Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất Aryltetrazol có hoạt tính sinh học

Header Page 1 of 16.
ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN
TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM

--------------------

Vũ Kim Liên

Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất
Aryltetrazol có hoạt tính sinh học

LuËn v¨n th¹c sü khoa häc hãa häc

Thái Nguyên, 2009

Footer Page
1 of
16.tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên
Số hóa bởi
Trung




Header Page 2 of 16.
ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN
TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM

--------------------

Vũ Kim Liên

Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất
Aryltetrazol có hoạt tính sinh học
Chuyên ngành: Hóa học hữu cơ
Mã số: 60.44.27

LUẬN VĂN THẠC SỸ KHOA HỌC HÓA HỌC

Người hướng dẫn Khoa học: GS.TSKH. Nguyễn Đình Triệu

Thái Nguyên, 2009

Footer Page
2 of
16.tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên
Số hóa bởi
Trung




Luận3văn
Header Page
of tốt
16.nghiệp

Vũ Kim Liên – K15

LỜI CẢM ƠN
Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc em xin chân thành cảm ơn

GS.TSKH. Nguyễn Đình Triệu đã giao đề tài và tận tình hướng dẫn em
trong suốt quá trình thực hiện luận văn.
Em xin bày tỏ lòng biết ơn đến GS.TSKH. Nguyễn Minh Thảo đã chỉ
bảo và giúp đỡ em trong suốt thời gian làm luận văn.
Em xin chân thành cảm ơn Ths Hoàng Thị Lý các anh chị và các bạn
sinh viên trong phòng tổng hợp Hữu cơ 2 giúp đỡ em hoàn thành một cách tốt
nhất luận văn này.
Em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới cha, mẹ kính yêu cùng anh, chị
yêu quý đã tạo mọi điều kiện tốt nhất, động vên, chia sẻ cùng em trong suốt
quá trình học tập và nghiên cứu để hoàn thành luận văn này.

Footer Page
3 of
Số hóa
bởi 16.
Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

1




Luận4văn
Header Page
of tốt
16.nghiệp

Vũ Kim Liên – K15

MỤC LỤC

MỤC LỤC ..................................................................................................... 2
DANH MỤC CÁC BẢNG ............................................................................. 5
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ ........................................................................ 6
MỞ ĐẦU ....................................................................................................... 7
Chƣơng 1: TỔNG QUAN .............................................................................. 8
1.1

TỔNG QUAN VỀ TETRAZOL ....................................................... 8

1.1.1

CẤU TẠO CỦA TETRAZOL.................................................... 8

1.1.2

PHƢƠNG PHÁP TỔNG HỢP TETRAZOL .............................. 8

1.1.2.1 Phản ứng cộng hợp và trao đổi với axit hidroaxit ...................... 8
1.1.2.2 Phản ứng của aminoguanidin với axit hidroazit ...................... 10
1.1.2.3 Phản ứng của axyl hidrazin và hợp chất điazo ........................ 11
1.1.2.4 Phản ƣ́ng của hidazon với azit và điazoni ............................... 12
1.1.2.5 Phản ứng của hợp chất cacbonyl và nitril với hidroazit ........... 12
1.1.2.6 Tổng hợp các tetrazol thế ........................................................ 14
1.1.3 PHỔ CỦA TETRAZOL............................................................... 15
1.1.3.1 Phổ hồng ngoại ....................................................................... 15
1.1.3.2 Phổ tử ngoại ........................................................................... 15
1.1.3.3 Phổ cộng hƣởng từ proton 1H – NMR ..................................... 16
1.1.3.4 Phổ cộng hƣởng từ 13C – NMR. .............................................. 17
1.1.3.5 Phổ khối lƣợng. ...................................................................... 18
1.2

TỔNG QUAN VỀ AZO ................................................................. 18

1.2.1 Tổng hợp các hợp chất điazo thơm ............................................... 19
1.2.2 Phản ứng ghép của muối điazoni .................................................. 21
CHƢƠNG 2. THỰC NGHIỆM .................................................................... 24
2.1 TỔNG HỢP CÁC AMINOAZOAREN ............................................... 24
2.1.1 Tổng hợp 4-[(4’-nitrophenyl)diazenyl]anilin (A1) ......................... 25

Footer Page
4 of
Số hóa
bởi 16.
Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

2




Luận5văn
Header Page
of tốt
16.nghiệp

Vũ Kim Liên – K15

2.1.2 Tổng hợp 4-[(3’-nitropheyl)diazenyl]anilin(A2) ............................ 25
2.1.3 Tổng hợp 1-amino-4-[(4’-metylphenyl) diazenyl]naphtalen (A3) .. 25
2.1.4 Tổng hợp 2-amino-1-[(4’-metylphenyl)diazenyl]naphtalen (A4) ... 26

