Guyton chương 37 - đông máu và cầm máu

C H ƯƠNG 3 7

CÁC GIAI ĐOẠN CẦM MÁU
Cầm máu (hemostasis) nghĩa là ngăn cản sự mất máu
khi mạch máu bị tổn thương, diễn ra theo các cơ chế lần
lượt sau: (1) co mạch, (2) tạo nút tiểu cầu, (3) tạo cục máu
đông và (4) mô xơ hóa làm bịt kín tổn thương mãi mãi.

CO MẠCH
Co mạch xảy ra ngay sau khi mạch máu bị tổn
thương do sự co thắt của cơ trơn thành mạch. Điều này
ngay lập tức làm giảm lượng máu thoát ra từ mạch máu
bị tổn thương. Sự co mạch này là kết quả của: (1) co cơ
trơn thành mạch tại chỗ, (2) các chất trung gian hóa
học tiết ra tại chỗ từ các mô tổn thương và tiểu cầu, (3)
phản xạ thần kinh. Phản xạ thần kinh được hoạt hóa
bởi cảm giác đau hoặc những cảm giác khác từ mạch
máu bị tổn thương hoặc từ các mô lân cận. Tuy nhiên
có vẻ như sự co mạch phần lớn là do sự co cơ trơn tại
chỗ do tổn thương trực tiếp vào thành mạch. Với các
mạch máu nhỏ hơn, vai trò lớn lại của tiểu cầu do sự
tiết ra chất làm co mạch: thromboxan A2.
Mạch máu càng tổn thương nghiêm trọng thì sự co cơ
xảy ra càng mạnh. Sự co mạch có thể kéo dài nhiều phút
đến hàng giờ, trong thời gian này quá trình tạo nút tiểu
cầu và tạo cục máu đông sẽ diễn ra.

TẠO NÚT TIỂU CẦU
Nếu mạch máu bị tổn thương rất nhỏ (như hàng ngày
vẫn diễn ra ở các mạch máu khắp cơ thể), tổn thương
thường được giải quyết bởi nút tiểu cầu hơn là cục máu

đông. Để hiểu về quá trình này, trước tiên cần hiểu về
chính tiểu cầu.

Tính chất lý hóa của tiểu cầu
Tiểu cầu (platelet, thrombocyte) có dạng hình đĩa nhỏ
với đường kính từ 1­4 micromet. Chúng được tạo thành từ
mẫu tiểu cầu (megakaryocyte) có kích thước rất lớn ở tủy
xương. Quá trình chia tách mẫu tiểu cầu thành tiểu cầu
diễn ra ở tủy xương hoặc ngay khi chúng đi vào máu, nhất
là khi chúng phải nén kích thước lại để đi trong lòng mao
mạch. Số lượng tiểu cầu bình thường từ 150.000 đến
300.000 tế bào/microlit.
Tiểu cầu có nhiều chức năng mặc dù chúng không
có nhân và không có khả năng sinh sản. Ở tế bào chất
của chúng có (1) các phân tử actin và myosin, là các
“protein co rút” (contractile protein) như trong các tế
bào cơ, và có thrombosthenin, làm co nhỏ kích thước
tiểu cầu; (2) những di tích của lưới nội chất và bộ máy
Golgi tổng hợp nên nhiều enzym và đặc biệt là lưu trữ
một lượng lớn ion Calci; (3) ty thể và hệ thống enzym có
khả năng tổng hợp adenosin triphosphat (ATP) và
adenosin diphosphat (ADP); (4) các hệ thống enzym tổng
hợp nên các prostaglandin – là những hormon tại chỗ gấy
nên các phản ứng của mạch máu và các mô lân cận khác;
(5) một protein quan trọng là yếu tố ổn định fibrin, sẽ nói
sau ở phần đông máu; (6) yếu tố tăng trưởng giúp các tế
bào nội mô mạch máu, tế bào cơ trơn thành mạch và các
nguyên bào sợi nhân lên và phát triển, từ đó có thể giúp
sửa chữa những thành mạch bị tổn thương.
Ở màng tế bào tiểu cầu có một lớp màng glycoprotein

ngăn cản sự kết dính với lớp nội mô bình thường và kết
dính với các vùng thành mạch bị tổn thương, đặc biệt là
các tế bào nội mô và nhất là với lớp collagen bộc lộ ra từ
sâu trong thành mạch. Thêm vào đó, màng tiểu cầu chứa
lượng lớn các phospholipid giúp hoạt hóa nhiều giai đoạn
của quá trình đông máu.
Do vậy, tiểu cầu là một cấu trúc rất hoạt động. Thời
gian nửa đời của chúng (half­life) trong máu từ 8 đến
12 ngày, do đó sau một vài tuần các chức năng của nó
sẽ biến mất và bị loại bỏ khỏi vòng tuần hoàn bởi hệ

483

PHẦN V I

ĐÔNG MÁU VÀ CẦM MÁU


Phần VI Tế bào máu, miễn dịch và đông máu
thống đại thực bào mô, trong đó hơn một nửa số tiểu
cầu bị phá hủy ở lách khi dòng máu chảy trong mạng
lưới bè xơ nhỏ hẹp (trabeculae).
1. Mạch máu bị tổn thương

2. Kết dính tiểu cầu

3. Mạng lưới fibrin

4. Tạo cục máu đông

Cơ chế tạo nút tiểu cầu
Khi tiểu cầu tiếp xúc với bề mặt vùng mạch máu bị
tổn thương, đặc biệt là với các sợi collagen bộc lộ ra từ
thành mạch, tiểu cầu sẽ nhanh chóng biến đổi tính chất.
Tiểu cầu bắt đầu to ra, từ bề mặt nhô ra nhiều chân giả;
“các protein co rút” co mạnh làm giải phóng các hạt
chứa các yếu tố đa hoạt hóa (multiple active factor);
tiểu cầu gắn với collagen ở mô và với một protein từ
huyết tương là yếu tố von Willebrand; chúng còn tiết ra
một lượng lớn ADP và các enzym tổng hợp nên
thromboxan A2. ADP và thromboxan đến lượt mình lại
hoạt hóa những tiểu cầu gần đó, làm chúng kết dính với
những tiểu cầu đã hoạt hóa ban đầu.
Do đó, tại nơi tổn thương thành mạch sẽ thu hút ngày
càng nhiều tiểu cầu kết dính với nhau tạo nên nút tiểu cầu.
Ban đầu nút tiểu cầu sẽ lỏng lẻo nhưng chúng sẽ có hiệu
quả với các tổn thương nhỏ. Sau đó, mạng lưới fibrin sẽ
được tạo thành sau quá trình đông máu. Mạng lưới này sẽ
gắn chặt với tiểu cầu tạo nên một khối nút chắc chắn.
Tầm quan trọng của tiểu cầu để đóng kín lỗ tổn thương

Cơ chế tạo nút tiểu cầu cực kì quan trọng để sửa chữa
hàng ngàn lỗ tổn thương xảy ra hàng ngày ở các mạch
máu rất nhỏ, như trong quá trình tạo lớp tế bào nội mô
mới sẽ xuất hiện nhiều lỗ tổn thương như thế. Do đó ở
người có lượng tiểu cầu thấp sẽ có hàng ngàn vùng xuất
huyết nhỏ xuất hiện hàng ngày dưới da và ở nội tạng.
Biểu hiện này sẽ không xảy ra ở người có lượng tiểu cầu
bình thường.

QÚA TRÌNH ĐÔNG MÁU
Giai đoạn thứ ba của cầm máu là tạo cục máu đông.
Cục máu đông sẽ bắt đầu được tạo thành trong vòng 15­
20 giây nếu thành mạch bị tổn thương nghiêm trọng và
trong 1­2 phút nếu tổn thương nhỏ. Các chất hoạt hóa từ
thành mạch bị tổn thương, từ tiểu cầu và từ protein
máu sẽ gắn với thành mạch bị tổn thương để bắt đầu
quá trình tạo cục máu đông. Quá trình này được minh
họa ở hình 37­1 và các yếu tố đông máu quan trọng
nhất sẽ được liệt kê ở bảng 37­1.

5.

Co cục máu đông

Hình 37-1. Quá trình đông cầm máu (Nguồn: Seegers WH:
Hemostatic Agents, 1948. Courtesy Charles C. Thomas, Springfield,
Ill.)

