GIÁO TRÌNH bào CHẾ CÔNG NGHIỆP dược 1 2015

TRệễỉNG ẹAẽI HOẽC VOế TRệễỉNG TOAN
KHOA DC


BI GING MễN HC

BO CH V CễNG NGHIP DC
TP 1

Ging viờn biờn son:
KHU KIU DIM THI

n v:
KHOA DC

Hu Giang Nm 2014


MỤC LỤC
CHƯƠNG 1: ĐẠI CƯƠNG...........................................................................................................1

ĐẠI CƯƠNG VỀ BÀO CHẾ HỌC.................................................................................1
ĐẠI CƯƠNG VỀ SINH DƯỢC HỌC............................................................................9
QUÁ TRÌNH NGHIÊN CỨU,.......................................................................................18
BÀO CHẾ – SẢN XUẤT THUỐC RA THỊ TRƯỜNG..............................................18
HỆ THỐNG QUẢN LÝ CHẤT LƯỢNG.....................................................................25
CÁC GxP ÁP DỤNG TRONG SẢN XUẤT DƯỢC PHẨM.......................................25
HỆ THỐNG TIÊU CHUẨN CHẤT LƯỢNG ISO 9000.............................................64
AN TOÀN LAO ĐỘNG VÀ VỆ SINH CÔNG NGHIỆP............................................74
CHƯƠNG 2: DUNG DỊCH THUỐC..........................................................................................79

ĐẠI CƯƠNG VỀ SỰ HÒA TAN VÀ............................................................................79
KỸ THUẬT HÒA TAN HOÀN TOÀN........................................................................79
KỸ THUẬT LỌC...........................................................................................................92
DUNG DỊCH THUỐC UỐNG VÀ THUỐC DÙNG NGOÀI.....................................96
SIRO THUỐC..............................................................................................................106
POTIO 111
NƯỚC THƠM..............................................................................................................115
CHƯƠNG 3: THUỐC TIÊM....................................................................................................118

THUỐC TIÊM.............................................................................................................118
BAO BÌ ĐỰNG THUỐC TIÊM..................................................................................163
CÁC PHƯƠNG PHÁP TIỆT KHUẨN.......................................................................172
CHƯƠNG 4: THUỐC NHỎ MẮT............................................................................................187

THUỐC NHỎ MẮT (COLLYRIA)............................................................................187
CHƯƠNG 5: CÁC DẠNG THUỐC BÀO CHẾ BẰNG PHƯƠNG PHÁP HÒA TAN CHIẾT
XUẤT...........................................................................................................................................208

ĐẠI CƯƠNG VỀ HÒA TAN CHIẾT XUẤT.............................................................208
CÁC PHƯƠNG PHÁP HÒA TAN CHIẾT XUẤT....................................................216


MỘT SỐ KỸ THUẬT LIÊN QUAN ĐẾN BÀO CHẾ CÁC DẠNG THUỐC BẰNG
PHƯƠNG PHÁP HÒA TAN CHIẾT XUẤT.............................................................221
KỸ THUẬT LÀM KHÔ..............................................................................................222
CAO THUỐC...............................................................................................................229
CỒN THUỐC VÀ RƯỢU THUỐC............................................................................235


CHƯƠNG 1: ĐẠI CƯƠNG

BÀI 1
ĐẠI CƯƠNG VỀ BÀO CHẾ HỌC
MỤC TIÊU
1. Trình bày mục tiêu và nội dung nghiên cứu của môn bào chế.
2. Trình bày được các khái niệm cơ bản hay dùng trong bào chế: dạng thuốc, dược chất,
tá dược, thành phẩm, biệt dược, thuốc gốc.
3. Trình bày được cách phân loại các dạng thuốc.
4. Trình bày những nét sơ lược lịch sử phát triển ngành bào chế.
NỘI DUNG
1. Đại cương về bào chế học
1.1. Định nghĩa
Bào chế học là môn khoa học chuyên nghiên cứu cơ sở lý luận và kỹ thuật thực hành về
pha chế, sản xuất, kiểm tra chất lượng, đóng gói, bảo quản các dạng thuốc và các chế phẩm
bào chế.
1.2. Mục tiêu của môn bào chế


Nghiên cứu dạng bào chế phù hợp với mỗi dược chất cho việc điều trị bệnh



Nghiên cứu kỹ thuật bào chế các dạng thuốc bảo đảm tính hiệu nghiệm, tính không
độc hại, và độ ổn định của thuốc.



Xây dựng ngành bào chế học Việt Nam khoa học, hiện đại, dựa trên thành tựu y dược
học thế giới và vốn dược học cổ truyền dân tộc.

1.3. Nội dung nghiên cứu của môn bào chế

Mỗi một dược chất ít khi dùng một mình mà thường kèm theo những chất phụ (tá dược) vì
vậy nghiên cứu kỹ thuật điều chế thuốc gồm:


Xây dựng công thức: Dược chất và tá dược (Lượng dược chất, tá dược, tỷ lệ).



Xây dựng qui trình bào chế các dạng thuốc: thuốc mỡ, thuốc tiêm, thuốc viên.v.v



Nghiên cứu kiểm tra chất lượng các chế phẩm của các dạng thuốc.



Nghiên cứu bao bì đóng gói và bảo quản các dạng thuốc.



Sử dụng và đổi mới trang thiết bị phục vụ chế biến, bào chế, v.v…

1.4. Vị trí của môn bào chế
Bào chế là môn học kỹ thuật, ứng dụng thành tựu của nhiều môn học cơ bản, cơ sở và
nghiệp vụ của ngành.
Thí dụ:
-

Toán tối ưu được ứng dụng để thiết kế công thức và quy trình kỹ thuật cho dạng bào
chế.

1


-

Vật lí, hóa học được vận dụng để đánh giá tiêu chuẩn nguyên liệu và chế phẩm bào
chế, để nghiên cứu độ ổn định xác định tuổi thọ của thuốc, để đánh giá sinh khả dụng của
thuốc, để lựa chọn điều kiện bao gói, bảo quản…

-

Dược liệu, dược học cổ truyền được vận dụng trong việc chế biến, đánh giá chất
lượng các phế phẩm bào chế đi từ nguyên liệu là dược liệu.

-

Sinh lí – giải phẫu, dược động học được vận dụng trong nghiên cứu thiết kế dạng
thuốc và các giai đoạn sinh dược học của dạng thuốc (lựa chọn đường dùng và vấn đề
giải phóng, hòa tan và hấp thu dược chất từ dạng bào chế).

-

Dược lực, dược lâm sàng ứng dụng để phối hợp dược chất trong dạng bào chế, để
hướng dẫn sử dụng chế phẩm bào chế…

-

Các quy chế, chế độ về hoạt động chuyên môn nghề nghiệp được vận dụng trong
thiết kế, xin phép sản xuất và lưu hành chế phẩm bào chế.

-

Tóm lại bào chế học là môn học tổng hợp, vận dụng kiến thức của nhiều lĩnh vực
khoa học. Trong chương trình đào tạo dược sĩ đại học, bào chế là môn học nghiệp vụ cốt
lõi, được giảng sau khi người học đã có những kiến thức cơ bản về môn học có liên quan.

1.5. Một số khái niệm liên quan đến thuốc
1.5.1. Thuốc hay dược phẩm
Là sản phẩm có nguồn gốc động vật, thực vật, khoáng vật, sinh học được bào chế để dùng
cho người nhằm mục đích phòng bệnh, chữa bệnh, chẩn đoán bệnh, phục hồi, điều chỉnh chức
năng của cơ thể, làm giảm cảm giác một bộ phận hay toàn thân, làm ảnh hưởng quá trình sinh
đẻ, làm thay đổi hình dáng cơ thể.
1.5.2. Dạng thuốc (dạng bào chế hoàn chỉnh)
Dạng thuốc là hình thức trình bày của dược chất để đưa dược chất đó vào cơ thể với mục
đích tiện dụng, dễ bảo quản và phát huy tối đa tác dụng điều trị của dược chất.
Thí dụ: Dạng viên nang để uống, dạng thuốc mỡ để bôi xoa ngoài da, v.v…
Thành phần của một dạng thuốc:
DƯỢC CHẤT, TÁ
DƯỢC, BAO BÌ
-

Kỹ thuật

DẠNG THUỐC

bào chế

Dược chất hay hoạt chất: Là tác nhân tạo tác động sinh học được sử dụng nhằm
các mục đích điều trị, phòng hay chẩn đoán bệnh.

