TỔNG HỢP VÀ NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC CỦA MỘT SỐ AMIDE CHỨA DỊ VÒNG BENZIMIDAZOLE

Header Page 1 of 126.

TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
KHOA HÓA HỌC
--------

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP
CHUYÊN NGÀNH: HOÁ HỮU CƠ
ĐỀ TÀI:

TỔNG HỢP VÀ NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC CỦA
MỘT SỐ AMIDE CHỨA DỊ VÒNG
BENZIMIDAZOLE
Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công
SV thực hiện:

Trần Thị Cẩm Đức

Lớp:

Hóa K37C

Ngành học:

Hóa học

TP. Hồ Chí Minh - 2015
Footer Page 1 of 126.


Khóa luận tốt nghiệp

GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công

Header Page 2 of 126.

NHẬN XÉT CỦA HỘI ĐỒNG
.........................................................................................................................................
.........................................................................................................................................
.........................................................................................................................................
.........................................................................................................................................
.........................................................................................................................................
.........................................................................................................................................
.........................................................................................................................................
.........................................................................................................................................
.........................................................................................................................................
.........................................................................................................................................
.........................................................................................................................................

Tp. Hồ Chí Minh, ngày……tháng…..năm …..

Footer Page 2 of 126.


Khóa luận tốt nghiệp

GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công

Header Page 3 of 126.

LỜI CẢM ƠN

Đề tài nghiên cứu khoa học hoàn thành, ngoài sự cố gắng của bản thân, em còn
nhận được rất nhiều sự giúp đỡ, động viên từ gia đình, thầy cô, bạn bè.
Trước hết, em xin gửi lời cảm ơn chân thành đến thầy Nguyễn Tiến Công - đã
tận tình chỉ bảo, hướng dẫn và giúp đỡ em trong suốt thời gian thực hiện đề tài.
Thầy Trương Quốc Phú, khoa Hóa học Trường Đại học Sư phạm Thành phố
Hồ Chí Minh đã hỗ trợ em tiến hành ghi phổ IR; Thầy Đặng Vũ Lương, phòng NMR
– Viện khoa học và công nghệ, Viện Hóa học Việt Nam đã hỗ trợ em tiến hành ghi
phổ 1H-NMR của các hợp chất đã tổng hợp được; Quý thầy cô phòng phân tích trung
tâm, trường Đại học Khoa học Tự nhiên đã hỗ trợ em tiến hành ghi phổ MS của các
hợp chất tổng hợp được.
Phòng Kiểm nghiệm vi sinh vật, Viện Hóa học các hợp chất thiên nhiên thuộc
Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam, Hà Nội.
Em cũng xin chân thành cảm ơn đến ban chủ nhiệm khoa Hóa, các thầy cô
trong tổ Hóa Hữu Cơ nói riêng và khoa Hóa nói chung đã tạo mọi điều kiện thuận lợi
cho em trong suốt quá trình thực hiện đề tài.
Và cuối cùng, em xin cám ơn sự nhiệt tình giúp đỡ, động viên của gia đình và
các bạn, những người luôn kịp thời động viên và giúp đỡ em.
Trong thời gian thực hiện đề tài, có rất nhiều lần thất bại và cũng có nhiều niềm
vui khi tổng hợp thành công chất mới đã giúp em tiếp thu được nhiều kiến thức bổ ích,
rèn luyện kỹ năng làm thí nghiệm…Tuy nhiên, do khả năng còn hạn chế nên không
thể tránh khỏi những sai sót mong được sự góp ý của thầy cô và các bạn để đề tài
được hoàn thiện hơn.
Em xin chân thành cảm ơn.
TP. Hồ Chí Minh, ngày….tháng …. năm ….
Sinh viên thực hiện
Trần Thị Cẩm Đức

Footer Page 3 of 126.

Khóa
Header Page
4 ofluận
126.tốt nghiệp

GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công

MỤC LỤC
MỤC LỤC ............................................................................................................................ i 
DANH MỤC HÌNH ...........................................................................................................iv 
DANH MỤC BẢNG ........................................................................................................... v 
LỜI MỞ ĐẦU ....................................................................................................................vi 
1. 

Lí do chọn đề tài......................................................................................................vi 

2. 

Mục tiêu nghiên cứu ...............................................................................................vi 

3. 

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu..........................................................................vii 

4. 

Nhiệm vụ đề tài ......................................................................................................vii 

5. 

