Tổng hợp và nghiên cứu cấu trúc một số hợp chất 2-thioxoimidazolidin-4-on

Header Page 1 of 161.

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ..................................................................................................................... 5
MỤC TIÊU – PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............................................................ 6
1. Mục tiêu đề tài .............................................................................................................. 6
2. Phương pháp nghiên cứu .............................................................................................. 6
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN ............................................................................................. 7
1. Đặc điểm cấu tạo........................................................................................................... 7
2. Các phương pháp tổng hợp dị vòng 2-thioxoimidazonlidin-4-one ................................. 7
CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM...................................................................................... 19
1. Sơ đồ thực nghiệm ..................................................................................................... 19
2. Thực nghiệm .............................................................................................................. 19
2.1

Tổng hợp các thiosemicarbazone (2a-c).............................................................. 19

2.1.1

Phương trình phản ứng .................................................................................. 19

2.1.2

Hóa chất......................................................................................................... 20

2.1.3

Cách tiến hành ............................................................................................... 20

2.1.4

Kết quả .......................................................................................................... 20

2.2 Tổng hợp các hợp chất 3-(arylideneamino)-2-thioxoimidazolidin-4-one (3a-c).... 21
2.2.1

Phương trình phản ứng .................................................................................. 21

2.2.2

Hóa chất......................................................................................................... 21

2.2.3

Cách tiến hành ............................................................................................... 21

2.2.4

Kết quả .......................................................................................................... 21

2.3 Tổng hợp các hợp chất 3-(arylideneamino)-1-acetyl-2-thioxoimidazolidin-4-one
(4a-c) 22
2.3.1

Phương trình phản ứng .................................................................................. 22
1

Footer Page 1 of 161.

Header Page
of 161.
2.3.2 2 Hóa
chất......................................................................................................... 23
2.3.3

Cách tiến hành ............................................................................................... 23

2.3.4

Kết quả .......................................................................................................... 23

3. Xác định cấu trúc và một số tính chất vật lý ......................................................... 23
3.1

Xác định nhiệt độ nóng chảy ............................................................................ 23

3.2

Phổ hồng ngoại (IR) ......................................................................................... 24

3.3

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR, 13C-NMR) ......................................... 24

CHƯƠNG 3 : KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ................................................................ 25
1. Tổng hợp các thiosemicarbazone (2a-c) ................................................................. 25
1.1

Cơ chế phản ứng .................................................................................................. 25

1.2

Phân tích cấu trúc ................................................................................................. 25

2. Tổng hợp các hợp chất 3-(arylideneamino)-2-thioxoimidazolidin-4-one (3a-c) 27
2.1

Phổ hồng ngoại (IR) ............................................................................................. 27

2.2

Phổ 1H-NMR của hợp chất (3a-c) ........................................................................ 29

3. Tổng hợp các hợp chất 3-(arylideneamino)-1-acetyl-2-thioxoimidazolidin-4-one
(4a-c) ................................................................................................................................. 32
3.1

Cơ chế phản ứng .................................................................................................. 32

3.2

Phân tích phổ ....................................................................................................... 33

3.2.1

Phổ IR của hợp chất (4a-c) ............................................................................ 33

3.2.2

Phổ 1NMR, phổ 13C-NMR ............................................................................ 34

3.2.3

Phổ khối lượng MS của hợp chất (4a-b) ....................................................... 40

CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN- ĐỀ XUẤT .......................................................................... 41
1. Kết luận ...................................................................................................................... 41
2. Đề xuất ....................................................................................................................... 41
TÀI LIỆU THAM KHẢO............................................................................................... 43
2

Footer Page 2 of 161.


Header
Page
of 161.
PHỤ
LỤC3.........................................................................................................................
45
Phụ lục 1: Phổ IR của hợp chất (2a) ............................................................................. 45
Phụ lục 2: Phổ IR của hợp chất (2b) ............................................................................. 45
Phụ lục 3: Phổ IR của hợp chất (2c).............................................................................. 46
Phụ lục 4: Phổ IR của hợp chất (3a) ............................................................................. 46
Phụ lục 5: Phổ IR của hợp chất (3b) ............................................................................. 47
Phụ lục 6: Phổ IR của hợp chất (3c).............................................................................. 47
Phụ lục 7: Phổ 1H-NMR của hợp chất (3a) ................................................................... 48
Phụ lục 8: Một phần phổ 1H-NMR giãn rộng của hợp chất (3a) ................................. 49
Phụ lục 9: Phổ 1H-NMR của hợp chất (3b) ................................................................... 50

