Thuốc kháng viêm trong răng hàm mặt (phần 2)

1

THUỐC KHÁNG VIÊM TRONG RĂNG HÀM MẶT ( PHẦN 2)

Thuốc kháng viêm trong răng hàm mặt có các loại:
- Thuốc kháng viêm không steroid ( NSAIDs)
- Corticoid.

I.

Thuốc kháng viêm- giảm đau- hạ sốt không steroid ( NSAIDs)
1. Cơ chế tác dụng.

/>

2

Phospholipit màng
tế bào

Phospholipase A2
Kích thích sinh lý

Kích thích gây viêm
Giải phóngAxit
arachidonic

COX 1 ( enzyme
NN
cấu tạo)

NSAIDs

TX A2

PGI1

PGE2

( Tiểu
cầu)

(dạ
dày)

( Thận)

Tác dụng bảo vệ tế bào và giữa nhà
qtrình viêm

/>
COX 2( enzyme
cảm ứng)

Các PG ( Bạch
cầu một nhân,
đại thực bào,tế
bào sụn)

Tác dụng thúc đẩy

LOX

Leucotrien
( Co khí
quản)


3

 Khi tổn thương, màng tế bào giải phóng phospholipid màng.
Dưới tác dụng của phospholipase A 2(là enzym bị corticoid
ức chế), chất này chuyển thành acid arachidonic.


 Sau đó, một mặt, dưới tác dụng của lipooxygenas e (LOX),
acid arachidonic cho các leucotrien có tác dụng co khí quản.



 Mặt khác, dưới tác dụng của enzyme COX ( cyclooxygenase ) ,
acid arachidonic cho PGE 2 , TXA2, PGI1…….




Có 2 loại enzyme COX:
+ COX-1: hay PGG/ H synthetase - 1 có tác dụng duy trì các
hoạt động sinh lý bình thường của tế bào là một "enzym cấu
tạo" . Enzym có mặt ở hầu hết các mô, thận, dạ dày, nội mạc
mạch, tiểu cầu, tử cung, tinh hoàn ... Tham gia trong quá trình

sản xuất các PG có tác dụng bảo vệ, do đó còn gọi là "enzym
giữ nhà" ("house keeping enzyme") . Dưới tác dụng của COX-





1, axit arachidonic biến đổi thành:
. Thromboxan A2 của tiểu cầu: có chức năng hoạt hóa tiểu
cầu mới và kết tụ tiểu cầu.
. Prostaglandin I2: (PGI2) Có trong nội mạc niêm mạc dạ
dày, có tác dụng giãn mạch và ức chế lắng đọng tiểu cầu
.Prostaglandin E2 ở dạ dày : giảm tiết acid dạ dày, kích
thích tiết nhầy bảo vệ niêm mạc dạ dày
. Prostaglandin E 2 tại thận: Làm tăng dòng máu tới thận gây lợi
niệu tăng thải Na+ và K+.

/>

4

+ COX- 2: hay PGG/ H synthetase 2 có chức phận thúc đẩy
quá trình viêm. Thấy ở hầu hết các mô với nồng độ rất thấp, ở
các tế bào tham gia vào phản ứng viêm (bạch cầu 1 nhân, đại
thực bào, bao hoạt dịch khớp, tế bào sụn). Trong các mô viêm,
nồng độ COX - 2 có thể tăng cao tới 8 0 lần do các kích thích
viêm gây cảm ứng và hoạt hóa mạnh COX - 2. Vì vậy COX- 2
còn được gọi là "enzym cảm ứng". Dưới tác dụng của COX-2,
acid crachidonic biến đồi thành các Prostaglandin làm giản
mạch, tăng tính thấm thành mạch gây viêm và đau.