Phương pháp nghiên cứu...................................................................................... viii 

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN .............................................................................................. 1 
1.1.  Benzimidazole .......................................................................................................... 1 
1.1.1  Đặc điểm cấu tạo ................................................................................................ 1 
1.1.2  Hiện tượng tautomer hóa ở dị vòng benzimidazole ........................................... 2 
1.2.  Giới thiệu chung về 2-methylbenzimidazole ........................................................... 3 
1.2.1.  Đặc điểm cấu tạo ................................................................................................ 3 
1.2.2.  Phương pháp tổng hợp 2- methylbenzimidazole ................................................ 3 
1.3.  Giới thiệu chung về 1,3,4-oxadiazole ...................................................................... 4 
1.3.1.  Đặc điểm cấu tạo ................................................................................................ 4 
1.3.2.  Phương pháp tổng hợp dị vòng 1,3,4-oxadiazole ............................................... 6 
1.4.  Giới thiệu chung về 1,2,4-triazole ......................................................................... 11 
1.4.1.  Đặc điểm cấu tạo .............................................................................................. 11 
1.4.2.  Phương pháp tổng hợp dị vòng1,2,4-triazole ................................................... 12 
CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM ...................................................................................... 16 
2.1.  Sơ đồ thực nghiệm ................................................................................................. 16 
2.2.  Tổng hợp ................................................................................................................ 18 
2.2.1.  Tổng hợp 2- methylbenzimidazole (1) ............................................................. 18 
2.2.2.  Tổng hợp ethyl 2-(2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)acetate (2) ...................... 18 
Trần Thị Cẩm Đức – K37.106.017

Footer Page 4 of 126.

i


Khóa
Header Page
5 ofluận

126.tốt nghiệp

GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công

2.2.3.  Tổng hợp 2-(2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)acetohydrazide (3) .................. 19 
2.2.4.  Tổng hợp 5-[(2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)methyl]-1,3,4-oxadiazol-2-thiol
(4)

..................................................................................................................... 20 

2.2.5.  Tổng hợp N-aryl 2-{5-[(2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)methyl]-1,3,4oxadiazol-2-ylthio}acetamide (5a-b).......................................................................... 20 
2.2.6.  Tổng hợp 5-[(2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)methyl]-4-(p-tolyl)-1,2,4triazole-3-thiol (6) ...................................................................................................... 22 
2.2.7.  Tổng hợp N-aryl 2-{5-[(2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)methyl]-4-(p-tolyl)4H-1,2,4-triazole-3-ylthio}acetamide (7a-b).............................................................. 23 
2.3.  Xác định cấu trúc và một số tính chất vật lý .......................................................... 25 
2.3.1.  Xác định nhiệt độ nóng chảy ............................................................................ 25 
2.3.2.  Phổ hồng ngoại (IR) ......................................................................................... 25 
2.3.3.  Phổ cộng hưởng từ 1H-NMR ........................................................................... 25 
2.3.4.  Phổ khối lượng (MS) ........................................................................................ 25 
2.3.5.  Hoạt tính kháng khuẩn...................................................................................... 25 
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN .................................................................. 27 
3.1.  Tổng hợp 2-methyl-1H-benzimidazole (1) ............................................................ 27 
3.1.1.  Cơ chế phản ứng ............................................................................................... 27 
3.1.2.  Phân tích phổ hồng ngoại IR ............................................................................ 27 
3.2.  Tổng hợp ethyl 2-(2-methylbenzimidazol-1-yl)acetate (2) ................................... 28 
3.2.1.  Cơ chế phản ứng ............................................................................................... 28 
3.2.2.  Phân tích phổ hồng ngoại IR ............................................................................ 29 
3.3.  Tổng hợp 2-(2-methylbenzimidazol-1-yl)acetohydrazide (3) ............................... 30 
3.3.1.  Cơ chế phản ứng ............................................................................................... 30 
3.3.2.  Phân tích phổ .................................................................................................... 30 
3.3.2.1.  Phổ hồng ngoại IR................................................................................... 30 

3.3.2.2.  Phổ cộng hưởng từ proton 1H-NMR ...................................................... 31 
3.4.  Tổng hợp 5-[(2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)methyl]-1,3,4-oxadiazole-2-thiol
(4)

................................................................................................................................ 33 

Trần Thị Cẩm Đức – K37.106.017

Footer Page 5 of 126.