2.1.5 Tổng hợp 4-(napht-2’-yldiazenyl)anilin (A5) ................................ 26
2.1.6 Tổng hợp 1-amino-4-(napht-1’-yldiazenyl)naphtalen(A6) ............. 26
2.1.7 Tổng hợp 2-amino- 1-(napht-1’-yldiazenyl)naphtalen (A7) ........... 27
2.1.8 Tổng hợp 1-amino-4-(napht-2’-yldiazenyl)naphtalen (A8) ............ 27
2.1.9 Tổng hợp 2-amino-1-(napht-2’-yldiazenyl)naphtalen (A9) ............ 27
2.2 TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT 1-ARYLTETRAZOL ....................... 28
2.2.1 Tổng hợp 1-phenyltetrazol (T1) ..................................................... 28
2.2.2 Tổng hợp 1-(m-nitrophenyl)tetrazol (T2) ...................................... 28
2.2.3 Tổng hợp 1-(p-nitrophenyl)tetrazol (T3)........................................ 29
2.2.4 Tổng hợp 1-(o-cacboxylphenyl)tetrazol (T4) ................................. 29
2.2.5 Tổng hợp 1-(p-metyllphenyl)tetrazol (T5) ..................................... 29
2.2.6 Tổng hợp 1-(p-clophenyl)tetrazol (T6) .......................................... 30
2.2.7 Tổng hợp 1-(2’-piridin)tetrazol (T7) .............................................. 30
2.2.8 Tổng hợp 1-(4’-biphenyl)tetrazol (T8)........................................... 30
2.2.9 Tổng hợp 1-(napht-2-yl)tetrazol (T9)............................................. 31
2.2.10 Tổng hợp 1-[4’-(phenyldiazenyl)phenyl]tetrazol (T10) ................ 31
2.2.11 Tổng hợp 1-{1’-[4’’-metylphenyl)diazenyl]napht-2’-yl}tetrazol
(T11) ....................................................................................................... 31
2.2.12 Tổng hợp 1-{4’-[4’’-metylphenyl)diazenyl]napht-1’-yl}tetrazol
(T12) ....................................................................................................... 32
2.2.13 Tổng hợp 1-[4’-(napht-2’’-yldiazenyl)phenyl]tetrazol (T13) ........ 32
2.2.14 Tổng hợp 1-[4’-[(napht-1’’-yldiazenyl)napht-1’-yl]tetrazol (T14) 32
2.2.15 Tổng hợp 1-[1’-(napht-2’’-yldiazenyl)napht-2’-yl]tetrazol (T15) . 33
2.2.16 Tổng hợp 1-[4’-(napht-2’’-yldiazenyl)napht-1’-yl]tetrazol (T16) . 33

Footer Page
5 of
Số hóa
bởi 16.
Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

3




Luận6văn
Header Page
of tốt
16.nghiệp

Vũ Kim Liên – K15

CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ................................................ 34
3.1 TỔNG HỢP CÁC AROAMINOAREN .............................................. 34
3.1.1 Phổ hồng ngoại (IR) của các aminoazoaren .................................. 36
3.1.2 Phổ tử ngoại (UV) của các aminoazoaren .................................... 37
3.1.3 Phổ khối (MS) của một số aminoazoaren ...................................... 41
3.2

TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT 1-ARYLTETRAZOL ................... 45

3.2.1. Phổ hồng ngoại (IR) của các dẫn xuất 1-arytetrazol ..................... 50
3.3.2 Phổ tử ngoại (UV)........................................................................ 54
3.3.3 Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân (NMR) ............................................ 57
3.3.3.1 Phổ 1H-NMR ......................................................................... 57
3.3.3.2 Phổ 13C-NMR ........................................................................ 63
3.3.3.3 Phổ 2D - NMR ...................................................................... 67
3.3.4 Phổ khối lƣợng............................................................................. 71
3.3

THĂM DÒ HOẠT TÍNH SINH HỌC ............................................ 77

KẾT LUẬN .................................................................................................. 80
Trong thời gian nghiên cứu chúng tôi đã thu đƣợc các kết quả sau: .............. 80
TÀI LIỆU THAM KHẢO ............................................................................ 81

Footer Page
6 of
Số hóa
bởi 16.
Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

4




Luận7văn
Header Page
of tốt
16.nghiệp

Vũ Kim Liên – K15

DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1: Độ chuyển dịch hóa học của proton trong một số tetrazol
Bảng 1.2: Độ chuyển dịch hóa học của cacbon trong một số tetrazol
Bảng 3.1: Kết quả tổng hợp các amioazoaren
Bảng 3.2: Phổ IR và phổ UV của các aminoazoaren

Bảng 3.3: Phổ MS của một số aminoazoaren
Bảng 3.4: Kết quả tổng hợp các dẫn xuất 1-aryltetrazol
Bảng 3.5: Phổ IR của các dẫn xuất 1-aryltetrazol
Bảng 3.6: Phổ UV của một số dẫn xuất 1-aryltetrazol
Bảng 3.7: Dữ liệu phổ 1H – NMR của một số 1-aryltetrazol
Bảng 3.8: Phổ 13C – NMR của một số 1-aryltetrazol
Bảng 3.9: Các tín hiệu NMR (δ, ppm; J, Hz) của T10
Bảng 3.10: Phổ MS của một số dẫn xuất 1-aryltetrazol
Bảng 3.11: Kết quả thử hoạt tính kháng khuẩn và chống nấm của dẫn xuất
1-aryltetrazol

Footer Page
7 of
Số hóa
bởi 16.
Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