 Các thuốc chống viêm không steroid đều có tác dụng
chống viêm, hạ sốt, giảm đau. Thuốc ức chế cyclooxygenase nên ức chế tổng hợp prostaglandin và
thromboxan. Các thuốc chống viêm không chọn lọc ức
chế cả hai loại COX-1 và COX-2, bao gồm ibuprofen,
indometacin, naprox- en, piroxicam, diclofenac,
ketoprofen. Các thuốc NSAIDs ức chế chọn lọc COX-2
gồm có ketorolac, parecoxib, celecoxib, meloxicam,
rofecoxib… Tác dụng chống viêm tuy không khác nhau
lớn giữa các thuốc đó, nhưng đáp ứng và dung nạp với
thuốc biến đổi nhiều tuỳ theo từng người bệnh. Khoảng
60% người bệnh đáp ứng bất cứ một thuốc NSAID nào,
còn lại có thể không đáp ứng với một thuốc này nhưng lại
đáp ứng với một thuốc kia. Sự khác nhau giữa các thuốc
NSAID chủ yếu là tỷ lệ và các biểu hiện của tác dụng
không mong muốn. Các thuốc có tính chọn lọc ít gây các
tác dụng phụ, còn tác dụng chống viêm, giảm

/>

5

đau giống như các thuốc không chọn lọc cũ. Nhưng vấn
đề là sự giảm nguy cơ tác dụng phụ có đáng để thay thế
các thuốc cũ không? Các thuốc ức chế chọn lọc COX-2
có thể gây các tác dụng phụ ở thận giống như các thuốc
không chọn lọc. Do đó, các chống chỉ định và thận trọng
khi dùng thường cùng giống nhau.
 Ngoài ra các thuốc ức chế chọn lọc không có tác dụng ức
chế tiểu cầu kết dính, còn các thuốc ức chế không chọn
lọc có tác dụng ức chế kết dính tiểu cầu nhưng có thể hồi

phục được, trái với acid acetylsalicylic. Ibuprofen ít gây tai
biến nhưng tác dụng yếu hơn các thuốc khác, được dùng
trong viêm khớp dạng thấp. Diclofenac và naproxen tác
dụng giống nhau và mạnh hơn nhưng lại nhiều tác dụng
phụ hơn ibuprofen. Indometacin có tác dụng bằng hoặc
mạnh hơn diclofenac, naproxen nhưng tỷ lệ tác dụng phụ
cao hơn. Piroxicam tác dụng tương đương naproxen,
diclofenac nhưng kéo dài hơn (uống 1 lần mỗi ngày) và tỷ
lệ tác dụng phụ cao hơn, đặc biệt đối với người cao tuổi.
Ketoprofen tác dụng không hơn ibuprofen nhưng tác dụng
phụ nhiều hơn. Các thuốc ức chế chọn lọc COX-2 không
nên dùng tràn lan mà để dành cho những người có nguy
cơ cao (có tiền sử loét hoặc chảy máu, hoặc thủng dạ
dày, người cao tuổi trên 65 tuổi…). Ngay cả những thuốc
mới này, thuốc ức chế chọn lọc COX-2 cũng không cải
thiện tiến triển dài hạn của bệnh viêm khớp dạng thấp về
phương diện biến đổi

/>

6

cấu trúc của bệnh khi so sánh với các thuốc NSAID
thông thường. Gần đây, glucosamin sulfat đang được
nghiên cứu tỏ ra có triển vọng là một thuốc bảo vệ sụn,
làm chậm quá trình thoái hoá xương khớp trong bệnh
thoái hoá khớp, một bệnh lúc đầu yếu tố viêm rất ít.

 Ngoài tác dụng ức chế tổng hợp PG, các CVKS còn có
thể có nhiều cơ chế khác. Các CVKS là các phân tử ưa

mỡ, dễ thâm nhập vào màng tế bào hoặc màng ti






thể, nhất là vào các bạch cầu đa nhân, nên đã:
. Ức chế tiết các enzym của các thể tiêu bào
. Ức chế sản xuất các gốc tự do.
. Ức chế lắng đọng và kết dính các bạch cầu đa
nhân trung tính.
. Ức chế các chức phận màng của đại thực bào như ức
chế NADPH, oxydase, phospholipasse C, protein G và
sự vận chuyển của các anion qua màng.



