Lysine clonixinate vs naproxen sodium for the acute treatment of migraine a double blind, randomized, crossover study

2/21/2017

Lysine Clonixinate vs Naproxen Sodium for the Acute Treatment of Migraine: A Double­Blind, Randomized, Crossover Study

Lysine Clonixinate vs Naproxen Sodium for the Acute Treatment of Migraine: A Double-Blind, Randomized,
Crossover Study
Abouch Valenty Krymchantowski, MD, MSc, PhD, Coordinator; Director, Patrícia Peixoto, MD, Staff Physician, [...], and Vivian Schutz, RN, Staff
Nurse

Abstract and Introduction
Abstract
Background and Objectives The process of inflammation is crucial in migraine, and several nonsteroidal anti­inflammatory drugs (NSAIDs) are
effective in the treatment of migraine attacks. Despite their efficacy, the routine use of NSAIDs is limited by side effects as well as incomplete
efficacy in some patients. Among the available options, lysine clonixinate (LC) and naproxen sodium (NS) have proved effective in migraine. The
aim of this study was to compare the efficacy and tolerability of oral formulations of LC and NS in the treatment of moderate or severe migraine
attacks, with a double­blind, crossover design.
Methods Seventy subjects (62 women, 8 men) between ages 18 and 71 years (mean age, 41) with migraine according to the criteria of the
International Headache Society were prospectively enrolled. The patients were randomized into 2 groups and each participant treated 2 migraine
attacks. Group 1 treated the first attack with LC and the second attack with NS. Group 2 treated 2 attacks in a counterbalanced order. Doses were
250 mg of LC or 550 mg of NS, which were encapsulated for equal appearance. Headache intensity, nausea, photophobia, and side effects were
evaluated at baseline, 1 hour, and 2 hours after drug administration. Rescue drugs were allowed after 2 hours for those who didn't respond, and this
was also compared between groups.
Results Sixty patients (54 women, 6 men) completed the study. At 1 hour, 13.6% patients who used LC were pain­free compared with 11.9% who
used NS (P = .78). At 2 hours, 35.6% patients who took LC and 32.2% who took NS were pain­free (P = .69). At baseline, 52.5% of the patients
randomized to group 1 reported nausea, compared with 33.9% in group 2, and both drugs eliminated nausea: At both 1 hour and 2 hours, nausea
diminished significantly for those taking LC, but only after 2 hours for those who took NS (P < .0001). Both drugs eliminated photophobia at 1 hour
and 2 hours; however, LC was superior to NS in reducing photophobia at 2 hours (P = .027). Ten patients who took LC and 8 who took NS required
rescue drugs after 2 hours. Twelve patients who used LC and 16 who took NS reported side effects.
Comments Although this study did not include a placebo arm, which impairs any definitive efficacy claims, we found LC and NS to be similarly
effective and well tolerated in patients presenting moderate or severe attacks of migraine.

Introduction
Migraine is a highly prevalent neurologic disorder that typically manifests as moderate or severe intermittent headache attacks with associated
symptoms.[1–3] Migraine attacks worsen with routine physical activities and may last 4­72 hours if not properly treated.[4] The burden of migraine
is severe, resulting in considerable economic and social losses.[5]
Newer agents for the acute treatment of migraine include the triptans,[6] but common analgesics, nonsteroidal anti­inflammatory drugs (NSAIDs),
and even opioids continue to be the basic components of the therapeutic arsenal in most countries and specialized centers.[7] In addition, clinical
experience suggests that not all patients using a triptan reach a pain­free or sustained pain­free status. Headache recurrence within 24 hours, side
effects, and even high costs may also represent limiting factors for the use of triptans.[8]
Some patients find relief with simple or combination analgesics[9,10] and/or NSAIDs. Most NSAIDs have proved effective for treating migraine
and are still widely used in many countries despite the potential for gastrointestinal side effects and the current availability of more specific agents.
[8–14] Different drug options and formulations are available. The choice for a specific type of medication depends on individual patient
characteristics, including pain intensity, speed of headache development, the presence of associated symptoms, degree of incapacitation, and
individual patient response.[11] In addition, in developing countries, such as Brazil, the choice of drugs may reflect cost issues.
Lysine clonixinate (LC) is an anthranilic derivative of nicotinic acid that resembles the chemical structure of flufenamic acid.[15,16] Several
controlled and open­label trials support the use of LC for acute migraine treatment.[17–19] The agent's structural formula (2­[3­chloro­o­
toluidine]piridino­3­carboxilate) allows fast absorption. LC is 96% to 98% protein­bound, and hepatic metabolism results in 4 inactive metabolites.
Excretion is 75% renal and 25% fecal.[20] LC costs approximately 20 cents per 125­mg tablet.