5




Luận8văn
Header Page
of tốt
16.nghiệp

Vũ Kim Liên – K15

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ

Hình 3.1: Phổ IR của 4-[(naphtalen-2’-yl)diazenyl]naphtalen-1-amin (A8)
Hình 3.2: Phổ UV của 4-[(naphtalen-1’-yl)diazenyl]naphtalen-1-amin (A6)
Hình 3.3: Sơ đồ phân mảnh của 4-[(4’-metylphemyl)diazenyl] naphtalen-1amin (A4)
Hình 3.4: Phổ MS của 1-[(naphtalen-2’-yl)diazenyl]naphtalen-2-amin (A6)
Hình 3.5: Sơ đồ phân mảnh của 1-[(naphtalen-2’-yl)diazenyl]naphtalen-2amin (A6)
Hình 3.6: Phổ IR của 1-{[4’-(naphtylen–2’’-yl)diazenyl]naphtalen-1’-yl}
tetrazol (T16)
Hình 3.7: Phổ IR của 1-[4-(phenyldiazenyl)phenyl]tetrazol (T10)
Hình 3.8: Phổ tử ngoại của 1-(p-nitrophenyl)-tetrazol (T3).
Hình 3.9: Phổ UV của A8 và T16
Hình 3.10: Phổ 1H-NMR của 1-(p-clophenyl)-tetrazol (T7)
Hình 3.11: Phổ 1H-NMR của 1-[4-(phenyldiazenyl)phenyl]tetrazol (T10)
Hình 3.12: Phổ 13C-NMR của 1-(p-nitrophenyl)tetrazol (T3)
Hình 3.13: Phổ -13C-NMR của 1-[4’-(phenylidiazenyl)phenyl]tetrazol(T10)
Hình 3.14: Phổ HSQC của T10
Hình 3.15: Phổ HMBC của T10
Hình 3.16: Sơ đồ phá vỡ phân tử của 1-(p-nitrophenyl)-tetrazol (T3)
Hình 3.17: Phổ MS của 1-[4’-(napht–2’’-yl diazenyl)naphtalen-1’-yl] tetrazol
(T16)
Hình 3.18: Sơ đồ phân mảnh của 1-[4’-(napht–2’’-yl diazenyl)naphtalen-1’yl] tetrazol (T16).

Footer Page
8 of
Số hóa
bởi 16.
Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

6

Luận9văn
Header Page
of tốt
16.nghiệp

Vũ Kim Liên – K15

MỞ ĐẦU
Ngày nay, cùng với sự phát triển của xã hội loài ngƣời là sự phát
sinh các bệnh nan y nhƣ ung thƣ, HIV… Nền y học hiện đại của nhân loại
đang đứng trƣớc những thách thức vô cùng to lớn, và nó chỉ có thể đƣợc giải
quyết triệt để khi các nhà khoa học tìm ra các loại thuốc mới có khả năng
chữa trị những căn bệnh nguy hiểm trên. Vì vậy, trong những năm gần đây
việc tổng hợp các hợp chất có hoạt tính sinh học cao và ứng dụng chúng vào
thực tế đang là một trong những hƣớng phát triển mạnh mẽ của hóa học hữu
cơ hiện đại.
Korđiazol (hay Korazol), tức là pentametilen tetrazol là chất kích thích
hiệu quả hệ thần kinh trung ƣơng và hoạt động của tim, nó chính là một trong
những dẫn xuất của tetrazol. Vì những ứng dụng quan trọng của tetrazol trong
thực tế mà việc nghiên cứu tetrazol và các dẫn xuất của nó đƣợc chú ý nhiều.
Các hợp chất tetrazol đƣợc công bố lần đầu tiên vào năm 1885 và đƣợc
nghiên cứu với quy mô lớn. Một số chúng có hoạt tính sinh học và đƣợc dùng
làm thuốc chữa bệnh nhƣ thuốc kháng sinh, thuốc chữa bệnh tiểu đƣờng,
thuốc tim mạch. Ngoài ra nhiều dẫn xuất của tetrazol còn đƣợc ứng dụng
trong nhiều lĩnh vực khác nhau nhƣ chất bảo vệ màu của polivinylclorua, chất
chống ăn mòn trên bề mặt kim loại đồng hay chất khơi mào cho hỗn hợp nổ.
Các muối tetrazol có thể bị khử thành chất màu Fomaran để làm phẩm nhuộm
[3], [5], [12].

Qua tham khảo tài liệu chúng tôi đã chọ đề tài “ Nghiên cứu tổng hợp
một số dẫn xuất aryltetrazol có hoạt tính sinh học”. Thông qua đề tài này
chúng tôi cung cấp những dữ liệu về phổ hấp thụ và bƣớc đầu thăm dò hoạt
tính sinh học thể hiện ở khả năng kháng khuẩn, kháng nấm của chúng.

Footer Page
9 of
Số hóa
bởi 16.
Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

7




Luận10
vănof
tốt16.
nghiệp
Header Page

Vũ Kim Liên – K15

Chƣơng 1: TỔNG QUAN
1.1 TỔNG QUAN VỀ TETRAZOL
1.1.1 CẤU TẠO CỦA TETRAZOL
Tetrazol là hợp chất dị vòng thơm 5 cạnh chứa 4 dị tố nitơ có công thức
chung [3]:
RC