Phụ lục 10: Một phần phổ 1H-NMR giãn rộng của hợp chất (3b) ................................ 51
Phụ lục 11: Phổ 1H-NMR của hợp chất (3c) ................................................................. 52
Phụ lục 12: Một phần phổ 1H-NMR giãn rộng của hợp chất (3c)................................. 53
Phụ lục 13: Phổ IR của hợp chất (4a) ......................................................................... 54
Phụ lục 14: Phổ IR của hợp chất (4b) ........................................................................... 54
Phụ lục 15: Phổ IR của hợp chất (4c)............................................................................ 55
Phụ lục 16: Phổ 1H-NMR của hợp chất (4a) ................................................................. 56
Phụ lục 17:Một phần phổ 1H-NMR giãn rộng của hợp chất (4a) ................................. 57
Phụ lục 18: Một phần phổ 1H-NMR giãn rộng của hợp chất (4b) ................................ 58
Phụ lục 19: Một phần phổ 1H-NMR giãn rộng của hợp chất (4b) ................................ 59
Phụ lục 20:Phổ 1H-NMR của hợp chất (4c) .................................................................. 60
Phụ lục 21: Một phần phổ 1H-NMR của hợp chất (4c) ................................................. 61
Phụ lục 22: Phổ 13C-NMR của hợp chất (4a) ................................................................ 62
Phụ lục 23: Một phần phổ 13C-NMR giãn rộng của hợp chất (4a) ............................... 63
Phụ lục 24: Phổ 13C-NMR của hợp chất (4b) ................................................................ 64
3

Footer Page 3 of 161.


HeaderPhụ
Page
4 ofMột
161.
lục 25:
phần phổ 13C-NMR giãn rộng của hợp chất (4b) ............................... 65
Phụ lục 26: Một phần phổ 13C-NMR của hợp chất (4c) ................................................ 66
Phụ lục 27: Một phần phổ 13C-NMR của hợp chất (4c) ................................................ 67
Phụ lục 28: Phổ MS của hợp chất (4a) .......................................................................... 67
Phụ lục 29: Phổ MS của hợp chất (4b) .......................................................................... 68

Phụ lục 30: Phổ MS của hợp chất (4c) .......................................................................... 68

4

Footer Page 4 of 161.


Header Page 5 of 161.

ĐẶT VẤN ĐỀ

Trong những năm gần đây, hóa học dị vòng ngày càng phát triển mạnh mẽ. Việc
tổng hợp và nghiên cứu các hợp chất dị vòng đã thu hút sự chú ý của nhiều nhà hóa học.
Người ta quan tâm đến các dị vòng không chỉ về những tính chất lí hóa học đặc biệt mà
còn về những ứng dụng quan trọng của chúng trong thực tiễn. Trong đó, các hợp chất
thioxoimidazolidine đã được thấy có hoạt tính sinh học khá phong phú. Các dẫn xuất
thioxoimidazolidine được dùng trong y học để kháng vi sinh vật (kháng khuẩn, kháng
nấm...), kháng ung thư, kháng HIV, chống tăng huyết áp... Nó cũng là thành phần của
thuốc chống co giật, chất kháng thụ thể therombin, điều trị chức năng tim mạch và chất
ức chế amide của acid béo.
Mặc dù có những tính năng hữu ích, những nghiên cứu về các hợp chất 2thioxoimidazolidin-4-one còn khá hạn chế, đặc biệt là cấu trúc của nhiều hợp chất còn
chưa được nghiên cứu đầy đủ. Đây là cơ sở để chúng tôi thực hiện đề tài: “Tổng hợp và
nghiên cứu cấu trúc một số hợp chất 2-thioxoimidazolidin-4-one”

5

Footer Page 5 of 161.


Header Page 6 of 161.

MỤC TIÊU – PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
1. Mục tiêu đề tài
•

Tổng quan tài liệu về dẫn xuất của thioxoimidazolidin

•

Nghiên cứu quy trình chuyển hóa thiosemicabarzide và tổng hợp một số

dẫn xuất của thioxoimidazolidin-4-one.
•

Thực nghiệm tổng hợp một số dẫn xuất.

•

Nghiên cứu cấu trúc của các chất tổng hợp được qua các phương pháp vật lí

hiện đại như phổ IR, MS, 1H-NMR, 13C-NMR.
2. Phương pháp nghiên cứu
•

Tổng hợp các tài liệu trong và ngoài nước có liên quan.

•

Tổng hợp bằng phương pháp đã biết có cải tiến cho phù hợp với phòng thí

nghiệm Hóa hữu cơ, khoa Hóa Học, trường Đại học Sư phạm TP Hồ Chí Minh.
•

Tinh chế các chất bằng phương pháp: kết tinh và kết tinh lại

•

Sử dụng các phương pháp phổ IR, MS, 1H-NMR, 13C-NMR để nghiên cứu

cấu trúc.