Bảng 37-1 Các yếu tố đông máu

Yếu tố đông máu

Thuật ngữ tương đương

Fibrinogen

Yếu tố I

Prothrombin

Yếu tố II

Yếu tố mô

Yếu tố III; Thromboplastin của mô

Calci

Yếu tố IV

Yếu tố V

Proaccelerin; Yếu tố không bền;
Ac­globulin (Ac­G)

Yếu tố VII

Proconvertin; Yếu tố bền vững;
Yếu tố xúc tác chuyển đổi prothrombin
huyết thanh (SPCA)
Yếu tố chống Hemophilia A

Yếu tố VIII

Yếu tố IX

Yếu tố X

Yếu tố chống Hemophilia B;

Yếu tố Christmas; Phức hợp
thromboplastin huyết tương (PTC)
Yếu tố Stuart; Yếu tố Stuart­Prower

Yếu tố XI

Yếu tố chống Hemophilia C; Tiền
thromboplastin huyết tương (PTA)

Yếu tố XII

Yếu tố Hageman

Yếu tố XIII

Yếu tố ổn định fibrin

Prekallikrein

Yếu tố Fletcher

Kininogen trọng lượng
phân tử cao

Yếu tố Fitzgerald; HMWK
(high molecular weight kininogen)

Tiểu cầu

Trong vòng 3­6 phút sau khi thành mạch bị tổn thương,

vết thương sẽ được bịt kín bởi cục máu đông nếu nó
có kích thước không quá lớn.

484


Chương 37 Đông máu và cầm máu
Sau 20 phút đến một giờ, cục máu đông co lại càng đóng
kín lỗ tổn thương hơn. Tiểu cầu có vai trò quan trọng
trong quá trình này, điều này sẽ được đề cập đến sau.

Prothrombin
Hoạt hóa
Prothrombin

Ca ++
Thrombin

Cục máu đông được tạo thành có thể trải qua một
trong hai quá trình: (1) Nó có thể bị xâm nhập bởi
nguyên bào sợi (fibroblast) là chất liệu tạo mô liên kết
trong lòng cục máu đông hoặc (2) nó tan ra. Đối với tổn
thương nhỏ thì thông thường nguyên bào sợi sẽ xâm
nhập, quá trình này bắt đầu trong vòng một vài giờ sau
khi tạo thành cục máu đông (được xúc tác một phần
bởi yếu tố tăng trưởng từ tiểu cầu tiết ra) và tiếp tục
cho đến khi mô xơ hóa hoàn toàn cục máu đông trong
vòng 1 đến 2 tuần.
Ngược lại, khi có quá nhiều máu rò rỉ vào mô và
cục máu đông hình thành tại nơi không cần thiết,

những chất đặc biệt từ ngay trong cục máu đông sẽ
được hoạt hóa. Những chất này hoạt động như những
enzym để làm tan cục máu đông, điều này sẽ đề cập ở
phần sau.

CƠ CHẾ ĐÔNG MÁU
CƠ CHẾ TỔNG QUÁT
Hơn 50 chất quan trọng gây ra hoặc có ảnh hưởng tới
quá trình đông máu đã được tìm thấy trong máu và trong
các mô, trong đó có các chất thúc đẩy quá trình đông máu
gọi là chất đông máu (procoagulant) và các chất ngăn
ngừa đông máu gọi là chất chống đông (anticoagulant).
Tình trạng của máu sẽ phụ thuộc vào sự cân bằng giữa hai
nhóm chất này. Trong dòng máu, thường thì các chất
chống đông chiếm ưu thế hơn, do đó máu sẽ không đông
khi còn đang tuần hoàn. Tuy nhiên, khi mạch máu bị tổn
thương, chất đông máu trong vùng mô tổn thương sẽ được
hoạt hóa và ưu thế hơn các chất chống đông, từ đó hỉnh
thành cục máu đông.
Quá trình đông máu diễn ra theo 3 bước chủ yếu:
1. Đáp ứng lại với tổn thương thành mạch hay tổn
thương ở chính dòng máu, những phản ứng hóa
học phức tạp sẽ xảy ra không chỉ với 12 yếu tố
đông máu. Kết quả thu được là một phức hợp chất
hoạt hóa gọi là phức hợp hoạt hóa prothrombin.
2. Phức hợp hoạt hóa prothrombin xúc tác chuyển
hóa prothrombin thành thrombin.
3. Thrombin sẽ hoạt động như một enzym để chuyển
fibrinogen thành các sợi fibrin giam giữ tiểu cầu,
các tế bào máu và huyết tương để tạo thành cục

máu đông.
Đầu tiên chúng ta sẽ đề cập đến cơ chế tạo thành cục máu
đông với sự chuyển hóa prothrombin thành thrombin, sau đó
sẽ trở lại giai đoạn đầu tiên của quá trình đông máu là tạo
phức hợp hoạt hóa prothrombin.

Fibrinogen

Đơn phân fibrin

Các sợi fibrin
Thrombin

PHẦN V I

MÔ XƠ HÓA HOẶC TAN CỤC MÁU ĐÔNG
Ca++

Yếu tố
ổn định fibrin
đã hoạt hóa
Mạng lưới sợi fibrin

Hình 37-2. Sơ đồ chuyển hóa prothrombin thành
thrombin và sự trùng hợp fibrinogen tạo các sợi fibrin.

CHUYỂN
HÓA
THROMBIN

PROTHROMBIN

THÀNH

Đầu tiên, phức hợp hoạt hóa prothrombin được tạo
thành từ sự tổn thương ở mạch máu hoặc ở các chất đặc
biệt trong máu. Thứ hai, phức hợp hoạt hóa prothrombin
sẽ chuyển hóa prothrombin thành thrombin nếu có đủ
lượng ion Calci cần thiết (Ca++). (Hình 37­2). Thứ ba,
thrombin sẽ trùng hợp các phân tử fibrinogen thành các
sợi fibrin trong vòng 10 đến 15 giây. Do đó, yếu tố tự giới
hạn trong quá trình đông máu thường là sự tạo thành phức
hợp hoạt hóa prothrombin, vì những bước cuối cùng này
thường xảy ra rất nhanh để tạo thành cục máu đông.
Tiểu cầu cũng có vai trò quan trọng trong quá trình
chuyển hóa prothrombin thành thrombin bởi vì ban đầu
có rất nhiều phân tử prothrombin gắn với các receptor
ở tiểu cầu, qua đó gắn kết với vùng mô bị tổn thương.
Prothrombin và Thrombin. Prothrombin là một protein
huyết tương, cấu tạo là một phân tử α2­globulin, có khối
lượng phân tử là 68.700. Nó có nồng độ trong huyết
tương bình thường là 15 mg/dl. Nó là một protein không
ổn định, dễ dàng phân cắt thành các phần nhỏ hơn, một
trong số đó là thrombin có khối lượng phân tử 33.700,
xấp xỉ bằng một nửa khối lượng của prothrombin.
Prothrombin được tổng hợp liên tục bởi gan và được
sử dụng liên tục khắp cơ thể trong quá trình đông máu.
Nếu gan không sản xuất được prothrombin thì nồng độ
prothrombin trong huyết tương có thể hạ xuống quá thấp,
không đáp ứng nhu cầu sử dụng cho quá trình đông máu.

Vitamin K cần thiết cho gan trong quá trình tổng hợp
prothrombin cũng như một số yếu tố đông máu khác. Do
đó, nếu thiếu vitamin K hoặc mắc bệnh về gan đều có thể
làm nồng độ prothrombin hạ thấp gây ra tình trạng chảy
máu.

485


Phần VI Tế bào máu, miễn dịch và đông máu

CHUYỂN HÓA FIBRINOGEN THÀNH FIBRIN TẠO CỤC MÁU ĐÔNG
Fibrinogen cần thiết cho quá trình tạo cục máu đông.