NH

N

N
N

Tetrazol có cấu tạo dạng phẳng và trong đó có chứa hệ 6eπ. Tính bền
vững của tetrazol đƣợc quyết định bởi sự có mặt của hệ 6eπ giải tỏa trong
phân tử. Từ sự mô tả trên thấy rõ ràng nguyên tử nitơ của vòng còn cặp
electron tự do đƣợc phân bố trên mặt phẳng obitan vuông góc với mặt phẳng
của hệ obitan π của vòng. Chính cặp electron tự do này làm cho tetrazol có
tính bazơ và quyết định đặc tính nucleophin của nó. Tetrazol cũng có tính
axit yếu, nó có thể tác dụng với các kim loại iềm để tạo muối. Các phản ứng
của tetrazol có thể xếp vào ba nhóm: các phản ứng của nguyên tử cacbon và
gắn liền với nhóm chức của chúng, các phản ứng của nguyên tử nitơ và các
phản ứng mà trong đó toàn phân tử tham gia.
1.1.2 PHƢƠNG PHÁP TỔNG HỢP TETRAZOL
Có nhiều phƣơng pháp tổng hợp vòng tetrazol. Sau đây là một số phƣơng pháp hay
dùng.
1.1.2.1 Phản ứng cộng hợp và trao đổi với axit hidroaxit
Một trong các phƣơng pháp phổ biến tổng hợp tetrazol (3) là phản ứng
của nitrin với các axit hidroazit (1), phản ứng đi qua giai đoạn trung gian là
imidazit (2):

Footer Page
10bởi
ofTrung
16.tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

Số hóa

8




Luận11
vănof
tốt16.
nghiệp
Header Page

RCN

+

Vũ Kim Liên – K15

HN 3

RC

RC

NH

N3

(1)

NH

N

N
N
(3)

(2)

Sự tồn tại của các dạng imidazit (2) và tetrazol (3) đƣợc chứng minh
bằng phổ hồng ngoại IR và NMR. Trên phổ IR chỉ ra các đỉnh hấp thụ của
tetrazol ở vùng 1110 ÷ 1000cm-1, còn của azit ở 2151 ÷ 2128cm-1. Phổ tử
ngoại của các azit không chứa nhóm chƣa bão hòa hấp thụ ở 280 ÷ 290nm
còn của tetrazol tƣơng ứng thì không có hấp thụ. Isopropionitrin (4) phản ứng
với hidroazit cho 5- isopropyltetrazol (5) với hiệu suất 87% [23]:
(CH3)2CHCN + HN 3

(CH3)2CH

C NH
N

N
N

(4)

(5)

Phản ứng có thể thực hiện đƣợc trực tiếp với natriazit trong môi trƣờng
axit, nhƣ điều chế 5-p-metoxiphenyltetrazol (7) từ p-metoxiphenylnitrit (6)
dƣới đây:
p - CH3OC 6H4CN + HN 3 + CH3COOH

p - CH3OC 6H4 C

NH

N

N
N
(7)

(6)

Phản ứng của phenylnitrin với natriazit trong dimetylfomamit không có
môi trƣờng axit tạo ra natri-5-phenyltetrazol (8), rồi axit hóa cho tetrazol (9)
[13].
C6H5CN + NaN 3

DMF

C6H5 - C

N Na(+)
(-)
N

N
N
(8)

Footer Page
11bởi
ofTrung
16.tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên
Số hóa

9

H+

C6H5

C

NH

N

N
N

(9)

Luận12
vănof
tốt16.
nghiệp
Header Page

Vũ Kim Liên – K15

Isonitrin [29], isoxianat, isothioxianat phản ứng với hidroaxit cũng cho
tetrazol (10) nhƣ:
H2O, HCl

C2H5CNS + NaN 3

S

C

N

HN

C2 H 5

N
N
(10)

Imidoclorua (11) phản ứng với natriazit cho dẫn xuất azit (12) rồi
chuyển thành tetrazol (13):

R C N R' + NaN 3

R

C

Cl

N

R'

R

N

N

N3

R'

N
N
(13)

(12)

(11)

C

R = C 6H5, p - NO 2 - C6H4, CH3CO R' = C6H5, C6H11

5-benzoyltetrazol (16) nhận đƣợc từ 2-brom-2-phenoxi-axetophenon
(14) và natriazit qua sản phẩm trung gian (15) [22]:
O
C6H5

C

O
CH O C6H5 + NaN 3

(CH3)2CO

C6H5

Br

C

CH O C6H5

N3
(15)

(14)
O

NaN3

C6H5

C

C

NH

N

+

C6H5OH

+ N2

N
N
(16)

1.1.2.2 Phản ứng của aminoguanidin với axit hidroazit
Tác dụng của axit hidroazit lên các aminoguaniđin là phƣơng pháp
quan trọng để tổng hợp tetrazol. Lần đầu tiên 5-amino tetrazol (18) đã đƣợc
Thile tổng hợp qua phản ứng của aminoguanidin (17) với axit nitrơ:

Footer Page
12bởi
ofTrung

16.tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên
Số hóa

10




Luận13
vănof
tốt16.
nghiệp
Header Page

H2N

C

Vũ Kim Liên – K15

H2N

NH NH2 + HNO 2

C

H2N

N3

NH

N

NH

NH

C

N
N

(17)

(18)

Tƣơng tự, 1-ankyl và 1-aryl-5-aminoguaniđin (19) phản ứng với axit
nitrơ cho 5-ankyl hoặc 5-arylaminotetrazol (21) [11]:
R NH

C

NH NH2

H3C

+ HNO 2

NH

C

N3

NH

NH
(19)
RNH

C

NH

N

H2N

C

+

N

N

N

N

R

N
N
(21)

(20)

