ĐIỀU CHẾ MỘT SỐ DẪN XUẤT PROTOCETRARIC ACID

Header Page 1 of 161.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP. HỒ CHÍ MINH
KHOA HÓA – BỘ MÔN HÓA HỮU CƠ


KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP

ĐIỀU CHẾ MỘT SỐ DẪN XUẤT
PROTOCETRARIC ACID

SVTH: Ngô Thị Tuyết Nhung
GVHD: Th.S Phạm Đức Dũng

Thành Phố Hồ Chí Minh năm 2016

Footer Page 1 of 161.


Header Page 2 of 161.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP. HỒ CHÍ MINH
KHOA HÓA – BỘ MÔN HÓA HỮU CƠ


KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP

ĐIỀU CHẾ MỘT SỐ DẪN XUẤT CỦA
PROTOCETRARIC ACID

SVTH : Ngô Thị Tuyết Nhung

GVHD: Th.S Phạm Đức Dũng

Thành Phố Hồ Chí Minh năm 2016

Footer Page 2 of 161.


Header Page 3 of 161.
LỜI CẢM ƠN

Bằng tất cả sự trân trọng và biết ơn sâu sắc, em xin gửi lời cảm ơn chân thành
nhất đến với:
 Thầy Phạm Đức Dũng, người Thầy đã tận tình hướng dẫn, tạo mọi điều kiện
thuận lợi để em có thể hoàn thành khóa luận này.
 Thầy Dương Thúc Huy, người Thầy đã hết lòng chỉ bảo, đóng góp nhiều ý
kiến quý giá trong suốt quá trình em thực hiện khóa luận.
 Tất cả quý Thầy Cô khoa Hóa, Trường Đại học Sư phạm Tp.HCM đã tận tình
truyền đạt những kiến thức quý báu trong suốt thời gian em theo học và hoàn
thành khóa luận.
 Các bạn trong nhóm làm khóa luận K38, các bạn sinh viên khóa K39 Khoa
Hóa Trường Đại học Sư phạm Tp.HCM, các anh chị sinh viên ở Bộ môn hóa
Hữu cơ trường Đại học Khoa học Tự nhiên, bạn Lưu Trần Thiên Ân, đã tận
tình cộng tác, giúp đỡ em trong quá trình nghiên cứu và hoàn thành khóa luận
này.
 Và cuối cùng con xin cảm ơn gia đình – chỗ dựa vững chắc về tinh thần trong
suốt thời gian con theo học và thực hiện đề tài ở trường ĐHSP Tp.HCM.

i

Footer Page 3 of 161.

Header Page 4 of 161.
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT VÀ KÍ HIỆU

DMSO DiMethyl SulfOxide
d

Mũi đôi (Doublet)

HMBC Tương quan 1H-13C qua 2, 3 nối (Heteronuclear Multiple Bond Coherence)
HPLC

Sắc ký lỏng hiệu năng cao (High - Performance Liquid Chromatography)

HSQC

Tương quan 1H-13C qua 1 nối (Heteronuclear Single Quantum Correlation)

IC 50

Nồng độ ức chế sự phát triển của 50% số tế bào thử nghiệm
(Half Maximal Inhibitory Concentration)

m

Mũi đa (Multiplet)

MIC

Nồng độ tối thiểu ức chế sự phát triển của tế bào
(Minimum Inhibitory Concentration)

NMR

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy)

s

Mũi đơn (Singlet)

ii

Footer Page 4 of 161.


Header Page 5 of 161.
DANH MỤC HÌNH ẢNH, SƠ ĐỒ, BẢNG BIỂU
 HÌNH ẢNH
Hình 3.1. Cấu trúc các sản phẩm trong phản ứng giữa protocetraric acid và
benzoic acid
Hình 3.2. Cấu trúc các sản phẩm trong phản ứng giữa protocetraric acid và
trans-cinnamic acid
Hình 3.3. Cơ chế đề nghị của sự chuyển hóa protocetraric acid thành
parmosidone A (C3)
Hình 3.4. Cấu trúc sản phẩm trong phản ứng giữa protocetraric acid và trans-4methylcinnamic acid
Hình 3.5. Cấu trúc các sản phẩm trong phản ứng giữa protocetraric acid và
trans-4-methoxycinnamic acid
Hình 3.6. Cơ chế đề nghị của sự tạo thành sản phẩm Pr.C4M2
Hình 3.7. Cấu trúc các sản phẩm trong phản ứng giữa protocetraric acid và (E)-

α-methylcinnamic acid
Hình 3.8. Cấu trúc sản phẩm trong phản ứng giữa protocetraric acid và
gyrophoric acid
 SƠ ĐỒ
Sơ đồ 1.1. Tổng hợp protocetraric acid
Sơ đồ 3.1. Quá trình đề nghị tạo thành của sản phẩm Pm.GXR1
 BẢNG BIỂU
Bảng 1.1.Kết quả thử nghiệm hoạt tính ức chế một số chủng nấm, chủng
vi khuẩn, dòng tế bào ung thư của protocetraric acid và fumarprotocetraric acid.
iii

Footer Page 5 of 161.