 Khi đưa vào dạng thuốc, dược chất có thể bị giảm hoặc thay đổi tác động sinh học do
ảnh hưởng của tá dược, kỹ thuật bào chế và bao bì. Cho nên cần phải nghiên cứu kỹ để
tránh ảnh hưởng của các phụ gia (tá dược, bao bì, v.v)

-

Tá dược: Là các chất phụ không có tác dụng dược lý, được thêm vào trong công
thức nhằm tạo ra các tính chất cần thiết cho quá trình bào chế, bảo quản, sử dụng của
thuốc.
 Tá dược có ảnh hưởng đến tác dụng điều trị của thuốc, do đó tá dược phải được lựa
chọn một cách thận trọng tùy theo từng dạng thuốc và từng chế phẩm cụ thể.

-

Bao bì: Gồm
 Bao bì cấp I: Là bao bì tiếp xúc trực tiếp với thuốc do đó cũng được xem như là thành
phần của dạng thuốc.
Ví dụ:

2


Ống, lọ, chai chứa dung dịch thuốc tiêm
Vỉ hoặc chai, lọ chứa thuốc viên
 Bao bì cấp II: Là bao bì bên ngoài không tiếp xúc trực tiếp với thuốc
Ví dụ:
Hộp giấy chứa thuốc tiêm.
Hộp chứa vỉ thuốc
Bao bì cấp I và bao bì cấp II đều quan trọng vì cùng đóng vai trò trong việc trình bày, nhận
dạng, thông tin và bảo vệ thuốc.

1.5.3. Thuốc biệt dược:
Được hiểu là một dược phẩm được điều chế trước, trình bày trong một bao bì đặc biệt và
được đặc trưng bởi một tên thương mại riêng của nhà sản xuất.
Thí dụ: Aspegic, Efferalgan 500mg, Panadol 500mg
1.5.4. Thuốc gốc hay thuốc generic:
Là thuốc mang tên gốc của hoạt chất, đã qua giai đoạn độc quyền và được sản xuất phổ
biến, thường mang tên thuốc là tên hoạt chất .
Ví dụ: Aspirin, Ampicillin 500mg, Acetaminophen 500mg
1.5.5. Một số thuật ngữ dùng trong bào chế:
Tiếng latin

Tiếng việt

Tiếng anh

Tiếng pháp

Aqua

Nước

Water

Eau

Aqua destilla

Nước cất

Distilled water

Eau distillée

Aerosolum

Thuốc sol khí

Aerosol

Aérosol

Auristillarum

Thuốc nhỏ tai

Ear drop

Goutte auriculaire

Bolus

Viên tễ

Bolus

Bol

Capsula

Viên nang

Capsule

Capsule,gélule

Cataplasma

Thuốc đắp

Cataplasm

Cataplasme

Collumtorium

Thuốc rơ miệng

Collutory

Collutoire

Collyrium

Thuốc nhỏ mắt

Eye drop

Collyre

Viên nén

Tablet

Comprimé

Creama

Thuốc crem (kem)

Cream

Crème

Dragee

Viên bao đường

Sugar coated tablet

Comprimé dragée

Elixir

Cồn thuốc ngọt

Elixir

Elixir

Emulsum,emulsion

Nhũ tương

Emulsion

Emulsion

Emplastrum

Thuốc dán

Adhesive plaster

Emplastre

Extractum

Cao

Extract

Extrait

Gargarisma

Thuốc súc miệng

Gargle

Gargarisme

Granula

Thuốc cốm

Granule

Granulés

Comprimatum,
Tabletta

3


Tiếng latin

Tiếng việt

Tiếng anh

Tiếng pháp

Gutta,guttae

Giọt

Drop

Goutte

Inhalatio

Thuốc xông mũi
họng

Inhaler

Inhaler

Injectio

Thuốc tiêm

Injection

Soluté injectable

Linimentum

Thuốc xoa

Liniment

Liniment

Lotio

Thuốc xức

Lotion

Lotion

Mixtura

Hợp dịch

Mixture

Mixture

Pasta

Bột nhão

Paste

Pâte

Pastillus

Thuốc ngậm

Lozenge

Pastille

Pilula

Viên hoàn

Pills

Pilules

Pulvis,pulveris

Thuốc bột

Powder

Poudre

Sirupus

Siro

Sirup

Sirop

Solutio

Dung dịch

Solution

Solution

Suppositoria rectalis

Thuốc đặt trực
tràng

Rectal suppository

Suppositore rectale

Suppositoria
vaginalis

Thuốc dặt âm đạo

Vaginal suppository

Suppositore vaginale

Suspensio

Hỗn dịch

Suspension

Suspension

Tinctura

Cồn thuốc

Tincture

Teinture

Thuốc mỡ

Oinment

Pommade

Unguentum,
Pomata
1.6. Phân loại:
1.6.1. Theo thể chất
-

Các dạng thuốc lỏng: Dung dịch thuốc, siro, potio, cao lỏng, hỗn dịch, nhũ
tương, ....

-

Các dạng thuốc mềm: cao mềm, thuốc mỡ, thuốc đạn, thuốc trứng,

-

Các dạng thuốc rắn: thuốc bột, viên nén, nang cứng, thuốc cốm,...

1.6.2. Theo đường dùng
Trong sử dụng thuốc thường được phân loại theo cách này: Tiêm, uống,....
1.6.3. Theo cấu trúc hệ phân tán:

Trong mỗi dạng thuốc lỏng, mềm, các dược chất được phân tán ở mức độ khác nhau trong
môi trường phân tán, người ta có thể xếp các dạng bào chế thành các nhóm sau:
-

Các dạng thuốc thuộc hệ phân tán đồng thể: các dược chất được phân tán dưới dạng
phân tử hoặc ion như các loại dung dịch thuốc (trong suốt)

-

Các dạng thuốc thuộc hệ phân tán dị thể: dược chất vá các chất phụ khác phân tán
dưới dạng hạt nhỏ như các hỗn dịch thuốc, nhũ tương thuốc (đục: Calcigenol)

4


-

Các dạng thuốc thuộc hệ phân tán cơ học: thuốc bột, thuốc viên, ... (các hạt trong
nhau)

Tuy nhiên cũng có thể trong một chế phẩm có nhiều hệ phân tán.
1.6.4. Theo nguồn gốc công thức


Thuốc pha chế theo công thức Dược Điển: Là chế phẩm bào chế ghi trong các tài
liệu chính thức của ngành, các tài liệu Quốc gia.
Ví dụ: Dung dịch Iod 1%
Công thức:
Iod

1g

Kali iodid

2g

Nước cất vừa đủ (vđ)

100ml

Cách pha chế, tiêu chuẩn chất lượng, đóng gói bảo quản được ghi trong DĐ. Người pha chế
phải thực hiện đúng như đã ghi trong tài liệu, không được tự ý thay đổi.


Thuốc pha chế theo đơn: Là những chế phẩm pha chế theo đơn của thày thuốc, nội
dung của đơn thuốc thường bao gồm: mệnh lệnh pha chế (Rp), công thức pha chế, dạng bào
chế cần pha (Mf. ...), số lượng cần pha, hướng dẫn cách dùng (D.S.)
Ví dụ 1: Rp:
Natri hiposulfit

5g

Siro đơn

25 ml

Nước cất

vđ

80 ml

M.f.potio
D.S. Uống mỗi lần một thìa canh, ngày ba lần
Ví dụ 2: Rp:
Paracetamol

0,5 g

Bơ cacao vđ

1,5 g

M.f. supp. D.t.đ No 6
(Trộn và làm thành thuốc đạn, cho liều như thế)
D.S. đặt một viên khi đau
Ví dụ 3:

Rp:
Magie sulfat

50 g

M.f. p. D. in p. aeq. No 10
(Trộn làm thành thuốc bột chia thành những phần bằng nhau 10 gói)
D.S. Mỗi ngày uống một gói hoà tan trong 100 ml nước
Tác dụng nhuận tràng.
Khi điều chế một đơn thuốc người pha chế phải kiểm tra lại đơn thuốc (phải đúng quy chế,
thành phần, liều lượng, tương kỵ... ) tự xây dựng quy trình pha chế.
Pha chế theo đơn thường được tiến hành ở qui mô nhỏ tại các khoa dược bệnh viện hoặc ở

hiệu thuốc.
2. Sơ lược lịch sử phát triển của ngành bào chế học

5


Lịch sử môn học bào chế không tách rời lịch sử của ngành dược học và của y học nói
chung. Những hoạt động về y và dược học đã có từ khi loài người thành hình.
Trong thời kỳ Thượng cổ việc chế biến và dùng thuốc chỉ đóng khung trong phạm vi gia
đình hay thị tộc do gia trưởng hay tộc trưởng đảm nhận.
Cùng với sự tiến bộ của xã hội loài người, dần dần những hoạt động này trở thành một
chức trách xã hội do những người chuyên nghiệp phụ trách.
2.1. Trên thế giới
Quá trình phát triển bào chế học nói riêng và của y dược nói chung có thể được chia ra 4
thời kỳ:


Thời kỳ tôn giáo: Các tài liệu như “Bản thảo thần nông” của Trung quốc, “Vedas” của
Ấn độ, “Ebers” của Ai cập… đã mô tả các dạng thuốc giống như thuốc bột, thuốc viên,
thuốc cao, cao dán…

Thường thường các phương pháp trị liệu thô sơ này được khoác lên một cái vỏ huyền bí
của tôn giáo và đây là trở lực chính đối với sự phát triển của nền y dược học trong thời kỳ
này.


Thời kỳ triết học

Bao trùm lên thời kỳ này là danh tiếng của các thầy thuốc người Hy lạp và La mã như
Platon, Socrat, Aristot, họ nhận thấy không thể tách rời y dược học với việc nghiên cứu con

người, song họ vẫn còn nghiêng về lý thuyết nhiều hơn.
Năm 400 trước Công nguyên, Hypocrat là người đầu tiên đưa khoa học vào thực hành y
học, ông chủ trương rằng lý luận phải dựa trên thực nghiệm. Tất cả các kiến thức của
Hypocrat được tổng hợp trong từ điển “Bách khoa Y học”, sách này vẫn còn ảnh hưởng mạnh
mẽ đến tận thế kỷ XVII sau này.
Từ 131 – 210 sau Công nguyên, Galien đã viết nhiều sách về y học, về thành phần của
thuốc (dựa trên 4 tính: nóng, lạnh, khô, ẩm). Chính ông là người đầu tiên đề ra các công thức
và cách điều chế thuốc dùng trong điều trị bệnh và phân loại các thuốc men. Dó đó ông được
coi là người đặt nền móng cho ngành dược nói chung và môn bào chế học nói riêng và người
ta đã lấy tên ông đặt cho môn bào chế học (Pharmacie galénique).


Thời kỳ thực nghiệm

Trong thời kỳ này các cuộc tranh luận suông đã dần dần được thay thế bằng những bài mô
tả dựa trên quan sát và trên thực nghiệm.
Càng ngày người ta càng thấy rằng phải khảo sát các chất qua thực nghiệm rồi mới dùng
để làm thuốc. Các thuốc có nguồn gốc hóa học được sử dụng ngày càng nhiều đã dẫn đến sự
xuất hiện và phát triển một số hoạt động mới khác, làm cho ngành Dược phân biệt hẳn với
ngành y. Ngành dược trở thành một ngành độc lập.


Thời kỳ khoa học

Từ thế kỷ XIX trở đi ngành dược nói chung và môn bào chế học nói riêng đã có những
bước phát triển mạnh mẽ chưa từng thấy so với các thời kỳ trước nhờ sự phát triển những tiến
bộ của các ngành có liên quan như hóa học, vật lý, sinh học… Người ta đã bắt đầu thử tác
dụng chữa bệnh của các hợp chất tự nhiên, các dược liệu và trình bày chúng dưới các dạng
bào chế, đi sâu nghiên cứu tìm hiểu xem trạng thái vật lý và tính chất hoá học của dược chất,
các chất phụ gia. Nói cách khác, bào chế học đã đi sâu nghiên cứu từng dược chất, tìm ra dạng

thuốc mới cho tác dụng dược lý tốt nhất trên cơ sở ứng dụng các tiến bộ kỹ thuật của các
ngành khoa học kỹ thuật có liên quan và các kết quả nghiên cứu về sinh dược học, nhiều dạng
thuốc mới đã ra đời như dạng thuốc có tác dụng kéo dài, thuốc viên nhiều lớp giải phóng các
dược chất ở những thời điểm khác nhau…. Ngành công nghiệp duợc phẩm ra đời.

6


2.2. Ở Việt Nam
Nền y dược học dân tộc đã phát triển rất sớm. Trong quá trình lao động để sinh tồn, đấu
tranh liên tục và gian khổ với thiên nhiên và bệnh tật nhân dân ta đã biết tích luỹ và thu thập
nhiều kinh nghiệm phong phú trong việc phòng và chữa bệnh.
-

Từ đời Hồng bàng (2900 năm trước công nguyên), người Giao chỉ đã biết dùng
gừng, mật ong, hương phụ, thường sơn… để làm thuốc, cho trẻ em đeo các túi bùa đựng
trầm hương, địa liền, hạt mùi… để phòng bệnh.

-

Thời kỳ Bắc thuộc: đã có sự trao đổi y học của ta và y học của Trung quốc, số dược
liệu Việt nam được khai thác và sử dụng tăng dần.

-

Đời Nhà Trần (thế kỉ XII – XIV), nền y dược học có nhiều tiến bộ như đã biết tổ
chức trồng vườn thuốc, rừng thuốc… Tiêu biểu cho thời kỳ này là danh y Nguyễn Bá Tĩnh
hiệu là Tuệ Tĩnh đã có công lớn đề ra chủ trương “Nam dược trị Nam nhân” và bộ sách
“Nam dược thần hiệu” còn được lưu truyền đến ngày nay.

-

Dưới triều Lê (TK XIV – XVII) danh y Lê Hữu Trác hiệu là Hải Thượng Lãn Ông
với bộ sách “Hải Thượng Y Tông Tâm Lĩnh” một bộ sách quý của nền y dược học Việt
Nam. Ông đã áp dụng một cách sáng tạo y học Trung Quốc vào hoàn cảnh Việt Nam, đã
xây dựng và áp dụng nhiều bài thuốc nam có giá trị, đã đào tạo được nhiều học trò. Ông là
người có công lớn trong việc xây dựng ngành dược Việt Nam.

-

Thời kỳ Pháp thuộc: Trường đại học y dược Đông Dương được thành lập (1902),
trong đó có Bộ môn bào chế (1935). Nhiều biệt dược được đưa vào nước ta, một số cửa
hàng pha chế theo đơn ra đời ở các thành phố lớn, pha chế các dạng thuốc thông thường
như thuốc bột, thuốc nước, thuốc mỡ…. Sự tràn lan của thuốc ngoại làm cho ngành bào
chế Việt Nam bị lãng quên.

-

Sau Cách mạng tháng tám: ngành dược đã phát triển mạnh và đã được chú trọng
xây dựng, nhiều xí nghiệp dược phẩm Trung ương được thành lập. Các khoa dược bệnh
viện cũng pha chế nhiều loại thuốc nhất là các loại dịch truyền.

-

Sau khi thống nhất đất nước, nhất là từ ngày có chính sách đổi mới, nhiều xí nghiệp
dược phẩm đã tích cực đổi mới trang thiết bị và quy trình công nghệ. Nhiều thiết bị và kỹ
thuật mới được đưa vào nước ta như máy dập viên năng suất cao, máy đóng nang, máy ép
vỉ, máy bao màng mỏng tự động, máy tạo hạt tầng sôi, máy đóng hàn ống tiêm tự động,….
Do vậy , dạng bào chế thực sự đã được đổi mới về hình thức.