6

Footer Page 6 of 161.


Header Page 7 of 161.
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
1. Đặc điểm cấu tạo
2-Thioxoimidazolidin-4-one là dẫn xuất của imidazole – một dị vòng 5 cạnh chứa
2 nguyên tử nitơ ở vị trí 1,3 với 2 nhóm thế thion (C=S) và carbonyl (C=O) ở vị trí số 2
và số 4 với công thức cấu tạo như sau:
O

4

HN 3

5

2

1

NH

S

2. Các phương pháp tổng hợp dị vòng 2-thioxoimidazonlidin-4-one
Dị vòng 2-thioxoimidazolidin-4-one được tổng hợp thông quá trình biến đổi cấu
trúc của các hydantoin và dẫn xuất của chúng. Tính chất hóa học của hydantoin và các
dẫn xuất của chúng đã được nghiên cứu trong hơn 140 năm qua. Các dẫn xuất của
hydantoin được xem là nhóm dược liệu quan trọng với hoạt tính sinh học cao. Trong
những thập kỷ qua, quá trình nỗ lực nghiên cứu trong ngành công nghiệp dược liệu đã
biến đổi cấu trúc của hydantoin và dẫn xuất của chúng. Bằng cách biến đổi ấy, người ta
đã chế tạo được loại dược phẩm.1-aminohydantoin và đưa vào thị trường. Nitrofurantoin
là một thuốc kháng sinh để điều trị các bệnh nhiễm trùng đường tiết niệu, trong khi
Dantrolene là một loại thuốc giãn cơ xương khá phổ biến [1]. 1-Aminohydantoin,
Azimilide là loại thuốc đầy hứa hẹn để điều trị rối loạn nhịp tim [1]. Phenytoin, thực chất
là 5,5-diphenyl-imidazolidin-2,4-dione, là một thuốc chống co giật sử dụng để điều trị
bệnh động kinh [1].

7

Footer Page 7 of 161.


Header
Page 8 of 161.
Sulfahydantoin

hoạt động như một chất ức chế serine protease [1] và
glucopyranosylidene-spiro-thiohydantoin

được

thấy

là

ức

chất

chế

glycogen

phosphorylase của cơ và gan có hiệu quả [1].
O

O

NO2
HN
N
H

HN
N
H

N
N

O

N
N

H
NH
N
O

O

Hydantoin

Nitrofurantoin

O

O
OEtt

O
HN

HN NH2.HCl
NH2

HN

NH

O

N

O

H, EEtt3NN
EEttOH,
O

O

N
R
S
NC
R''N
CS
R

O

xtt:: H
H55P
PM

MO
O1
V22O
O4
x
10
0V
4
EttO
orr C
Ho
OH
H3C
CH
CN
E
3 N

RR

N
HH

O

O
NH
R== CH3, C2H5, C6H5
RR''== C2HH5, C6HH5

OEEtt

NN

RH N
O

N

S

R'

Phenytoin

Thiohydantoin

Hình 1: Hydantoin và một số dẫn xuất
Thiohydantoin (2-Thioxoimidazolidin-4-one) là dẫn xuất của imidazolidine có
hoạt tính sinh học đa dạng như: kháng vi sinh vật (kháng khuẩn, kháng nấm...), kháng
ung thư, kháng viêm, kháng HIV, chống tăng huyết áp...[2]. 2-Thioxoimidazolidin-4-one
cũng được thấy trong thành phần của thuốc chống co giật, chất kháng thụ thể therombin
và điều trị chức năng tim mạch[3]. Ví dụ như, 5-[(2-phenyl-1H-indol-3-yl)methylidene]2-thioxoimidazolidin-4-one (A) đã được sử dụng với tác dụng chống HIV [4]; 4methylene-2-thiohydantoin (B) thể hiện khả năng kháng Cycline Dependant Kinase
(CDK) và hoạt động chống Leishmanial [4]; Hợp chất C được khẳng định có vai trò tích
cực trong điều trị ung thư tuyến tiền liệt [4]; trong khi đó 3-[(1-methyl-2,6-diphenyl
piperidin-4-yliden)amino]-2-thiohydantoin (D) đã được chứng minh có hoạt tính kháng
khuẩn rất đáng quan tâm [4].
8

Footer Page 8 of 161.