/>
1/7


2/21/2017

Lysine Clonixinate vs Naproxen Sodium for the Acute Treatment of Migraine: A Double­Blind, Randomized, Crossover Study

Naproxen sodium (NS) is an arylpropionic acid derivative with a potency similar to aspirin and indomethacin but with a more favorable tolerability
profile. This agent is a fully orally absorbed NSAID with peak plasma concentrations developing within 2­4 hours and a half­life of 14 hours; it is
almost completely (99%) bound to plasma proteins. Roughly 30% of the drug undergoes 6­demethylation, with most of this metabolite excreted as a
glucuronide or other conjugates.[21] NS has proved effective for the treatment of migraine attacks.[22] The cost of a 550­mg tablet is approximately

65 cents.
The goal of this study was to compare the efficacy and tolerability of the oral formulations of LC and NS for the treatment of moderate or severe
migraine attacks.

Patients and Methods
From April to December 2004, we prospectively studied 70 patients (62 women, 8 men) between ages 18 and 71 years (mean age, 41) with the
diagnosis of migraine without aura according to the International Headache Society criteria.[23] Participants were recruited from outpatient
headache units from 2 neurology hospitals in Rio de Janeiro and Brasilia, Brazil. All patients were receiving headache prophylaxis treatment with
drugs other than NSAIDs. An institutional review board approved the study, and all patients gave written informed consent.
We conducted a double­blind, crossover study in which patients treated 2 attacks of moderate or severe migraine intensity with either 250 mg of LC
or 550 mg of NS. Patients were randomized to 2 groups through arrival order. They treated attacks in counterbalanced order. The first patient who
was recruited took LC for the first attack and NS for the second attack. The next patient was randomized to take NS for the first attack and LC for
the second attack. To ensure against a sequence effect on treatment, the patients were clearly oriented to take the study medications only after a
minimal interval of 2 days. Those patients with persisting moderate or severe head pain 2 hours after taking the medication were allowed to use 100
mg of rectal indomethacin. The drugs were encapsulated to appear the same and maintain blindedness throughout the study. All patients received the
drugs in boxes marked A and B, each containing 1 capsule. The severity of the migraine attack was measured with a verbal categoric scale in which
0 = no pain; 1 = mild headache; 2 = moderate headache; and 3 = severe headache.
Headache severity and the presence of nausea, photophobia, and side effects were evaluated at baseline (time of intake), 1 hour, and 2 hours after
the drug administration. All patients completed an attack report for each of the treated attacks (Figure 1). The use of rescue medications after 2
hours was also compared . Patients receiving treatment for any other medical conditions, women of childbearing age not using contraceptive
methods, and those who had used any type of symptomatic migraine medications within the previous 6 hours were excluded.

Figure 1
Attack report.

We performed statistical comparisons by the nonparametric chi­square test and the Friedman analysis of variance to verify the association
differences between treatment responses at 1 hour and 2 hours, consumption of rescue medication at 2 hours, and the incidence of side effects found
in the 2 patient groups. To separately analyze time to treatment response in each of the groups, we performed an analysis of variance for repeated
measures of categoric data (McNemar test corrected at the 1.7% level). We used the CATMOD2 procedure by SAS System software to calculate a
2­tailed P value < .05 for significance levels.

