Nghiên cứu xây dựng phương pháp phân tích phát hiện thuốc giả bằng phổ Rama

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

ĐẶNG THỊ NGỌC LAN

NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG PHƯƠNG
PHÁP PHÂN TÍCH PHÁT HIỆN THUỐC
GIẢ BẰNG PHỔ RAMAN
LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI, NĂM 2017


MỤC LỤC
Lời cam đoan .........................................................................................................................i
Lời cảm ơn .......................................................................................................................... ii
Mục lục............................................................................................................................... iii
Danh mục các ký hiệu, chữ viết tắt ................................................................................... vii
Danh mục các bảng, biểu ....................................................................................................ix
Danh mục các hình vẽ, đồ thị ........................................................................................... xiii
ĐẶT VẤN ĐỀ .....................................................................................................................1
Chương 1. TỔNG QUAN ..................................................................................................3
1.1. TÌNH HÌNH THUỐC GIẢ TRÊN THẾ GIỚI VÀ Ở VIỆT NAM ..............................3
1.1.1. Tình hình thuốc giả trên thế giới ................................................................................3
1.1.2. Tình hình thuốc giả ở Việt Nam ................................................................................7
1.2. CÁC PHƯƠNG PHÁP PHÁT HIỆN THUỐC GIẢ .................................................10
1.2.1. Nguyên tắc chung .....................................................................................................10
1.2.2. Quang phổ cận hồng ngoại .......................................................................................12

1.2.3. Quang phổ nhiễu xạ tia X ........................................................................................15
1.3. TỔNG QUAN VỀ PHƯƠNG PHÁP PHỔ RAMAN.................................................18
1.3.1. Lịch sử phát triển của quang phổ Raman .................................................................18
1.3.2. Nguyên lý cơ bản của phổ Raman ...........................................................................19
1.3.3. Cấu tạo của thiết bị quang phổ Raman ....................................................................23
1.3.4. Ưu điể m của phương pháp quang phổ Raman .........................................................30
1.3.5. Nhươ ̣c điể m và các yế u tố ảnh hưởng trong quá trình đo phổ .................................31
1.3.4. Ứng du ̣ng của quang phổ Raman trong ngành Dươ ̣c ...............................................32
1.4. MỘT SỐ NHÓM THUỐC HAY BỊ LÀM GIẢ .........................................................36
1.4.1. Thuốc chống lao .......................................................................................................36
1.4.2. Thuốc điều trị sốt rét ................................................................................................37
1.4.3. Thuốc chống virus ....................................................................................................37

iii


1.4.4. Nhóm giảm đau chống viêm phi steroid (NSAID) ..................................................38
1.4.5. Thuốc ức chế PDE-5 ................................................................................................39
1.4.6. Các kháng sinh .........................................................................................................39
1.4.7. Tiǹ h hiǹ h nghiên cứu về thuố c giả của 10 dươ ̣c chấ t nghiên cứu ..........................41
Chương 2. NGUYÊN LIỆU, TRANG THIẾT BỊ VÀ PHƯƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨU ..................................................................................................................43
2.1. NGUYÊN LIỆU ..........................................................................................................43
2.2. TRANG THIẾT BỊ .....................................................................................................45
2.2.1. Máy quang phổ Raman để bàn .................................................................................45
2.2.2. Máy quang phổ Raman cầm tay...............................................................................45
2.2.3. Hiê ̣u chuẩ n và kiể m đinh
̣ thiế t bi ̣đo ........................................................................46
2.3. NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...................................................46
2.3.1. Bào chế viên mô hình ...............................................................................................46

2.3.2. Nghiên cứu thiết lập bộ phổ chuẩn ..........................................................................47
2.3.3. Xây dựng phương pháp định tính các dược chất bằng phương pháp quang phổ
Raman ...............................................................................................................................48
2.3.4. Xây dựng phương pháp xác định bộ dịch chuyển Raman cơ bản............................51
2.3.5. Xây dựng chương triǹ h phần mềm xác định bộ dịch chuyển Raman cơ bản
của các dược chất ...............................................................................................................52
2.4. PHƯƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU ..........................................................................52
Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ...........................................................................53
3.1. THIẾT LẬP THƯ VIỆN PHỔ RAMAN CHUẨN CỦA MỘT SỐ DƯỢC
CHẤT .................................................................................................................................53
3.1.1. Kết quả bào chế viên mô hình .................................................................................53
3.1.2. Lựa chọn điều kiện đo phổ ......................................................................................54
3.1.3. Kết quả phổ Raman thiết lập được ..........................................................................59
3.1.4. Thẩm định bộ phổ Raman chuẩn ............................................................................62
3.2. KẾT QUẢ ĐỊNH TÍNH CÁC DƯỢC CHẤT BẰNG PHƯƠNG PHÁP
QUANG PHỔ RAMAN ...................................................................................................66
3.2.1. Khảo sát thiết lập điều kiện phân tích ....................................................................66

iv


3.2.2. Quy trình phân tích định tính bằng quang phổ Raman ..........................................69
3.2.3. Kết quả thẩm định quy trình định tính bằng quang phổ Raman ............................72
3.2.4. Kết quả phân tích thuốc trên thị trường .................................................................83
3.3. KẾT QUẢ XÁC ĐỊNH BỘ DỊCH CHUYỂN RAMAN CƠ BẢN CỦA MỘT
SỐ DƯỢC CHẤT .............................................................................................................86
3.3.1. Quy trình xác định chung .......................................................................................86
3.3.2. Xác định bộ dịch chuyển Raman cơ bản của isoniazid ..........................................87
3.3.3. Xác định bộ dịch chuyển Raman cơ bản của ethambutol HCl ..............................92
3.3.4. Xác định bộ dịch chuyển Raman cơ bản của sildenafil citrat .................................97