Header Page 9 of 161.
O

H
N

S

S

NH

R
N

NH

O

N
H

Ar
R= ankyl, phenyl

A

B

CH3

S

N

R
N

Ar

N

S

R1
O

R2
R= ankyl, phenyl
C

N
HN

N
O

D

Hình 2: Một số dẫn xuất của thiohydantoin
Từ những nghiên cứu về hydantoin và thiohydantoin, trong nhiều năm qua, các
nhà nghiên cứu đã tìm cách tổng hợp nhiều hợp chất có chứa dị vòng 2thioxoimidazonlidin-4-one theo nhiều phương pháp khác nhau.
Các tác giả [4] đã tổng hợp dị vòng 2-thioxoimidazonlidin-4-one từ N-aryl hoặc Nalkylmaleimide và semicarbazide hydrochloride, sau đó đem sản phẩm thu được phản
ứng với ethyl hoặc phenylisothiocyanate trong dung môi EtOH hoặc CH 3 CN với sự có
mặt của H 5 PMO 10 V 2 O 4 như là chất xúc tác:

9

Footer Page 9 of 161.


CH3

Header Page 10 of 161.

O
O

CH3

NH2NHCSNH2
EEttaannool

O

N
O

NHHCSNHH2

O

ClCH2COOEtt/AccONaa

N N
O

O

O

S

CH3

S

CH3

NCOCH3

NN NN
AAcc2O
O

O

NH

O

Trong nghiên cứu này, các tác giả đã thay đổi các dung môi phản ứng phản ứng
khác nhau trong điều kiện có hoặc không có H 5 PMO 10 V 2 O 4 làm xúc tác, cũng như khảo
sát thời gian xảy ra phản ứng để tìm ra điều kiện phản ứng tối ưu, sau đó đánh giá khả
năng kháng khuẩn của các sản phẩm thu được. Kết quả nghiên cứu cho thấy 6 sản phẩm
chứa dị vòng 2-thioxoimidazonlidin-4-one thu được đều có khả năng kháng ít nhất một
trong 4 loại vi sinh vật E.coli, Staphylococcus faecalis, Enterococcus faecalis,
Pseudomonas aeruginosa.
Phương pháp thường được sử dụng để tổng hợp các hợp chất 2thioxoimidazolidin-4-one là cho thiosemicarbazone – sản phẩm của phản ứng ngưng tụ
giữa thiosemicarbazide với các aldehyde – tác dụng với ethyl chloroacetate khi có mặt
natri acetate:

10

Footer Page 10 of 161.


Header Page 11 of 161.
CHO

HC

N

NH2NHCSNH2
R

Etanol

O

S
H
N

NH2

HC

N3

N

ClCH2COOEt/AcONa

4

5
1
2 NH

S

R

R

Hợp chất chứa dị vòng 2-thioxoimidazonlidin-4-one được tổng hợp theo phương

pháp trên có thể sử dụng dãy chất ban đầu là các aldehyde chứa vòng thơm hoặc các hợp
chất carbonyl khác.
Sử dụng phương pháp này, các tác giả [5] đã tổng hợp được một số dẫn xuất chứa
dị vòng chất 2-thioxoimidazolidin-4-one theo sơ đồ tổng hợp sau:
NH2

S
O

N

N
R1

CH3

(1)

N

NH2NHCSNH2
R2

EtOH

NH

R1

CH3

R2

(2)
ClCH2COOEt/AcONa

3a: R1= H, R2 = H
3b: R1= Cl, R2 = Cl
3c: R1= OH, R2 = OH
3d: R1 = OCH3, R2 = OCH3
3e: R1 = NO2, R2 = NO2
3f : R1 = N(CH3)2, R2 = N(CH3)2

H
N

S
N

R1

N

N
3
( ) CH3

O

R2

11

Footer Page 11 of 161.


Header Page
12 các
of 161.
Trong
hợp chất đã tổng hợp được, ngoại trừ (3d) chỉ kháng được S.aureus,
E.Coli, các hợp chất còn lại đều kháng được S.aureus, E.faecalis, E.Coli, P.aeruginosa.
Sau khi tổng hợp được dị vòng 2-thioxoimidazonlidin-4-one theo phương pháp
trên, các nhà nghiên cứu còn nghiên cứu chuyển hóa các chất này, trong đó phương pháp
thường thấy là đưa các nhóm thế vào hai vị trí 1 và 5 trên vòng imidazonlidine.
Vị trí số 5 trên vòng imidazonlidine là vị trí của nhóm methylene linh động, các
tác giả [6] đã thực hiện phản ứng ngưng tụ để gắn một aldehyde chứa vòng thơm vào vị
trí này, sau đó dùng hydroxyl amine để đóng vòng isoxazole hoặc dùng phenyl hydrazine
để đóng vòng pyrazol theo sơ đồ phản ứng dưới đây:
O

S
CHO

HC

N

H
N

NH2

HC

N3

N

ClCH2COOEt/AcONa

NH2NHCSNH2

4

5
2 1NH

S

Etanol

Cl

Cl
RCHO

Cl

S

S
NH

HC

N

HC

N

N

C6H5-NH-NH2

N N

N

H
NH

O

Cl

NH2OH.HCl

R

R
Cl

S
NH
HC

N

N
N O

Cl

R

12

Footer Page 12 of 161.