ii


Khóa
Header Page
6 ofluận
126.tốt nghiệp

GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công

3.4.1.  Cơ chế phản ứng ............................................................................................... 33 
3.4.2.  Phân tích phổ .................................................................................................... 34 
3.4.2.1.  Phổ hồng ngoại IR................................................................................... 34 
3.4.2.2.  Phổ cộng hưởng từ proton 1H-NMR ....................................................... 34 
3.5.  Tổng hợp N-aryl 2-{5-[(2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)methyl]-1,3,4-oxadiazol2-ylthio}acetamide (5a-b)............................................................................................... 36 
3.5.1.  Cơ chế phản ứng ............................................................................................... 36 
3.5.2.  Phân tích phổ .................................................................................................... 37 
3.5.2.1.  Phổ hồng ngoại IR................................................................................... 37 
3.5.2.2.  Phổ cộng hưởng từ proton 1H-NMR ....................................................... 38 
3.5.2.3.  Phổ khối lượng MS ................................................................................. 42 

3.6.  Tổng hợp 5-[(2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)methyl]-4(p-tolyl)-1,2,4-triazole-3thiol (6) .......................................................................................................................... 43 
3.6.1.  Cơ chế phản ứng ............................................................................................... 43 
3.6.2.  Phân tích phổ .................................................................................................... 44 
3.6.2.1.  Phổ hồng ngoại IR................................................................................... 44 
3.6.2.2.  Phổ cộng hưởng từ proton 1H-NMR ....................................................... 44 
3.7.  Tổng hợp N-aryl 2-{5-[(2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)methyl]- 4-(p-tolyl)-4H1,2,4-triazole-3-ylthio}acetamide (7a-b) ........................................................................ 46 
3.7.1.  Cơ chế phản ứng ............................................................................................... 46 
3.7.2.  Phân tích phổ .................................................................................................... 47 
3.7.2.1.  Phổ hồng ngoại IR................................................................................... 47 
3.7.2.2.  Phổ cộng hưởng từ proton 1H-NMR ....................................................... 48 
3.7.2.3.  Phổ khối lượng MS ................................................................................. 53 
3.8. Thăm đó hoạt tính sinh học ..................................................................................... 54 
CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT ...................................................................... 56 
4.1.  Kết luận .................................................................................................................. 56 
4.2.  Đề xuất ................................................................................................................... 57 
TÀI LIỆU THAM KHẢO................................................................................................ 58 
Trần Thị Cẩm Đức – K37.106.017

Footer Page 6 of 126.

iii


Khóa
Header Page
7 ofluận
126.tốt nghiệp

GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công

DANH MỤC HÌNH
Hình 3.1. Phổ IR của hợp chất (1) .................................................................................... 27 
Hình 3.2. Phổ IR của hợp chất (2) .................................................................................... 29 
Hình 3.3. Phổ IR của hợp chất (3) .................................................................................... 31 
Hình 3.4. Phổ 1H-NMR của hợp chất (3) ......................................................................... 32 
Hình 3.5. Phổ IR của hợp chất (4) .................................................................................... 34 
Hình 3.6. Phổ 1H-NMR của hợp chất (4) ......................................................................... 35 
Hình 3.7. Phổ IR của hợp chất (5b) .................................................................................. 37 
Hình 3.8. Phổ 1H-NMR của hợp chất (5a) ....................................................................... 39 
Hình 3.9. Phổ 1H-NMR giãn rộng của hợp chất (5a) ....................................................... 40 
Hình 3.10. Phổ 1H-NMR của hợp chất (5b) ..................................................................... 40 
Hình 3.11. Phổ 1H-NMR giãn rộng của hợp chất (5b) ..................................................... 41 
Hình 3.12. Phổ MS của hợp chất (5a) .............................................................................. 42 
Hình 3.13. Phổ IR của hợp chất (6) .................................................................................. 44 
Hình 3.14. Phổ 1H-NMR của hợp chất (6). ...................................................................... 44 
Hình 3.15. Phổ IR của hợp chất (7b) ................................................................................ 47 
Hình 3.16. Phổ 1H-NMR của hợp chất (7a) ..................................................................... 49 
Hình 3.17. Phổ 1H-NMR giãn rộng của hợp chất (7a) ..................................................... 50 
Hình 3.18. Phổ 1H-NMR của hợp chất (7b) ..................................................................... 51 
Hình 3.19. Phổ 1H-NMR giãn rộng của hợp chất (7b) ..................................................... 52 
Hình 3.20. Phổ MS của hợp chất (7a) .............................................................................. 54 

Trần Thị Cẩm Đức – K37.106.017

Footer Page 7 of 126.