3. Dược Điển Việt Nam & Dược Thư quốc gia Việt Nam
3.1. Dược Điển Việt Nam
Là một tài liệu chính làm cơ sở cho việc pha chế, kiểm nghiệm chất lượng thuốc. Dược
điển là một văn bản nhà nước trong đó ghi các tiêu chuẩn chất lượng mà các hoạt chất, tá
dược, các dạng thuốc… phải đáp ứng. Dược điển qui định thành phần các chất, cách pha chế
và kiểm nghiệm một số dạng thuốc và chế phẩm. Dược điển định kỳ được bổ sung và tái bản.
Trước kia, ngành dược nước ta vẫn phải sử dụng dược điển của nước ngoài. Từ thập niên
60, dù đất nước vẫn còn khó khăn nhưng ngành dược nước ta đã bắt tay xây dựng DĐVN lần
thứ I. Từng thời kỳ, cùng với sự tiến bộ của khoa học, DĐVN ngày càng được hoàn thiện hơn
và chất lượng cao hơn. Hiện nay DĐVN đã ấn bản lần thứ III (năm 2002).
3.2. Dược Thư Quốc Gia Việt Nam
Sử dụng thuốc một cách hợp lý, an toàn và hiệu quả cho người bệnh là một trong hai mục
tiêu cơ bản của Chính Sách Quốc Gia Về Thuốc của Việt Nam do Thủ Tướng Chính phủ ban
hành ngày 20/06/1996. Và Dược thư quốc gia Việt Nam ra đời trong hoàn cảnh đó.

7


Dược thư quốc gia Việt Nam là tài liệu chính thức của Bộ Y Tế về hướng dẫn sử dụng
thuốc hợp lý, an toàn, hiệu quả. Đồng thời đây cũng là sách cung cấp những thông tin quan
trọng, chính xác, trung thực về thuốc, để các thầy thuốc tra cứu, cân nhắc trước khi quyết định
kê đơn và chỉ định dùng thuốc cho mỗi người bệnh cụ thể.
Dược thư quốc gia Việt Nam bao gồm 20 chuyên luận chung giới thiệu những vấn đề tổng
quát như tác dụng không mong muốn của thuốc, nguyên tắc dùng thuốc cho trẻ em, tương tác
thuốc, ngộ độc và thuốc giải độc, dị ứng và cách xử trí… và 500 chuyên luận cho những
thuốc thường dùng. Trong từng chuyên luận về thuốc có giới thiệu về mã phân loại giải phẫu điều trị - hóa học (Anatomic Therapeutic Chemical ATC), dạng thuốc, tính chất dược lý và cơ
chế tác dụng, chỉ định, chống chỉ định, tác dụng phụ không mong muốn và cách sử trí, liều
lượng và cách dùng…

8

BÀI 2
ĐẠI CƯƠNG VỀ SINH DƯỢC HỌC
MỤC TIÊU
1. Trình bày được khái niệm, mục tiêu của môn Sinh dược học (SDH), ý nghĩa của nghiên
cứu SDH.
2. Trình bày được khái niệm sinh khả dụng (SKD), cách tính SKD tuyệt đối, SKD tương
đối, tính diện tích dưới đường cong (AUC).
3. Nêu được các khái niệm về tương đương sinh học, tương đương dược học, …
4. Phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến SKD của thuốc.
NỘI DUNG
1. Cơ sở hình thành môn SDH
Từ lâu người ta đã lưu ý đến nhiều trường hợp sử dụng các loại dược phẩm giống nhau,
đó là cùng dạng thuốc, cùng hàm lượng dược chất, cùng đạt các tiêu chuẩn kiểm nghiệm,
cùng đường sử dụng, … nhưng lại có kết quả trị liệu khác nhau trong các trường hợp như:
- Biệt dược của hai nhà sản xuất khác nhau về tá dược, kỹ thuật sản xuất …
- Sản phẩm từ những lo sản xuất khác nhau về điều kiện sản xuất.
- Đối tượng sử dụng và điều kiện sử dụng khác nhau.
Ví dụ:
- Viên nén Digoxin cùng hàm lượng 0,25mg nhưng khi uống có trường hợp không thể
hiện tác dụng do nồng độ trong máu chỉ đạt 0,5ng/ml và cũng có trường hợp bị ngộ độ do
nồng độ trong máu lên đến 2ng/ml.
- Trường hợp viên nang với hoạt chất phenytoin khi thay tá dược độn là calcium sulfat
dihydrat bằng lactose đã gây ngộ độc hàng loạt cho bệnh nhân do nồng dộ phenytoin trong
máu vượt quá giới hạn an toàn, gây ngộ độc.
Như vậy, các nguyên nhân gây ra sự khác biệt trong điều trị có thể do thay đổi đặc tính lý
hóa của dược chất, do loại tá dược , do dạng bào chế, do kỹ thuật bào chế, do điều kiện sử
dụng hoặc do đặc điểm cơ địa bệnh nhân, …
Từ thực tế đó, các nhà nghiên cứu đã đặt vấn đề ngoài hoạt tính của dược chất, có nhiều

yếu tố khác nhau ảnh hưởng đến tác dụng điều trị của thuốc. Nhận định này đã tạo cơ sở hình
thành môn SDH vào những năm đầu của thập kỷ 60, SDH ra đời nhằm mục tiêu nghiên cứu
các yếu tố ảnh hưởng đến tác động trị liệu của thuốc, đồng thời khái niệm tính sinh khả dụng
của thuốc cũng được dùng làm tiêu chuẩn đánh giá hiệu quả sinh học của các chế phẩm. Tính
sinh khả dụng của thuốc có thể được xác định ngay ở các giai đoạn nghiên cứu, bào chế, tiền
lâm sàng, lâm sàng, … do đó rất quan trọng và có ý nghĩa trong đánh giá, đảm bảo chất lượng
của thuốc.
2. Khái niệm, đối tượng và ý nghĩa của nghiên cứu SĐH
2.1. Khái niệm
2.1.1. Theo Wagner (1961): SDH là môn khoa học của ngành dược có nhiệm vụ nghiên cứu
ảnh hưởng của các thành phần và cách bào chế của một dạng thuốc đến tác dụng điều trị của
nó.

9


2.1.2. Theo S. G. Proudfoot: sau khi dùng thuốc, kết quả sự đưa hoạt chất vào tuần hoàn
chung phụ thuộc các quá trình:
- Sự phóng thích và hòa tan các dược chất vào môi trường dịch thể tại nơi hấp thu.
- Sự vận chuyển dược chất hòa tan qua màng sinh học vào tuần hoàn chung.
SDH nghiên cứu các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình trên và sự sử dụng các hiểu biết này
để đạt được hiệu quả điều trị mong muốn.
2.1.3. Theo Leon Shargel, Andrew B. C. Wu: SDH nghiên cứu tương quan giữa tính chất lý
hóa của dược chất, dạng thuốc và đường sử dụng đến tốc độ và mức độ hấp thu thuốc vào cơ
thể.
Cụ thể, SDH nghiên cứu các yếu tố ảnh hưởng đến:
- Sự bào vệ hoạt chất trong các dạng thuốc.
- Sự phóng thích dược chất từ dạng thuốc.
- Tốc độ hòa tan của dược chất ở nơi hấp thu.
- Sự hấp thu của dược chất vào cơ thể.

Tóm lại, SDH là môn khoa học nghiên cứu sự liên quan giữa tác dụng sinh học của thuốc
và tính chất lý hóa của dạng bào chế.
Khái niệm này bao hàm:
- SDH là một môn khoa học có đối tượng và mục tiêu nghiên cứu riêng.
- Thuật ngữ “tính chất lý hóa của dạng bào chế” bao gồm đặc điểm lý hóa của cả hệ thống
phức tạp gồm hoạt chất, tá dược, cấu trúc và sự hình thành dạng thuốc dưới tác động của kỹ
thuật, công nghệ, trang thiết bị.
- Tác dụng sinh học của thuốc là kết quả tổng hợp của các yếu tố dược chất, dạng thuốc,
đường sử dụng thuốc và các yếu tố sinh lý, bệnh lý, … của cơ thể người sử dụng thuốc.
2.2. Đối tượng của SDH
Thực tế có thể phân thành 2 nhóm yếu tố có ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị của thuốc:
- Các yếu tố dược học như tính chất lý hóa của dược chất, dạng thuốc, công thức bào chế,
kỹ thuật bào chế, điều kiện bao gói bảo quản,…
SDH bào chế nghiên cứu các yếu tố dược học ảnh hưởng đến SKD của thuốc.
Các yếu tố này có liên quan chặt chẽ, tác động lẫn nhau là đối tượng nghiên cứu của SDH.
2.3. Ý nghĩa của nghiên cứu SDH
- SDH nghiên cứu ảnh hưởng của các yếu tố lý hóa, kỹ thuật bào chế, sinh lý cơ thể đến
tác dụng của thuốc nhằm hướng đến việc tạo ra dạng thuốc tốt nhất, cách dùng thuốc hiệu quả
nhất, ít tác dụng không mong muốn nhất.
- SDH là cơ sở để phát triển dược phẩm với những tính năng và đặc điểm mới đáp ứng
nhu cầu đa dạng và nâng cao hiệu quả điều trị, như các dạng thuốc phóng thích kéo dài, các
hệ thống trị liệu đưa thuốc đến mục tiêu, …
- SDH giúp người thầy thuốc có cơ sở để kê đơn, dùng thuốc đúng đắn nhất, biết phối hợp
thuốc một cách khoa học, kể cả phối hợp với chế độ ăn uống, lựa chọn thuốc, cho liều phù
hợp với từng bệnh nhân.
3. Tính sinh khả dụng của thuốc