Phản ứng của axyl hidrazin và hợp chất điazo

1.1.2.3

Tetrazol thế 1,5 có thể thu đƣợc dễ dàng qua phản ứng của axylhidrazin
với muối điazoni trong dung dịch, phản ứng đi qua giai đoạn hình thành
tetrazen.
Chẳng hạn axetyhidrazin (22), phản ứng với phenyldiazoni cho tetrazen
(23), rồi đóng vòng cho 5-metyl-4-phenyltetrazol (24):
H3C C NH NH2 + ClN 2C6H5

Na2CO3

H3C C NH NH N N C6H5

O

O
(22)
H3C

C

N

N

(23)

C6H5

N
N
(24)

Các điaxylhiđrazin đối xứng cũng tham gia phản ứng, tách ra một nhóm
axyl,

cho tetrazol. Ví dụ phƣơng pháp này dùng để điều chế 4-

metylphenyltetrazol (26) từ 1,2-đifomylhiđrazin (25):

Footer Page
13bởi
ofTrung
16.tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên
Số hóa

11

Luận14
vănof
tốt16.
nghiệp
Header Page

Vũ Kim Liên – K15

H C NH NH CH + ClN 2C6H4CH3
O

HC

N

N

O

C6H4CH3

N
N

(25)

1.1.2.4

(26)

Phản ứng của hidazon với azit và điazoni

Phenylazit hay tribromphenylazit (27) có thể phản ứng với hidrazon
(28) cho tetrazol thế 2,5 (29) [30]:
Br
H3C CH N NH C6H5 + N3

C2H5ONa

Br

H3C C

N

N
N

N C6 H5

Br
(29)

(28)

(27)

Suketaka đã tổng hợp đƣợc 45 chất tetrazol thế 2,5 bằng phản ứng của

phenylsunfonyl hidrazon với muối arendiazoni ở 5 oC trong rƣợu và piridin
với hiệu suất đạt 31-78%:
H3C CH N NHSO 2 C6H5

N

+

+

R'

N2 Cl

5 °C

N

R

N

R'

N

R= 2-furyl;

C6H5;

p-CH3C6H4;

p-(CH3)2CH-C6H4;

p-

CH3OC6H4;
p-ClC6H4;

p-(CH3)2N-C6H4.

R+ = H ; CH3; OCH3; Cl; NO2.
1.1.2.5 Phản ứng của hợp chất cacbonyl và nitril với hidroazit

Footer Page
14bởi
ofTrung
16.tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên
Số hóa

12




Luận15
vănof
tốt16.
nghiệp
Header Page

Vũ Kim Liên – K15

Một phƣơng pháp quan trọng nữa để tổng hợp tetrazol là phản ứng của
anđehit và xeton với axit hidroazit. Phản ứng này do Schmitz tìm ra đầu tiên
nên đƣợc gọi là phản ứng Schmitz [26]:
R 2C

O

R

2 HN 3

+

C

N

N

R

N
N

Schmitz đã đề nghị giải thích cơ chế của phản ứng này nhƣ sau :
R 2C
R2 C

+

+

+

O

R2 C

H

+

RC

N

+

N

OH
+

OH + HN 3

R2 C

R2 C N N

OH

HN

R2 C

+

+

N

N
+

N

RC
R

NR + HN 3

N + H2O

NR + N2

C

N

N

N

R

+

+

H

N

Ví dụ, theo phƣơng pháp này 2,5-điisobutyl tetrazol (30) đã nhận đƣợc
với hiệu suất 24%:
(CH3)2CHCH 2-CH2-CH2CH(CH 3)2

+ HN3

(CH3)2CHCH 2 C

N CH2CH(CH 3)2

N

N
N

(30)

Từ xiclohexanon (31) đã nhận đƣợc pentametylen tetrazol (32):
O

+

2 HN 3

N

H2SO4

N

(31)

(32)

N
N
70%

Mở rộng phản ứng Schmitz, ngƣời ta đã nhận đƣợc 5-amino-1-phenyl
tetrazol (34) từ các capronitrin (33) [19]:

Footer Page
15bởi
ofTrung
16.tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

Số hóa

13




Luận16
vănof
tốt16.
nghiệp
Header Page

Vũ Kim Liên – K15

N

C

H2N

+ HN3

C5H11

C

N

N

H2SO4

C5H11

N
N
(34)

(33)

Cơ chế của phản ứng này đƣợc giải thích nhƣ sơ đồ sau:

+

RC

+

+

+

RCN

RC

H

+

RC

NH + HN 3

+

+

N

H2N

NH + HN 3

+

NH2

HN
RNHC

NH

NH + N2

RNHC

N
C

N

N

R

+

H

+

N
N

Benzendehit phản ứng với một lƣợng dƣ axit hidroazit có mặt axit
sunfuric cho 5-amino-1-phenyl tetrazol (35) :
C6H5CHO

H2SO4

+ 3 HN 3

H2N

C

N

N

C6H5

N
N
(35)

Benzamit phản ứng với HN3 và POCl3 cho 1-phenyltetrazol (36):
H3C

C
O

NH2

1/ POCl3

HC

2/ HN3

N

N

C6H5

N
N

(36)

1.1.2.6 Tổng hợp các tetrazol thế
Từ tetrazol có thể điều chế các dẫn xuất tetrazol thế ở vị trí 1,2. Ví dụ:
Cho tetrazol phản ứng với benzylclometyl ete (I) hoặc với triphenylcacbinol
(II), hay với natriborat (III) cho sản phẩm thế 1-tetrazol và 2-tetrazol tƣơng
ứng [31].