Header Page 6 of 161.
Bảng 1.2. Kết quả thử nghiệm hoạt tính ức chế một số dòng tế bào ung thư của 9’O-methylprotocetraric acid.
Bảng 2.1. Kết quả khảo sát phản ứng ester hóa giữa protocetraric acid và các
carboxylic acid đơn chức sử dụng xúc tác AlCl3.
Bảng 3.1. Dữ liệu phổ 1H-NMR, 13C-NMR của các hợp chất
Bảng 3.2. Dữ liệu phổ 13C-NMR của các hợp chất đã tổng hợp
Bảng 3.3. Dữ liệu phổ 1H-NMR,

13

C-NMR của Pm.GXR1, Pr.C4M2 và

parmosidone D.
Bảng 3.4. Hiệu suất cô lập của một số hợp chất điều chế được.

iv

Footer Page 6 of 161.


Header Page 7 of 161.
DANH MỤC CÁC PHỤ LỤC

Phụ lục 1:

Phổ 1H-NMR của hợp chất Pr.B2

Phụ lục 2:

Phổ 13C-NMR của hợp chất Pr.B2

Phụ lục 3:

Phổ 1H-NMR của hợp chất Pr.B1

Phụ lục 4:

Phổ 13C-NMR của hợp chất Pr.B1

Phụ lục 5:

Phổ 1H-NMR của hợp chất Pm.C2

Phụ lục 6:

Phổ 13C-NMR của hợp chất Pm.C2

Phụ lục 7:

Phổ HMBC của hợp chất Pm.C2

Phụ lục 8:

Phổ 1H-NMR của hỗn hợp C3 và Pm.C2

Phụ lục 9:

Phổ 1H-NMR của hợp chất Pm.CM2

Phụ lục 10:

Phổ 13C-NMR của hợp chất Pm.CM2

Phụ lục 11:

Phổ HMBC của hợp chất Pm.CM2

Phụ lục 12:

Phổ 1H-NMR của hợp chất Pm.C4M1

Phụ lục 13:

Phổ 1H-NMR của hợp chất Pr.C4M1

Phụ lục 14:

Phổ 13C-NMR của hợp chất Pr.C4M1

Phụ lục 15:

Phổ 1H-NMR của hợp chất Pr.C4M2

Phụ lục 16:

Phổ 13C-NMR của hợp chất Pr.C4M2

Phụ lục 17:

Phổ HMBC của hợp chất Pr.C4M2

Phụ lục 18:

Phổ 1H-NMR của hợp chất Pr.Cα

Phụ lục 19:

Phổ 13C-NMR của hợp chất Pr.Cα

Phụ lục 20:

Phổ 1H-NMR của hợp chất Pm.GXR1

Phụ lục 21:

Phổ 13C-NMR của hợp chất Pm.GXR1

Phụ lục 22:

Phổ HMBC của hợp chất Pm.GXR1

Phụ lục 23:

Phổ HSQC của hợp chất Pm.GXR1

v

Footer Page 7 of 161.


Header Page 8 of 161.
MỤC LỤC

LỜI CẢM ƠN

i

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT VÀ KÍ HIỆU

ii

DANH MỤC HÌNH ẢNH, SƠ ĐỒ, BẢNG BIỂU

iii

DANH MỤC CÁC PHỤ LỤC

v

MỤC LỤC

vi

LỜI NÓI ĐẦU.................................................................................................................... 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN.......................................................................................... 2
1.1.

DEPSIDONE ........................................................................................................ 2

1.1.1.

Định nghĩa ......................................................................................................... 2

1.1.2.

Phản ứng ester hóa trên depsidone ................................................................. 2

1.2.

PROTOCETRARIC ACID VÀ MỘT SỐ DẪN XUẤT CỦANÓ ................... 4

1.2.1.

Tổng quát........................................................................................................... 4

1.2.2.