Fibrinogen là một protein trọng lượng phân tử cao
(khối lượng là 340.000) có nồng độ trong huyết tương
từ 100 đến 700 mg/dl. Fibrinogen được tổng hợp ở gan
nên bệnh ở gan có thể làm giảm nồng độ fibrinogen lưu
hành cũng như nồng độ prothrombin.
Bởi vì fibrinogen có kích thước phân tử lớn nên bình
thường có rất ít phân tử fibrinogen thoát ra từ máu vào
dịch kẽ, và bởi vì fibrinogen là một trong những yếu tố
cần thiết cho quá trình đông máu nên bình thường dịch kẽ
sẽ không bị đông lại. Nhưng trong tình trạng bệnh lý, tính
thấm mao mạch tăng sẽ làm rò rỉ các phân tử fibrinogen
vào dịch kẽ và đến một nồng độ nào đó, dịch này cũng có
thể đông lại như quá trình đông máu và huyết tương.
Tác động của Thrombin lên Fibrinogen để tạo thành
Fibrin. Thrombin là một enzym protein có khả năng ly

giải protein kém. Nó tác động vào fibrinogen bằng
cách tách 4 phân tử peptid có trọng lượng phân tử thấp,
từ đó tạo nên phân tử đơn phân fibrin có khả năng tự
động trùng hợp với các phân tử đơn phân fibrin khác
để tạo nên các sợi fibrin. Do đó, nhiều phân tử đơn
phân fibrin trùng hợp với nhau trong vòng vài giây để
tạo nên các sợi fibrin dài, từ đó tạo thành mạng lưới
của cục máu đông.
Trong giai đoạn sớm của quá trình trùng hợp, các
phân tử đơn phân fibrin được nối với nhau bởi liên kết
hydro yếu, và các sợi vừa mới được tạo thành không
liên kết với nhau; do vậy, cục máu đông tạo thành
không vững chắc và có thể dễ dàng bị phá vỡ. Tuy
nhiên, có một quá trình xảy ra ngay sau đó vài phút có
thể làm mạng lưới fibrin này vững chắc hơn. Quá trình
này có một chất là yếu tố ổn định fibrin – bình thường
có một lượng nhỏ trong globulin huyết tương và nó
cũng được giải phóng từ các tiểu cầu trong cục máu
đông. Trước khi yếu tố ổn định fibrin này có tác động
lên các sợi fibrin thì nó phải được hoạt hóa. Những
phân tử thrombin cũng có vai trò hoạt hóa yếu tố ổn định
fibrin. Sau khi được hoạt hóa, nó hoạt động như một
enzym, tạo các liên kết cộng hóa trị giữa các phân tử
đơn phân fibrin cũng như tạo các cầu nối liên kết
những sợi fibrin cạnh nhau, từ đó tạo nên một mạng
lưới fibrin ba chiều rộng lớn.
Cục máu đông. Cục máu đông là một mạng lưới sợi
fibrin chạy theo mọi hướng và giam giữ các tế bào
máu, tiểu cầu và huyết tương. Các sợi fibrin cũng gắn
với bề mặt mạch máu bị tổn thương; do đó cục máu

đông cũng gắn kết với những chỗ tổn thương ở mạch
máu và từ đó ngăn ngừa mất máu.

486

Co cục máu đông và thoát huyết thanh. Trong vòng vài
phút sau khi cục máu đông được tạo thành, nó bắt đầu co
lại và giải phóng ra hầu hết dịch trong thời gian 20 đến 60
phút. Dịch thoát ra được gọi là huyết thanh vì đã loại bỏ
tất cả fibrinogen và hầu hết các yếu tố đông máu; đây
chính là điểm khác biệt giữa huyết thanh và huyết tương.
Huyết thanh sẽ không thể đông lại vì nó thiếu các yếu tố
này.
Tiểu cầu rất cần thiết trong quá trình co cục máu đông.
Do vậy, cục máu đông không co lại được là một dấu
hiệu chỉ điểm cho thấy số lượng tiểu cầu trong vòng
tuần hoàn có thể ở mức thấp. Ảnh hiển vi điện tử của
tiểu cầu trong cục máu đông cho thấy chúng gắn với
các sợi fibrin nên đã liên kết các sợi với nhau. Thêm
vào đó, tiểu cầu bị giam giữ trong cục máu đông tiếp
tục giải phóng các chất đông máu trong đó có một chất
cực kì quan trọng là yếu tố ổn định fibrin. Tiểu cầu
cũng góp phần trực tiếp co cục máu đông bằng cách
hoạt hóa thrombosthenin của tiểu cầu, các phân tử actin
và myosin. Đây đều là những “protein co rút” làm tiểu
cầu co mạnh và gắn chặt với fibrin. Quá trình này làm
kích thước mạng lưới fibrin thu nhỏ thành một khối
nhỏ hơn. Sự co cục máu đông được hoạt hóa và tăng
tốc bởi thrombin cũng như ion Calci được giải phóng
từ nơi lưu trữ calci trong ty thể, lưới nội chất và bộ

máy Golgi của tiểu cầu.
Khi cục máu đông co lại, bờ tổn thương của mạch
máu được kéo lại gần nhau, góp phần ngăn ngừa dòng
máu chảy.

ĐIỀU HÒA NGƯỢC DƯƠNG TÍNH CỦA QUÁ
TRÌNH TẠO CỤC MÁU ĐÔNG
Khi một cục máu đông bắt đầu phát triển, thông
thường trong vòng vài phút nó sẽ mở rộng sang vùng
xung quanh, đây chính là sự điều hòa ngược dương để
thúc đẩy quá trình đông máu. Một trong những nguyên
nhân quan trọng nhất của sự thúc đẩy này là hoạt động
ly giải protein của thrombin cho phép nó tác động trên
nhiều yếu tố đông máu khác ngoài fibrinogen. Ví dụ,
thrombin có tác động ly giải protein trực tiếp đối với
prothrombin, có khuynh hướng chia tách thành càng
nhiều thrombin, và nó cũng tác động trên một số yếu tố
đông máu có nhiệm vụ tạo thành phức hợp hoạt hóa
prothrombin. (Những tác động này sẽ được nói đến ở
các phần sau, bao gồm sự tăng cường hoạt động cho
các yếu tố VIII, IX, X, XI, XII và sự kết tập tiểu cầu).
Khi đã có một lượng thrombin nhất định được tạo
thành, sẽ có một điều hòa ngược dương tính tạo nên
càng nhiều cục máu đông và thrombin. Do đó, cục máu
đông tiếp tục phát triển cho đến khi máu ngừng chảy.


Chương 37

Đông máu và cầm máu

Mô bị tổn thương

(1)

KHỞI ĐẦU QUÁ TRÌNH ĐÔNG MÁU:
HOẠT HÓA PROTHROMBIN
Yếu tố mô

VII

(2)

VIIh

X

X hoạt hóa (Xh)

Ca++
V
(3)
Phospholipid
tiểu cầu

Ca++

Phức hợp hoạt
hóa Prothrombin

Thrombin

Prothrombin

Ca++

Ở cả 2 con đường, các protein huyết tương là các yếu
tố đông máu đều có vai trò quan trọng. Hầu hết các
protein này đều ở dạng tiền chất của các enzym ly giải
protein. Khi chuyển sang dạng hoạt hóa, chúng sẽ tác
động gây ra những phản ứng của quá trình đông máu.
Hầu hết các yếu tố đông máu (ở bảng 37­1) được đánh
số thứ tự La Mã. Khi muốn kí hiệu dạng hoạt hóa sẽ
thêm chữ “h” nhỏ đằng sau số La Mã, ví dụ như yếu tố
VIIh là dạng hoạt hóa của yếu tố VII.

Con đường đông máu ngoại sinh
Con đường đông máu ngoại sinh bắt đầu từ sự tiếp
xúc của máu với tổn thương ở thành mạch hoặc ở mô
ngoài mạch. Điều này sẽ dẫn đến các bước tiếp theo
được minh họa ở hình 37­3:
1. Giải phóng yếu tố mô. Mô bị tổn thương giải phóng
ra một phức hợp gọi là yếu tố mô hay là
thromboplastin của mô. Yếu tố này bao gồm các
phospholipid từ màng mô cộng thêm phức hợp
lipoprotein – có chức năng như một enzym ly giải
protein.
2. Hoạt hóa yếu tố X­vai trò của yếu tố VII và yếu tố
mô. Phức hợp lipoprotein gồm yếu tố mô và yếu tố
VII, trong điều kiện có ion Calci sẽ hoạt động như

enzym để hoạt hóa yếu tố X (tạo Xh).
3. Tác động của Xh để tạo thành phức hợp hoạt hóa
prothrombin­vai trò của yếu tố V. Yếu tố X hoạt hóa kết
hợp ngay tức thì với các phospholipid của mô (một
phần của yếu tố mô hoặc được giải phóng thêm từ tiểu
cầu), cùng với yếu tố V sẽ tạo thành phức hợp hoạt
hóa prothrombin. Trong vòng vài giây, với sự có mặt
của Ca++, prothrombin sẽ được chia tách để tạo
thrombin, sau đó quá trình đông máu sẽ tiếp tục diễn
ra như đã trình bày ở phần trước.