Header Page
13tàiofliệu
161.
Theo
[7], các nhà nghiên cứu sử dụng các tác chất khác nhau là ethyl 3chloropropionate, dimethyloxalate, muối diazonium trong các dung môi và điều kiện
khác nhau để định hướng và gắn các nhóm vào vị trí số 1 hoặc vị trí số 5 trên vòng 2thioxoimidazonlidin-4-one.
S
H3C

H3C

O

S

N
N
H

NH2NHCSNH2

NH2

S

Etanol
CH3

CH3
ClCH2COOEt/AcONa
S
H3C

N

2
N3 1NH
4 5

SO

CH3

DMF
ONa/
c
A
t/
OE
H 2CO
C
H
ClC 2

N

H3C
N

N

SO

N+Cl-

(COOCH3)2/ Na/ Xylene
S

O

S
H3C

ArN

N

OEt

N

S
H3C

NH

SO

N

N

NH

O
OEt

SO

N N Ar

O
CH3

CH3

CH3

Nguyên tử nitơ ở vị trí số 1 trên vòng 2-thioxo-imidazonlidin-4-one có tính
nucleophile. Vì thế, có thể gắn nhóm –CO-CH 3 vào vị trí số này trên cơ sở phản ứng acyl

13

Footer Page 13 of 161.


Header
161.
hóaPage
amin, 14
thựcofhiện
bằng cách đun hồi lưu hợp chất chứa dị vòng thioxoimidazolidin-4one với anhydride acetic.
Theo tài liệu [8], sau khi tổng hợp được dị vòng 2-thioxoimidazolidine-4-one, các
tác giả dùng anhydride acetic để gắn nhóm (-CO-CH 3 ) vào vị trí số 2, sau đó ngưng tụ
tiếp với aldehyde có chứa vòng thơm để gắn gốc arylidene của aldehyde này vào carbon
ở vị trí số 5. Tác giả cũng đã thực hiện tổng hợp sản phẩm cuối theo trình tự ngược lại tức
là gắn aldehyde có chứa vòng thơm vào vị trí số 5 trước, sau đó mới acyl hóa để gắn gốc
(-CO-CH 3 ) vào vị trí số 1.

S
Ph

N

O

N
N

C
S

S
2

N3

Ac2O

4

1NH
5

(4) O

S

ArCHO

4-ClC6H4CHO

AcONa
AcOH

S

O
Ph

N
N

NH2

N

O

(5)

NH

Ph
N

Ph

PhCH C

ClCH2COOEt/AcONa

NH2NHCSNH2

Ph CH CHCHO

N
N

N

NH

Ac2O
O

C6H4Cl-4

(6)

O

Ar

(7)

Các hợp chất (4), (6), (7) có khả năng kháng cả 5 loại vi sinh vật Eshrsia,
Staphylococcus, Proteus, E.coli, Salomonella. Hợp chất (5) có khả năng kháng Eshrsia,
Staphylococcus, E.coli, Salom onella .

14

Footer Page 14 of 161.


Header Page
15các
oftài161.
Theo
liệu [9], bằng cách sử dụng hợp chất có nhóm cacbonyl ban đầu là 3acetyl coumarin sử dụng quy trình tổng hợp tương tự, các nhà nghiên cứu cũng tổng hợp
được hợp chất có gắn nhóm acetyl vào dị vòng 2-thioxoimidazolidin-4-one ở vị trí
nguyên tử nitơ số 1 .

O
S

HH
HC N N

HC N N

NH2

NH
CH3COONaa

++ ClCH2COOC2H5

++ C2H5OH++ HCl

S

Ettaannool

R

RR

Sử dụng các aldehyde có chứa vòng thơm, các tác giả [10] cũng tổng hợp được
dẫn xuất của thiohydantoin theo cách tương tự.
S
CHO

HC

R1

H
N

N

C

NH2

R1
NH2NHCSNH2

R2

S

O
N

HC

N

C

CH3

ClCH2COOEt/AcONa

R2

S
NH

N
HC

R1

N

N

R1

O

O

Ac2O

R2
R2

15

Footer Page 15 of 161.