Hoạt tính sinh học của protocetraric acid ...................................................... 4

1.2.3.

Các phản ứng đã nghiên cứu trên protocetraric acid ................................. 10

1.2.3.1.

Phản ứng tổng hợp protocetraric acid ........................................................ 10

1.2.3.2.

Phản ứng điều chế các dẫn xuất của protocetraric acid ............................. 10

CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM .................................................................................. 15
2.1.

HÓA CHẤT ........................................................................................................ 15

2.2.

THIẾT BỊ ............................................................................................................ 15

2.3.

QUY TRÌNH ĐIỀU CHẾ CÁC DẪN XUẤT ESTER CỦA

PROTOCETRARIC ACID ......................................................................................... 16

2.3.1.

Phản ứng giữa protocetraric và benzoic acid .............................................. 16

2.3.2.

Phản ứng giữa protocetraric acid và trans-cinnamic acid .......................... 16

2.3.3.

Phản ứng giữa prototocetraric acid và trans-4-methylcinnamic acid ....... 17
vi

Footer Page 8 of 161.


Header Page 9 of 161.
2.3.4.

Phản ứng giữa protocetraric acid và trans-4-methoxycinnamic acid ........ 17

2.3.5.

Phản ứng giữa protocetraric acid và (E)-α-methylcinnamic acid ............. 17

2.3.6.

Phản ứng giữa protocetraric acid và trans-4-nitrocinnamic acid .............. 17

2.3.7.

Phản ứng giữa protocetraric acid và gyrophoric acid ................................ 17

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN .............................................................. 19
3.1.

SẢN PHẨM CỦA PHẢN ỨNG GIỮA PROTOCETRARIC ACID VỚI

BENZOIC ACID .......................................................................................................... 19
3.1.1.

Cấu trúc hóa học của sản phẩm Pr.B2 ......................................................... 19

3.1.2.

Cấu trúc hóa học sản phẩm Pr.B1 ................................................................ 20

3.2.

SẢN PHẨM CỦA PHẢN ỨNG GIỮA PROTOCETRARIC ACID VỚI

TRANS-CINNAMIC ACID ......................................................................................... 20
3.2.1.
3.3.

Cấu trúc hóa học sản phẩm Pm.C2 và Pm.C3 ............................................. 21
SẢN PHẨM CỦA PHẢN ỨNG GIỮA PROTOCETRARIC ACID VỚI

TRANS-4-METHYLCINNAMIC ACID .................................................................... 22
3.3.1.

3.4.

Cấu trúc hóa học sản phẩm Pm.CM2........................................................... 23
SẢN PHẨM CỦA PHẢN ỨNG GIỮA PROTOCETRARIC ACID VỚI

TRANS-4-METHOXYCINNAMIC ACID ................................................................ 23
3.4.1.

Cấu trúc sản phẩm Pr.C4M1 và Pm.C4M2 ................................................. 24

3.4.2.

Cấu trúc sản phẩm Pr.C4M2 ........................................................................ 25

3.5.

SẢN PHẨM CỦA PHẢN ỨNG GIỮA PROTOCETRARIC ACID VỚI (E)-

α-METHYLCINNAMIC ACID.................................................................................. 26
3.5.1.
3.6.

Cấu trúc sản phẩm Pr.Cα .............................................................................. 27
SẢN PHẨM CỦA PHẢN ỨNG GIỮA PROTOCETRARIC ACID VỚI

GYROPHORIC ACID................................................................................................. 27
3.6.1.

Cấu trúc hóa học sản phẩm Pm.GXR1 ........................................................ 28

CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT.................................................................. 26
4.1.

KẾT LUẬN ......................................................................................................... 26
vii

Footer Page 9 of 161.


Header Page 10 of 161.
4.2.

ĐỀ XUẤT ............................................................................................................ 26

TÀI LIỆU THAM KHẢO............................................................................................... 27
PHỤ LỤC

viii

Footer Page 10 of 161.