3.3.5. Xác định bộ dịch chuyển Raman cơ bản của ibuprofen ........................................99
3.3.6. Xác định bộ dịch chuyển Raman cơ bản của lamivudin ......................................100
3.3.7. Khảo sát các chế phẩm trên thị trường .................................................................102
3.3.8. So sánh kết quả đo phổ của isoniazid trên thiết bị để bàn và cầm tay ...................105
3.3.9. Kiểm tra bộ dịch chuyển Raman cơ bản bằng phần mềm Gaussian ......................108
3.4. XÂY DỰNG CHƯƠNG TRÌNH PHẦN MỀM XÁC ĐỊNH BỘ DỊCH
CHUYỂN RAMAN CƠ BẢN CỦA MỘT SỐ DƯỢC CHẤT ......................................110
3.4.1. Xây dựng chương trình phầ n mề m cho thiế t bi ̣để bàn .........................................110
3.4.2. Xây dựng chương triǹ h phầ n mề m cho thiế t bi ̣cầ m tay .......................................120
3.4.1. Sử du ̣ng phầ n mề m và thiế t bi ̣ cầ m tay để kiể m tra các mẫu thực tế trên thi ̣
trường ..............................................................................................................................122
3.5. TÓM TẮT QUY TRÌNH PHÂN TÍCH ĐỊNH TÍNH ĐỂ PHÁT HIỆN THUỐC
GIẢ BẰNG QUANG PHỔ RAMAN ..............................................................................123
Chương 4. BÀN LUẬN ..................................................................................................125
4.1. KẾT QUẢ THƯ VIỆN PHỔ RAMAN THIẾT LẬP ĐƯỢC...................................125
4.1.1. Về công thức bào chế viên nén, viên nang cứng cho các dược chất ....................125
4.1.2. Về cách chuẩn bị mẫu đo .....................................................................................126
4.1.3. Về cách biểu diễn phổ Raman ..............................................................................127
4.1.4. Khả năng ứng du ̣ng trong phát hiê ̣n thuố c giả .....................................................129
4.2. VỀ KẾT QUẢ ĐỊNH TÍNH CÁC DƯỢC CHẤT BẰNG PHƯƠNG PHÁP
QUANG PHỔ RAMAN ..................................................................................................133

v


4.3. VỀ KẾT QUẢ XÁC ĐỊNH BỘ DỊCH CHUYỂN RAMAN CƠ BẢN CỦA
MỘT SỐ DƯỢC CHẤT ..................................................................................................135
4.4. VỀ ỨNG DỤNG CÔNG NGHỆ THÔNG TIN ĐỂ XÁC ĐỊNH BỘ DỊCH
CHUYỂN RAMAN CƠ BẢN CỦA MỘT SỐ DƯỢC CHẤT .......................................137
4.5. VỀ THỬ NGHIỆM PHƯƠNG PHÁP TRONG KIỂM TRA PHÁT HIỆN

THUỐC GIẢ TRÊN THI ̣TRƯỜNG ..............................................................................139
NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA ĐỀ TÀI ....................................................................140
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .......................................................................................141
KẾT LUẬN ......................................................................................................................141
KIẾN NGHỊ ....................................................................................................................142
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

vi


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
Chữ viết tắt
AAS

AIDS
API

Tiếng Anh

Tiếng Việt

Atomic Absorption

Phổ hấp thụ nguyên tử

Spectroscopy
Acquired Immune Deficiency

Hội chứng suy giảm miễn dịch

Syndrome

mắc phải

Active Pharmaceutical

Dược chất

Ingredient
CCD

Charge Coupled Device

Thiết bị tích điện kép

CE

Capillary Electrophoresis

Điê ̣n di mao quản

FDA

Food and Drug Administration

FT-NIR

Fourier transform-Near Infrared

Hồng ngoại gần biế n đổ i fourier

FT-Raman

Fourier transform-Raman

Raman chuyển dạng fourier

Gas Chromatography - Flame

Sắc ký khí với detector ion hóa

Ionization Detection

ngọn lửa

GC-FID

GC/MS
HBV
HIV

HPLC

Gas Chromatography/Mass
Spectroscopy

Cục quản lý Thực phẩm và Dược
phẩm Hoa Kỳ

Sắc ký khí khối phổ

Hepatitis B Virus

Virus viêm gan B

Human Immunodeficiency

Virus gây suy giảm miễn dịch ở

Virus

người

High Performance Liquid
Chromatography

Sắc ký lỏng hiệu năng cao

HQI

Hit Quality Index

Hệ số tương đồng phổ

IR

Infrared

Hồng ngoại

LC/MS

Liquid chromatography/mass
spectroscopy

vii

Sắc ký lỏng khối phổ


NIR

Near infrared

Hồng ngoại gần

NMR

Nuclear Magnetic Resonance

Cộng hưởng từ hạt nhân

Non-steroidal Anti-

Thuốc giảm đau, chống viêm

inflammatory Drug

không steroid

NSAID
PE

Polyethylene

PDE-5

Phosphodiesterase type 5

Enzym phosphodiesterase loa ̣i 5

RSD

Độ lệch chuẩn tương đối

S/N

Relative Standard Deviation
Signal/Noise

SvO2

Saturation of Venous Oxygen

Độ bão hòa oxy tĩnh mạch

TLC

Thin Layer Chromatography

Sắc ký lớp mỏng

USP

United States Pharmacopoeia

Dược điển Mỹ

UV-VIS

Ultra Violet-Visible

Phổ tử ngoại khả kiến

XRD

X-Ray Diffraction

Nhiễu xạ tia X

XRPD

X-Ray Powder Diffraction

Nhiễu xạ hạt mịn tia X

WHO

World Health Organization

Tổ chức Y tế thế giới

viii

Tỷ lệ tín hiệu/nhiễu


DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU
Bảng
Bảng 1.1

Bảng 1.2

Bảng 1.3

Nội dung

Trang

Tỷ lệ thuốc giả trên tổng số thuốc nghi ngờ được lấy mẫu kiểm
tra hàng năm ở một số nước trên thế giới

5

Số lượng các nhóm thuốc được phát hiện là thuốc giả, thuốc kém
chất lượng trong số các mẫu kiểm tra (n=23)
Số lượng các kỹ thuật dùng để kiểm tra thuốc giả, thuốc kém chất
lượng (n=26)

6

12

Bảng 1.4

Một số loại nguồn laser sử dụng trong quang phổ Raman

25

Bảng 1.5

Một số dược phẩm đươ ̣c đinh
̣ lươ ̣ng bằng phổ Raman đã công bố

33

Bảng 1.6

Mô ̣t số dươ ̣c phẩ m giả ma ̣o đã đươ ̣c phát hiê ̣n bằ ng dùng phổ
Raman

35

Bảng 1.7

Mô ̣t số nghiên cứu của các dươ ̣c chấ t đã đươ ̣c công bố

42

Bảng 2.1

Các chất chuẩn được sử dụng trong nghiên cứu

43

Bảng 2.2

Các nguyên liệu sử dụng trong nghiên cứu

43

Bảng 2.3

Các tá dược sử dụng trong nghiên cứu

44

Bảng 3.1

Kết quả định lượng viên mô hình của 10 dược chất bằng HPLC

54

Bảng 3.2

Điều kiện đo của các dược chất nghiên cứu

57

Bảng 3.3

Kết quả đánh giá độ lặp lại của các bộ phổ chuẩn Raman

62

Bảng 3.4

Kết quả so sánh phổ chuẩn Raman đã thiết lập với phổ Raman
của một số chuẩn trên thị trường

66

Hệ số HQI so sánh phổ chuẩn sildenafil với phổ của dược chất và
Bảng 3.5

các mẫu viên theo vùng phổ được chọn

67

Bảng 3.6

Các thông số phân tích cài đặt trên máy Raman để bàn

71

Bảng 3.7

Các thông số phân tích cài đặt trên máy Raman cầm tay.