Results
Of the 70 patients enrolled, 60 (54 women, 6 men) completed the study. Six patients did not fill out the protocol and/or treated the attacks when mild,
and 4 were lost to follow­up. LC was used to treat 16 severe and 43 moderate attacks; NS was used to treat 19 severe and 39 moderate attacks.
At 1 hour, 13.8% of attacks treated with LC and 11.9% of attacks treated with NS were pain­free (P < .0001 compared with baseline for both
drugs). At 2 hours, 35.6% of the attacks treated with LC and 35.2% of the attacks treated with NS were pain­free (P < .0001 compared with
baseline for both drugs). Table 1 compares pain­free measures between groups, and Figure 2 shows the pain evolution with time in the 2 groups.

Figure 2
Headache evolution with the time after drug intake.

/>
2/7


2/21/2017

Lysine Clonixinate vs Naproxen Sodium for the Acute Treatment of Migraine: A Double­Blind, Randomized, Crossover Study
Table 1
Statistical Analysis of Pain­free Measures Between Drugs LC and NS

The evolution of nausea is shown in Table 2 and Table 3. At baseline, 52.5% of the attacks treated with LC and 34% of the attacks treated with NS
were associated with nausea. After 1 hour, nausea was reduced significantly for both those who used LC (P < .0001) and those who took NS (P =
.014). At 2 hours, relief of nausea was significant for both groups (P < .0001). However, compared with NS, significantly more attacks treated with
LC were nausea­free at 1 hour (P < .0005) but not at 2 hours (P = .25).

Table 2
Longitudinal Analysis of the Nausea and Photophobia for Drug A (LC)

Table 3

Longitudinal Analysis of the Nausea and Photophobia for Drug B (NS)

Table 2 and Table 3 show results related to photophobia. Photophobia was significantly reduced at 1 hour for attacks treated with LC (P < .0001) but
not with NS, and differences between the groups reached statistical significance (P < .016). At 2 hours, photophobia had improved significantly for
attacks treated with either medication (P < .0001), but photophobia­free attacks differed between groups (P = .027). Figures 3 and 4 show the
nausea and photophobia evolution for both LC­ and NS­treated attacks.

Figure 3
Evolution of nausea relief for LC and NS.

Figure 4
Evolution of photophobia improvement for LC and NS.

Among the 59 attacks treated with LC, 8 required rescue medication after 2 hours, compared with 10 of the 58 attacks treated with NS. For attacks
that were pain­free at 2 hours, sustained pain­free rates at 24 hours were 55% for LC and 60.1% for NS. In all, 45% of attacks treated with LC and
38.9% of attacks treated with NS recurred (defined as the return of the headache within 24 hours after achieving pain­free status at 2 hours)
Twelve patients using LC and 18 using NS reported side effects, including vomiting (2 attacks with LC and 3 attacks with NS), dizziness (3 attacks
with each drug), heartburn or stomachache (4 attacks with LC and 7 attacks with NS), and malaise or asthenia (5 attacks with LC and 7 attacks with
NS). Few patients reported more than 1 side effect with either drug. Finally, 25 patients expressed a preference for LC and 25 patients expressed a
preference for NS. Eight patients reported no preference whatsoever and 2 did not express preferences.

Discussion
This double­blind, randomized, crossover study demonstrated that both LC and NS are moderately effective in reducing or eliminating the headache
of a migraine attack within 2 hours, and in eliminating nausea and photophobia in the same time frame. The methodology that we used involved
assessing pain intensity and the presence of nausea and photophobia at baseline, 1 hour, and 2 hours (in which the pain intensity was expressed by a
categoric visual scale from 0 to 3), and rescue medication use at 2 hours, as suggested by the International Headache Society guidelines.[24]
However, because we did not use a placebo arm, which impairs true efficacy claims, our results should be viewed with caution. Furthermore, we
didn't assess differences in outcomes based on original headache intensity, and we examined sustained pain­free rates only for those who were pain­
/>
3/7

2/21/2017

Lysine Clonixinate vs Naproxen Sodium for the Acute Treatment of Migraine: A Double­Blind, Randomized, Crossover Study

free at 2 hours and not all patients treated. However, we conducted this study because developing countries, such as Brazil, need inexpensive
medications to use in the public health system, which is free for everyone. We chose to include LC because it is 2­2.5 times less expensive than NS,
an accepted and effective agent for migraine attacks.