Header
Page
16 oftương
161.tự, sử dụng tác chất ban đầu là 4’-methylacetophenone, các tác giả
Bằng
quy trình
[11] đã tổng hợp hợp được dẫn xuất của thiohydantoin và khảo sát hoạt tính sinh học của
chúng.
S
CH3

NH2NHCSNH2

H3C

N
H3C

O

ClCH2COOEt

O

N
N

N

CH3

Ac2O

S
N

H3C

CH3

N

NH

CH3

O

(10)

NH2

CH3
(8)

S
H3C

N
H

(9)

O

O

H
S
S

O

N

H3C

N

N

CH3

CH3
O
(11)

S

Các hợp chất (8), (9), (10), (11) đều thể hiện hoạt tính sinh học, trong đó chất (8)
có khả năng kháng Staphylococcus faecali, Bacillus subtilis, Escherichia coli, Aspergillus
fumigatus, Geotrichum candidum, Candida albicans; các chất (9), (10), (11) có khả năng
kháng cả 8 loại vi sinh vật kiểm định là Staphylococcus faecali, Bacillus

ubtilis,

Pseudomonas aeruginoca, Escherichia coli, Aspergillus fumigatus, Geotrichum
candidum, Candida albicans và Syncephalastrum racemousum.
Trong tài liệu [12], các tác giả đã tổng hợp được một dẫn xuất chứa nhóm acetyl
của dị vòng thiahydatoin bằng phương pháp tương tự. hình:

16

Footer Page 16 of 161.

Header Page 17 of 161.

HO
COCl

MeO

CHO
OMe

Pyridine/DMF

CO2

CHO

NH2NHCSN
H2
Etanol
S

MeO

CO2

H
N

N

C
H

NH2

C

ClCH2COOEt/ AcONa
S
MeO

CO2

C
H

N

(12)

N

NH

O

Ac2O
S
MeO

CO2

N

C
H

N

O
N

(13)
O
n
A hydrideMeO
Benzen khan
S
MeO

HC
A= O
C
O

N

O
C

,
O

H
C N
O
C O,
C

CO2

O

A

N

(14)

O

H
C N
O
C O or O
C

O
N

CH3

H
C N
O
C O
C

Kết quả chỉ ra rằng hợp chất (12) có khả năng kháng Bascillus cereus (G+),
Escherichichia coli (G-), hợp chất (13) có khả năng kháng cả 4 loại vi sinh vật
Staphylococus aureus (G+), Bascillus cereus (G+), Escherichichia coli (G-) và
Psenudomonsaeru ginosa (G-), hợp chất (14) chỉ có khả năng kháng Bascillus cereus
(G+).
17

Footer Page 17 of 161.


Header Page
161.
Trong18
tàiof
liệu
tham khảo [13], các tác giả cũng sử dụng cách tương tự để tổng hợp
dẫn xuất của thioxoimidazolidinone.
H
HC N N

CHO

NH2NHCSNH2
Etanol

R

R

O

S

4
HC N N 3 5
2 1NH
ClCH2COOEt/AcONa
S
R
NH2

O
HC N N 3

4
5
2 1N

CH
3

S

O
R

Xuất phát từ 12 aldehyde có chứa vòng thơm khác nhau, người ta đã tổng hợp
được 24 dẫn xuất thixoimidazolidine tương ứng (chứa và không chứa nhóm acetyl). Sự
tạo thành của các sản phẩm đã được chứng minh qua phương pháp phân tích khối lượng,
phân tích nguyên tố. Kết quả khảo sát khả năng kháng vi sinh vật cho thấy các hợp chất
được tống hợp đều có khả năng kháng các vi sinh vật B.subtilis, E.coli, K.pneumoniac,
S.aureus ở nồng độ mẫu đầu là 50 µg/ml; 100 µg/ml. Tuy nhiên, với việc không sử dụng
phương pháp nghiên cứu cấu trúc hiện đại như phổ IR, phổ 1H-NMR, phổ 13C-NMR, phổ
MS để nghiên cứu cấu trúc các hợp chất, công trình [13] vẫn để lại những khoảng trống
cần bù lấp.
Với mong muốn đóng góp thêm vào việc nghiên cứu về các dẫn xuất của 2thioxoimidazolidin-4-one, một nhóm chất có nhiều tác dụng hữu ích, chúng tôi thực hiện
đề tài: ‘‘Tổng hợp và nghiên cứu cấu trúc một số hợp chất là dẫn xuất của
thioxoimidazolidine’
18

Footer Page 18 of 161.


Header Page 19 of 161.
CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM
Sơ đồ thực nghiệm

1.

S
CHO

HC

H
N

N

NH2

NH2NHCSNH2
Etanol

Etanol

R
-c
2a
(
)

O
HC

N

N3

4

5
2 1N

CH3

Ac2O

HC

N

ClCH2COOEt/AcONa

R
(1a-c)

N3

S
(4a-c)
R

O

O

S

(4a) R= OMe
(4b) R= Cl
(4c) R= OH

(3a-c)

4

5
2 1NH

R

2.