71

Bảng 3.8

Kết quả thẩm định độ đặc hiệu và độ lặp lại của các quy trình

72

ix


phân tích cefixim bằng phương pháp quang phổ Raman

Bảng 3.9

Kết quả thẩm định độ đặc hiệu và độ lặp lại của các quy trình
phân tích cefpodoxim proxetil bằng phương pháp quang phổ

73

Raman
Bảng 3.10

Bảng 3.11

Bảng 3.12

Kết quả thẩm định độ đặc hiệu và độ lặp lại của các quy trình
phân tích cefuroxim axetil bằng phương pháp quang phổ Raman

Kết quả thẩm định độ đặc hiệu và độ lặp lại của các quy trình
phân tích ethambutol HCl bằng phương pháp quang phổ Raman
Kết quả thẩm định độ đặc hiệu và độ lặp lại của các quy trình
phân tích ibuprofen bằng phương pháp quang phổ Raman

73

74

74

Bảng 3.13

Kết quả thẩm định độ đặc hiệu và độ lặp lại của các quy trình
phân tích isoniazid bằng phương pháp quang phổ Raman

75

Bảng 3.14

Kết quả thẩm định độ đặc hiệu và độ lặp lại của các quy trình
phân tích lamivudin bằng phương pháp quang phổ Raman

75

Bảng 3.15

Kết quả thẩm định độ đặc hiệu và độ lặp lại của các quy trình
phân tích lumefantrin bằng phương pháp quang phổ Raman

76

Bảng 3.16

Kết quả thẩm định độ đặc hiệu và độ lặp lại của các quy trình
phân tích sildenafil citrat bằng phương pháp quang phổ Raman

76

Bảng 3.17

Kết quả thẩm định độ đặc hiệu và độ lặp lại của các quy trình
phân tích zidovudin bằng phương pháp quang phổ Raman

77

Bảng 3.18

Kết quả khảo sát giới hạn phát hiện của các quy trình phân tích
bằng phương pháp quang phổ Raman

78

Bảng 3.19

Kết quả phân tích thuốc lưu hành trên thị trường bằng phương
pháp quang phổ Raman

83

Bảng 3.20

Tỉ lệ các cường độ Raman ở các đỉnh đặc trưng của phổ chất
chuẩn isoniazid

87

Bảng 3.21

Các đỉnh đặc trưng của viên chứa dược chất isoniazid

90

x


Bảng 3.22

Vị trí và tỉ lệ cường độ Raman ở các đỉnh đặc trưng trên phổ các
viên chứa isoniazid

90

Bảng 3.23

Bô ̣ dich
̣ chuyể n Raman cơ bản của isoniazid

90

Bảng 3.24

Bảng 3.25

Bảng 3.26

Vị trí và tỉ lệ cường độ Raman của các đỉnh đặc trưng trên phổ
các viên chứa 50% isoniazid
Tỉ lệ cường độ Raman ở các đỉnh đặc trưng của phổ chuẩn
ethambutol HCl
Các đỉnh đặc trưng của các viên chứa dược chất ethambutol HCl
tự tạo

91

92

95

Bảng 3.27

Vị trí và tỉ lệ cường độ Raman ở các đỉnh đặc trưng của phổ các
viên chứa ethambutol HCl

95

Bảng 3.28

Vị trí và tỉ lệ cường độ Raman ở các đỉnh đặc trưng trên phổ các
viên có 50% hàm lượng ethambutol HCl

96

Bảng 3.29

Bô ̣ dich
̣ chuyể n Raman cơ bản của ethambutol HCl

97

Bảng 3.30

Vị trí và tỉ lệ cường độ Raman ở các đỉnh đặc trưng ở phổ
sildenafil citrat chuẩn và các mẫu viên

98

Bảng 3.31

Vị trí và tỉ lệ cường độ Raman ở các đỉnh đặc trưng của phổ các
viên thực chế tạo chứa 50% sildenafil citrat

98

Bảng 3.32

Bộ dịch chuyển Raman cơ bản của sildenafil citrat

99

Bảng 3.33

Tỉ lệ cường độ Raman ở các đỉnh đặc trưng của phổ ibuprofen

100

Bảng 3.34

Các đỉnh và tỉ lệ cường độ Raman ở các đỉnh đặc trưng của phổ
các viên có 50% hàm lượng ibuprofen

100

Bảng 3.35

Bộ dịch chuyển Raman cơ bản của ibuprofen.

100

Bảng 3.36

Vị trí và tỷ lệ cường độ Raman ở các đỉnh đặc trưng của
lamivudin

101

xi


Bảng 3.37

Bộ dịch chuyển Raman cơ bản của dược chất lamivudin trong
viên

102

Bảng 3.38

Kết quả đo phổ Raman của chế phẩm khảo sát có chứa isoniazid

103

Bảng 3.39

Bảng 3.40

Kết quả đo phổ Raman của chế phẩm khảo sát có chứa
ethambutol HCl
Kết quả đo phổ Raman của chế phẩm khảo sát có chứa sildenafil
citrat

104

104

Bảng 3.41

Kết quả đo phổ Raman của chế phẩm khảo sát có chứa ibuprofen

104

Bảng 3.42

Kết quả đo phổ Raman của chế phẩm khảo sát có chứa lamivudin.

105

Vị trí và tỉ lệ cường độ Raman ở các đỉnh đặc trưng của phổ các
Bảng 3.43

thuốc chứa isoniazid đo bằng máy để bàn

105

Bảng 3.44

Vị trí và tỉ lệ cường độ Raman ở các đỉnh đặc trưng của phổ các
thuốc chứa isoniazid đo bằng máy cầm tay.