Comparison With Triptans
Triptans are expensive and contraindicated in patients with vascular disease. In addition, many patients using a triptan report side effects (up to 89%
in one study) or limited efficacy; up to 31% of those taking sumatriptan discontinue it because of poor efficacy.[25–28] Moreover, the efficacy
parameters of triptans, particularly pain­free measures, are modest, with a therapeutic gain (pain relief) of roughly 29% to 30%.[29] Clinical
comparisons of performance have suggested that some NSAIDs, such as lysine acetylsalicylic acid and tolfenamic acid, present efficacy outcomes
similar to sumatriptan, although sumatriptan studies include more patients with severe pain, which may bias comparisons and impede definitive
conclusions. However, NSAIDs in adequate dosages and in combination with antiemetic drugs may produce efficacy measures similar to some of
the oral triptans.[9,30–32]
In fact, systematic reviews and meta­analyses comparing triptans with other interventions, including NSAIDs, have demonstrated that although
clinical practice and expert opinion suggest the superiority of triptans, well­designed clinical trials do not support such observations.[31,33–35] This
discrepancy may result from inadequate statistical analysis; differences in response rates favoring patients from clinical practice compared with
those who take part in trials; and reliance on end points at 2 hours in clinical trials, which may not fully capture the benefits of triptans relative to
other therapies. Finally, waiting to treat a headache until it has become moderate or severe may disadvantage the triptans, because early treatment
with these 5HT agonists (triptans) improves benefits compared with other pharmacologic agents.[36]
Recent evidence suggests that combining an NSAID with a triptan may improve efficacy and sustained pain­free rates without increasing side
effects.[37–39] Although this has not been demonstrated with LC, it has been seen with NS. In one study, the combination of NS (500 mg) and
sumatriptan (50 mg) was superior to the single use of either NS or sumatriptan.[40] Finally, the evidence that migraine seems to involve different
pathophysiologic mechanisms, including impaired function of serotonergic pathways, neurogenic inflammation, and dopaminergic hypersensitivity,
implies that addressing only one of the involved biological systems is less than ideal; therefore, examining new options, including traditional agents
(such as NS and LC), may enhance our opportunities to treat migraine patients, or may provide evidence for using these traditional medications.[41]

Mechanism of Action of NSAIDs
Although the precise mechanism by which NSAIDs function in the relief of migraine and other headaches remains controversial, these agents seem
to inhibit the synthesis of prostaglandins, free radicals, and superoxide, and promote partial inhibition of platelet aggregation secondary to the
inhibition of thromboxane A2.[42–44] In addition, NSAIDs inhibit serotonin release from platelets and exert a central pharmacologic action in the
thalamus and spinal cord.[42,44] In animal studies, LC has been shown to interact directly with the central serotonergic system and indirectly with
opioid receptor systems in the thalamic nuclei, dentate gyrus, and layers of parietal cortex.[6,16,17,45] Furthermore, some of the NSAIDs that are
effective in migraine treatment reveal high­affinity binding to nociceptive structures in the dorsal horn and brainstem nuclei.[46] Thus, LC and the
other NSAIDs may act in migraine through a combination of central and peripheral mechanisms.

Conclusion
Despite the limitations of a study with no placebo arm, this trial demonstrated that LC and NS may be similarly effective to treat moderate or severe
migraine attacks. In addition, both drugs presented reasonable tolerability and may be good candidates to be used alone in certain subsets of patients
and combined with other classes of pharmacologic agents, such as triptans, in order to improve the efficacy of both. Moreover, LC may represent an
attractive option for the treatment of acute migraine attacks in outpatients because it provides an efficacy and tolerability profile that is similar to
that of NS, but is considerably less expensive than NS. Patients from developing countries, especially those, such as Brazil, where the health plans
or government authorities do not provide medication for those not hospitalized, may benefit from this particular medication as well as others not yet
studied.
Readers are encouraged to respond to George Lundberg, MD, Editor of MedGenMed, for the editor's eye only or for possible publication via email:


Contributor Information
Abouch Valenty Krymchantowski, Outpatient Headache Unit, Instituto de Neurologia Deolindo Couto, Department of Neurology, Hospital Pasteur,
Universidade Federal do Rio de Janeiro Rio de Janeiro, Brazil; Headache Center of Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Brazil.
Patrícia Peixoto, Headache Center of Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Brazil.