Thực nghiệm

2.1

Tổng hợp các thiosemicarbazone (2a-c)
2.1.1

Phương trình phản ứng

CHO

S
HC

H
N
+

H2N

N

H
N

NH2

NH2
C

+
Etanol

H2O

S
R

R

19

Footer Page 19 of 161.


Header Page 2.1.2
20 of 161.
Hóa chất
Aldehyde có chứa vòng thơm (1): 0,02 mol ( 1a: 5,84 gam; 1b: 5,6 gam; 1c:

4,88 gam)
Thiosemicarbazide: 1,82 gam; Etanol: 30 ml
2.1.3

Cách tiến hành

Cho 5,84g (0,02mol) aldehyde có chứa vòng thơm vào bình cầu 100 ml, hoà tan
bằng lượng tối thiểu etanol tuyệt đối cho đến khi thu được dung dịch đồng nhất. (bình cầu
1) . Dùng một bình cầu 100ml khác, cho 1,82 gam thiosemicarbazide vào, hòa tan bằng
lượng tối thiểu etanol tuyệt đối cho đến khi thu được dung dịch đồng nhất (bình cầu 2)
Cho dung dịch trong bình cầu 1 vào dung dịch trong bình cầu 2 rồi đun hồi lưu
trong 2 giờ. Sau khi phản ứng kết thúc, lọc nóng hỗn hợp thu được, lấy phần dung dịch
cho kết tinh và kết tinh lại bằng etanol.
2.1.4
Chất

2a

Kết quả
Trạng thái

Rắn, tinh thể hình
kim, màu trắng

Dung môi kết

Nhiệt độ nóng

tinh

chảy (oC)

H=67,94%
Etanol

187,4
(m = 2,84 gam)

Rắn, tinh thể dạng
2b

2c

bột, màu trắng, có

Hiệu suất

H= 65,42%
Etanol

286,3

ánh kim

(m = 2,8 gam)

Rắn, tinh thể dạng

H= 66,67%

bột, màu vàng

Etanol

182,4
(m = 2,6 gam)

20

Footer Page 20 of 161.


Header Page
of 161.
2.2 21 Tổng
hợp các hợp chất 3-(arylideneamino)-2-thioxoimidazolidin-4-one
(3a-c)
Phương trình phản ứng

2.2.1

O
3
2
2
a
1a
R
R

N

N

5
5

1
2.2.2

4
4

7

8

9

10
H
NH
11
S
S

6
Hóa chất

Thiosemicarbazone (2): 0,01 mol (2a: 2,09 gam; 2b: 2,14 gam; 2c: 1,95 gam)

Ethyl chloroacetate: 1,225 gam
Natri acetatee: 0,82 gam
Etanol: 30 ml
2.2.3

Cách tiến hành

Cho 0,01 mol mỗi chất thiosemicarbazone (2a-c) vào bình cầu 100 ml, hoà tan
bằng lượng tối thiểu etanol tuyệt đối cho đến khi thu được dung dịch đồng nhất. Sau
đó thêm từ từ ethyl chloroacetatee vào bình cầu cho đến hết 1,225 gam. Sau đó thêm
hết natri acetatee rồi đun hồi lưu trong thời gian 3 giờ.
Sau khi phản ứng kết thúc, để nguội hỗn hợp sản phẩm rồi đổ vào nước đá,
dùng đũa thủy tinh khuấy kỹ cho tới khi kết tủa tạo thành. Lọc lấy kết tủa, rửa kết tủa
nhiều lần bằng nước lạnh rồi nước nóng. Sau đó, kết tinh lại bằng dioxane
2.2.4

Kết quả

21

Footer Page 21 of 161.


Header Page
161.
Kết 22
quảof
tổng
hợp các chất (3a-c) được mô tả trong bảng dưới đây
Chất

Trạng thái

Dung môi kết

Nhiệt độ nóng

tinh

chảy

Dioxane

286,3

Dioxane

319,6

Dioxane

316,3

Hiệu suất

Rắn, tinh thể dạng
bột, màu trắng, có

3a

H= 65,61 %
(m =1,66 gam)

ánh kim
Rắn, tinh thể dạng

3b

bông, màu trắng
Rắn, tinh thể dạng

3c

bột, màu trắng

H= 62,79%
(m = 1,62 gam)
H= 67,39%
(m = 1,55 gam)

2.3 Tổng hợp các hợp chất 3-(arylideneamino)-1-acetyl-2-thioxoimidazolidin-4one (4a-c)
Phương trình phản ứng

2.3.1
Đối với 3a, 3b:

O

O
HC

N

HC

N

N

N
N

CH3

NH
S

S

+

(CH3CO)2O

+

CH3COOH

O
R

R

Đối với 3c:

O

O
HC
H

N

HC

N

N

N

S

OH

+
+

H3
CH

N
N

H
NH
N

S

(CH3 CO) 2O

O

+ 2 CH
H3COOH
H
+

H3
OCOCH

22

Footer Page 22 of 161.