106

Bảng 3.45

Vị trí và tỉ lệ cường độ Raman ở các đỉnh đặc trưng của phổ các
viên tự chế tạo chứa 27% isoniazid (40mg) đo bằng máy cầm tay

107

Bảng 3.46

Kết quả đo phổ Raman của một số chế phẩm có chứa isoniazid

107

Bảng 3.47

Các đỉnh đặc trưng và các dao động tương ứng ở các đỉnh đặc
trưng của isoniazid theo dự đoán của phần mềm Gaussian

109

Bảng 3.48

So sánh khoảng vị trí các đỉnh và tỷ lệ trong bộ dịch chuyển
Raman cơ bản của isoniazid xác định được bằng phần mềm và xử
lý trực tiếp.

118

Bảng 3.49

So sánh khoảng vị trí các đỉnh và tỷ lệ trong bộ dịch chuyển
Raman cơ bản của sildenafil citrat xác định được bằng phần mềm
và xử lý trực tiếp

118

Bảng 3.50

Mã hóa các mẫu thuố c thực tế

122

Bảng 4.1

Một số liên kết tương ứng với phổ Raman của sildenafil citrat

127

xii


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
Hình

Nội dung

Trang

Hình 1.1

Mức độ sản xuất và buôn bán thuốc giả của các vùng trên thế giới

3

Hình 1.2

Số lượng thuốc giả được phát hiện theo khu vực năm 2016

4

Hình 1.3

Số lươ ̣ng thuố c giả bi ̣bắ t giữ qua các năm từ 2011 – 2015

4

Hình 1.4

Tỷ lệ thuốc giả qua các năm từ 2010 – 2015

8

Hình 1.5

Một số thuốc giả

9

Hình 1.6

Một số công cụ làm thuốc giả

10

Phổ NIR đa ̣o hàm bâ ̣c 2 của Viagra® chin
̃ g (nét đâ ̣m) và 4 mẫu
́ h han
Hình 1.7

thuố c (nét nha ̣t) đươ ̣c ký hiê ̣u là 6817 (A), 5471 (B), 6816 (C) và

14

5472 (D)
Hình 1.8

Phân tích phổ NIR xuyên qua bao bì

15

Hình 1.9

Phân tích hàng loạt viên trên dây chuyền sản xuất bằng NIR

15

Hình 1.10

Hiện tượng các chùm tia X nhiễu xạ trên mặt tinh thể chất rắn

16

Hin
̀ h 1.11

So sánh phổ XRD của viên Viagra chính hãng (Pfizer) và viên mạo
danh

18

Hình 1.12

Các thành phần thu được sau khi cho ánh sáng kích thích đến mẫu

19

Hình 1.13

Tán xạ Stokes, Rayleigh và đối Stokes của CCl4

20

Hình 1.14
Hình 1.15
Hình 1.16

Cơ chế thay đổi mức năng lượng của tán xạ Stokes và tán xạ đối
Stokes
Sơ đồ cấu tạo máy quang phổ Raman để bàn
Đầu đo kéo dài giúp đo mẫu bên trong các bao bì lớn, môi trường
độc hại.

xiii

22
24
27

Hình 1.17

Đầu đo nhanh giúp đo trực tiếp các mẫu đơn giản

27

Hình 1.18

Bộ phận đựng mẫu hỗ trợ đo các mẫu dạng lỏng, mẫu viên

27

Hình 1.19

Sơ đồ một detector CCD

28

Hình 1.20

Máy quang phổ Raman cầm tay TruScan RM của hãng Thermo
Scientific

30

Hình 1.21

Kết quả định tính của một mẫu từ máy Raman cầm tay

30

Hình 2.1

Máy quang phổ Raman để bàn được sản xuất bởi hãng Renishaw

45

Hình 2.2

Máy quang phổ Raman cầm tay hãng BW-TEX

45

Hình 3.1

Sự thay đổi cường độ phổ của cefixim khi thay đổi công suất đo

56

Hin
̀ h 3.2

Phổ Raman của viên nén isoniazid khi đo trực tiế p và đo qua các lớp
PE trong suố t

58

Hình 3.3

Phổ Raman của isoniazid chuẩn đo trên thiết bị để bàn

60

Hình 3.4

Phổ Raman của isoniazid chuẩn đo trên thiết bị cầm tay

61

Hình 3.5

Phổ Raman của sildenafil citrat đo ở độ phân giải 4 cm-1 trên máy để
bàn.

68

Hình 3.6

Phổ Raman của ibuprofen đo ở độ phân giải 4 cm-1 trên máy để bàn

69

Hình 3.7

Hình ảnh chồng phổ của viên nén isoniazid và chất chuẩn isoniazid

86

Hình 3.8

Phổ Raman của chất chuẩn isoniazid

87

Hình 3.9

Phổ Raman của viên nang placebo isoniazid (PC4)

88

Hình 3.10

Phổ Raman của viên nén placebo isoniazid (PT1)

88

Hình 3.11

Phổ Raman của viên nang isoniazid (C4)

89

Hình 3.12

Phổ Raman của viên nén isoniazid (T1)

89

Hình 3.13

Phổ Raman của viên nang chứa 50% isoniazid (BC4)

91

Hình 3.14

Phổ Raman của viên nén chứa 50% isoniazid (BT1)

91

xiv


Hình 3.15

Phổ Raman của ethambutol HCl chuẩn

92

Hình 3.16

Phổ Raman của viên nén placebo ethambutol HCl

93

Hình 3.17

Phổ Raman của viên nang placebo (PC4)

93

Hình 3.18

Phổ Raman của viên nén ethambutol HCl (T2)

94

Hình 3.19

Phổ Raman của viên nang ethambutol HCl (C3)

94

Hình 3.20

Phổ Raman của viên nang chứa 50% ethambutol HCl (BC3)

96

Hình 3.21

Phổ Raman của viên nén chứa 50% ethambutol HCl (BT1)

96

Hình 3.22

Phổ Raman của sildenafil citrat chuẩn

97

Hình 3.23

Phổ Raman của viên nang sildenafil citrat

97

Hình 3.24

Phổ Raman của ibuprofen chuẩn

99

Hình 3.25

Phổ Raman của viên nén ibuprofen T4

99

Hình 3.26

Phổ Raman của lamivudin chuẩn

101

Hình 3.27

Phổ Raman của viên nang lamivudin có hàm lượng giảm 50% (BC2)

102

Hình 3.28

Phổ Raman của isoniazid chuẩn đo trên máy để bàn (a) và cầm tay (b)

106

Hình 3.29

Xây dựng công thức cấu tạo của isoniazid bằ ng phần mềm Gaussian

108

Hình 3.30

Các bước thiết lập chức năng tối ưu hóa công thức cấu tạo của
isoniazid

109

Hình 3.31

Dự đoán phổ Raman của isoniazid bằng phần mềm Gaussian

109

Hình 3.32

Dữ liệu phổ trong các file text (a) và trong file excel (b)