Hình 37-3. Con đường đông máu ngoại sinh
Ban đầu, yếu tố V trong phức hợp hoạt hóa
prothrombin ở dạng tiền chất chưa hoạt động,
nhưng khi quá trình đông máu bắt đầu và
thrombin bắt đầu được tạo thành, chức năng ly
giải protein của thrombin sẽ hoạt hóa yếu tố V.
Sự hoạt hóa này sẽ làm thúc đẩy mạnh mẽ cho sự
hoạt hóa prothrombin. Như vậy, trong phức hợp
hoạt hóa prothrombin, yếu tố X hoạt hóa (Xh)
thực sự là một enzym ly giải protein chia tách
prothrombin để tạo thành thrombin; yếu tố V hoạt
hóa (Vh) thúc đẩy mạnh mẽ hoạt động ly giải
protein này, và các phospholipid của tiểu cầu
cũng có tác động thúc đẩy quá trình này. Lưu ý
về sự điều hòa ngược dương tính tác động trên
thrombin, thông qua yếu tố V, sẽ thúc đẩy toàn
bộ quá trình ngay từ khi bắt đầu.

Con đường đông máu nội sinh

Đây là cơ chế thứ hai để bắt đầu tạo nên phức hợp hoạt
hóa prothrombin cũng như bắt đầu quá trình đông máu,
bắt đầu từ sự tổn thương từ máu hoặc có sự tiếp xúc
của máu với collagen từ thành mạch máu bị tổn
thương. Các quá trình diễn ra sau đó được minh họa ở
hình 37­4.
1) Tổn thương từ máu sẽ làm hoạt hóa yếu tố XII và (2)
giải phóng các phospholipid của tiểu cầu. Tổn
thương vào máu hoặc có sự tiếp xúc của máu với
collagen thành mạch làm biến đổi 2 yếu tố đông máu
quan trọng: yếu tố XII và tiểu cầu. Khi yếu tố XII bị
tác động, ví dụ như tiếp xúc với collagen hoặc bề mặt
như kính, nó biến đổi phân tử thành yếu tố XII hoạt hóa
là một enzym ly giải protein.

487

PHẦN V I

Giờ chúng ta sẽ nói về quá trình đông máu trong đó
cơ chế ở giai đoạn khởi đầu sẽ phức tạp hơn nhiều.
Những cơ chế này chia làm:
(1) tổn thương ở thành mạch và vùng mô lân cận
(2) tổn thương đến máu, hoặc (3) máu tiếp xúc với các
tế bào nội mô bị tổn thương hoặc với collagen và các
thành phần mô khác ngoài mạch máu. Tất cả đều dẫn
đến sự tạo thành phức hợp hoạt hóa prothrombin, từ đó
xảy ra quá trình chuyển hóa prothrombin thành
thrombin và các bước tiếp theo của quá trình đông máu
Phức hợp hoạt hóa prothrombin được tạo thành theo

2 con đường, mặc dù trong thực tế 2 con đường này
liên quan với nhau: (1) con đường đông máu ngoại sinh
bắt đầu từ tổn thương ở thành mạch và vùng mô lân cận
và (2) con đường đông máu nội sinh bắt đầu từ máu.


Phần VI Tế bào máu, miễn dịch và đông máu
Máu bị tổn thương hoặc
tiếp xúc với collagen

(1)

XII

XII hoạt hóa (XIIh)
( kininogen TLPT cao, prekallikrein)

(2)

XI

XI hoạt hóa (XIh)
Ca ++

(3)

IX hoạt hóa (IXh)

IX
VIII

Thrombin
VIIIh

(4)

Ca++

X

X hoạt hóa (Xh)

Phospholipid
tiểu cầu

(5)

Thrombin

Ca++

V

Phospholipid
tiểu cầu

Phức hợp hoạt hóa
Prothrombin

Prothrombin

Thrombin
Ca++

Đồng thời, máu bị tổn thương sẽ làm tác động
đến tiểu cầu làm giải phóng các phospholipid của
tiểu cầu có chứa các phân tử lipoprotein gọi là
yếu tố 3 của tiểu cầu có vai trò quan trọng trong
các quá trình tiếp theo.
1. Hoạt hóa yếu tố XI. Yếu tố XII hoạt hóa (XIIh) sẽ
làm hoạt hóa yếu tố XI theo tác động kiểu enzym,
đây là bước thứ hai trong con đường nội sinh. Quá
trình này cần có kininogen trọng lượng phân tử cao
và được thúc đẩy bởi prekallikrein.
2. Hoạt hóa yếu tố IX bằng yếu tố XIh. Yếu tố XIh sẽ
có tác động như enzym lên yếu tố IX để làm hoạt
hóa yếu tố này.
3. Hoạt hóa yếu tố X­vai trò của yếu tố XIII. Yếu tố
IXh cùng với yếu tố VIIIh, phospholipid của tiểu và
yếu tố III của tiểu cầu sẽ hoạt hóa yếu tố X. Quá
trình này sẽ không xảy ra nếu thiếu yếu tố VIII hoặc
tiểu cầu. Yếu tố VIII sẽ không có ở người mắc bệnh
hemophilia thể cổ điển, nên yếu tố này được gọi là
yếu tố chống hemophilia. Tiểu cầu sẽ bị thiếu ở
người mắc bệnh chảy máu tên là xuất huyết giảm
tiểu cầu (thrombocytopenia).

488

Hình 37-4. Con đường đông máu nội
sinh

4. Hoạt hóa yếu tố X để tạo thành phức hợp hoạt
hóa prothrombin­vai trò của yếu tố V. Bước này
giống với bước cuối cùng trong con đường đông
máu ngoại sinh. Đó là yếu tố X kết hợp với yếu tố
V và phospholipid từ tiểu cầu hoặc mô để tạo nên
phức hợp hoạt hóa prothrombin. Trong vòng vài
giây, phức hợp này sẽ bắt đầu phân tách
prothrombin để tạo nên thrombin, góp phần trong
quá trình đông máu như đã nói đến ở phần trước.

Vai trò của ion Calci trong con đường
đông máu nội sinh và ngoại sinh
Ngoại trừ hai bước ban đầu của con đường đông máu nội
sinh, ion Calci cần thiết cho mọi quá trình đông máu. Vì
vậy nếu thiếu calci thì đông máu sẽ không xảy ra ở cả hai
con đường.
Trong cơ thể sống, nồng độ ion calci hiếm khi giảm
xuống thấp đến mức ảnh hưởng đến quá trình đông
máu. Tuy nhiên, khi máu được lấy ra khỏi cơ thể, có
thể chống đông bằng cách hạ thấp nồng độ calci xuống
dưới ngưỡng hoặc giảm lượng ion calci bằng phản ứng
với các chất như ion citrat hay kết tủa nó với các chất
như ion oxalat.


Chương 37

Liên quan giữa con đường đông máu
ngoại sinh và nội sinh-Tổng quan về
khởi đầu quá trình đông máu

Chất chống đông nội mạch ngăn ngừa đông
máu trong hệ thống mạch máu bình thường
Các yếu tố bề mặt nội mô. Có thể các yếu tố quan trọng
nhất để ngăn ngừa đông máu trong hệ mạch bình
thường là (1) sự trơn nhẵn của bề mặt tế bào nội mô
ngăn ngừa việc khởi động con đường đông máu nội
sinh do tiếp xúc (2) một lớp glycocalyx trên lớp nội mô
(là một chất mucopolysaccharid được hấp phụ vào mặt
trong của các tế bào nội mô), có tác dụng đẩy các yếu
tố đông máu và tiểu cầu, do đó ngăn ngừa sự khởi động
quá trình đông máu và (3) một protein gắn với màng
nội mô, thrombomodulin, cơ chế là gắn với thrombin.
Không chỉ sự liên kết thrombin với thrombomodulin
làm chậm quá trình đông máu bằng cách loại bỏ
thrombin mà phức hợp thrombomodulin­thrombin còn
hoạt hóa protein C của huyết tương, hoạt động như một
chất chống đông bằng cách bất hoạt yếu tố Vh và yếu
tố VIII.
Khi lớp nội mô bị tổn thương, sự trơn nhẵn và lớp
glycocalyx­thrombomodulin đều mất đi, từ đó hoạt hóa
yếu tố XII và tiểu cầu, khởi động con đường đông máu
nội sinh. Nếu yếu tố XII và tiểu cầu tiếp xúc với collagen
dưới nội mô, sự hoạt hóa còn mạnh mẽ hơn.
Tác động của antithrombin trên fibrin và antithrombin
III. Với những chất chống đông quan trọng nhất trong
máu thì cơ chế là loại bỏ thrombin khỏi máu. Hiệu quả
nhất là (1) các sợi fibrin được tạo thành trong quá trình
đông máu và (2) một loại α­globulin là antithrombin III
hay đồng yếu tố antithrombin­heparin.