/>
4/7

2/21/2017

Lysine Clonixinate vs Naproxen Sodium for the Acute Treatment of Migraine: A Double­Blind, Randomized, Crossover Study

Rafael Higashi, Outpatient Headache Unit, Instituto de Neurologia Deolindo Couto, Department of Neurology, Hospital Pasteur, Universidade
Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Brazil.
Ariovaldo Silva, Jr., Headache Center of Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Brazil.
Vivian Schutz, Headache Center of Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Brazil.

Article information
MedGenMed. 2005; 7(4): 69.
Published online 2005 Dec 14.
PMCID: PMC1681714
Abouch Valenty Krymchantowski, MD, MSc, PhD, Coordinator; Director, Patrícia Peixoto, MD, Staff Physician, Rafael Higashi, MD, Staff Physician, Ariovaldo Silva, Jr., MD, Staff
Physician, and Vivian Schutz, RN, Staff Nurse
Abouch Valenty Krymchantowski, Outpatient Headache Unit, Instituto de Neurologia Deolindo Couto, Department of Neurology, Hospital Pasteur, Universidade Federal do Rio de
Janeiro Rio de Janeiro, Brazil; Headache Center of Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Brazil;
Contributor Information.
Disclosure: Abouch Valenty Krymchantowski, MD, MSc, PhD, has disclosed no relevant financial relationships.
Disclosure: Patrcia Peixoto, MD, has disclosed no relevant financial relationships.
Disclosure: Rafael Higashi, MD, has disclosed no relevant financial relationships.
Disclosure: Ariovaldo Silva, Jr., MD, has disclosed no relevant financial relationships.
Disclosure: Vivian Schutz, RN, has disclosed no relevant financial relationships.
Copyright ©2005 Medscape
This article has been cited by other articles in PMC.
Articles from Medscape General Medicine are provided here courtesy of WebMD/Medscape Health Network

References
1. Stewart WF, Schechter A, Lipton RB. Migraine heterogeneity, disability, pain intensity and attack frequency and duration. Neurology.
1994;44(suppl4):S24–S39. [PubMed]

2. Rasmussen BK. Epidemiology of headache. Cephalalgia. 1995;15:45–68. [PubMed]
3. Headache Classification Committee of the International Headache Society. Classification and diagnostic criteria for headache disorders, cranial neuralgias and
facial pain. Cephalalgia. 1988;8(suppl7):1–96. [PubMed]
4. Stewart WF, Lipton RB, Simon D. Work­related disability: results from the American migraine study. Cephalalgia. 1996;16:231–238. [PubMed]
5. Lipton RB, Stewart WF. Prevalence and impact of migraine. Neurol Clin. 1997;15:1–13. [PubMed]
6. Peroutka SJ. The drug treatment of migraine. In: Hardman JG, Limberd LE, Molinoff PB, Ruddon RW, Giman AG, editors. Goodman and Gilman's The
Pharmacological Basis of Therapeutics. 9th ed. London, United Kingdom: Pergamon; 1996. pp. 487–502.
7. Bigal ME, Bordini CA, Specialli JG. Headache treatment in an emergency unit of the city of Ribeirao Preto, Brazil. Arq Neuropsiquiatr. 1999;57:813–819.
[PubMed]
8. Krymchantowski AV. How to Diagnose and Treat. So Paulo, Brazil: Lemos Editorial; 2002. Primary Headaches; pp. 81–85.
9. Limmroth V, Przywara S. Analgesics. In: Diener HC, editor. Drug Treatment of Migraine and Other Headaches. Vol 17. Basel, Switzerland: Karger; 2000.
pp. 30–43. Monographs in Clinical Neuroscience.
10. Lipton RB, Stewart WF, Ryan RE, et al. Efficacy and safety of nonprescription combination of acetaminophen, aspirin and caffeine in alleviating headache
pain of an acute migraine attack: three double­blind, randomized, placebo­controlled trials. Arch Neurol. 1998;55:210–217. [PubMed]