10

Hiệu quả trị liệu của thuốc thường phụ thuộc vào nồng độ dược chất đạt được và duy trì
được tại nơi tác động , đối với dược chất có tác dụng toàn thân thường có cân bằng giữa nồng
độ thuốc tại nơi tác động và nồng độ thuốc (dạng tự do) trong huyết tương, do đó nồng độ
thuốc trong huyết tương được dùng như chỉ thị có ý nghĩa liên quan đến tác dụng sinh học của
thuốc.
Nồng đột thuốc trong huyết tương đạt được ở một thời điểm phụ thuộc vào các yếu tố:
- Lượng dược chất hấp thu từ liều dùng.
- Tốc độ hấp thu dược chất.
- Mức dộ và tốc độ phân bố dược chất giữa hệ tuần hoàn và các mô, dịch thể khác.
- Tốc độ thải trừ thuốc ra khỏi cơ thể.
Các yếu tố như “mức độ hấp thu dược chất”, “tốc độ hấp thu dược chất” thay đổi tùy
thuộc vào dạng thuốc, đường sử dụng … có ảnh hưởng quyết định đối với nồng độ thuốc
trong huyết tương, do đó ảnh hưởng quyết định đến tác động sinh học của thuốc.
Trên cơ sở đó SKD phản ánh tốc độ hấp thu, mức độ hấp thu của thuốc được dùng như
một tiêu chuẩn để đánh giá hiệu quả trị liệu của thuốc.
3.1. Khái niệm SKD
Sinh khả dụng của dạng thuốc là thuộc tính chỉ mức độ hay tỉ lệ phần trăm dược chất
nguyên vẹn được hấp thu và tốc độ hấp thu vào tuần hoàn chung sau khi dùng dạng thuốc đó.
Định nghĩa đầu tiên này không phù hợp với các prodrug (tiền dược), các trường hợp chất
chuyển hóa có tác dụng sinh học, các hệ thống trị liệu phóng thích dược chất tại mục tiêu, các
dạng thuốc tác dụng tại chỗ, do đó được điều chỉnh như sau:
- SKD của thuốc là đặc tính chỉ tốc độ và mức độ của các thành phần hoạt tính, gốc hoạt
tính và chất chuyển hóa có hoạt tính được hấp thu vào tuần hoàn chung và sẵn sàng ở nơi tác
động.
- Đối với dược chất không nhằm hấp thu vào máu, SKD được đo lường bằng các tiêu chí
phản ánh tốc độ và mức độ mà thành phần có hoạt tính hoặc nhóm hoạt tính sẵn sàng ở nơi tác
động.
Phần liều thuốc được hấp thu nguyên vẹn gọi là liều khả dụng.
SKD của thuốc được xác định bằng các thông số dược động học:
- Nồng độ tố đa của thuốc trong huyết tương (Cmax): phản ánh tốc độ và mức độ hấp thu.

- Diện tích dưới đường cong nồng độ thuốc theo thời gian AUC (area under the curve):
phản ánh mức độ hấp thu.
- Thời gian nồng độ thuốc đạt tối đa (tmax): phản ánh tốc độ hấp thu.
Như vậy thuốc tiêm tĩnh mạch được xem là có SKD 100%, các trường hợp khác như
uống, đặt dưới lưỡi, đặt trực tràng, … có SKD thấp hơn.
Các dạng thuốc khác nhau cũng có SKD khác nhau.
Có 2 loại SKD là SKD tuyệt đối và SKD tương đối.
3.2. SKD tuyệt đối
SKD tuyệt đối là tỉ lệ thuốc nguyên vẹn so với liều dùng được hấp thu.
SKD tuyệt đối được tính bằng công thức:

11


F=

( AUCT ) abs
( AUCT ) IV x 100

DIV, Dabs: là liều của dạng tiêm tĩnh mạch và dạng thử được sử dụng từ một đường hấp thu
khác.
SKD tuyệt đối cho phép đánh giá ảnh hưởng của đường sử dụng trên hiệu quả sinh học.
3.3. SKD tương đối (SKD so sánh)
Trường hợp dược chất không thể sử dụng đường tiêm tĩnh mạch người ta dùng SKD
tương đối.
SKD tương đối được xác định bằng cách lập tỉ lệ giữa dạng thử so với dạng chuẩn thường
là một dung dịch nước đã được biết là hấp thu tốt hoặc so với một chế phẩm thương mại
(Trường hợp SKD so sánh) có hiệu quả lâm sang tốt đã được tín nhiệm.
F'=

( AUCT )TEST
X 100
( AUCT ) STANDARD

F’ : SKD tương đối (%)
(AUCT)TEST: diện tích dưới đường cong toàn thể của dạng thử
(AUCT)STANDARD: diện tích dưới đường cong toàn thể của dạng làm chuẩn.
Nếu dùng khác liều công thức được điều chỉnh:

F' =

( AUCT ) TEST × DSTANDARD
× 100
( AUCT ) STANDARD × DTEST

DSTANDARD: là liều của dạng chuẩn
DTEST: là liều của dạng thử
4. Đồ thị nồng độ thuốc trong huyết tương theo thời gian (Đồ thị nồng độ thuốc trong
máu)
Đồ thị này được thiết lập bằng cách định lương dược chất trong huyết tương sau khi dùng
một liều thuốc.

12


Hình 1.1: Đồ thị nồng độ thuốc trong máu tiêu biểu sau khi dùng một liều thuốc duy nhất
(a). Trường hợp tiêm tĩnh mạch
(b). Trường hợp dùng thuốc từ một đường hấp thu
MEC (Mininum effective concentration): nồng độ tối thiểu có hiệu lực
MTC (Mininum toxic concentration): nồng độ tối thiểu gây độc

CMAX: nồng độ thuốc đạt được tối đa. CMAX dùng để đánh giá cường độ tác động
Khoảng trị liệu (Therapeutic range): khoảng cách giữa MTC và MEC. Thuốc có hiệu quả trị
liệu và an toàn khi đạt nồng độ trong khoảng này.
Cường độ tác động (Intensity): khoảng cách giữa MEC và CMAX
t1: Lúc bắt đầu có tác dụng trị liệu
t2: lức kết thúc tác dụng
tMAX : Thời điểm đạt nồng độ tối đa. TMAX được dùng để dánh giá tốc độ hấp thu
Khoảng tác động: t2 – t1
AUC (Area under the curve): diện tích dưới đường cong. AUC phản ánh mức độ hấp thu
dược chất.
Về lý thuyết AUC được tính theo phương trình
AUC0- .>∞= C. dt
Trong thực nghiệm AUC được xác định bằng cách tính tổng diện tích các hình thang hình
thành từ đường biểu diễn và trục hoành.