Khi cục máu đông được tạo thành, khoảng 85­90%
thrombin tạo nên từ prothrombin được hấp phụ vào
mạng lưới fibrin. Sự hấp phụ này giúp ngăn ngừa sự
lan rộng của thrombin vào máu xung quanh, do đó
ngăn ngừa sự lan rộng của cục máu đông.

Phần thrombin không hấp phụ vào mạng lưới fibrin
thì sẽ sớm kết hợp với antithrombin III, làm mất tác
động của thrombin đối với fibrinogen và bất hoạt
thrombin trong 12 đến 20 phút sau đó.
Heparin. Heparin là một chất chống đông mạnh nhưng do
nồng độ của nó trong máu bình thường ở mức thấp, tác
động chống đông của nó chỉ rõ ràng khi có điều kiện sinh
lý đặc biệt. Tuy nhiên, heparin được sử dụng rộng rãi
trong lâm sàng với nồng độ cao để ngăn ngừa đông máu
nội mạch.
Phân tử heparin là một polysaccharid liên hợp tích
điện âm rất mạnh. Bản thân heparin có ít hoặc không có
tác dụng chống đông, nhưng khi nó kết hợp với
antithrombin III, tác dụng của antithrombin là loại bỏ
thrombin tăng lên gấp hàng trăm đến hàng ngàn lần, do đó
nó có tác dụng như một chất chống đông. Do vậy, nếu có
một lượng lớn heparin, tác động của antithrombin III là
loại bỏ thrombin tự do khỏi vòng tuần hoàn xảy ra ngay
tức thì.
Phức hợp heparin và antithrombin III cũng loại bỏ một
số yếu tố đông máu đã hoạt hóa khác ngoài thrombin,
tăng tác dụng chống đông, bao gồm các yếu tố XIIh, XIh,
Xh và IXh.
Heparin được sản xuất bởi nhiều tế bào khác nhau của

cơ thể, nhưng lượng lớn nhất là từ các dưỡng bào (mast
cell) ở mô liên kết xung quanh các mao mạch trên khắp
cơ thể. Những tế bào này liên tục tiết ra một lượng nhỏ
heparin khuếch tán vào hệ tuần hoàn. Các tế bào bạch cầu
ưa base trong máu, cũng hoạt động chức năng như dưỡng
bào, tiết một lượng nhỏ heparin vào huyết tương.
Các dưỡng bào tập trung nhiều ở mô xung quanh
các mao mạch ở phổi và ít hơn là ở các mao mạch ở
gan. Dễ hiểu rằng ở những nơi này cần một lượng lớn
heparin bởi vì các mao mạch ở phổi và gan có nhiều
cục máu đông hình thành trong dòng máu tĩnh mạch
chảy chậm; heparin tổng hợp nên sẽ ngăn ngừa sự hình
thành các cục máu đông.

PLASMIN LÀM TAN CỤC MÁU ĐÔNG
Có một protein huyết tương loại euglobulin là
plasminogen (hay profibrinolysin) khi được hoạt hóa sẽ
gọi là plasmin (hay fibrinolysin). Plasmin là một enzym ly
giải protein tương tự như trypsin ­ enzym hệ tiêu hóa ly
giải protein quan trọng từ tuyến tụy. Plasmin làm tiêu các
sợi fibrin và một số chất chống đông có bản chất protein
khác như fibrinogen, yếu tố V, yếu tố VIII, prothrombin
và yếu tố XII. Do vậy, một khi plasmin được tạo thành,
nó có thể làm tan cục máu đông bằng cách phá hủy nhiều
yếu tố đông máu, do đó thỉnh thoảng nó thậm chí làm
giảm tính đông của máu.

489

PHẦN V I

Sơ đồ về hệ thống đông máu nội sinh và ngoại sinh chỉ ra rõ
ràng rằng sau khi mạch máu bị tổn thương thì sẽ đồng thời
xảy ra cả hai con đường. Yếu tố mô khởi động con đường
ngoại sinh, trong khi sự kết hợp giữa yếu tố XII và tiểu cầu
với collagen của thành mạch máu sẽ khởi động con đường
nội sinh.
Một sự khác biệt đặc biệt quan trọng giữa con
đường đông máu ngoại sinh và nội sinh là con đường
ngoại sinh có tính “bùng nổ”, một khi đã được khởi
động thì tốc độ của con đường này chỉ bị giới hạn bởi
lượng yếu tố mô giải phóng từ mô bị tổn thương và bởi
lượng các yếu tố X, VII và V trong máu. Nếu mô bị tổn
thương nghiêm trọng thì đông máu có thể xảy ra chỉ
trong 15 giây. Con đường nội sinh xảy ra chậm hơn,
thường cần thời gian từ 1 đến 6 phút để tạo thành cục
máu đông.

Đông máu và cầm máu


Phần VI Tế bào máu, miễn dịch và đông máu

Hoạt hóa plasminogen tạo plasmin, sau đó tan cục
máu đông. Khi cục máu đông được tạo thành, có một
lượng lớn plasminogen bị giam giữ trong cục máu đông
với các protein huyết tương khác. Nếu chúng không được
hoạt hóa thì sẽ không tạo thành plasmin và làm tan cục máu
đông. Mô bị tổn thương và nội mô mạch máu sẽ giải phóng
ra rất chậm một chất hoạt hóa rất mạnh là chất hoạt hóa

plasminogen của mô (tissue plasminogen activator (t­PA);
Một vài ngày sau, sau khi máu đã ngừng chảy, t­PA sẽ
chuyển hóa plasminogen thành plasmin để loại bỏ các cục
máu đông không cần thiết còn dư lại. Trong thực tế, với
nhiều mạch máu nhỏ, nếu dòng máu bị cục máu đông làm
tắc nghẽn thì sẽ được mở thông trở lại bằng cơ chế này.
Do vậy, một chức năng đặc biệt quan trọng của hệ thống
plasmin là loại bỏ những cục máu đông nhỏ từ hàng triệu
mạch máu nhỏ ở ngoại vi mà có thể bị tắc nghẽn nếu
không dọn dẹp chúng.

NHỮNG TRƯỜNG HỢP GÂY CHẢY MÁU
QUÁ MỨC Ở NGƯỜI
Chảy máu quá mức có thể từ sự thiếu bất kì yếu tố
đông máu nào. Có ba thể hay gặp nhất sẽ được nói đến ở
đây đó là: (1) thiếu vitamin K, (2) hemophila và (3) giảm
tiểu cầu.

