracycline.
1.14.3.

Các chế phẩm khác tương tự anthracycline: anthracenediones,

epirubicin, idarubicin, hoặc mitoxantrone.
Liposomal đã được nói điến với hiệu quả đều trị ung thư tương tự

anthracycline mà lại giảm độc tính trên tim. Sử dụng các chế phẩm khác cũng
cho thấy làm giảm nguy cơ mắc các biến chứng tim mạch tuy nhiên chưa có
nhiều nghiên chứu trên trẻ em chứng minh điều này [18].
1.14.4.

Các thuốc bảo vệ tế bào cơ tim.
Hiểu được cơ chế gây độc của anthracyclines giúp cchúng ta có các

biện pháp, chiến lược nhằm ngăn chặn hoặc làm giảm độc tính trên tim của nó
mà làm ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị ung thư của thuốc. Các thuốc bảo vệ
tim mạch hiện nay vẫn còn đang được nghiên cứu. Trong đó, dexrazoxane là
thuốc được nhắc đến nhiều nhất. Phân tích tổng quan hệ thống cho thấy
dexrazoxane làm giảm đáng kể sự xuất hiện các biến chứng tim mạch của
anthracyclines ở người lớn, tuy nhiên cẫn chưa có nghiên cứu trên trẻ em
[31]. Theo đó, hướng dẫn (ASCO) điều trị của hiệp hội lâm sàng ung thư Mỹ
được công bố trong năm 2008 đã không khuyến cáo sử dụng dexrazoxane
trong việc điều trị các khối u ác tính ở trẻ em [32]. Tương tự như vậy, cục
quản lý dược phẩm châu âu cũng vừa hoàn thành một bài đánh giá về tính an
toàn và hiệu quả của dexrazoxane. Trong đó, họ kết luận rằng "dexrazoxane
không nên được sử dụng cho trẻ em và thanh thiếu niên. Có bằng chứng cho
thấy trẻ được điều trị dexrazoxane tăng 3 lần nguy cơ mắc các ung thư mới
như bạch cầu cấp dòng tủy, loạn sản tủy. Ngoài ra còn tăng nguy cơ bị suy tủy
nặng và nhiễm trùng nặng.


20

1.14.5.

Xạ trị.

Các kỹ thuật hiện đại, bao gồm cả kế hoạch điều trị 3D, việc sử dụng

một máy gia tốc tuyến tính, cổng trước / sau hàng ngày, sử dụng các khối
subcarinal sau ≥30 Gy, và co lại giảm kỹ thuật lĩnh vực nhưng không phòng
ránh được các biến chứng tim mạch liên quan đến xạ trị [12].
1.14.6.

Phòng ngừa sau điều trị.
Việc tổng hợp tất cả các yếu tố có thể dẫn đến sự khởi phát đột ngột

các biến chứng tim mạch sau điều trị ung thư đã được nói đến. Trước hết, các
yếu tố thúc đẩy quá trình chuyển hóa của cơ thể như sự phát triển, liệu pháp
hormone tăng trưởng, hoặc các yếu tố làm tăng nhu cầu chuyển hóa (như
mang thai, tập thể dục cường độ cao, gây mê,...) đã được xác định. Thứ hai,
các bệnh đi kèm như tăng huyết áp, nhiễm trùng, suy thận hoặc các phương
pháp điều trị cũng có thể thúc đẩy sự xuất hiện của các triệu chứng suy tim
sau nhiều điều trị anthracyclines [2], [28], [12]. Biện pháp phòng bệnh nên
tập trung vào những yếu tố này để giám sát những người sống sót tiếp xúc đầy
đủ. Hơn nữa, tất cả các bệnh nhân cần được thông báo về các nguy cơ biến
chứng tim mạch sau hóa trị và xạ trị, cùng với sự cần thiết theo dõi suốt đời
chức năng tim. Giáo dục lối sống lành mạnh và chế độ tập luyện thể dục nên
được khuyến khích để có một trái tim khỏe, cũng như nâng cao chất lượng
cuộc sống cho bệnh nhân sau điều trị ung thư [5], [12].
1.15. Tóm tắt các phương pháp điều trị hiện có.
Rối loạn chức năng thất trái không triệu chứng và ngăn ngừa sự tiến
triển của bệnh.
(A)

Thuốc ức chế men chuyển (ACE)

Liệu pháp nhằm giảm hậu gánh thất trái có thể làm thay đổi quá trình
tiến triển của bệnh. Một vài nghiên cứu đã nghiên cứu tác động của ACE ở