Header Page 11 of 161.
LỜI NÓI ĐẦU

Những năm gần đây các hợp chất depsidone được quan tâm nghiên cứu vì
những hoạt tính sinh học hấp dẫn như khả năng kháng khuẩn, kháng nấm, chống
oxy hóa, ức chế enzym estrogen, ngăn cản sự phân bào… mở ra những triển vọng
trong việc điều chế các hợp chất dẫn xuất nhằm điều trị ung thư, đặc biệt là ung
thư vú và ung thư buồng trứng. Quá trình nghiên cứu loài địa y Parmotrema sp.

cho thấy protocetraric acid là một thành phần chính của loài địa y này.[8] Với mong
muốn điều chế một số dẫn xuất của protocetraric acid là những hợp chất mới với
hoạt tính sinh học đáng kỳ vọng, chúng tôi tiến hành khảo sát phản ứng ester hóa
trên hợp chất depsidone này.
Các phản ứng điều chế dẫn xuất ester của protocetraric acid cho đến nay ít
được nghiên cứu do nguồn cung cấp còn hạn chế của protocetraric acid từ tự
nhiên. Trong đề tài này, chúng tôi thực hiện điều chế các dẫn xuất ester của
protocetraric acid với một số acid đơn chức như benzoic acid, gyrophoric acid,
trans-cinnamic acid và một số dẫn xuất của nó là trans-4-methylcinnamic acid,
(E)-α-methylcinnamic acid, trans-4-methoxycinnamic acid, trans-4-nitrocinnamic
acid.

1

Footer Page 11 of 161.


Header Page 12 of 161.
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN

1.1. DEPSIDONE
1.1.1.Định nghĩa
Depsidone là những dẫn xuất phenol, với khung sườn gồm hai phân tử phenol
được liên kết nhau qua một nối ester và một nối ether.
Thí dụ một vài hợp chất depsidone như stictic acid, physodic acid, corynedidone.

Corynesidone

Physodic acid

Stictic acid

Các nghiên cứu về hoạt tính sinh học của depsidone cho thấy depsidone từ địa y
có khả năng ngăn tia UV, tiêu diệt hàng loạt tế bào ung thư ác tính.[20] Một số
depsidone có hoạt tính chống oxy hóa.[7,9] Những nghiên cứu mới cho thấy một số
depsidone có khả năng ngăn cản quá trình phân bào, cùng với các hoạt tính kháng
khuẩn, kháng nấm và ức chế enzyme estrogen.[3,5,13,18]
1.1.2.Phản ứng ester hóa trên depsidone
Một số hợp chất depsidone có nhóm chức carboxylic acid. Nhóm chức này có thể
được biến đổi thành nhóm chức ester, thực hiện bằng cách cho tác dụng với các tác chất
thân hạch như diazomethane trong dung môi ether hoặc iodomethane trong môi trường
kiềm.
Năm 1996, Chicita F. Culberson[6] thực hiện phản ứng tạo các dẫn xuất ester của
physodic acid và 4-O-methylphysodic acid với tác chất diazomethane trong dung môi
ether ở nhiệt độ 0–5°C.

2

Footer Page 12 of 161.


Header Page 13 of 161.
C5H11

C5H11

O C
CH2 O

O C

CH2 O

O

O
CH2N2/ ether

HO

OH

O
C5H11
HO

HO

O
C5H11
H3CO

O

Physodic acid

O

(Hiệu suất 63%)

C5H11

C5H11

O C
CH2 O

O C
CH2 O
O
H3CO

OH

Làm lạnh

O

CH2N2/ ether

O

OH

C5H11
HO

Làm lạnh

H3CO

O

OH

C5H11
H3CO

O

O

(Hiệu suất 70%)

4-O-methylphysodic acid

Đến năm 1975, Teruhisa Hirayama và các cộng sự người Nhật[10] đã điều chế dẫn
xuất methyl ester của triacetylvittatolic acid cũng sử dụng tác chất diazomethane trong
dung môi ether.
OAc
CH C3H7

CH2

CH2

O C
CH2 O

O C
CH2 O

O
C5H11
HO

O

CH2N2/ ether

O
AcO

OAc
CH C3H7

OAc

Làm lạnh

AcO

O
C5H11
H3CO

O

OAc
O

(Bài báo không cho biết hiệu suất)

Triacetylvittatolic acid

Đến năm 1975, Teruhisa Hirayama và các cộng sự người Nhật[10] đã điều chế dẫn
xuất methyl ester của triacetylvittatolic acid cũng sử dụng tác chất diazomethane trong
dung môi ether.
Năm 2009, Porntep Chomcheon và các cộng sự[5] đã điều chế dẫn xuất methyl
ester của corynesidone B, sử dụng tác chất là iodomethane.
3

Footer Page 13 of 161.