GIẢM PROTHROMBIN, YẾU TỐ VII, YẾU TỐ IX
VÀ YẾU TỐ X DO THIẾU VITAMIN K
Hầu hết tất cả các yếu tố đông máu được tổng hợp
ở gan. Do vậy, những bệnh ở gan như viêm gan, xơ gan
và teo gan vàng da cấp tính (acute yellow atrophy (có
sự thoái hóa tế bào gan do chất độc, nhiễm trùng hoặc
các yếu tố khác) đôi khi làm suy giảm hệ thống đông
máu rất nhiều và bệnh nhân bị chảy máu do thiếu các
yếu tố một cách trầm trọng.
Một nguyên nhân khác gây giảm sự tổng hợp các yếu
tố đông máu ở gan là thiếu vitamin K. Vitamin K là một
yếu tố cần thiết cho quá trình carboxyl hóa ở gan (thêm

nhóm carboxyl vào đuôi của cấu trúc acid glutamic) để
tạo thành 5 yếu tố đông máu quan trọng: prothrombin,
yếu tố VII, yếu tố IX, yếu tố X và protein C. Trong phản
ứng này, vitamin K bị oxy hóa và chuyển sang dạng
không hoạt động. Có một enzym là vitamin K epoxid­
reductase (vitamin K epoxide reductase complex 1­VKOR
c1) sẽ biến đổi vitamin K trở lại dạng hoạt động.
Nếu thiếu vitamin K sẽ dẫn đến việc thiếu các yếu tố
đông máu trong máu, từ đó có thể xảy ra tình trạng chảy
máu nghiêm trọng.
Vitamin K được tổng hợp liên tục ở ruột bởi vi khuẩn,
nên thiếu vitamin K hiếm khi xảy ra ở người khỏe mạnh
ngay cả khi thức ăn thiếu vitamin K (ngoại trừ trẻ sơ sinh
chưa có hệ vi khuẩn chí đường ruột). Tuy nhiên, với bệnh

490

nhân có bệnh đường tiêu hóa, thiếu vitamin K thường
xảy ra do kém hấp thu chất béo bởi vì vitamin K tan
trong dầu và thường được hấp thụ vào máu cùng với
chất béo.
Một trong những nguyên nhân phổ biến của thiếu
viamin K là gan không bài tiết mật vào đường tiêu hóa
(do tắc ống dẫn mật hoặc do bệnh của gan). Thiếu mật
ngăn cản sự hấp thu chất béo do đó làm giảm hấp thụ
vitamin K. Như vậy, bệnh gan thường là nguyên nhân
gấy giảm sản xuất prothrombin và một số yếu tố đông
máu khác do cả hai nguyên nhân: kém hấp thụ vitamin
K và do tế bào gan bị tổn thương. Do đó, vitamin K
được tiêm trước khi mổ cho bệnh nhân phẫu thuật bị

bệnh gan hoặc bị tắc mật, thông thường là trước mổ 4
đến 8 tiếng để tế bào gan có thể sản xuất các yếu tố
đông máu với ít nhất 1/2 năng suất bình thường, từ đó
có được đủ lượng yếu tố đông máu để tránh nguy cơ
chảy máu quá nhiều trong cuộc phẫu thuật.

HEMOPHILIA
Hemophilia là một bệnh gây chảy máu có bệnh nhân
hầu hết là nam giới. 85% các trường hợp là do thiếu yếu
tố VIII, loại này được gọi là hemophilia A hay hemophilia
cổ điển. Trong mỗi 10.000 nam giới ở Mỹ thì có 1 người
bị bệnh hemophila A. 15% còn lại là do thiếu yếu tố IX.
Cả 2 yếu tố này đều được di truyền trên nhiễm sắc thể X.
Do vậy phụ nữ hầu như không bao giờ bị hemophilia bởi
vì ít nhất một trong hai nhiễm sắc thể X của họ sẽ không
mang gen bệnh. Nếu một nhiễm sắc thể của họ mang gen
bệnh thì sẽ trở thành người mang gen bệnh (hemophilia
carrier), truyền bệnh cho một nửa số con trai và truyền
trạng thái mang gen bệnh cho một nửa số con gái.
Có nhiều mức độ chảy máu phụ thuộc vào sự thiếu
hụt gen. Chảy máu thường xảy ra sau chấn thương
nhưng với một số bệnh nhân, sự chảy máu nghiêm
trọng và kéo dài có thể xảy ra sau một vết thương nhỏ
và khó nhận thấy, ví dụ như có thể chảy máu nhiều
ngày sau nhổ răng.
Yếu tố VIII do hai thành phần tạo nên, một tiểu phân
lớn có khối lượng phân tử lên đến hàng triệu và một tiểu
phân nhỏ với khối lượng phân tử chỉ khoảng 230.000.
Tiểu phân nhỏ có vai trò rất quan trọng trong con đường
đông máu nội sinh, nếu thiếu tiểu phân này sẽ gây ra bệnh

hemophilia A. Còn nếu thiếu tiểu phân lớn sẽ gây nên
bệnh von Willebrand.


Chương 37

GIẢM TIỂU CẦU
Giảm tiểu cầu (thrombocytopenia) nghĩa là số lượng
tiểu cầu trong vòng tuần hoàn giảm xuống mức thấp.
Bệnh nhân bị giảm tiểu cầu có xu hướng chảy máu như
mắc hemophilia, ngoại trừ rằng chảy máu thường xảy
ra từ nhiều tĩnh mạch hay mao mạch nhỏ hơn là từ các
mạch máu lớn như trong hemophilia. Kết quả là có
nhiều xuất huyết nhỏ dạng chấm trên khắp các mô toàn
cơ thể. Da xuất hiện nhiều nốt xuất huyết nhỏ, có màu
hơi đỏ tía, do đó bệnh có tên là xuất huyết giảm tiểu
cầu (thrombocytopenic purpura). Như đã nói ở phần
trước, tiểu cầu đặc biệt quan trọng để sửa chữa những
tổn thương nhỏ ở mao mạch và các mạch máu nhỏ
khác.
Thông thường, chảy máu sẽ không xảy ra cho đến khi
số lượng tiểu cầu hạ xuống dưới 50.000/µl với lượng bình
thường từ 150.000 đến 300.000. Khi tiểu cầu xuống
10.000 tế bào/µl thì bệnh nhân thường sẽ chết.
Có khi không cần làm xét nghiệm đếm tiểu cầu
trong máu mà vẫn có thể dự đoán tình trạng giảm tiểu
cầu nếu cục máu đông của người đó không co lại được.
Đây được coi là một dấu hiệu sớm vì sự co cục máu
đông bình thường phụ thuộc vào sự giải phóng các yếu
tố đông máu từ một lượng lớn tiểu cầu bị giam giữ

trong mạng lưới fibrin trong cục máu đông.
Phần lớn những người bị giảm tiểu cầu mắc bệnh xuất
huyết giảm tiểu cầu vô căn (idiopathic thrombocytopenia
­ ITP). Ở phần lớn trong số những bệnh nhân này, có một
lý do nào đó mà các kháng thể đặc biệt được tạo nên, có
phản ứng chống lại và phá hủy tiểu cầu. Có thể truyền
máu tươi toàn phần có chứa một lượng lớn tiểu cầu cho
những bệnh nhân này. Cắt lách cũng là một biện pháp
hiệu quả bởi vì bình thường lách loại bỏ một lượng lớn
tiểu cầu ra khỏi vòng tuần hoàn.

HUYẾT KHỐI
Thrombus và embolus. Một cục máu đông hình thành
bất thường trong lòng mạch được gọi là thrombus. Khi
cục máu đông này phát triển, dòng máu chảy qua liên tục
sẽ cuốn nó trôi theo, cục máu đông trôi tự do như thế này
gọi là embolus. Nếu embolus bắt nguồn từ các động mạch
lớn hoặc là tim trái thì có thể trôi đi và làm tắc các động
mạch hay tiểu động mạch ở não, thận và một số nơi khác.

Nếu embolus bắt nguồn từ hệ thống tĩnh mạch hoặc tim
phải thì thường sẽ trôi đến phổi gây nên tắc động mạch
phổi.
Nguyên nhân gây nên huyết khối. Nguyên nhân tạo nên
huyết khối ở người thường là: (1) Bề mặt nội mô xù xì của
mạch máu ­ có thể gây ra bởi xơ vữa động mạch, nhiễm
trùng hay chấn thương (như là những nguyên nhân
khởi động quá trình đông máu), và (2) Tốc độ chảy rất
chậm của máu trong lòng mạch cũng thường gây nên
sự đông máu khi mà một lượng nhỏ thrombin và các

yếu tố đông máu khác luôn được tạo ra.
Sử dụng t-PA để làm tan cục máu đông nội mạch. Khi
cho t­PA vào khu vực có cục máu đông thông qua
catheter, nó sẽ hoạt hóa plasminogen thành plasmin, từ
đó làm tan cục máu đông. Ví dụ như nếu sử dụng t­PA
trong vòng một giờ đầu hoặc sau khi cục máu đông làm
tắc nghẽn một động mạch vành, tim sẽ không bị tổn
thương nặng.