110

Hình 3.33

Chuyển đổi dữ liệu phổ trong các file excel sang file DBF

111

Hình 3.34

Nội dung file R1 dạng DBF

111

Hình 3.35

Nô ̣i dung file R1dạng dbf sau khi hoàn thiê ̣n

112

Hình 3.36

Nội dung của file Bochuan1.dbf

113

xv


Hình 3.37

Kết xuất bộ chuẩn thu gọn BCB1.DBF và chọn đỉnh tham chiếu

113

Hình 3.38

Nội dung cuối của file BCB1.DBF

114

Hình 3.39

Xác định ảnh hưởng của các tá dược tới bộ chuẩn thu gọn

115

Hình 3.40

Khai báo và kết quả khi thực hiện thủ tục KHOANG0

116

Quá trình hoàn tất việc xác định Bộ dịch chuyển Raman cơ bản của
Hình 3.41

117

isoniazid
Các bước hoàn tất xử lý và kết xuất kết quả kiểm tra theo Bộ dịch

Hình 3.42

chuyển Raman cơ bản

120

Hình 3.43

Kế t quả kiể m tra mẫu placebo bằ ng phầ n mề m

120

Hin
̀ h 3.44

Khai báo mức dao đô ̣ng, đin
̉ h tham chiế u và sỗ mẫu viên nang, viên
nén

121

Hin
̀ h 3.45

Kế t quả xác đinh
̣ bô ̣ dich
̣ chuyể n Raman cơ bản của isoniazid cho
thiế t bi ̣cầ m tay (a) và kế t quả kiể m tra mẫu isoniazid hàm lươ ̣ng 5%
(b)

121

Hin
̀ h 3.46

Kế t quả kiể m tra mẫu X22 (a) và X39 (b) đo trên thiế t bi ̣cầ m tay

123

Hin
̀ h 4.1

Kết quả so sánh phổ Raman của paracetamol đo trực tiếp với phổ
Raman đo qua màng PE.

126

Hình 4.2

Phổ Raman của sildenafil citrat chuẩn đo trên máy để bàn

128

Hin
̀ h 4.3

Phổ Raman của sildenafil citrat chuẩn đo trên máy cầm tay

128

Hin
̀ h 4.4

Phổ Raman của ibuprofen chuẩn đo trên thiết bị cầm tay

129

Hình 4.5

Kết quả so sánh phổ Raman của sildenafil citrat và viên Viagra

130

Hình 4.6

Kết quả so sánh phổ Raman của ibuprofen và viên Mofen

130

Phổ Raman của 4-methoxyphencyclidin và 4-methoxyphencyclidin
Hình 4.7
Hình 4.8

131

HCl
Phổ Raman của artemether khi đo thực tế (a) và khi đươ ̣c dự đoán
bằ ng phầ n mề m (b)

134

Kết quả xác định HQI khi so sánh phổ mẫu thử với phổ chất chuẩn
Hình 4.9

(a) và phổ của viên nén công thức 1 (T1) lưu trong thư viện phổ (b)

xvi

135


ĐẶT VẤN ĐỀ
Thuốc giả đang là một vấn đề lớn trong xã hội. Vấn nạn này không chỉ gây
thiệt hại về kinh tế, gây khó khăn cho ngành công nghiệp dược mà nguy hiểm hơn
còn là mối hiểm họa với người bệnh. Thuốc giả làm thấ t ba ̣i quá trình điều trị, gây
biến chứng và có thể tử vong. Thuốc giả rất đa dạng về chủng loại, nguồn gốc xuất
xứ và ngày càng được sản xuất tinh vi. Nhiều trường hợp, thuốc giả đã đến tay bệnh
nhân hoặc thậm chí được bán hết rồi mới có quyết định thu hồi, đình chỉ. Thuốc
được coi là giả nếu thuộc một trong các trường hợp đã được qui định tại Khoản 33,
Điều 2 của Luật Dược - 2016. Đó là các trường hợp thuốc: Không có dược chất,
dược liệu; Có dược chất không đúng với dược chất ghi trên nhãn hoặc theo tiêu
chuẩn đã đăng ký lưu hành hoặc ghi trong giấy phép nhập khẩu; Có dược chất, dược
liệu nhưng không đúng hàm lượng, nồng độ hoặc khối lượng đã đăng ký lưu hành
hoặc ghi trong giấy phép nhập khẩu, trừ thuốc không đạt tiêu chuẩn chất lượng quy
định trong quá trình bảo quản, lưu thông phân phối; Được sản xuất, trình bày hoặc
dán nhãn nhằm mạo danh nhà sản xuất, nước sản xuất hoặc nước xuất xứ.
Việc ngăn ngừa và bài trừ thuốc giả đang là một vấn đề cấp bách với cơ quan
chức năng. Tình hình thuốc giả ngày càng diễn biến phức tạp, số lượng thuốc trên
thị trường ngày càng lớn, các phương pháp phân tích thường quy cho kết quả chính

xác nhưng tốn nhiều thời gian. Để phát hiê ̣n đươ ̣c thuố c giả ở cả 4 trường hơ ̣p của
Luâ ̣t Dươ ̣c 2016 cầ n phải kế t hơ ̣p rấ t nhiề u phương pháp phân tić h khác nhau. Vì
vâ ̣y nô ̣i dung của đề tài này chỉ tâ ̣p trung phát hiê ̣n thuố c giả thuô ̣c hai trường hơ ̣p
sau: (1) Không có dược chất, (2) Có dược chất không đúng với dược chất ghi trên
nhãn hoặc theo tiêu chuẩn đã đăng ký lưu hành hoặc ghi trong giấy phép nhập khẩu.
Phổ tán xa ̣ Raman (go ̣i tắ t là phổ Raman) được phát hiện cách đây khá lâu
nhưng khoa học công nghệ chưa phát triển nên còn khó khăn về thiết bị và ứng
dụng. Phương pháp Raman là phương pháp phân tić h không phá hủy, không phải
chuẩ n bi ̣ mẫu, nế u dùng Micro Raman thì lươ ̣ng mẫu phân tích cầ n rấ t ít. Do vâ ̣y
gần đây kỹ thuâ ̣t này đang được sử dụng để sàng lọc nhanh và phát hiện thuốc giả.
Trên thế giới ứng du ̣ng của phổ Raman tâ ̣p trung chủ yế u vào phát hiê ̣n thuố c giả,
thuố c nhái theo mực in, tá dươ ̣c đă ̣c trưng, da ̣ng thù hin
̀ h của dươ ̣c chấ t. Ở nước ta,