Footer Page
16bởi
ofTrung
16.tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên
Số hóa

14




Luận17
vănof
tốt16.
nghiệp
Header Page

Vũ Kim Liên – K15

CH2OCH 2C6H5
N

+ C6H5CH2OCH2Cl

(I)

N

N
+

N

N

N

N CH2OCH 2C6H5

N
CH2OCH 2C6H5

NH
N

N

+

(II)

H , (C6H5)3COH

N

N
N

N

+

N

N
N

N

N C(C6H5)3

OH
(III)

N

N

+ NaBO3

N

N

+

N

N OH
N

N

1.1.3 PHỔ CỦA TETRAZOL
1.1.3.1 Phổ hồng ngoại
Trên phổ hồng ngoại của các tetrazol đã thấy xuất hiện các pic đặc trƣng
cho dao động hoá trị của liên kết C=N, N=N, C=C. Số sóng đặc trƣng cho dao
động của liên kết C=N là υC=N = 1650  1600cm-1, của liên kết N=N là υN=N =
1617  1500cm-1. Đặc biệt sự hấp thụ ở vùng 900  1300cm-1 đó là vùng hồng
ngoại của tổ hợp 1-aryltetrazol với 4 pic đặc trƣng: 1210cm-1, 1090cm-1,
1000cm-1 và 960cm-1. Đây chính là cơ sở quan trọng chứng minh sự có mặt
vòng tetrazol [20].
1.1.3.2 Phổ tử ngoại
Phổ UV của các dẫn xuất 1-aryltetrazol ghi trong dung môi etanol khan
đều cho hấp thụ max trong vùng tƣ̀ 202  310nm (nồng độ 30mg/l). Trên phổ
tử ngoại thƣờng có

2-3 cực đại hấp thụ . Nhìn chung phổ UV của các

aryltetrazol không khác biệt nhiều so với phổ UV của các aren [7].
Bƣớc sóng max(nm) và εmax của một số tetrazol đã đƣợc tổng hợp nhƣ
sau [20]:

Footer Page
17bởi
ofTrung
16.tâm HọcArliệu – Đại học Thái Nguyên
max(nm)
Số hóa
15

εmax




Luận18
vănof
tốt16.
nghiệp
Header Page

Ar

N

N

HC

N
N

Vũ Kim Liên – K15

C6H5
m-FC6H4
p- FC6H4
o-O2NC6H4
o-H2NC6H4
m-H2NC6H4
p-H2NC6H4
o-HNOHC6H4

237
279
271
236
236
250
305
220
310
236
278
298

9150
1140
1800
9080
8000

5080
3200
1300
2400
1980
9230
2580

1.1.3.3 Phổ cộng hưởng từ proton 1H – NMR
Các tín hiệu trên phổ 1H – NMR của các aryltetrazol cho thấy trên
phổ 1H – NMR đều xuất hiện tín hiệu đơn của proton nhóm HCN ở 9,18 
10,28ppm, đồng thời có đầy đủ tín hiệu của các proton trong phân tử với
cƣờng độ và số lƣợng nguyên tử phù hợp [20].

Bảng 1.1: Độ chuyển dịch hoá học của proton trong một số tetrazol.

Footer Page
18bởi
ofTrung
16.tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên
Số hóa

16




Luận19
vănof
tốt16.

nghiệp
Header Page

Vũ Kim Liên – K15

Công thức
3'

5

2'
1'

4'

N

1

N
N

3'

5

2'
1'

4'

N

2'
2

1'

4'

N

2'
2

1'

4'

5

N
N

3'

N BF 4
CH3
N
+

1

N

3'

N

N

N

N

5
+

N

BF 4

-

N

C2H5

5

2’

3’/4’

∆(H2’-

Dung môi

H

H

H

CCl4
CDCl3
(CD3)2CO
CF3COOH
CDCl3
(CD3)2CO
CH3NO2
CF3COOH
85%D2SO4
CCl4
CDCl3
(CD3)2CO
CF3COOH
(CD3)2CO
CH3NO2
CF3COOH

85%D2SO4

9,14
9,02
9,67
9,72
10,74
11,3
10,81
10,51
10,39
8,51
8,63
8,92
8,72
10,26
9,79
9,52
9,57

7,79
7,61
7,9
7,6
7,81
8,02
7,93
7,7
7,76
8,15

8,13
8,14
7,78
8,26
8,25
8,03
8,20

7,52
7,46
7,6
7,47
7,56
7,76
7,79
7,56
7,7
7,50
7,52
7,64
7,28
7,81
7,79
7,58
7,74

0,27
0,15
0,3
0,13

0,25
0,26
0,14
0,14
0
0,65
0,61
0,50
0,50
0,45
0,48
0,45
0,46

(CD3)2CO

9,18

-

-

-

H3’/4’)

N
H

N

N

N

1.1.3.4 Phổ cộng hưởng từ 13C – NMR.
Phổ 13C-NMR đều cho tín hiệu đặc trƣng của nguyên tử cacbon ở nhóm
CNH từ 10,026 10,276ppm. Trên phổ 13C-NMR của các aryltetrazol đều cho
biết sự có mặt của đầy đủ các nguyên tử cacbon trong phân tử [20].