AUC 0→∞ = AUC 0→t + AUCt →∞

13


AUC0→t =

C 0 + C1
( t1 − t 0 ) + C1 + C 2 ( t 2 − t1 ) + ...
2
2

Tổng quát:
n

AUC 0→t = ∑
i =1

AUC t →α =

C i + C i +1
( t i +1 − t i )
2

Cn
Ke

Cn: Nồng độ thuốc ở thời điểm lấy mẫu cuối cũng (t)
Ke: hằng số tốc độ thải trừ của dược chất
Vậy:
n

AUC 0→∞ = ∑
i =1

C i + C i +1
C
(t i +1 − t i ) + n
2
Ke

Đơn vị AUC: μg/l.h; μg/l.h: ng/ml.h; μg.h.ml-1
5. Các khái niệm tương đương
5.1. Tương đương dược phẩm (Tương đương bào chế)
Khi hai chế phẩm có cùng dạng bào chế, cùng hàm lượng và loại dược chất, cùng đường

sử dụng, được sản xuất tuân theo GMP và đạt các tiêu chuẩn chất lượng quy định, có thể khác
nhau về tá dược, hình dạng, tuổi thọ, cơ chế phóng thích, nhãn…
Các thuốc tương đương bào chế có thể có hiệu quả trị liệu giống nhau hoặc khác nhau.
5.2. Thế phẩm bào chế
Là các dược phẩm có gốc hoạt tính giống nhau như vậy có thể
- Khác nhau ở dạng muối, ester, phức… Ví dụ: tetracyclin clorhidrat và tetracyclin
phosphate.
- Khác nhau về dạng thuốc. Ví dụ: viên nén và viên nang.
- Khác nhau về hàm lượng: Ví dụ: viên paracetamol 325mg và 500mg
- Khác nhau về hệ thống. Ví dụ: dạng phóng thích kéo dài và dạng phóng thích tức thời…
5.3. Tương đương sinh học
Khi hai chế phẩm tương đương bào chế hoặc thế phẩm bào chế có SKD giống nhau, như
vậy là hai chế phẩm có tmax, cmax, UAC không khác nhau có ý nghĩa thống kê (mức khác biệt
được chấp nhận không quá 20%).
Chế phẩm tương đương sinh học có thể được xem là có hiệu quả trị liệu tương đương
Trường hợp mức độ hấp thu (AUC, C max) không khác nhau; sự khác nhau về tốc độ hấp
thu tmax do cố ý được ghi trong nhãn, không quan trọng với việc đạt nồng độ tri liệu trong cơ
thể trường hợp bệnh mãn tính và được xem không có ý nghĩa lâm sang, vẫn được chấp nhận
tương đương sinh học.
5.4. Tương đương trị liệu
Là các chế phẩm chứa cũng loại, cùng hàm lượng hoạt chất, cho kết quả trị liệu, và có
phản ứng phụ tiềm ẩn như nhau theo điều kiện được ghi trên nhãn, có thể khác nhau về màu,
mùi , hình dạng, tuổi thọ, nhãn..
Để so sánh tương đương trị liệu, hai chế phẩm phải tương đương sinh học
14


5.5. Thay thế trị liệu
Là các sản phẩm chứa hoạt chất khác nhau được chỉ định cho mục tiêu trị liệu và lâm sang
giống nhau (ví dụ: các dược phẩm cũng nhóm dược lý như Iburofen và Aspirin)

6. Các pha động học của thuốc trong cơ thể
6.1. Pha sinh dược học
Bao gồm các quá trình từ khi dùng thuốc đến khi dược chất được hấp thu vào cơ thể. Tùy
dạng thuốc và đường sử dụng, pha SDH có thể gồm các quá trình khác nhau.
Ví dụ: với viên nén pha SDH gồm:
- Quá trình rã (giải phóng dược chất).
- Quá trình hòa tan
- Quá trình hấp thu
Đối với dung dịch nước không có quá trình ra và hòa tan mà dược chất sẵn sàng để hấp
thu.
SDH nghiên cứu các quá trình trong pha SDH và ảnh hưởng của nó đến sinh khả dụng của
thuốc
6.2. Pha dược động học
Bao gồm các quá trình hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ.
Môn dược động học nghiên cứu các quá trình của pha dược động học.
6.3. Pha dược lực học
Bao gồm các quá trình thuốc kết hợp với thụ thể dược lý để gây tác động sinh học và thu
được hiệu quả điều trị. Môn dược lực học nghiên cứu các động thái này.
7. Các yếu tố ảnh hưởng đến SKD của thuốc
7.1. Các yếu tố dược học
Các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình phóng thích, hòa tan, hấp thu ở pha sinh dược học đều
có ảnh hưởng đến SKD của thuốc.
7.1.1. Các đặc tính lý hóa của dược chất
- Kích thước tiểu phân chất rắn (KTTP)
Kích thước tiểu phân có liên quan đến diện tích bề mặt chất rắn, do đó ảnh hưởng đến tốc
độ hòa tan.
Phương trình tốc độ hòa tan trong cơ thể (Nerst – Bruner).

m: lượng thuốc hòa tan tại nơi hấp thu.
: tốc độ hòa tan

D: hệ số khuếch tan của phân tử thuốc trong môi trường dịch thể.
A: diện tích bề mặt tiếp xúc với môi trường dịch thể
h: bề dày lớp khuếch tán xung quanh tiểu phân chất tan
Cs: nồng độ bão hòa của thuốc trong môi trường dịch thể.

15


C: nồng độ thuốc trong khối dịch thể ở một thời điểm.
Kích thước tiểu phân lớn thì diện tích bề mặt nhỏ. Ví dụ: với griseofulvin, khi giảm KTTP
từ 10μm đến 2,7μm làm tăng gần gấp đôi lượng thuốc được hấp thu ở người (Atkinson và cs
1962), do đó liều 250mg griseofulvin bột siêu mịn (ultra micronisee) cho nồng độ thuốc trong
máu tương đương liều 500mg bột mịn (micronisee).
Tương tự với nhiều loại dược chất khác như: hydrocortisone, dexamethasone…
- Dạng kết tinh và dạng vô định hình.
Dạng vô định hình có độ tan cao hơn dạng kết tinh, có thể ảnh hưởng đến SKD. Ví dụ:
novobiocin, chloramphenicol, insulin kẽm…
Với insulin kẽm, có thể kết hợp 3 phần dạng vô định hình và 7 phần dạng kết tinh để điều
chế chế phẩm có tác dụng kéo dài (30 giờ).
- Các dạng đa hình
Dược chất có thể có nhiều dạng kết tinh khác nhau, có độ tan, tốc độ tan khác nhau. Ví dụ
chloramphenicol có nồng độ dạng b trong máu cao gấp 10 lần dạng a.
- Dạng hydrat hóa
Thường dạng khan tan nhanh hơn dạng ngậm nước (hydrat). Ví dụ: ampicillin cho lượng
thuốc trong huyết tương cao hơn dạng ampicillin trihydrat.
- Hệ số phân bố dầu – nước
Là tỉ lệ tan trong dầu so với tan trong nước của dược chất. Dược chất có tính tan trong dầu
cao so với tan trong nước và với một tỉ lệ phù hợp dễ dược hấp thu qua màng do màng tế bào
có cấu tạo chủ yếu là lipid.
- Khả năng ion hóa của phân tử

Các dạng ion hóa dễ tan trong nước, không tan trong lipid, nên sự hâp thu qua màng rất
kém.
- Cấu trúc muối và este
Cấu trúc muối dễ ion hóa làm dược chất dễ tan trong nước nhưng khó hấp thu.
Cấu trúc este dễ bị thủy phân hoặc khó hòa tan, làm ảnh hưởng đến SKD của thuốc.
7.1.2. Sự tạo phức và hấp thu dược chất
Các tác nhân trong công thức bào chế, trong môi trường sinh học có thể tạo phức hoặc hấp
phụ dược chất, do đó có thể làm chậm hoặc làm giảm tỉ lệ hấp thu.
7.1.3. Các yếu tố thuộc dạng bào chế và kỹ thuật bào chế
Mỗi dạng bào chế có đặc điểm riêng về thành phần công thức, cấu trúc, kỹ thuật bào
chế…, các khác biệt này có ảnh hưởng đến SKD của thuốc. SKD của thuốc có khuynh hướng
giảm theo thứ tự sau:
Dung dịch nước > hồn dịch nước > nang thuốc > viên nén > viên bao.
Ngoài rat rang thiết bị cũng ảnh hưởng đến cấu trúc lý hóa của dạng thuốc, do đó ảnh
hưởng đến SKD
7.2. Các yếu tố sinh học
Các yếu tố sinh học có ảnh hưởng quan trọng đến SKD của thuốc, do đó hết sức lưu ý khi
sử dụng thuốc. các yếu tố tiêu biểu gồm có: các yếu tố sinh lí và bệnh lí.
7.2.1. Các yếu tố sinh lí

16


- Đường sử dụng thuốc: đặt biệt đường uống, mặc dù tiện lợi trong sử dụng nhưng có ảnh
hưởng hết sức phức tạp đến sinh khả dụng của thuốc do sự khác biệt về điều kiện sinh lí, môi
trường, thức ăn, … trong ống tiêu hóa.
- Tuổi: sự khác biệt về sinh lí giữa sơ sinh, trẻ em, người trưởng thành, người già, ..làm
thay đổi đặc tính hấp thu, chuyển hóa, bài tiết của thuốc có ảnh hưởng quan trọng đến sinh
khả dụng của thuốc.
- Chủng tộc.