HUYẾT KHỐI TĨNH MẠCH ĐÙI VÀ HUYẾT
KHỐI LỚN Ở ĐỘNG MẠCH PHỔI
Bởi vì sự đông máu luôn luôn xảy ra khi dòng máu bị
tắc nghẽn nhiều giờ ở bất cứ mạch máu nào trên cơ thể,
nên với bệnh nhân nằm liệt giường cộng thêm việc hay kê
đầu gối vào gối thường gây nên đông máu nội mạch (vì
khi đó máu sẽ bị ngưng trệ ở một hay nhiều tĩnh mạch chi
dưới trong nhiều giờ liền). Khi đó cục máu đông thường
phát triển theo hướng dòng máu chảy chậm trong tĩnh
mạch, đôi khi theo toàn bộ chiều dài tĩnh mạch chi dưới
và thậm chí phát triển lên đến tĩnh mạch chậu chung và
tĩnh mạch chủ dưới. Nhiều lần như thế, đến một thời điểm
nào đó, một mảng lớn của cục máu đông sẽ bong ra khỏi
chỗ bám ở thành mạch và trôi tự do theo máu tĩnh mạch,
qua tim phải đến các động mạch phổi gây nên huyết khối
lớn ở động mạch phổi (massive pulmonary embolism).
Nếu cục máu đông đủ lớn để cùng lúc làm tắc các động
mạch phổi, bệnh nhân sẽ chết ngay lập tức. Nếu chỉ có
một động mạch phổi bị tắc thì bệnh nhân có thể sống,
hoặc sẽ chết sau ít giờ đồng hồ đến vài ngày vì cục máu
đông phát triển thêm trong lòng mạch máu phổi. Tuy

nhiên, một lần nữa, liệu pháp t­PA sẽ có thể cứu sống
bệnh nhân.

ĐÔNG MÁU NỘI MẠCH RẢI RÁC
Đôi khi cơ chế đông máu được hoạt hóa ở một vùng
rộng lớn trong vòng tuần hoàn, dẫn đến một tình trạng là
đông máu nội mạch rải rác (disseminated intravascular
coagulation­DIC). Tình trạng này thường xảy ra khi có
một lượng lớn mô bị tổn thương hay mô chết trên cơ thể
vì chúng sẽ giải phóng một lượng lớn yếu tố mô vào máu.

491

PHẦN V I

Khi một bệnh nhân hemophilia A có biểu hiện chảy
máu nghiêm trọng, hầu như chỉ có một liệu pháp duy nhất
thực sự hiệu quả là tiêm yếu tố VIII tinh khiết. Yếu tố
VIII có giá rất cao vì nó được tổng hợp từ máu người và
chỉ thu được một lượng rất nhỏ. Tuy nhiên, việc sản xuất
và sử dụng yếu tố VIII tái tổ hợp đã giúp phương pháp
điều trị này đến được với nhiều bệnh nhân hemophilia A
hơn.

Đông máu và cầm máu


Phần VI Tế bào máu, miễn dịch và đông máu
Thông thường, cục máu đông có kích thước nhỏ nhưng
có số lượng nhiều, chúng sẽ làm tắc nghẽn các mạch máu

nhỏ ở ngoại vi. Đặc biệt ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết
lan rộng, quá trình này sẽ xảy ra khi có vi khuẩn hoặc độc
tố của vi khuẩn (nhất là nội độc tố) lưu hành trong máu vì
chúng sẽ làm hoạt hóa cơ chế đông máu. Sự tắc nghẽn các
mạch máu nhỏ ngoại vi sẽ ngăn cản mô nhận oxy và các
chất dinh dưỡng khác, điều này sẽ dẫn đến hoặc làm nặng
thêm tình trạng shock tuần hoàn. Shock nhiễm khuẩn có
thể làm chết 85% số bệnh nhân (hoặc hơn thế)
Một đặc điểm riêng của đông máu nội mạch rải rác
là nguyên nhân gây chảy máu. Nguyên nhân đó là có
quá nhiều yếu tố đông máu bị sử dụng do đông máu
diện rộng nên còn quá ít chất đông máu để có thể duy
trì trạng thái sinh lý bình thường của phần máu còn lại.

NHỮNG CHẤT CHỐNG ĐÔNG
DÙNG TRONG LÂM SÀNG
Trong một số trường hợp cần kìm hãm quá trình
đông máu. Có nhiều chất có tác dụng chống đông trong
đó hay dùng nhất là heparin và coumarin.

HEPARIN
Heparin thương mại được chiết xuất từ một số mô
khác nhau của động vật và thu được ở dạng gần tinh
khiết. Tiêm một lượng nhỏ heparin, khoảng 0.5­1
mg/kg trọng lượng cơ thể có thể làm thời gian đông
máu tăng từ 6 phút (bình thường) lên 30 phút hoặc hơn
thế. Tác động này xảy ra ngay tức thì nên nhanh chóng
ngăn ngừa hoặc làm chậm lại sự phát triển của cục máu
đông.
Hoạt động của heparin kéo dài 1.5 đến 4 giờ. Heparin

tiêm vào bị phá hủy bởi enzym heparinase trong máu.

COUMARIN
Khi một dẫn xuất coumarin, ví dụ như wafarin được
đưa vào cơ thể bệnh nhân, lượng prothrombin hoạt hóa và
các yếu tố VII, IX, X (đều được tổng hợp bởi gan) sẽ bắt
đầu giảm xuống, cơ chế của wafarin là ức chế enzym
VKOR c1. Như đã nói ở phần trước, enzym này chuyển
hóa dạng oxy hóa­không hoạt động của vitamin K sang
dạng hoạt động. Bằng cách ức chế VKOR c1, wafarin sẽ
làm giảm dạng hoạt động của vitamin K trong các mô.
Khi đó, các yếu tố đông máu sẽ không được carboxyl hóa
và giữ nguyên ở dạng không hoạt động. Sau vài ngày số
lượng các yếu tố đông máu ở dạng hoạt động sẽ bị giáng
hóa và thay bằng các yếu tố ở dạng không hoạt động. Mặc
dù các yếu tố đông máu vẫn tiếp tục được sản xuất nhưng
quá trình đông máu sẽ bị suy yếu nghiêm trọng.
Sau khi sử dụng wafarin, hoạt tính đông máu sẽ
giảm xuống còn 50% so với bình thường trong vòng 12
giờ sau và còn 20% so với bình thường trong vòng 24
giờ sau. Mặt khác, quá trình đông máu sẽ không bị

492

bất hoạt ngay lập tức mà sẽ xảy ra khi có sự giáng hóa của
prothrombin hoạt hóa và các yếu tố đông máu khác có sẵn
trong huyết tương. Đông máu thường trở lại bình
thường 1­3 ngày sau khi ngừng liệu pháp điều trị
coumarin.

CHỐNG ĐÔNG NGOÀI CƠ THỂ
Mặc dù máu được lấy từ cơ thể và đựng trong ống
nghiệm thường đông lại sau 6 phút, máu được đựng
trong các ống nghiệm tráng silicon sẽ không đông lại
sau 1 giờ hoặc lâu hơn. Lý do là lớp silicon sẽ ngăn cản
sự hoạt hóa do tiếp xúc của tiểu cầu và yếu tố XII là
hai yếu tố chính khởi động cơ chế đông máu nội sinh.
Ngược lại, ở ống nghiệm không tráng silicon sẽ có sự
hoạt hóa tiểu cầu và yếu tố XII làm phát triển nhanh
cục máu đông.
Heparin có thể được sử dụng để ngăn ngừa sự đông
máu ngoài cơ thể giống như trong cơ thể. Heparin được
dùng đặc biệt là trong phẫu thuật mà máu phải đi qua
một máy tim­phổi nhân tạo hoặc thận nhân tạo trước
khi trở lại cơ thể bệnh nhân.
Nhiều chất làm giảm lượng ion calci trong máu cũng
có thể được sử dụng để ngăn ngừa đông máu ngoài cơ thể.
Ví dụ như một lượng nhỏ hợp chất oxalat nếu được hòa
trộn với một mẫu máu sẽ gây kết tủa dưới dạng calci
oxalat, từ đó làm giảm nồng độ ion calci, quá trình đông
máu bị bất hoạt.
Bất kì chất nào làm mất đi dạng ion của calci máu
đều có thể ngăn ngừa quá trình đông máu. Ion citrat
tích điện âm là rất phù hợp và thường được hòa trộn
với máu ở dạng natri citrat, amoni citrat hoặc kali
citrat. Ion citrat sẽ kết hợp với ion calci trong máu tạo
phức hợp chứa calci, làm giảm lượng ion calci nên
ngăn ngừa quá trình đông máu. Các chất chống đông
citrat có một ưu điểm quan trọng so với các chất chống
đông oxalat là oxalat độc với cơ thể người, trong khi một

lượng vừa phải citrat có thể vào cơ thể theo đường tiêm
tĩnh mạch. Sau khi tiêm, ion citrat bị loại bỏ khỏi máu trong
vòng ít phút bởi gan và nó sẽ được trùng hợp thành glucose
hoặc chuyển hóa trực tiếp thành năng lượng. Do vậy, 500
ml máu đã được chống đông bằng citrat thông thường có
thể được truyền cho người nhận trong vòng ít phút nếu như
không có hậu quả tồi tệ nào xảy ra. Tuy nhiên, nếu như
gan bị tổn thương hoặc đưa vào quá nhanh một lượng
lớn máu hoặc huyết tương có chứa citrat (trong vòng
chưa đến 1 phút) thì ion citrat có thể không bị loại bỏ
quá nhanh , từ đó nó có thể làm hạ nồng độ ion calci
xuống rất nhiều gây nên cơn co tetany hoặc chết do co
giật.