Header Page 14 of 161.
O

O
HO
O

O

CH3
OH

O
OH

H3CO

CH3I
DMF
K2CO3

O

O

Khuấy từ ở nhiệt
độ phòng

O
OCH3

OH

CH3
OCH3
OCH3

(Hiệu suất 75%)

Corynesidone B

1.2. PROTOCETRARIC ACID VÀ MỘT SỐ DẪN XUẤT CỦANÓ
1.2.1.Tổng quát
Protocetraric acid, với tên khoa học 4-formyl-3,8-dihydroxy-9-hydroxymethyl1,6-dimethyl-11-oxo-11H-dibenzo[b,e][1,4]dioxepin-7-carboxylic acid, là chất bột màu
trắng đục, tan kém trong methanol, acetone, chloroform, …, tan nhiều hơn trong
dimethyl sulfoxide.

Protocetraric acid được tìm thấy nhiều trong nhiều loài địa y khác nhau như địa y
Parmotrema (Parmotrema dilatatum, Parmotrema lichenxanthonicum, Parmotrema
sphaerospora[11],…), Parmelia (Parmelia caperata, Parmelia conspresa[17],…),
Ramalina (Ramalina sp.[11],…), Cladonia (Cladonia ochrochlora1[3],…),…
1.2.2.Hoạt tính sinh học của protocetraric acid
Protocetraric acid đã được thử nghiệm hoạt tính sinh học trên nhiều loại nấm, vi
khuẩn, cũng như hoạt tính kháng nhiều loại ung thư khác nhau (Bảng 1.1), dưới liều
MIC (μg/mL). Hợp chất có liều MIC càng nhỏ, hợp chất có hoạt tính càng mạnh.
Kết quả Bảng 1.1 cho thấy protocetraric acid có khả năng kháng 6 dòng nấm
(Aspergillus fumigatus, Candida albicans, Cryprococcus var. difluens, Fusarium
oxysporum, Mucor mucedo và Paecilomyces variotii), 6 dòng vi khuẩn khác nhau (B.
cereaus, B. subtilis, M. tuberculosis, P. vulgaris, S. lutea và S. aureus) và không ức chế
được 3 dòng tế bào ung thư (Ehrlich carcinoma, Ehrlich sarcoma và Yoshina sarcoma).
4

Footer Page 14 of 161.


Header Page 15 of 161.
Fumarprotocetraric acid, một hợp chất được cô lập nhiều từ địa y, đồng thời cũng
là dẫn xuất 9’-monofumarylprotocetraric acid, đã được kiểm tra hoạt tính sinh học trên
nhiều dòng vi khuẩn, nấm khác nhau.[16] Kết quả được trình bày trong Bảng 1.1 cho
thấy fumarprotocetraric acid có khả năng kháng 7 chủng vi khuẩn (Aeromonas
hydrophila,

Bacillus cereaus, Bacillus subtilis, Listeriamono cytogenes, Proteus

vulgaris, Staphylococcus aureus và Streptococcus faecalis) và 2 dòng nấm (Candida
albicans và Candida glabrata). Trong khi đó, protocetraric acid không có khả năng ức

chế dòng vi khuẩn Streptococcus faecalis. Điều này cho thấy các dẫn xuất của
protocetraric acid có tiềm năng hoạt tính sinh học cao.
Do hợp chất này hiện diện với số lượng nhiều trong địa y Parmotrema sp. nên
chúng tôi tiến hành điều chế các dẫn xuất của protocetraric acid với hy vọng tạo được
nhiều dẫn xuất có hoạt tính sinh học cao.

5

Footer Page 15 of 161.


Header Page 16 of 161.
Bảng 1.1. Kết quả thử nghiệm hoạt tính ức chế một số chủng nấm, chủng
vi khuẩn, dòng tế bào ung thư của protocetraric acid và fumarprotocetraric acid.
Tên chủng nấm, chủng vi khuẩn, dòng tế

Protocetraric acid
MIC (μg/mL)

Fumarprotocetraric acid
MIC (μg/mL)