- Tình trạng có thai.
- Thể trọng, …
7.2.2. Các yếu tố bệnh lí
Giữa các có thể đã có sự đáp ứng khác nhau đối với thuốc, ở các cơ thể bị bệnh sự khác
biệt càng rõ nét hơn.
Cần lưu ý các bệnh lí có ảnh hưởng đến sự hấp thu, chuyển hóa, thải trừ của thuốc. Ví dụ:
sự suy giảm chức năng gan, thận, sự chuyển hóa, bài tiết, các thuốc dùng chung, đặc biệt khi
sử dụng các thuốc có khoảng trị liệu hẹp, phải có chế độ giám sát trị liệu đối với từng cá nhân
bệnh nhân.

17


BÀI 3
QUÁ TRÌNH NGHIÊN CỨU,
BÀO CHẾ – SẢN XUẤT THUỐC RA THỊ TRƯỜNG
MỤC TIÊU
1. Vẽ lại được và giải thích sơ đồ tổng quát quá trình nghiên cứu một thuốc mới ra thị
trường.
2. Nêu được mục tiêu của giai đoạn nghiên cứu, bào chế và giai đoạn sản xuất.
3. Trình bày được những yêu cầu cần thiết để xây dựng một công thức bào chế thuốc.
4.

Kể được 4 nội dung chính của một hồ sơ xin phép sản xuất thuốc và các nội
dung chính trong hồ sơ dược phẩm.

5. Trình bày được những bước cơ bản nghiên cứu, bào chế – sản xuất một thuốc generic
ra thị trường.
6. Kể được tóm tắt các bước tiến hành xây dựng tiêu chuẩn một thuốc generic.
NỘI DUNG

1. Quá trình nghiên cứu, bào chế – sản xuất thuốc mới
1.1. Sơ đồ tổng quát
Có thể tổng quát hoá quá trình nghiên cứu, bào chế – sản xuất một thuốc mới ra thị
trường như sau:

Sơ đồ 1.1. Sơ đồ tổng quát quá trình nghiên cứu sản xuất một thuốc mới.
Ghi chú: NVL: Nguyên vật liệu; CPT: Chế phẩm thuốc ; SXTNM: Sản xuất
thuốc nguyên mẫu; NC(CT,QT): Nghiên cứu (Công thức, Quy trình);
SXCN: Sản xuất công nghiệp.
1.2. Giai đoạn nghiên cứu, bào chế thuốc nguyên mẫu
Mục tiêu của giai đoạn này là tìm ra được một công thức bào chế sản xuất tốt nhất, phù
hợp với những điều kiện kinh tế – kỹ thuật, từ đó bào chế thuốc nguyên mẫu để thử lâm
sàng và xin phép sản xuất đưa ra thị trường.

18


Người sản xuất nói chung, người dược sĩ nói riêng luôn luôn cố gắng nghiên cứu sản
xuất ra những thuốc có chất lượng, hiệu quả, an toàn. Muốn vậy, phải xem xét rất kỹ lưỡng
những thành tố của chất lượng. Những thành tố đó có rất nhiều. Đối với một thuốc mới, để
đưa ra được thị trường, cần phải có sự nghiên cứu, lựa chọn:
– Đường đưa thuốc vào cơ thể (đường sử dụng).
– Dạng bào chế thích hợp.
– Tá dược và chất phụ gia.
– Nguyên liệu bao bì đóng gói.
– Quy trình sản xuất.
– Kiểm tra.
– Quy trình đóng gói, bảo quản...
Sự lựa chọn không thể thực hiện được nếu thiếu sự hiểu biết về hoạt chất cũng như toàn
bộ những gì về khả năng, liên quan đến hoạt chất. Trong sản xuất thuốc, việc xây dựng

công thức cho một dạng bào chế của một thuốc mới chứa hoạt chất có hoạt tính trị liệu là
rất quan trọng. Để xây dựng công thức này phải có sự kết hợp chặt chẽ giữa những cơ sở
nghiên cứu và phát triển sản xuất với những phòng thí nghiệm kiểm tra. Trước hết phải
hiểu biết về hoạt chất, tiếp đó là xây dựng được công thức cho dạng bào chế sản xuất
sau này.
1.2.1. Những hiểu biết về hoạt chất
Muốn xây dựng được công thức cho một thuốc mới với hoạt chất có tính trị liệu, điều
quan tâm đầu tiên, như là điểm xuất phát để tiến hành những công việc về sau, đó là hoạt
chất (dược chất). Hoạt chất là đối tượng nghiên cứu của nhiều nhà khoa học: hoá học, độc
chất học và dược lý học,... Nhà nghiên cứu bào chế sản xuất thuốc phải xem xét rút ra
những nhận định, những mục tiêu quan sát được để có thể sử dụng vào công việc nghiên
cứu của mình. Những tính chất hoá lý của hoạt chất cần được biết rõ như trình bày trong
bảng 1.1.
Bảng 1.1. Những tính chất của hoạt chất cần biết chắc chắn trước khi đề cập nghiên cứu một
dạng chế phẩm
Tính chất hoá lý

Số phận của hoạt chất trong cơ thể

– Tính chất cảm quan

– Thuộc về dược

– Tính chất vật lý: Khả năng hoà tan

+ Sự phân phối

– Tính chất hoá học:

+ Sinh chuyển hoá

+ Thải trừ

Tính ổn định và
tương kỵ

-

Nhiệt độ

– Hoạt tính trị liệu (tác dụng điều trị)

-

Độ ẩm

+ Nơi tác dụng

-

Oxy không khí

+ Cơ chế

-

Ánh sáng

+ Tác dụng phụ

-

Các tác nhân khác

– Sinh khả dụng

19


a) Tính chất vật lý
Tính tan của hoạt chất là một thuộc tính rất quan trọng. Phải hiểu biết chắc chắn về sự
hoà tan trong nước của hoạt chất, bởi vì nó sẽ cho hướng lựa chọn dạng thuốc sử dụng
(dạng đưa vào cơ thể) và nó đóng vai trò lớn trong tính sinh khả dụng. Quan trọng hơn nữa
là những sự hiểu biết về khả năng hoà tan của hoạt chất trong nước ở những pH khác nhau
và phải biết nó phân phối như thế nào tùy thuộc vào pH hay tùy thuộc vào sự tham gia của
hai pha: nước và dầu.
b) Tính chất hoá học
Tính chất hoá học rất quan trọng trong nghiên cứu độ ổn định của thuốc.
– Phải biết hoạt chất chịu ảnh hưởng của nhiệt độ khác nhau như thế nào.
– Phải biết ảnh hưởng của độ ẩm ra sao.
– Ảnh hưởng của oxy không khí.
– Ảnh hưởng của ánh sáng,...
Và phải biết được sản phẩm phân hủy cuối cùng để có thể xác định sau những thử
nghiệm về sự ổn định, xác định tuổi thọ hay thời hạn dùng thuốc.
Để biết được những điều đó phải tiến hành thử nghiệm trong những điều kiện nhiệt độ,
độ ẩm, ánh sáng và có oxy, từ đó dự đoán được giới hạn sử dụng thuốc (tuổi thọ của thuốc)
ở trong điều kiện bảo quản bình thường trên thị trường.
Một công việc nghiên cứu rất phức tạp khác nữa là những nghiên cứu nhận biết những
tương kỵ của hoạt chất với những thành phần khác trong thuốc và hoạt tính của nó trong
môi trường sinh học.
c) Số phận của hoạt chất trong cơ thể

Những yếu tố liên quan tới số phận của hoạt chất trong cơ thể thường được khảo sát
bởi các nhà nghiên cứu dược lý và hoàn tất bởi các thầy thuốc lâm sàng.
– Nghiên cứu dược động học, trước tiên chỉ ra cho chúng ta về sự phân phối của hoạt
chất, sinh chuyển hoá trong cơ thể, rồi sự thải trừ (thanh thải) của nó.
– Để giúp cho tác dụng điều trị một cách hữu hiệu, chúng ta phải cố gắng tìm hiểu, biết
nhiều về khả năng và nơi tác dụng, cơ chế tác dụng của hoạt chất.
– Một nghiên cứu không thể thiếu là giới hạn trị liệu, nghĩa là tìm ra được khoảng
cách giữa liều điều trị và liều mà ở đó xuất hiện tác dụng phụ hay độc hại.
– Nhà bào chế, sản xuất phải nghiên cứu để biết hoạt chất xâm nhập vào cơ thể như
thế nào, trước hết phải nghiên cứu sinh khả dụng của nó.
Trước khi nghiên cứu công thức, cần có một dự kiến về cách thức thực hiện, nhằm
mục tiêu đạt được một mô hình tối ưu sinh khả dụng xác định. Những yếu tố mong muốn
là:
– Sự thấm kéo dài trong cơ thể.
– Xác định những đỉnh (hấp thu) nồng độ trong máu.
1.2.2. Công thức
Nghiên cứu xây dựng (thiết lập) công thức cho một thuốc mới, nhà bào chế sản xuất
thuốc thường phải quan tâm tới: hoạt chất, đường đưa thuốc vào cơ thể, dạng chế phẩm,
những tá dược, bao bì đóng gói, quy trình sản xuất và kiểm tra.
a) Hoạt chất có thể tồn tại ở nhiều dạng khác nhau. Sự lựa chọn tùy thuộc vào cách
dùng và những nghiên cứu về sự ổn định, độ hoà tan và sinh khả dụng của thuốc.