-1-


phương pháp này chưa được nghiên cứu nhiều, cũng như có ít các ứng dụng thực
tiễn. Dược điển Việt Nam IV cũng chưa có chuyên luận nào về phổ Raman [1]. Lý
do của sự hạn chế này là do các thiết bị này có chi phí khá cao. Tuy nhiên, gần đây
thiết bị đã được cải tiến, các thiết bị cầm tay ra đời giúp tăng tính cơ động và giảm
kinh phí đầu tư nên có nhiều cơ hội ứng dụng hơn. Sự hợp tác với các đối tác nước
ngoài trong lĩnh vực kiểm nghiệm thuốc, điển hình là Nhiê ̣m vu ̣ Nghi ̣ đinh
̣ thư với
Hội đồng Dược điển Hoa Kỳ (USP) đã mở ra cơ hội áp dụng các phương pháp phân
tích hiện đại để phát hiện thuốc giả trên thị trường Việt Nam [5].
Với cơ sở vật chất và hỗ trợ kỹ thuật như hiện nay, người ta hoàn toàn có thể
sử dụng các thiết bị phổ hiện đại cầm tay để kiểm tra chất lượng thuốc. Vì vậy, đề
tài “Nghiên cứu xây dựng phương pháp phân tích phát hiện thuốc giả bằng phổ
Raman” được thực hiện với các mục tiêu sau:

1) Triển khai xây dựng bộ phổ Raman chuẩn cho 10 dược chất và xác định
các tiêu chí định tính cơ bản.
2) Thử nghiê ̣m phương pháp trên để kiểm tra nhằm phát hiện thuốc giả dạng
không có dược chất hoặc sử dụng sai dược chấ t so với công thức trên thị trường
Việt Nam.

-2-


Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. TÌNH HÌNH THUỐC GIẢ TRÊN THẾ GIỚI VÀ Ở VIỆT NAM
1.1.1. Tình hình thuốc giả trên thế giới
Thuốc giả đang là vấn đề không chỉ gây khó khăn cho các cơ quan chức năng
mà còn là mối hiểm họa với nhiều người bệnh. Theo WHO và FDA, thuốc giả,
thuốc bấ t hơ ̣p pháp chiếm khoảng 10% thị trường dược phẩm thế giới. Đố i với các
nước công nghiệp phát triển với hệ thống quản lý hiệu quả (ví dụ như Mỹ, EU,
Australia, Canada, Nhật Bản, New Zealand) có tỷ lệ thuốc giả, thuốc kém chất
lượng thấp chỉ khoảng 1%. Trong khi đó, con số này là 30% ở các nước Mỹ Latinh, châu Á, châu Phi… và khoảng 50% số thuốc được bán bất hợp pháp qua mạng
là giả [50]. Doanh số bán thuố c giả trên toàn thế giới cũng tăng lên nhanh chóng từ
khoảng 35 tỷ (năm 2005) lên đế n 75 tỷ USD (năm 2010), tăng 90% trong vòng 5
năm [15]. Ở châu Âu, có khoảng 2,7 triệu thuốc bị thu giữ trong năm 2006, tăng
384% so với năm 2005 [35].

Hình 1.1. Mức độ sản xuất và buôn bán thuốc giả của các vùng trên thế giới [31]
Mức đô ̣ sản xuấ t và buôn bán thuố c giả của các vùng trên thế giới đươ ̣c thể
hiê ̣n ở hình 1.1, trong đó châu Á đang được xem là khu vực bị ảnh hưởng nhiều
nhất bởi nạn thuốc giả, đặc biệt vùng Đông Nam Á [68]. Các loại thuốc giả, thuốc
kém chất lượng phần lớn là thuốc tân dược như: thuốc điều trị sốt rét, thuốc chống
lao, thuốc tránh thai hỗn hợp, thuốc chống cúm H5N1, thuốc kháng virus viêm gan

-3-


và thuốc AIDS, một số thuốc thông thường tiêu thụ nhiều (như hạ nhiệt giảm đau,
kháng sinh) [31]. Số lươ ̣ng thuố c giả đươ ̣c phát hiê ̣n qua các năm và theo khu vực
đươ ̣c thể hiê ̣n ở hiǹ h 1.2 và hin
̀ h 1.3.

Số lươ ̣ng

Số lươ ̣ng

Hình 1.2. Số lượng thuốc giả được phát hiện theo khu vực năm 2016 [121]

Năm

Hình 1.3. Số lượng thuố c giả bi ̣ bắ t giữ qua các năm từ 2011 – 2015 [121]
Thuốc đông y vốn là lĩnh vực được coi là an toàn, gần đây cũng đã có dấu
hiệu bị làm giả. Việc trộn các thuốc tân dược vào đông dược để tăng tác dụng tức
thì của thuốc đông dược. Các nhóm thuốc tân dược hay được trộn vào thuốc đông
dược điển hình như nhóm thuốc giảm béo, chống viêm steroid, thuốc ức chế PDE –
5, corticoid, thuốc trị tiểu đường, thuốc hạ mỡ máu, thuốc điều trị gout…

-4-


Bảng 1.1. Tỷ lệ thuốc giả trên tổng số thuốc nghi ngờ được lấy mẫu kiểm tra hàng
năm ở một số nước trên thế giới [22]
Quốc gia

Số lượng thuốc nghi
ngờ được lấy mẫu
kiểm tra hàng năm

Thuốc giả
Số lượng

Tỷ lê ̣ (%)

Ghi chú

Ấn Độ

3748

298

10

Ả Rập Saudi

1000

4

0,4

Việt Nam

700

47

6,7

thuốc kém chất lượng

2

0,3

thuốc giả

Ghana

417

26

6

Pháp

300

75

25

200 - 250

170

68 – 85

Australia

60 – 70

Bỉ

200

Hungary

100

95

95

Colombia

100

50

50

Thái Lan

100

Tanzania

86

3

3,5

Venezuela

75

25

33

Uganda

65

65

100

Singapore

20

76 (2010),

10

23 (2011)

Brazil

43

8

19

Oman

43

13

30

Mali

30

19

63

Nam Phi

15

10

67

Moldova

8

1

13

Kenya

5

3

60

Panama

4

3

75

Chile

2

2

100

Theo một nghiên cứu được WHO tiến hành khảo sát trong giai đoa ̣n từ 2011
- 2013 tại 39 quốc gia, các nhóm thuốc sau hay xuất hiện thuốc giả, thuốc kém chất
lượng