Không có hoạt tính

*

Aspergillus fumigatus

500

*

Candida albicans

18.7

18.7

Candida glabrata

*

18.7

Cryprococcus var. difluens

53.1

*

Fusariumoxysporum

500

*

Mucor mucedo

500

*

Paecilomyces variotii

500

*

Penicillium purpurescens

Không có hoạt tính

*

Penicillium verrucosum

Không có hoạt tính

*

Trichoderma harsianum

Không có hoạt tính

*

Vi khuẩn[11,19,23]
Aeromonas hydrophila

*

150.0

Bacillus cereaus

85.5

4.6

Bacillus subtilis

740.7

4.6

Esherichia coli

Không có hoạt tính

*

Klebsiella pneumoniae

Không có hoạt tính

*

Listeria monocytogenes

*

4.6

Không có hoạt tính

*

Mycobacterium tuberculosis

125.0

*

Proteus vulgaris

23.4

37.5

Sarcina lutea

196.0

*

Staphylococcus aureus

60.7

37.5

Streptococcus faecalis

Không có hoạt tính

150.0

Bệnh ung thư[16]
Ehrlich carcinoma

Không có hoạt tính

*

Ehrlich sarcoma

Không có hoạt tính

*

Yoshida sarcoma

Không có hoạt tính

*

bào ung thư
Nấm[17,19,23]
Aspergillus flavus

Micrococcus luteus

(*) Không thử nghiệm

6

Footer Page 16 of 161.


Header Page 17 of 161.
Năm 2004, Carine Bezivin và các đồng sự đã cô lập dẫn xuất 9’-Omethylprotocetraric acid từ địa y Cladonia convoluta và đã kiểm tra hoạt tính sinh học
của hợp chất này với 6 dòng tế bào ung thư khác nhau,[3] kết quả được trình bày ở liều
IC 50 (μg/mL) (Bảng 1.2).
Bảng 1.2. Kết quả thử nghiệm hoạt tính ức chế một số dòng tế bào ung thư của 9’-Omethylprotocetraric acid.
Dòng tế bào ung thư

IC50
(μg/mL)

Hoạt tính

Murine lympholytic leukaemia

>100

Không có hoạt tính

Murine Lewis lung carcinoma

>100

Không có hoạt tính

Human chronic myelogenous leukaemia

>100

Không có hoạt tính

Human brain metastasis of a prostate carcinoma

>100

Không có hoạt tính

Human breast adenocarcinoma

>100

Không có hoạt tính

Human glioblastoma

>100

Không có hoạt tính

7

Footer Page 17 of 161.

Header Page 18 of 161.
PhCH2I
K2CO3
CH3COCH3
Khuấy từ, kết hợp thổi
khí N2
(CH3)2SO4
K2CO3

CH3COCH3
Ethyl acetate
HCl
Pd/C
Khuấy từ kết hợp thổi khí H2

1/ Hexamethylenetetramine
CF3COOH
Pd/C
Khuấy từ kết hợp đun nóng
2/ Đuổi dung môi
3/ H2O
Khuấy từ
4/ Đun nóng trong
K2CO3
PhCH2I
N,N-dimethylformamide
Khuấy từ kết hợp thổi khí N2

1/ Pyridine
2/ (NCH4)2MnO4
3/ Khuấy từ ở nhiệt độ phòng
1/ 1,3-bisbenzyloxy-2,5dimethylbenzene pha trong
CH2Cl2
2/ CF3COOH
3/ Khuấy từ ở nhiệt độ phòng
trong 2 giờ
Ethyl acetate
HCl
Pd/C
Khuấy từ kết

thổi khí H2

1/ Thêm vào dung dịch K2CO3
2/ Thêm vào dung dịch K3[Fe(CN)6]
3/ Khuấy từ trong

Sơ đồ 1.1.Tổng hợp protocetraric acid[21]

8

Footer Page 18 of 161.


Header Page 19 of 161.
CH3I
K2CO3
N,N-dimethylformamide

1/ CCl4
2/ Đun hoàn lưu kết hợp nhỏ từ
từ Br2
3/ Tiếp tục đun hoàn lưu
4/ Sản phẩm thô đem hòa tan
trong dung dịch dioxan
5/ Đun hoàn lưu
1/ CH2Cl2
2/ BCl3
3/ Khuấy từ trong
4/ Sản phẩm thô đem hòa tan
dung dịch dioxan
5/ Đun hoàn lưu

trong

1/ CH3C6H6SO3H.H2O
2,2-dimethylpropane
N,N-dimethylformamide
2/ Để yên trong 70 giờ
3/ Thêm 2,2-dimethylpropane
4/ Sản phẩm thô đem hòa tan trong
CH2Cl2
5/ Cho vào một hỗn hợp pyridinium
chlorochromate và CH3COONa pha
trong CH2Cl2
6/ Khuấy từ

CH3COOH 50%

Khuấy từ ở 50°C

1/ LiI
Hexamethylphosphoric triamide
2/ Khuấy từ kết hợp thổi khí N2 ở 80°C

Sơ đồ 1.1.Tổng hợp protocetraric acid[21] (tiếp theo)

9

Footer Page 19 of 161.