2. Tác dụng của thuốc.
2.1. Tác dụng chống viêm
Các CVKS có tác dụng trên hầu hết các loại viêm
không kể đến nguyên nhân, theo các cơ chế sau:

- Ức chế sinh tổng hợp prostaglandin (PG) : do ức chế có hồi

/>

7

phục cyclooxygenase (COX), làm giảm PG E2 và F1α là những

trung gian hóa học của phản ứng viêm (Vane và cs. 1971).

- Làm vững bền màng lysosom (thể tiêu bào): ở ổ viêm, trong
quá trình thực bào, các đại thực bào làm giải phóng các e
nzym của lysosom (hydrolase, aldolase, phosphatase acid,
colagenase, elastase...), làm tăng thêm quá trình viêm. Do làm
vững bền màng lysosom, các NSAIDs làm ngăn cản giải phóng
các enzym phân giải, ức chế quá trình viêm.
- Ngoài ra có thể còn có thêm một số cơ chế khác như đối
kháng với các chất trung gian hoá học của viêm do tranh chấp
với cơ chất của enzym, ức chế di chuyển bạch cầu, ức chế
phản ứng kháng nguyên- kháng thể.

Tuy các NSAIDs đều có tác dụng giảm đau - chống viêm, song
lại khác nhau giữa tỷ lệ l iều chống viêm/ liều giảm đau. Tỷ lệ
ấy lớn hơn hoặc bằng 2 với hầu hết các CVKS, kể cả aspirin
(nghĩa là liều có tác dụng chống viêm cần phải gấp đôi liều có
tác dụng giảm đau) nhưng lại chỉ gần bằng 1 với indometacin,
phenylbutazon và piroxicam.

2.2. Tác dụng giảm đau
Chỉ có tác dụng với các chứng đau nhẹ, khu trú. Tác dụng tốt
với các chứng đau do viêm (đau khớp, viêm cơ, viêm dây thần
kinh, đau răng, đau sau mổ). Khác với morphin, các thuốc này

/>

8

không có tác dụng với đau nội tạng, không gây ngủ, không

gâ y khoan khoái và không gây nghiện. Theo Moncada và
Vane (1978), do làm giảm tổng hợp PG F 2α nên các NSAIDs
làm giảm
tính cảm thụ của các ngọn dây cảm giác với các chất gây
đau của phản ứng viêm như bradykinin, histamin, serotinin.
Đối với một số chứng đau s au mổ, NSAIDs có thể có tác
dụng giảm đau mạnh hơn cả morphin vì mổ đã gây ra viêm.
Trong đau do chèn ép cơ học hoặc tác dụng trực tiếp của các
tác nhân hóa học, kể cả tiêm trực tiếp prostaglandin, các
NSAIDs có tác dụng giảm đau kém hơn, càng chứng tỏ cơ
chế quan trọng
của giảm đau do NSAIDs là do ức chế tổng hợp PG. Ngoài ra
có thể còn những cơ chế khác.
2.3. Tác dụng hạ sốt

Với liều điều trị, NSAIDs chỉ làm hạ nhiệt trên những người sốt
do bất kỳ nguyên nhân gì, không có tác dụng trên người
thường. Khi vi khuẩn , độc tố, nấm... (gọi chung là các chất gây
sốt ngoại lai) xâm nhập vào cơ thể sẽ kích thích bạch cầu sản
xuất các chất gây sốt nội tại (các cytokin, interferon, TNF α...).
Chất này hoạt hóa prostaglandin synthetase, làm tăng tổng hợp
PG (đặc biệt
là PG E1, E2) từ acid arAChidonic của vùng dưới đồi, gây sốt
do làm tăng quá trình tạo nhiệt (rung cơ, tăng hô hấp, tăng

/>

9

chuyển hóa) và giảm quá trình mất nhiệt (co mạch da). Thuốc

NSAIDs
do ức chế prostaglandin synthetase, làm giảm tổng hợp PG, có
tác dụng hạ sốt do làm tăng quá trình thải nhiệt (giãn mạch
ngoại biên, ra mồ hôi), lập lại thăng bằng cho trung tâm điều
nhiệt ở vùng dưới đồi. Các NSAIDs không ức chế được sốt do
tiêm trực tiếp PG vào vùng dưới đồi. Vì không có tác dụng đến
nguyên nhân gây sốt nên thuốc hạ sốt chỉ có tác dụng chữa
triệu chứng, sau khi thuốc bị thải trừ, sốt sẽ trở lại.