-5-


Bảng 1.2. Số lượng các nhóm thuốc được phát hiện là thuốc giả, thuốc kém chất
lượng trong số các mẫu kiểm tra (n = 23) [22]
Số lượng mẫu
phát hiện

Tên dược chất

Kháng sinh

12

Amoxicillin, ampicillin, cotrimoxazol, penicillin,
erythromycin,
chloramphenicol,
ciprofloxacin,
meropenem, cefotaxim, tetracyclin, cloxacillin,
cefuroxim, imipenem

Chất ức chế
PDE-5

11

Sildenafil, tadalafil, vardenafil, dapoxetin

Tiêu hóa

9

Sốt rét

9

Nhóm thuốc

Giảm đau,
chố ng viêm
Hormon
sinh dục
Kháng virus
Chống lao

Nội tiết
Hormon
tăng trưởng

Khác

Sibutramin, diethylpropion, fenproporex, orlistat,
pantoprazol, omeprazol.
Artesunat,
pyrimethamin,
artemether,
quinin,
mefloquin,
chloroquin
phosphat,
sulfadoxin,
dihydroartemisinin,
piperaquin,
lumefantrin,
amodiaquin, primaquin

9

Paracetamol, natri diclofenac, aspirin, acid mefenamic

4

Testosteron, cyproteron

4

4
2

(không xác định được)
Ripampicin, isoniazid, pyrazinamid, ethambutol
Metformin, insulin, glibenclamid

1

Somatropin

10

Độc tố botulinum, cilastatin, aminophylin, diazepam,
mebendazol, phenobarbital, misoprostol, propofol,
acid
folic,
lidocain,
vecuronium
bromid,
clopheniramin, minoxidil.

Trước thực trạng này, các nước trên thế giới đã có nhiều biện pháp xiết chặt
quản lý, tiến hành thanh tra, kiểm tra giám sát chất lượng thuốc [38], [48], [110]. Cụ
thể các biện pháp được triển khai ở một số quốc gia như sau [79], [111]:
Hoa Kỳ
- Xây dựng một Ban đặc nhiệm phòng chống thuốc giả,
- Đưa các hình ảnh thuốc giả lên website,
- Thiết lập hệ thống phòng chống thuốc giả chặt chẽ tại các cửa khẩu,

-6-


- Khởi động một chương trình giáo dục sức khỏe và cập nhật thông tin cho công
chúng,
- Xây dựng gấp một hệ thống cảnh báo (alert system).
Nigeria
- Thúc đẩy một chương trình hành động phòng chống thuốc giả,
- Xây dựng ban đặc nhiệm phòng chống thuốc giả,
- Chú trọng đến danh sách các quốc gia và hãng dược nằm trong “danh sách đen
hoặc nghi ngờ”.
Australia và Vương Quốc Anh
- Xây dựng một Ban đặc nhiệm gồm cảnh sát và nhân viên chuyên điều tra tội phạm
dựa trên luật về thuốc của quốc gia,
- Ban hành luật hình sự về Phòng chống thuốc giả cho quốc gia,
- Tăng cường và đẩy mạnh công tác giám sát thuốc giả.
Trung Quốc
- Ban hành một hệ thống luật mới với các văn bản luật hình sự liên quan đến thuốc
giả (Drug Administration Law),
- Xây dựng đơn vị FDA cho từng tin
̉ h/thành phố ,
- Xây dựng chương trình đặc biệt nhằm triê ̣t phá ma ̣ng lưới tội phạm thuốc giả,
- Tạo diễn đàn trên website để trao đổi thông tin về thuốc giả,
- Chương trình phổ cập kiến thức công chúng trên radio và tivi.
1.1.2.Tình hình thuốc giả ở Việt Nam
Ở nước ta, trong những năm đầ u thâ ̣p kỷ 90 của thế kỷ trước, tỷ lê ̣ thuố c giả
trên thi ̣ trường theo báo cáo của WHO là khoảng 7% (số lươ ̣ng thuố c giả là 1771
mẫu trên tổ ng số 25.000 mẫu đươ ̣c lấ y ở 20 tin
̉ h). Đế n năm 1995, tỷ lê ̣ này giảm
xuố ng 6% (số lươ ̣ng thuố c giả là 1703 mẫu trên tổ ng số 31.123 mẫu), trong đó tỷ lê ̣

thuố c giả không có dươ ̣c chấ t hoă ̣c sai dươ ̣c chấ t là khoảng 0,6% [109].
Hiê ̣n nay, với hê ̣ thố ng quản lý chă ̣t che,̃ tỷ lê ̣ thuố c giả ở Viê ̣t Nam đã giảm
đáng kể , dao động ở mức 0,1%. Số lượng mẫu thuốc giả được phát hiện trong năm
2015 là 2 mẫu tân dược và 1 một mẫu đông dược có trộn lẫn tân dược. Ngoài ra các
đơn vị trong hệ thống kiểm nghiệm còn phát hiện 23 mẫu dược liệu bị nhầm lẫn, giả
mạo [9]. Tỷ lê ̣ thuố c giả ở Viê ̣t Nam từ năm 2010 đế n năm 2015 đươ ̣c thể hiê ̣n ở
hin
̀ h 1.4. Tuy tỷ lê ̣ thuố c giả giảm đi rõ rê ̣t do công tác quản lý dươ ̣c phẩ m đươ ̣c
tăng cường nhưng không vì thế mà viê ̣c phát hiê ̣n và ngăn chă ̣n thuố c giả không còn
ý nghiã . Vì vẫn có mô ̣t tỷ lê ̣ thuố c giả trong vô vàn thuố c đảm bảo chấ t lươ ̣ng lưu

-7-


(%)

hành trên thi ̣ trường. Do vâ ̣y, viê ̣c kiể m tra phát hiê ̣n thuố c giả càng phải đơn giản,
go ̣n nhe ̣, ít ảnh hưởng đế n viê ̣c kinh doanh và lưu thông dươ ̣c phẩ m trên thi ̣trường.
0.12
0.10
0.08
0.06
0.04
0.02
0.00