Header Page 20 of 161.
1.2.3.Các phản ứng đã nghiên cứu trên protocetraric acid
1.2.3.1.

Phản ứng tổng hợp protocetraric acid

Năm 1981, Tony Sala và Melvyn V. Sargent[21] đã đề nghị quy trình tổng hợp
protocetraric acid đi từ methyl 2,4-dihydroxy-3,6-dimethylbenzoate qua 13 giai đoạn
(Sơ đồ 1.1).
1.2.3.2.

Phản ứng điều chế các dẫn xuất của protocetraric acid

a/ Năm 1933, Yasuhiko Asahina và Tyo-Taro Tukamo[2] đã thực hiện phản ứng
hydrogen hóa xúc tác Pd/C để điều chế hydroprotocetraric acid từ protocetraric acid.
Sản phẩm thu được đều được đo nhiệt độ nóng chảy và xác định cấu trúc hóa học bằng
phương pháp phân tích nguyên tố và các phản ứng định tính nhóm định chức.

CH3COOH
H2, Pd/C

Protocetraric acid

Hydroprotocetraric acid
(Hiệu suất 87 %)

b/ Năm 1952, Josef Klosa[12] đã điều chế một số dẫn xuất phenylhydrazone,
thiosermicarbazone, benzimidazole của protocetraric acid. Sản phẩm thu được đều được
đo nhiệt độ nóng chảy và xác định cấu trúc hóa học bằng phương pháp phân tích nguyên
tố và các phản ứng định tính nhóm định chức.
Các dẫn xuất phenylhydrazone của protocetraric acid được điều chế bằng cách đun
hoàn lưu protocetraric acid (hoặc các dẫn xuất 9’-O-alkylprotocetraric acid) với
phenylhydrazine trong dung môi benzene trong 6 giờ.

10

Footer Page 20 of 161.


Header Page 21 of 161.
C6H6
C6H6-NH-NH2
Đun hoàn lưu

(Bài báo không nêu hiệu suất)
−R= −H
−(CH2)3CH3
−CH2CH(CH3)2

−CH2CH2CH(CH3)2

−R = −H
−(CH2)3CH3
−CH2CH(CH3)2
−CH2CH2CH(CH3)2

Các dẫn xuất thiosemicarbazone được điều chế bằng cách đun hoàn lưu
protocetraric acid (hoặc các dẫn xuất 9’-O-alkylprotocetraric acid), thiosemicarbazide
trong dung môi nitrobenzene trong 3 giờ.

Đun nhẹ

(Bài báo không nêu hiệu suất)
−R= −H
−CH(CH3)2
−(CH2)3CH3
−CH2CH(CH3)2
−CH2CH2CH(CH3)2

−R = −H
−CH(CH3)2
−(CH2)3CH3
−CH2CH(CH3)2
−CH2CH2CH(CH3)2

Các dẫn xuất benzimidazole cũng được Josef Klosa[12] điều chế bằng cách đun
protocetraric acid với tác chất o-aminoaniline.

o-C6H4(NH2)2

C6H5NO2
Đun hoàn lưu

Protocetraric acid

(Bài báo không nêu hiệu suất)

11

Footer Page 21 of 161.


Header Page 22 of 161.
o-C6H4(NH2)2
CH3COOH
Đun hoàn lưu

Protocetraric acid

(Bài báo không nêu hiệu suất)

o-C6H4(NH2)2
EtOH
C6H5NO2
Đun hoàn lưu

(Bài báo không nêu hiệu suất)

Protocetraric acid

c/ Josef Klosa[12] đã điều chế dẫn xuất ester hóa trên nhóm chức alcol nhất cấp của
protocetraric acid là dẫn xuất monopropionyl hóa. Năm 1977, Myles F. Keogh[15] tiếp
tục điều chế dẫn xuất monomalonyl hóa
Propionic acid
Đun sôi

Protocetraric acid

9’-Monopropionylprotocetraric acid
(Bài báo không nêu hiệu suất)

Malonic acid
Dioxane
Khuấy từ

Protocetraric acid

9’-Monomalonylprotocetraric acid
(Bài báo không nêu hiệu suất)

12

Footer Page 22 of 161.


Header Page 23 of 161.
d/ Phản ứng ether hóa trên nhóm chức alcol nhất cấp đã được nhóm Yasuhiko
Asahina và Tyo-Taro Tukamata,[2] Yasuhiko Asahina và Yaitiro Tanase,[1] Josef
Klosa[12] nghiên cứu.
Năm 1933, Yasuhiko Asahina và Tyo-Taro Tukamata[2] đã điều chế hai dẫn xuất

methyl và ethyl ether của protocetraric acid bằng cách đun hoàn lưu với alcol tương
ứng.