Bảng 1.2: Độ chuyển dịch hoá học của cacbon trong một số tetrazol.

Footer Page
19bởi
ofTrung
16.tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên
Số hóa

17




Luận20
vănof
tốt16.
nghiệp
Header Page

Vũ Kim Liên – K15

1

Công thức
3'

Dung môi
5

2'
1'

4'

1

5

2'
1'

4'

N

2'

2'
1'

4'

2

N

N

N
N
N

N

(CD3)2SO 149,8 132,8 120,0 128,5 128,9

N BF 4
CH3
N

5

N

N
5
+

N

H

C

3’

140,3 133,4 120,8 129,6 129,8

J(13C
,5H)
216
-

85%H2SO4 138,4

-

121,4 132,7 130,6

234

(CD3)2CO 140,3

-

122,3 132,1 130,2

233

CDCl3

151,8 131,4 118,7 128,5 128,5

211

CD3)2SO

152,3 135,3 118,8 128,7 128,7

-

N
N

3'

C

4’

CDCl3

N

2

1'

4'

C

2’

N

+

1

N
3'

C

1’

N
N

3'

C

5

-

85%H2SO4 147,5

-

121,1 133,8 130,6

235

C2H5

(CD3)2CO 148,3

-

121,5 133,1 130,3

235

Dioxan

143,3

-

-

-

-

-

(CD3)2CO 143,3

-

-

-

-

-

(CD3)2SO 142,1

-

-

-

-

216

BF 4

N

1.1.3.5. Phổ khối lượng
Trên phổ khối của các hợp chất 1- aryltetrazol cho các ion phân tƣ̉ có
cƣờng độ yếu, chƣ́ng tỏ ion phân tử tetrazol không bền nhiệt và bị phân mảnh

dễ dàng trong quá trình ion hóa. Đồng thời vòng tetrazol kém bền hơn vòng
aren vì vòng tetrazol bị vỡ trƣớc tiên . Phổ khối của các hợp chất 1-aryltetrazol
cho thấy vòng tetrazol trong quá trình ion hóa

, thƣờng cắt các nhóm N =N;

CH=N-N; HCN hoặc N=N-N=CH, sau đó mới xảy ra sự phá vỡ vòng thơm .

1.2

TỔNG QUAN VỀ AZO

Footer Page
20bởi
ofTrung
16.tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên
Số hóa

18




Luận21
vănof
tốt16.
nghiệp
Header Page

Vũ Kim Liên – K15

1.2.1 Tổng hợp các hợp chất điazo thơm
Phƣơng pháp cơ bản dùng để điều chế hợp chất diazo thơm là điazo hóa
amin thơm [1,2].
Amin thơm trong dung dịch nƣớc có dƣ axit mạnh tác dụng dễ dàng với
axit nitrơ tạo thành muối điazoni:
C6H5 NH2 + HONO + HCl

0 - 5 °C

Anilin

C6 H5

+

N

-

N Cl + H2O

Phenyl diazoni clorua

Phản ứng điazo hóa trên do Gritxo tìm ra năm 1858. Nghiên cứu động
học của phản ứng điazo hóa, Ingold (1958) cho rằng phản ứng này bắt đầu
bằng sự proton hóa axit nitrơ, rồi nitrozơ hóa amin theo một quá trình chậm,
tiếp theo là sự đồng phân hóa hợp chất nitrozơ và phân cắt điazohidrat.
+

+

HO N O + H

H2O N O

C6H5 - NH 2 + H2O+ - N = O

C6H5 - N+

N

-H3O+
H+
- H2 O

+

NO + H2O

C6H5 - NH - N = O

C6H5 - N = N - OH

Nếu trong nhân thơm của anilin có nhóm thế với hiệu ứng –C và –I nhƣ
nhóm -NO2, - CN, v.v... tính bazơ của amin sẽ giảm, do đó phản ứng điazo
hóa trở nên khó khăn (vì giai đoạn quyết định tốc độ phản ứng là nitrozơ hóa).
Ngƣợc lại các nhóm thế có hiệu ứng +C > –I nhƣ -OCH3, -N(CH3)2, v.v... làm
tăng tính bazơ của amin nên phản ứng điazo trở nên dễ dàng hơn.
Vì lẽ trên các nitroanilin chỉ bị điazo hóa trong axit sufuric đậm đặc, và

có khi phải dùng những tác nhân nitrozơ hóa theo thứ tự sau:

Footer Page
21bởi
ofTrung
16.tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên
Số hóa

19




Luận22
vănof
tốt16.
nghiệp
Header Page

Vũ Kim Liên – K15

NO+ClO-4 > HO-SO2O-NO > CF3COO-NO > H2O+ - NO > Cl-NO > ON-ONO > HO-NO > R-O-NO
Để điều chế muối điazoni từ amin thơm bậc 1, dựa vào đặc tính hóa học
của nhóm thế trong vòng thơm ta có thể chọn một trong các phƣơng pháp sau
đây:
a) Điazo hóa trực tiếp 1 mol amin thơm trong 3 mol axit vô cơ có thêm
NaNO2 ở nhiệt độ từ 0o ÷ 5oC. Phƣơng pháp này dùng để điazo hóa anilin,
toludin, monohalogenanilin, v.v...
Nếu trong môi trƣờng phản ứng không có đủ axit vô cơ, có thể sẽ sinh ra
triazen theo sơ đồ:

+

C6H5 N

N

+ H2N
- H+

C6H5
C6H5 N

N

C6H5

N

NH

C6H5

+

N

NH2C6H5

Bằng cách cho thêm axit vô cơ ta có thể phân cắt triazen thành các chất
ban đầu. Đun nóng triazen với muối amin ta sẽ đƣợc p-aminoazobenzen:

C6H5 N

N

NH C6H5
+

C6 H5 N

+ H+

+

C6H5 N N NH2C6H5

N + C6H5 NH2

C6H5 N N C6H4 NH 2-p

b) Nếu tính bazơ của amin rất kém vì có hai hoặc ba nhóm hút electron,
chẳng hạn đinitro hoặc trinitroanilin, thì phải hòa tan amin trong hỗn hợp
H3PO4 và H2SO4 đậm đặc, rồi từ từ cho dung dịch đó vào axit
nitrozylsunfuric. Cũng có thể điazo hóa các amin yếu trong axit axetic đá và
cho thêm axit nitrozylsunfuric.
c) Nếu amin có tính bazơ tƣơng đối mạnh hoặc amin dễ bị phân cắt bởi
axit vô cơ thì ta có thể hòa tan chúng hoặc thành nhũ tƣơng trong nƣớc hoặc

Footer Page
22bởi
ofTrung

16.tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên
Số hóa

20




Luận23
vănof
tốt16.
nghiệp
Header Page

Vũ Kim Liên – K15

một dung môi nào đó rồi vừa làm lạnh, vừa cho tác dụng đồng thời với một
tác nhân nitrozơ hóa nhƣ ankyl nitrit.
Ngoài các cách tổng hợp muối điazoni từ amin, ngƣời ta còn có thể điều
chế từ các hợp chất khác nhƣ đi từ hợp chất nitrozơ hay đi từ
arylsunfonylimit. Khi điều chế muối điazoni ngƣời ta thƣờng đem chuyển hóa
ngay mà không tách chúng ra khỏi dung dịch vì chúng kém bền.
1.2.2 Phản ứng ghép của muối điazoni
Muối điazoni là một tác nhân electrophin vì nhóm điazo mang điện tích
dƣơng, do đó nó có thể tác dụng với các hợp chất thơm có tính chất
nucleophin tƣơng đối cao (nhƣ amin, phenol, v.v…) và với các anion của axit
(nhƣ este malonic, este aceto axetic, v.v…). Thí dụ:
+

Ar N

-

NX + H

NR 2

- HX

Ar N N

NR 2

Lực electrophin của ion điazoni không cao lắm, vì điện tích dƣơng ở
nguyên tử nitơ bị giải tỏa một phần do hiệu ứng – C của vòng benzen. Phản
ứng ghép giữa ion điazoni và hợp chất thơm thực chất là một phản ứng thế
electrophin ở nhân thơm. Trong phản ứng này ion điazoni đƣợc gọi là cấu tử
điazo, phenol hoặc amin đƣợc gọi là cấu tử azo, còn sản phẩm sinh ra chứa
hợp chất –N = N– là hợp chất azo. Ta có thể mô tả cơ chế phản ứng ghép qua
thí dụ sau:

Footer Page
23bởi
ofTrung
16.tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên
Số hóa

21

Luận24
vănof
tốt16.
nghiệp
Header Page

Vũ Kim Liên – K15

N+

N

N

N

+

H

H
N

+

..
N(CH3)2

..
N(CH3)2

N(CH3)2

N

Cơ chế thế electrophin trình bày ở trên đã đƣợc xác nhận bằng nhiều dữ
kiện thực nghiệm.
Phản ứng ghép đƣợc thực hiện trong môi trƣờng gần nhƣ trung tính.
Tốc độ của phản ứng ghép với amin cũng nhƣ phenol đều phụ thuộc pH của
môi trƣờng.
Nếu cấu tử azo là amin thơm, pH tối ƣu nằm trong khoảng 5 ÷ 9. Khi
pH < 5 phản ứng ghép xảy ra khó khăn vì amin bị proton hóa thành muối Ar
+

NH3X- không còn tính chất nucleophin. Khi pH > 10 cation điazoni chuyển

thành anion điazotat không có khả năng phản ứng ghép.
+

Ar N

HO-

HO-

N

Ar N

OH

H+

Ar N O

-

H+

Tốt nhất nên thực hiện phản ứng ghép trong môi trƣờng axit axetic
hoặc trung tính.
Nếu cấu tử azo là các phenol, pH tối ƣu trong khoảng 9 – 10. Đó là vì
cation điazoni có tính electrophin tƣơng đối yếu, nó không tác dụng với
phenol tự do (nhóm thế là OH) mà tác dụng với anion phenolat (nhóm thế - O-

Footer Page
24bởi
ofTrung
16.tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên
Số hóa

22




Luận25
vănof

tốt16.
nghiệp
Header Page

Vũ Kim Liên – K15

). Do sự khác nhau nhƣ trên về pH tối ƣu cho phản ứng ghép của amin thơm
và của phenol với muối điazoni, nên ta có thể bằng cách thay đổi pH của môi
trƣờng mà hƣớng phản ứng ƣu tiên vào những vị trí nhất định của cấu tử azo.

Footer Page
25bởi
ofTrung
16.tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên
Số hóa

23