/>
5/7


2/21/2017

Lysine Clonixinate vs Naproxen Sodium for the Acute Treatment of Migraine: A Double­Blind, Randomized, Crossover Study
11. Tfelt­Hansen P, Lipton RB. Prioritizing treatment. In: Olesen J, Tfelt­Hansen P, Welch KMA, editors. The Headaches. New York: Raven Press; 1993. pp.
359–362.
12. Dahlof C, Bjorkman R. Diclofenac­K (50 and 100mg) and placebo in the acute treatment of migraine. Cephalalgia. 1993;13:117–123. [PubMed]
13. Nestvold K, Kloster R, Partinen M, Sulkava R. Treatment of acute migraine attack: naproxen and placebo compared. Cephalalgia. 1985;5:115–119.
[PubMed]
14. Kloster R, Nestvold K, Vilming S. A double­blind study of ibuprofen versus placebo in the treatment of acute migraine attacks. Cephalalgia.
1992;12:169–171. [PubMed]
15. Pereyra Quintana JR, Levy DE, Brocato N. Comparison of the analgesic effect between lysine clonixinate and a hipno­analgesic. El Dia Medico.

1978;50:6–23.
16. Sierralta F. Lysine clonixinate: interactions with the serotonergic system and naloxone. Program and abstracts of the 9th Latin American Congress of
Pharmacology and Therapeutics; 1982; Santiago, Chile. Abstract.
17. Krymchantowski AV, Barbosa JS. Intravenous lysine clonixinate for the treatment of migraine: an open pilot study. Arq Neuropsiquiatr. 1999;57:606–609.
[PubMed]
18. Krymchantowski AV, Barbosa JS, Cheim C, Alves LA. Oral lysine clonixinate in the acute treatment of migraine. A double­blind, placebo­controlled
study. Arq Neuropsiquiatr. 2001;59:46–49. [PubMed]
19. Mesquita CT, Cacao JC, Villas Boas P, Mattos LF. Lysine clonixinate in the treatment of migraine. RBM. 1996;53:1128–1131.
20. Paredes H, Solis R, Palacios J. The use of intravenous lysine clonixinate for rapid pain relief: an open clinical study. Curr Ther Res. 1996;40:86–91.
21. Insel PA. Analgesic­antipyretic and anti­inflammatory agents and drugs employed in the treatment of gout. In: Hardman JG, Limbird LE, Molinoff PB,
Ruddon LW, Gilman AG, editors. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. 9th ed. New York: McGraw­Hill; 1996. pp. 617–657.
22. Johnson ES, Ratcliffe DM, Wilkinson M. Naproxen sodium in the treatment of migraine. Cephalalgia. 1985;5:5–10. [PubMed]
23. Headache Classification Subcommittee of The International Headache Society. The International Classification of Headache Disorders. Cephalalgia.
2004;24(suppl1):16–149. 2nd ed. [PubMed]
24. Tfelt­Hansen P, Block G, Dahlof C, et al. Guidelines for controlled trials of drugs in migraine. Cephalalgia. 2000;20:765–786. [PubMed]
25. Bates D, Ashford E, Dawson R, et al. Subcutaneous sumatriptan during the migraine aura. Neurology. 1994;44:1587–1592. [PubMed]
26. Visser WH, de Vriend RH, Jaspers NHWM, Ferrari MD. Sumatriptan – nonresponders: a survey in 366 migraine patients. Headache. 1996;36:471–475.
[PubMed]
27. Dahlof CG. How does sumatriptan perform in clinical practice? Cephalalgia. 1995;15(suppl15):21–28. [PubMed]
28. Visser WH, de Vriend RH, Jaspers NHWM, Ferrari MD. Sumatriptan in clinical practice: a 2­year review of 453 migraine patients. Neurology.
1996;47:46–51. [PubMed]
29. Tfelt­Hansen P, McEwen J. Nonsteroidal anti­inflammatory drugs in the acute treatment of migraine. In: Olesen J, Tfelt­Hansen P, Welch KMA, editors.
The Headaches. 2nd ed. Philadelphia, Pa: Lippincott Williams & Wilkins; 2000. pp. 391–397.
30. Tfelt­Hansen P, Henry P, Mulder LJ, Scheidewaert RG, Schoenen J, Chazot G. The effectiveness of combined oral lysine acetylsalicylate and
metoclopramide compared to oral sumatriptan for migraine. Lancet. 1995;346:923–926. [PubMed]
31. Myllyla VV, Havanka H, Herrala L, et al. Tolfenamic acid rapid release versus sumatriptan in the acute treatment of migraine: comparable effect in a
double­blind, randomized, controlled, parallel­group study. Headache. 1998;38:201–207. [PubMed]
32. Krymchantowski AV, Bigal ME. Rofecoxib in migraine. Exp Rev Neurother. 2005;5:55–61. [PubMed]
33. DSMSG (Diclofenac­K/Sumatriptan Migraine Study Group) Acute treatment of migraine attacks: efficacy and safety of a non­steroidal anti­inflammatory
drug, diclofenac­potassium in comparison to oral sumatriptan and placebo. Cephalalgia. 1999;19:232–210. [PubMed]