2.4. Tác dụng chống ngưng kết tiểu cầu.
Trong màng tiểu cầu có chứa nhiều thromboxan
synthetase là enzym chuyển endoperoxyd của PG G2/
H2 thành thromboxan A 2 (chỉ tồn tại 1 phút) có tác
dụng làm đông vón tiểu cầu. Nhưng nội mạc mạch
cũng rất giàu prostacyclin synthetase, là enzym tổng
hợp PG I 2 có tác dụng đối lập với thromboxan A 2.
Vì vậy tiểu cầu chảy trong mạch bình thường không
bị đông vón. Khi nội mạch bị tổn thương, PGI2 giảm;
mặt khác, khi tiểu cầu tiếp xúc với thành mạch bị tổn
thương, ngoài việc giải phóng ra thromboxan A 2 còn
phóng ra các "giả túc" làm dính các tiểu cầu với nhau
và với thành mạch, dẫn tới hiện tượng ngưng kết tiểu
cầu. Các CVKS ức chế thr omboxan synthetase, làm
giảm tổng hợp

/>

10

thromboxan A 2 của tiểu cầu nên có tác

dụng chống ngưng kết tiểu cầu (hình 3.4)
Tiểu cầu không có khả năng tổng hợp protein nên
không tái tạo được cyclooxyganase. Vì thế, một
liều nhỏ của aspirin (40 - 100 mg/ ngày) đã có thể
ức chế không hồi phục cyclooxyganase
suốt cuộc sống của tiểu cầu (8 - 11 ngày)
3. Dược động học.
- Mọi CVKS đang dùng đều là các acid yếu, có pKa từ 2 đến 5.
- Hấp thu dễ qua tiêu hóa d o ít bị ion hóa ở dạ dày.
- Gắn rất mạnh vào protein huyết tương, chủ yếu là albumin, có
thuốc tới 99,7% (nhóm oxicam, diclofenac), do đó dễ đẩy các thuốc
khác ra dạng tự do, làm tăng độc tính của thuốc đó (sulfamid
hạ đường huyết, thuốc kháng vitamin K... ).
Các thuốc CVKS dễ dàng thâm nhập vào các mô viêm. Nồng độ thuốc
trong bao hoạt dịch bằng khoảng 30- 80% nồng độ huyết tương. Khi
dùng lâu, sẽ vượt quá nồng độ huyết tương. Do đó tác dụng viêm
khớp được duy trì.
- Bị giáng hóa ở gan (trừ acid salicylic), thải qua thận dưới dạng
còn hoạt tính khi dùng với liều chống viêm và liều độc.
- Các thuốc khác nhau về độ thải trừ, t 1/2 huyết tương thay đổi từ 1
- 2 giờ (aspirin, nhóm propionic) đến vài ngày (pyrazol, oxicam).
- Nhóm salicylic dùng cho đau nhẹ (răng) hoặc các viêm cấp. Các
CVKS có t 1/2 dài được dùng cho viêm mạn với liều 1 lần/ ngày.
Dựa theo thời gian bán thải của thuốc, có thể chia các CVKS làm 3

/>

11

nhóm (bảng 3.3):