Chương 37

Đông máu và cầm máu

100

CÁC XÉT NGHIỆM ĐÔNG MÁU

THỜI GIAN ĐÔNG MÁU
Có nhiều phương pháp đã được nghĩ đến để xác
định thời gian đông máu. Một phương pháp được dùng
rộng rãi nhất là cho máu vào một ống nghiệm sạch, sau
đó di chuyển ống theo chiều trước sau mỗi 30 giây một
lần cho đến khi máu đông. Bằng phương pháp này, thời
gian đông máu bình thường từ 6 đến 10 phút. Phương

pháp dùng nhiều ống nghiệm được dùng để xác định
thời gian đông máu chính xác hơn.
Tuy nhiên, thời gian đông máu thay đổi trong một
khoảng rộng tùy thuộc vào phương pháp đo nên nó
không còn được sử dụng ở nhiều cơ sở lâm sàng. Thay
vào đó là kết quả đo lường các yếu tố đông máu có
được từ các quy trình hóa học phức tạp.

THỜI GIAN PROTHROMBIN VÀ CHỈ SỐ INR
Thời gian prothrombin thể hiện nồng độ
prothrombin trong máu. Hình 37­5 chỉ ra mối liên hệ
giữa nồng độ prothrombin và thời gian prothrombin.
Dưới đây là phương pháp xác định thời gian
prothrombin.
Máu lấy từ bệnh nhân ngay lập tức hòa trộn với
oxalat nên không xảy ra quá trình chuyển hóa
prothrombin thành thrombin. Sau đó, một lượng lớn
ion calci và yếu tố mô nhanh chóng được hòa trộn với
máu có oxalat. Lượng lớn calci làm mất tác động của
oxalat, và yếu tố mô hoạt hóa phản ứng chuyển hóa
prothrombin thành thrombin theo con đường đông máu
ngoại sinh.Thời gian để quá trình đông máu xảy ra gọi
là thời gian prothrombin. Giá trị của thời gian chủ yếu
được xác định bởi nồng độ prothrombin. Thời gian
prothrombin bình thường khoảng 12 giây. Ở mỗi phòng
thí nghiệm đều có đường cong liên hệ giữa nồng độ
prothrombin và thời gian prothrombin như ở hình 37­5
để xác định nồng độ prothrombin trong máu.
Kết quả thời gian prothrombin có thể biến đổi với
cùng một người nếu có sự khác nhau giữa hoạt động của

yếu tố mô và hệ thống phân tích kết quả. Yếu tố mô được
phân lập từ mô của người, ví dụ như mô của nhau thai,
và những loại mô khác nhau sẽ có hoạt động khác nhau.

PHẦN V I

Khi dùng một vật nhọn để chọc vào đầu ngón tay
hoặc dái tai, thời gian chảy máu thường kéo dài 1 đến 6
phút. Thời gian này phụ thuộc rất nhiều vào độ sâu của
vết thương và mức độ xung huyết ở ngón tay hay ở dái
tai ở thời điểm làm xét nghiệm. Nếu thiếu bất kì yếu tố
đông máu nào đều có thể làm kéo dài thời gian chảy
máu, nhưng đặc biệt là do thiếu tiểu cầu.

Nồng độ (% so với bình thường)

THỜI GIAN CHẢY MÁU

50.0

25.0
12.5
6.25
0
0

10

20

30

40

50

60

Thời gian prothrombin
(giây)

Hình 37-5. Liên hệ giữa nồng độ prothrombin và thời gian
prothrombin

Chỉ số INR (international normalized ratio) được dùng để
chuẩn hóa thời gian prothrombin. Với mỗi loại yếu tố
mô, nhà sản xuất sẽ đăng kí chỉ số độ nhạy quốc tế
(international sensitivity index­ISI) để biểu thị hoạt động
của yếu tố mô với mẫu chuẩn. Chỉ số ISI thường dao động
giữa 1.0 và 2.0. INR là tỉ lệ thời gian prothrombin của
một người với mẫu chuẩn bình thường theo công thức:

INR =

PTtest
PTbìnhthường

Khoảng giá trị bình thường của INR ở người khỏe
mạnh là 0.9 đến 1.3. Nếu INR cao ( ví dụ: 4 hoặc 5) thì
biểu thị nguy cơ chảy máu cao; trong khi INR thấp (ví dụ:

0.5) gợi ý rằng có thể có cục máu đông. Bệnh nhân đang
điều trị wafarin thường có giá trị INR từ 2.0 đến 3.0.
Những xét nghiệm tương tự xét nghiệm thời gian
prothrombin và INR được dùng để định lượng các yếu
tố đông máu khác. Trong mỗi xét nghiệm này, một
lượng lớn ion calci và tất cả các yếu tố khác (ngoài yếu tố
đang được định lượng) được thêm vào máu chứa sẵn
oxalat trong cùng một lúc. Sau đó thời gian cần cho quá
trình đông máu cũng được xác định giống cách đo thời
gian prothrombin. Nếu yếu tố đang được định lượng bị
thiếu thì thời gian đông máu sẽ kéo dài. Thời gian sau đó
sẽ được dùng để định lượng nồng độ của yếu tố đó.

Tài liệu tham khảo
Baron TH, Kamath PS, McBane RD: Management of antithrombotic therapy in
patients undergoing invasive procedures. N Engl J Med 368:2113, 2013.
Berntorp E, Shapiro AD: Modern haemophilia care. Lancet 379:1447, 2012.
B
, lombery P Scully M: Management of thrombotic thrombocytopenic purpura:
current perspectives. J Blood Med 5:15, 2014.
,Brass LF Zhu L, Stalker TJ: Minding the gaps to promote thrombus growth

and stability. J Clin Invest 115:3385, 2005.

493


Phần VI Tế bào máu, miễn dịch và đông máu
Crawley JT, Lane DA: The haemostatic role of tissue factor pathway inhibitor.
Arterioscler Thromb Vasc Biol 28:233, 2008.

Engelmann B, Massberg S: Thrombosis as an intravascular effector of innate
immunity. Nat Rev Immunol 13:34, 2013.
Fisher MJ: Brain regulation of thrombosis and hemostasis: from theory to
practice. Stroke 44:3275, 2013.
Furie B, Furie BC: Mechanisms of thrombus formation. N Engl J Med
359:938, 2008.
Gailani D, Renné T: Intrinsic pathway of coagulation and arterial thrombosis.
Arterioscler Thromb Vasc Biol 27:2507, 2007.
He R, Chen D, He S: Factor XI: hemostasis, thrombosis, and anti­ thrombosis.
Thromb Res 129:541, 2012.

494

Hunt BJ: Bleeding and coagulopathies in critical care. N Engl J Med 370:847,
2014.
Kucher N: Clinical practice. Deep­vein thrombosis of the upper extremities. N
Engl J Med 364:861, 2011.
Nachman RL, Rafii S: Platelets, petechiae, and preservation of the vascular wall.
N Engl J Med 359:1261, 2008.
Pabinger I, Ay C: Biomarkers and venous thromboembolism. Arterioscler Thromb
Vasc Biol 29:332, 2009.
Schmaier AH: The elusive physiologic role of Factor XII. J Clin Invest 118:3006,
2008.
Wells PS, Forgie MA, Rodger MA: Treatment of venous thromboem­ bolism.
JAMA 311:717, 2014.