34. Dib M, Massiou H, Weber M, et al. Efficacy of oral ketoprofen in acute migraine. A double­blind randomized clinical trial. Neurology. 2002;58:1660–
1665. [PubMed]

/>
6/7


2/21/2017

Lysine Clonixinate vs Naproxen Sodium for the Acute Treatment of Migraine: A Double­Blind, Randomized, Crossover Study
35. OSAM (Oral Sumatriptan and Aspirin Plus Metoclopramide Comparative Study group) A study to compare oral sumatriptan with oral aspirin plus oral
metoclopramide in the acute treatment of migraine. Eur Neurol. 1992;32:177–184. [PubMed]
36. Lipton RB, Bigal ME, Goadsby PJ. Double­blind clinical trials of oral triptans vs other classes of acute migraine medication – a review. Cephalalgia.
2004;24:321–332. [PubMed]
37. Krymchantowski AV, Adriano M, Fernandes D. Tolfenamic acid decreases migraine recurrence when used with sumatriptan. Cephalalgia. 1999;19:186–
187. [PubMed]
38. Krymchantowski AV. Naproxen sodium decreases migraine recurrence when administered with sumatriptan. Arq Neuropsiquiatr. 2000;58:428–430.
[PubMed]
39. Krymchantowski AV, Barbosa JS. Rizatriptan combined with rofecoxib vs rizatriptan for the acute treatment of migraine: an open pilot study. Cephalalgia.
2002;22:309–312. [PubMed]
40. Smith T, Kudrow D, Stark S, Littlefield D. Targeting multiple mechanisms in migraine treatment: sumatriptan and naproxen sodium is an effective acute
migraine therapy. Neurology. 2005;64(suppl1):A402.
41. Peroutka SJ. Beyond monotherapy: rational polytherapy in migraine. Headache. 1998;38:18–22. [PubMed]
42. Bronm B, Forth W, Ricther E, Sharein E. Effects of acetaminophen and antipyrine on non­inflammatory pain and EEG activity. Pain. 1992;50:213–221.
[PubMed]
43. Brune K, Beck WS, Geislinger G, et al. Aspirin­like drugs may block pain independent of prostaglandin synthesis inhibition. Experientia. 1991;47:257–
261. [PubMed]
44. Cashman JN. The mechanisms of action of NSAIDs in analgesia. Drugs. 1996;52(suppl5):13–23. [PubMed]
45. Kaube H, Hoskin KL, Goadsby PJ. Acetylsalicilic acid inhibits cerebral cortical vasodilatation caused by superior sagittal sinus stimulation in the cat. Eur
J Neurol. 1994;1:141–146. [PubMed]

46. Diener HC. Sumatriptan – therapy. In: Diener HC, editor. Drug Treatment of Migraine and Other Headaches. Vol 17. Basel, Switzerland: Karger; 2000. pp.
93–109. Monographs in Clinical Neuroscience.

/>
7/7