- Các thuốc có thời gian bán thải ngắn, dưới 10 giờ, cần uống 3 lần/
ngày, bệnh nhân khó tuân thủ. Tuy nhiên, có lợi là khi ngừng thuốc,
tác dụng sẽ hết nhanh, nhất là khi xẩy ra tác dụng không mong
muốn. An toàn hơn cho người cao tuổi và bệnh nhân suy thận.
- Các thuốc có thời gian bán thải dài, trên 30 giờ, chỉ cần dùng 1 lần/
ngày, người b ệnh không quên. Tuy nhiên, dễ gây tích luỹ thuốc, nhất
là với người có tuổi và suy thận, dễ gây tai biến nặng, khi ngừng
thuốc tác dụng độc hại còn kéo dài. Phải 7 lần t/2 thì thuốc mới thải
trừ hết, như
vậy, với piroxicam có t/2 = 40 giờ, phải chờ 12 ngày .
- Các thuốc có thời gian bán thải trung gian: tương đối dễ dùng và
ít tác dụng phụ hơn.
Bảng hân loại thuốc theo thời gian bán thải (t/2)

4. Tác dụng không mong muốn và chống chỉ định.
Thường liên quan đến tác dụng ức chế tổng hợp PG.
4.1. Tiêu hóa.

/>

12

- Loét dạ dày - ruột: niêm mạc dạ dày ruột sản xuất PG, đặc biệt là PG
E 2 có tác dụng làm tăng chất nhày và có thể là cả kích thích phân
bào để thường xuyên thay thế các tế bào niêm mạc bị phá huỷ. Thuốc
NSAIDs ức chế tổng hợp PG, tạo điều kiện cho HCl của dịch vị gây tổn
thương cho niêm mạc sau khi “hàng rào” bảo vệ bị suy yếu.
- Tác dụng phụ tùy thuộc liều lượng đưa vào.
- Tất cả các NSAIDs dưới mọi hình thức và mọi đường đưa thuốc
vào cơ thể đều gây tác dụng phụ.


Chống chỉ định: loét dạ dày tá tràng đang tiến triển
Tác dụng không mong muốn nhẹ: buồn nôn, viêm trực
tràng, viêm thực quản .
Uống giữa bữa ăn làm giảm kích thích tiêu hóa .

Hạn chế sử dụng thuốc: liều thấp nhất có thể và
thời gian dùng ngắn nhất có thể
Ưu tiên lựa chọn các thuốc ức chế chọn lọc COX 2 như
celecoxib, etoricoxib hoặc các thuốc có dạng bào chế
đặc biệt như piroxicam-β- cyclodextrin…
Không nên sử dụng các thuốc chất kháng acid dạng gel
có chứa aluminium trong dự phòng tổn thương dạ dày tá
tràng do chống viêm không steroid. Các thuốc nhóm này
có tác dụng với các cơn đau bỏng rát hoặc tình trạng khó
chịu do acid gây ra ở dạ dày, thực quản song

/>

13

không có tác dụng dự phòng. Hơn nữa, chúng có thể
gây cản trở hấp thu các thuốc khác.
4.2. Thận:
– Suy thận cấp tính : Do ức chế hình thành PGI2 ở thận làm giảm
lưu lượng máu nuôi thận, giảm mức lọc cầu thận, giải phóng
các renin, ảnh hưởng tới việc di chuyển ion và trao đổi nước,
gây nên các rối loạn chức năng tiểu cầu thận, viêm thận mô kẽ,
hoại tử nhú thận, suy thận cấp và tăng kali máu. (có thể xảy ra
vào tuần lễ đầu sử dụng AINS và hoàn nguyên được nếu

ngưng thuốc)
– Cao huyết áp thứ phát do giữ nước và muối



Chống chỉ định : suy thận

- Khi điều trị kéo dài, cần kiểm tra có định kỳ (2 tuần 1 lần)
công thức máu và chức năng gan thận.
- Nếu dùng liều cao để tấn công chỉ dùng kéo dài 5-7 ngày.

4.3. Da – niêm:
– Gây ra phản ứng dị ứng và miễn dịch : Thường là ban ngứa
– Viêm miệng, mề đay.
– Nhạy cảm với ánh sáng.