Header Page 2.3.2
23 of 161.
Hóa chất
Chất (3a-c): 0,005 mol (3a: 1,27 gam; 3b: 1,29 gam; 3c: 1,2 gam)

Anhydride acetic: 15 ml
2.3.3

Cách tiến hành

Cho 0,005 mol mỗi chất (3a-c) vào bình cầu rồi thêm từ từ cho đến hết 15 ml
anhydride acetic. Đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng trong 4 giờ. Để nguội hỗn hợp sau
phản ứng sau đó, đổ nhanh vào nước lạnh, dùng đũa thủy tinh khuấy mạnh sau một
thời gian tạo thành kết tủa. Rửa kết tủa bằng nước rồi kết tinh bằng etanol.
2.3.4
Chất

4a

4b

4c

3.
3.1

Kết quả
Trạng thái
Rắn, tinh thể dạng
bông, màu trắng
Rắn, tinh thể dạng

Dung môi kết

Nhiệt độ nóng

tinh

chảy (oC)

Etanol

182,4

Etanol

bột, màu vàng
Rắn, tinh thể dạng
bột, màu trắng

Etanol

220,3

209,6

Hiệu suất
H= 66,67 %
(m =0,97 gam)
H= 67,11 %
(m = 0,98 gam)
H= 62,5 %
(m = 2 gam)

Xác định cấu trúc và một số tính chất vật lý

Xác định nhiệt độ nóng chảy

Nhiệt độ nóng chảy được đo trên máy Gallenkamp tại Phòng thí nghiệm Tổng hợp
Hữu cơ - Khoa Hoá - Trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh.

23

Footer Page 23 of 161.


Header Page
of 161.
3.2 24 Phổ
hồng ngoại (IR)
Phổ hồng ngoại của tất cả các hợp chất đã tổng hợp được ghi trên máy đo
Shimadzu FTIR 8400S dưới dạng viên nén KBr, được thực hiện tại Khoa Hoá - Trường
Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh.
3.3

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR, 13C-NMR)

Phổ NMR của các hợp chất được ghi trên máy Bruker Avance (500MHz đối với
phổ 1H-NMR, 125MHz với phổ

C-NMR) trong dung môi DMSO, được thực hiện tại

13

Phòng NMR – Trường đại học khoa học tự nhiên – Đại học Quốc gia Hà Nội.
Phổ khối lượng của các hợp chất được đo trên Hệ thống sắc ký khối phổ LC-MS

IT-TOF Shimadzu tại Viện kiểm nghiệm thuốc thành phố Hồ Chí Minh.

24

Footer Page 24 of 161.


Header Page 25 of 161.CHƯƠNG 3 : KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
1. Tổng hợp các thiosemicarbazone (2a-c)
Phản ứng tổng hợp các thiosemicarbazone từ thiosemicarbazide và các
aldehyde có chứa vòng thơm được chúng tôi tiến hành theo quy trình được mô tả
trong tài liệu [13].
1.1 Cơ chế phản ứng
Phản ứng xảy ra theo cơ chế cộng nucleophile (A N ) vào carbon carbonyl:
O
C
H

S

H
N

+

H2N

C

NH2

R
CH

NH2

C
NH2

NH

S
O
R

S

S
H

R

N
CH

C
NH

R
NH2 -H2O

NH
C

C
NH

NH2

OH

Trong phản ứng cộng nucleophile này, phân tử thiosemicarbazide với cặp electron
chưa tham gia liên kết trên nguyên tử nitơ sẽ đóng vai trò là tác nhân nuclephile tấn công
vào nguyên tử carbon của nhóm carbonyl mang một phần điện tích dương. Giai đoạn tiếp
theo sau là sự loại tách nước để tạo thiosemicarbazone.
Ở nhiệt độ thường phản ứng xảy ra rất chậm do đó để tăng tốc độ phản ứng phải
đun nóng.
Để tăng hiệu suất của phản ứng cần phải hòa tan hoàn toàn aldehyde và
thiosemicarbazide vào dung môi etanol trước sau đó trộn lẫn chúng vào với nhau.
1.2 Phân tích cấu trúc
Phổ hồng ngoại IR

25

Footer Page 25 of 161.