0.08

0.09

0.10

0.04
0.02

0.01

2010 2011 2012 2013 2014 2015
Năm

Hình 1.4. Tỷ lệ thuốc giả qua các năm từ 2010 - 2015
Năm 2010, Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung ương phát hiện chế phẩm đông
dược “Viên Bổ Thận Hà Thành”, là thực phẩm chức năng, dùng để bổ thận tráng
dương, tăng cường sinh lý, có trộn trái phép sildenafil (một chất ức chế men PDE-5,
có tác dụng cương dương) có hàm lượng lên tới 98 mg/viên. Năm 2011, phát hiện
thấy trộn trái phép sibutramin trong một số thực phẩm chức năng hỗ trợ giảm béo
(như Lishou, Juji…) hay phát hiện dexamethason trong bài thuốc gia truyền bổ tỳ
chữa chứng biếng ăn cho trẻ em.
Hiǹ h 1.5 là hai mẫu thuố c giả tân dươ ̣c đươ ̣c phát hiê ̣n vào năm 2011 và
2012. Tháng 3 năm 2011, Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung ương phối hợp với Quản
lý thị trường đã phát hiện thuốc Zinnat giả. Phiế u kiể m nghiê ̣m số 41G363 ngày
31/3/2011 về thuố c Zinnat® tablets 500mg trên nhañ ghi: LOT: C463051, MANF D
17-02-10, EXP 02-13, Glaxo Operations UK Limited United Kingdom. Mẫu thuố c
không có phản ứng đinh
̣ tiń h của cefuroxim axetil. Như vâ ̣y, mẫu thuố c này là thuố c
giả không có dươ ̣c chấ t (Hình 1.5a).
Tháng 4 năm 2012, Trung tâm Kiểm nghiệm Dược phẩm - Mỹ phẩm - Thực
phẩm Hưng Yên đã phát hiện thuốc tiêm Voltarén® 75mg giả về nhãn mác. Mẫu gửi
đế n Viê ̣n Kiể m nghiê ̣m thuố c Trung ương mang tên: Trên hô ̣p nhañ thuố c in
Voltarén® 75mg Solución inyectable, Lote 50799, Caducidad 03 2014; Novartis

Farmacéutica, S.A Gran Via de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona. Bóc
nhañ đã dán trên ố ng thuố c tiêm thấ y các dòng chữ còn mờ trên ố ng thuố c tiêm của

-8-


công ty sản xuấ t ta ̣i Viê ̣t Nam: C.TY CPDP *** DICLOFENAC Diclofenac natri
75mg/3ml (Hiǹ h 1.5b).

a)
Hình 1.5. Một số thuốc giả.
a) Thuốc Zinnat giả

b)

b) Thuốc tiêm Voltarén® 75mg giả

Chỉ tính riêng trong tháng 9/2015, Cục Quản lý Dược (Bộ Y tế) đã ra các
quyết định đình chỉ, thu hồi hay ngừng cấp số lưu hành với 70 loại thuốc, trong đó
có nhiều loại thuốc kháng sinh được sử dụng khá phổ biến. Điều này khiến dư luận
không khỏi lo lắng về thực trạng chất lượng thuốc trên thị trường nước ta hiện nay.
Đáng chú ý, chỉ riêng trong ngày 20/9/2015, Cục Quản lý Dược đã ban hành quyết
định rút số đăng ký lưu hành cùng lúc 51 loại thuốc tân dược, chủ yếu là kháng sinh
dạng viên nén, được sản xuất tại Ấn Độ, Việt Nam, Trung Quốc và Liên bang Nga
như: viên nén dài bao phim Fudnostra 5mg (số đăng ký VN-14364-11), viên nén dài
bao phim Fudnostra 10 mg (số đăng ký VN-14363-11), viên nang mềm Stri-Alpha
(số đăng ký VN-11731-11), bột pha tiêm Amolic (VN-11727-11), thuốc cốm uống
Zinxime (số đăng ký VN-10060-10)…
Tháng 12/2015, Cục Quản lý Dược (Bộ Y tế) đã ra quyết định thu hồi và
cảnh báo trên toàn quốc khi phát hiện thuốc Amoxycillin viên nang 500mg giả.

Amoxycillin giả là loại viên nén 500 mg, số đăng ký lưu hành YD-4682-08; số lô
0090409; NSX 12-2014, HD 12-2017, do Công ty Cổ phần dược phẩm Trung ương
Vidipha sản xuất. Lô thuốc này được Trung tâm Kiểm nghiệm tỉnh Trà Vinh lấy
mẫu tại đại lý thuốc Mỹ Anh ở ấp Vĩnh Hưng, xã Long Đức, TP Trà Vinh. Kết quả
kiểm nghiệm của Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung ương cho thấy mẫu thuốc này
không cho phản ứng định tính của dược chất amoxycillin. Như vậy, thuốc có thông
tin nêu trên là thuốc giả da ̣ng không có dươ ̣c chấ t [122].

-9-


Các công cu ̣ đươ ̣c sử du ̣ng để làm thuố c giả thường rấ t thô sơ, điể n hình như
ở hin
̀ h 1.6.

Hình 1.6. Một số công cụ làm thuốc giả
Ngoài các thuốc do đơn vị đăng ký, sản xuất đề nghị rút số đăng ký lưu hành
vì không còn nhu cầu sản xuất, kinh doanh thì lý do chính bị rút số đăng ký do vi
phạm chất lượng thuốc, thuốc sản xuất không đúng với hồ sơ đăng ký tại Cục Quản
lý Dược (Bộ Y tế). Theo Cục Quản lý Dược, hàng năm, hệ thống các trung tâm
kiểm nghiệm thuốc trong cả nước cần lấy 30.000 - 40.000 mẫu thuốc trên thị trường
để giám sát chất lượng. Qua kiểm tra, cơ quan chức năng đã phát hiện và xử lý bằng
hình thức thu hồi, đình chỉ lưu hành nhiều loại thuốc giả, thuốc kém chất lượng.
1.2. CÁC PHƯƠNG PHÁP PHÁT HIỆN THUỐC GIẢ
1.2.1. Nguyên tắc chung
Để phân tích phát hiện được thuốc giả, người ta thường sử dụng các cách sau:
- Phân tích tại phòng thí nghiệm: lấy mẫu mang về phòng thí nghiệm, phân tích
bằng các phương pháp hóa học (làm các phản ứng trong ống nghiệm) hay phương
pháp hóa lý (sắc ký, phổ…)
Phương pháp hóa học là phương pháp định tính dựa trên các phản ứng hóa học.

Phương pháp này không cần trang thiết bị phức tạp nên tiết kiệm và dễ thực hiện.
Tuy nhiên, nó đòi hỏi thời gian tương đối dài và lượng chất phân tích tương đối lớn.
Phương pháp hóa lý là phương pháp phân tích định tính dựa trên các tính chất vật lý
và hóa lý của mẫu vật. Các phương pháp hóa lý có độ nhạy và độ chính xác cao,
nhưng đòi hỏi trang thiết bị phức tạp [8].

- 10 -