Methanol
Đun nhẹ

`

Protocetraric acid

9’-O-Methylprotocetraric acid
(Bài báo không nêu hiệu suất)

Ethanol
Đun nhẹ

Protocetraric acid

9’-O-Ethylprotocetraric acid
(Bài báo không nêu hiệu suất)

Năm 1934, Yasuhiko Asahina và Yaitiro Tanase[1] tiếp tục điều chế 3 dẫn xuất
ether mới của protocetraric acid là dẫn xuất n-propyl, n-butyl và benzyl ether.
ROH
Đun hoàn lưu

Protocetraric acid

9’-O-Alkylprotocetraric acid
−R= −CH2CH2CH3

Hiệu suất 81%
−CH2(CH2)2CH3 Hiệu suất 79 %
(Bài báo không nêu hiệusuất)
−CH2C6H6

13

Footer Page 23 of 161.


Header Page 24 of 161.
Năm 1952, Josef Klosa[12] đã thực hiện các phản ứng ether hóa protocetraric acid
với hai alcol chi phương đơn chức là như isopropanol và isobutanol.

CH3CH(OH)CH3
Đun hoàn lưu

Protocetraric acid
(Hiệu suất 55 %)

9’-O-Isopropylprotocetraric acid

CH3CH(CH3)CH2CH2OH
Đun hoàn lưu trong

Protocetraric acid

9’-Isobutylprotocetraric acid
(Bài báo không nêu hiệu suất)

Năm 2014, Trần Thị Quỳnh Hoa[22] đã tiến hành điều chế một số dẫn xuất ether
của protocetraric acid với một vài alcol chi phương.
ROH
DMSO
Chỉnh pH bằng CH3COOH
Đun hoàn lưu và khuấy từ ở
115 °C trong 3 giờ

Protocetraric acid

9-O-Alkylprotocetraric acid
Hiệu suất (Xác định bằng HPLC)

Đề tài cũng đã bước đầu thực hiện điều chế dẫn xuất ether hóa protocetraric acid
theo phản ứng Williamson với tác chất iodoethane. Phản ứng được thực hiện trong môi
trường kiềm K 2 CO 3 (pH=8), khuấy từ ở nhiệt độ phòng trong 8 giờ đạt hiệu suất 66 %.

Footer Page 24 of 161.

14


Header Page 25 of 161.
CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM

2.1. HÓA CHẤT
- Protocetraric acid được ly trích và tinh chế từ địa y Parmotrema sp.
- Methanol (Chemsol), 99.7%.
- Ethanol (Trung Quốc), 99.7%.
- Aluminum chloride hexahydrate (Trung Quốc), 97%.

- Benzoic acid (Trung Quốc), 99.5%.
- trans-cinnamic acid (Sigma-Aldrich), 99%.
- (E)-α-methylcinnamic acid (Sigma-Aldrich), 99%.
- trans-4-methylcinnamic acid (Sigma-Aldrich), 99%.
- trans-4-methoxycinnamic acid (Sigma-Aldrich), 99%.
- trans-4-nitrocinnamic acid (Sigma-Aldrich), 97%.
- Dimethyl sulfoxide (Trung Quốc), 99%.
- Chloroform, chưng cất thu ở phân đoạn 61°C.
- Ethyl acetate, chưng cất thu ở phân đoạn 77°C.
- Acetone, chưng cất thu ở phân đoạn 56°C.
- Acetic acid (Trung Quốc), 99.5%.
- Nước cất.
- Sắc ký bản mỏng (Merck), 60F 254 .
- Silica gel (Himedia).
2.2. THIẾT BỊ
- Cân điện tử 4 số, Satorius AG Germany CPA3235.
- Máy khuấy từ gia nhiệt Stone Staffordshire England ST15OSA.
- Máy cộng hưởng từ hạt nhân NMR Bruker Ultrashied 500 Plus (đo ở tần số
500 MHz cho phổ 1H–NMR và 125 MHz cho phổ 13C–NMR) thuộc phòng Phân
tích Trung tâm trường Đại Học Khoa Học Tự Nhiên, 227 Nguyễn Văn Cừ,
Quận 5, Thành phố Hồ Chí Minh.

Footer Page 25 of 161.

15