/>

14

4.4. Huyết học:
Làm kéo dài thời gian chảy máu do ức chế ngưng kết tiểu cầu.
– Thiếu máu do xuất huyết
– Suy tủy xương (do thuốc pyrazolés)
– Rối loạn công thức máu gồm rối loạn các loại bạch cầu, giảm
bạch cầu và tiểu cầu. Nếu dùng đồng thời với thuốc có độc
tính trên tủy xương, đặc biệt là methotrexate, sẽ là yếu tố
thuận lợi cho sự suy giảm tế bào máu.
– Chống chỉ định aspirine sau can thiệp phẫu thuật
– Không phối hợp :

AVK ( Thuốc chống đông máu kháng vitamin K) hay
Heparine ( thuốc chống đông máu) và NSAIDs
Pyrazolés và AVK
- Kiểm tra công thức máu khi dùng kéo dài.
4.5. Dị ứng:

/>

15

-

Ban ngoài da, phù Quincke mặt với hai mi mắt sưng
mọng, đôi môi to, da mặt căng nề, làm biến dạng
khuôn mặt, có thể kèm theo đau đầu, buồn nôn.

-

Sốc phản vệ

-

Hội chứng Widal (đa polyp mũi, xuyễn, không dung
nạp NSAIDs)

-

Nếu dị ứng với một NSAIDs, thì chống chỉ định
với các thuốc khác cùng họ hóa học

4.6. Thần kinh-cảm giác và tâm lý:
-

Đau đầu, chống mặt, ù tai, ngủ gật, tính khí
thất thường

-

Ù tai khi uống aspirin là biểu hiện của quá liều

4.7. Gan :
-

Tiêu tế bào và/ hoặc ứ mật

-

Chống chỉ định NSAIDs: suy gan mãn

4.8. Sản-phụ khoa:
-

3 tháng đầu: nguy cơ sinh quái thai (lý thuyết)

-

3 tháng cuối: Trong 3 tháng cuối, CVKS dễ gây các
rối loạn ở phổi, liên quan đến việc đóng ống động
mạch của bào thai trong tử cung. Mặt khác, do
làm giảm PG E và F, CVKS có thể kéo dài thời gian

mang thai, làm chậm chuyển dạ vì PG E, PG F làm

/>

16

tăng co góp tử cung, trước khi đẻ vài giờ,
sự tổng hợp các PG này tăng rất mạnh
-

Giảm tác dụng vòng tránh thai đặt trong tử cung

-

Chống chỉ định khi cho con bú

4.9. Hô hấp.
-

Mọi NSAIDs đều có khả năng gây cơn hen giả
(pseudo asthma) và tỷ lệ những người hen không
chịu thuốc là cao vì có thể là NSAIDs ức chế
cyclooxygenase nên làm tăng các chất chuyển hóa
theo đường lipooxygenase (tăng leucotrien), gây
co thắt phế quản. Làm khởi phát cơn hen, làm triệu
chứng hen suyễn nặng thêm đến mức có thể nguy
hiểm đến tính mạng

-

Khi cần thiết phải dùng thì cần sự phối hợp của bác
sĩ chuyên khoa để tránh lên cơn hen.

4.10. Phối hợp thuốc bị chống chỉ định:
-

Không phối hớp NSAIDs với nhau vì tăng độc tính
của thuốc.

-

NSAIDs và corticoid vì cũng làm tăng độc
tính thuốc.

-

Không dùng cùng với các chống đông, nhất là loại
vitamin K (dicumarol, warfarin), vì làm tăng tác dụng
chống đông. Không dùng cùng các sulfamid hạ

/>

17

đường huyết, diphenylhydantoin vì thuốc đẩy
chúng ra khỏi huyết tương làm tăng độc tính. Khi
cần phối hợp với các thuốc trên thì phải giảm liều
các thuốc đó.
-

Các thuốc NSAID có thể làm giảm tác dụng một số
thuốc do làm tăng giáng hóa hoặc đối kháng nơi
tác dụng như: meprobamat, androgen, lợi niệu
furosemid

-

Phenylbutazone làm tăng tỉ lệ phenytonin ( thuốc
động kinh) trong huyết thanh.

/>