20


b) Đường đưa thuốc vào cơ thể
Lựa chọn đường đưa thuốc vào cơ thể phụ thuộc:
– Sinh khả dụng của hoạt chất.
– Tốc độ tác dụng mong muốn, thời gian điều trị và số liều trong ngày.
– Loại bệnh nhân ở những lứa tuổi và thể trạng khác nhau (sơ sinh, trẻ em, người lớn,

người già,...) cũng như tình trạng, bắt đầu hay tái phát, ở nhà hay bệnh viện, điều trị lưu
động hay không,...
– Đường uống là đường thông dụng nhất, áp dụng được cho nhiều hoạt chất.
c) Dạng thuốc, lựa chọn dạng chế phẩm tùy thuộc vào đường dùng thuốc. Một số dạng
chế phẩm thường được nghiên cứu, sử dụng như tóm tắt ở bảng 1.2.
Bảng 1.2. Dạng chế phẩm thường dùng
Đường dùng

Dạng thuốc sản xuất chính

– Uống

Viên nén, nang, dung dịch hay nhũ dịch nước

– Ngoài đường tiêu hoá

Đạn

– Đường sinh dục

Viên nén, dung dịch, trứng,...

– Mắt

Dung dịch nước,...

– O.R.L (Tai mũi họng)

Dung dịch nước, bột,...

– Ngoài da

Mỡ, dung dịch, thuốc dán,…

* Đường uống:
– Viên nén và viên nang là dạng thuốc rắn phân liều thuận tiện cho bảo quản, vận
chuyển và điều trị lưu động, thuận tiện cho sản xuất công nghiệp với số lượng lớn.
– Dạng dung dịch, hỗn dịch nước cũng là dạng thuốc thông dụng. Dưới dạng đa liều,
thuận tiện dùng cho một số chủng loại bệnh nhất định.
* Đường dùng ngoài uống: Không nhiều, thường là dùng đường tiêm dưới dạng
dung dịch nước. Nếu là bột tiêm, đa phần được đựng trong lọ, nhưng có một câu hỏi đặt ra
cho vấn đề bảo quản.
d) Những chất tá dược và những chất phụ gia
Đối với những chất này, yêu cầu quan trọng nhất là trơ về mặt hoá học, không có tác
dụng phụ. Để biết được tối đa sự đảm bảo về một chất tá dược hoặc chất phụ gia nào đó,
người ta sẽ phải nghiên cứu thành phần hoá học, độ tinh khiết,...
Sự lựa chọn ngày nay rất dễ dàng nhờ dựa vào Dược điển, hoặc những tài liệu nghiên
cứu của các nhà nghiên cứu công nghiệp dược tổng hợp, gồm có: Tên, tên khoa học, công
thức hoá học (công thức nguyên, công thức cấu tạo), trọng lượng phân tử, tính chất vật
lý,... Và không thể thiếu những kết quả nghiên cứu của nhà bào chế sản xuất thuốc, chẳng
hạn như độ trơn chảy của nó,...
Nhà bào chế sản xuất quan tâm tới yếu tố ảnh hưởng đến sinh khả dụng của thuốc, lựa
chọn tá dược với đặc tính cho phép, điều khiển được tốc độ giải phóng hoạt chất. Từ đó,
định hướng sử dụng tá dược vào những mục tiêu nghiên cứu khác nhau hay vào những đối
tượng cụ thể khác nhau.
e) Bao bì đóng gói là một thành phần không thể thiếu được của một dạng thuốc, có vai
trò:

21

– Bảo vệ dược phẩm (Tránh các sự thay đổi của khí hậu, ánh sáng, các nguồn gây ô
nhiễm và các va chạm khi vận chuyển).
– Tạo giá trị thương mại cho mặt hàng (hấp dẫn khách hàng, tiện sử dụng, xác định và
cung cấp những thông tin cần thiết sớm nhất,...)
Cần chú ý những nguyên liệu bao bì đóng gói tiếp xúc trực tiếp với thuốc (bao bì đóng
gói đầu tiên), cần lựa chọn theo hướng những nguyên liệu đã được ghi trong danh mục của
các Dược điển.
Những thử nghiệm quan trọng cho phép xác định thời gian kéo dài sử dụng (hạn
dùng) một thuốc phải thực hiện trong điều kiện có bao bì xác định.
1.3. Giai đoạn xin giấy phép sản xuất thuốc đưa ra thị trường
Hồ sơ hoàn chỉnh xin giấy phép sản xuất thuốc đưa ra thị trường, yêu cầu có 4 phần
chính:
1. Phần thuộc về dược (bào chế, phân tích, kiểm nghiệm,...)
2. Phần thuộc về độc tính.
3. Phần thuộc về dược lý.
4. Phần thuộc về lâm sàng.
Hồ sơ dược thường gồm có:
– Thành phần, số lượng và chất lượng.
– Mô tả quy trình sản xuất.
– Kiểm tra nguyên liệu đầu vào và bao bì.
– Kiểm tra trên sản phẩm trung gian, bán thành phẩm và thành phẩm.
– Mô tả những điều kiện bảo quản và cách dùng.
Trường hợp đặc biệt cần có giải thích để người dùng có sự lựa chọn đúng và chính xác.
Kèm theo hồ sơ phải có những nghiên cứu về tính ổn định, về dược động học, sinh khả
dụng, phạm vi điều trị cũng như những điều luật bắt buộc về kỹ thuật và kinh tế.
Một điểm rất quan trọng cần lưu ý là những thử nghiệm lâm sàng không thể làm lại
được theo lối cũ. Những thử nghiệm trên người là hiệu lực một lần cho tất cả với những
đơn vị của lô thuốc nguyên mẫu. Theo thói quen (lối cũ), mỗi lô sản xuất, những thử
nghiệm thay thế bằng những thử nghiệm hoá lý cho phép xác nhận chất lượng của thuốc.

Hồ sơ làm theo Quy chế đăng ký thuốc, ban hành kèm theo quyết định Bộ Y tế.
1.4. Giai đoạn sản xuất và kiểm tra
Mục tiêu của giai đoạn này là tái sản xuất ở quy mô công nghiệp ra những thuốc có
chất lượng phù hợp với chất lượng của lô nguyên mẫu (lô đăng ký sản xuất).
Ngoài ra, để đạt được mục tiêu trên, quy trình sản xuất cần phải lựa chọn theo những
mục tiêu đã định, cũng còn tùy thuộc vào cả nguyên liệu sử dụng.
Mỗi một công đoạn phải có những thông số kỹ thuật quyết định, để thuốc sản xuất ra
đảm bảo chất lượng toàn diện. Muốn vậy cần phải kiểm tra chặt chẽ, từ nguyên liệu đầu,
sản phẩm trung gian, đến sản phẩm cuối cùng bằng những thiết bị chính xác có độ tin cậy
cao, có sự thẩm định,... (kiểm tra chất lượng).
Kiểm tra sự đồng nhất giữa các lô sản xuất dựa trên tính ổn định của thuốc và trên
tính sinh khả dụng của hoạt chất,...
Tóm lại giai đoạn này cần phải thực hiện nghiêm ngặt mọi tiêu chuẩn, mọi yêu cầu của

22