iv


Khóa

Header Page
8 ofluận
126.tốt nghiệp

GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công

DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Độ dài liên kết và góc liên kết của dị vòng 1,3,4-oxadiazole ............................ 5 
Bảng 2.1. Kết quả tổng hợp các dẫn xuất N-aryl 2-{5-[(2-methyl-1H- ........................... 21 
benzimidazol-1-yl)methyl]-1,3,4-oxadiazol-2-ylthio}acetamide (5a-b) ......................... 21 
Bảng 2.2. Kết quả tổng hợp các dẫn xuất N-aryl 2-{5-[(2-methyl-1H-benzimidazol-1yl)methyl]- 4-(p-tolyl)-4H-1,2,4-triazole-3-ylthio}acetamide (7a-b) .............................. 24 
Bảng 3.1. Một số hấp thụ tiêu biểu trên phổ IR của các hợp chất (5a-b)......................... 37 
Bảng 3.2. Các tín hiệu trên phổ 1H-NMR (, ppm và J, Hz) của các hợp chất ............... 42 
(5a-b). ............................................................................................................................... 42 
Bảng 3.3. Một số hấp thụ tiêu biểu trên phổ IR của các hợp chất (7a-b)......................... 48 
Bảng 3.4. Các tín hiệu trên phổ 1H-NMR (, ppm và J, Hz) của các hợp chất ............... 53 
(7a-b). ............................................................................................................................... 53 
Bảng 3.5. Bảng kết quả thử nghiệm hoạt tính kháng vi sinh vật ..................................... 55 

Trần Thị Cẩm Đức – K37.106.017

Footer Page 8 of 126.

v


Khóa
Header Page
9 ofluận
126.tốt nghiệp

GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công

LỜI MỞ ĐẦU
1. Lí do chọn đề tài
Trong những năm gần đây, hóa học dị vòng ngày càng phát triển mạnh mẽ. Việc
tổng hợp và nghiên cứu các hợp chất dị vòng đã thu hút sự chú ý của nhiều nhà hóa học.
Người ta quan tâm đến các dị vòng không chỉ về những tính chất lí hóa học đặc biệt mà
còn về những ứng dụng quan trọng của chúng trong thực tiễn. Một trong số những dị
vòng nhận được sự quan tâm của nhiều tác giả là dị vòng benzimidazole. Các dẫn xuất
chứa dị vòng benzimidazole đã trở thành đối tượng nghiên cứu hấp dẫn bởi dược tính, và
các ứng dụng khác của chúng. Theo một số báo cáo, một số các hợp chất chứa dị vòng
benzimidazole có khả năng kháng khuẩn [12, 13], chống virus [12], chống viêm [12],
chống ung thư [24], chống oxy hóa [27] và có khả năng chống HIV [6]…. Bên cạnh đó,
benzimidazole còn là thuốc diệt nấm được sử dụng rộng rãi trong nông nghiệp. Nó được
sử dụng lúc trước và sau khi thu hoạch, để kiểm soát một loạt tác nhân gây bệnh cho cây
trồng, ngũ cốc, trái cây và rau…Đặc biệt là dẫn xuất 2-methylbenzimidazole – một trong
những dẫn xuất quan trọng của benzimidazole – có các tính năng đa dạng được ứng dụng
rộng rãi trong dược phẩm như: kháng khuẩn, côn trùng, thuốc diệt nấm, kháng khuẩn
[15]….. Ý nghĩa thực tiễn và tầm quan trọng của các hợp chất chứa dị vòng
benzimidazole đã thúc đẩy chúng tôi thực hiện đề tài: “TỔNG HỢP VÀ NGHIÊN CỨU
CẤU TRÚC CỦA MỘT SỐ AMIDE CHỨA DỊ VÒNG BENZIMIDAZOLE”.
2. Mục tiêu nghiên cứu
-

Mục tiêu tổng quát: Tổng hợp và nghiên cứu cấu trúc của một số dẫn xuất của
amide chứa dị vòng benzimidazole.

-

Mục tiêu cụ thể:
 Xác định cấu trúc của các hợp chất tổng hợp được qua việc khảo sát các tính
chất vật lý và các phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ proton và phổ khối
lượng.
 Thăm dò hoạt tính kháng khuẩn của một số hợp chất tổng hợp được đối với
một số vi sinh vật, bao gồm:

Trần Thị Cẩm Đức – K37.106.017

Footer Page 9 of 126.

vi


Khóa
luận
tốt nghiệp
Header Page
10 of
126.

GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công

o Vi khuẩn Gram (-): Echerichia coli, Pseudomonas aeruginosa,
o Vi khuẩn Gram (+): Bacillus subtilis, Staphylococcus aureus subsp
o Nấm sợi: Aspergillus niger, Fusarium oxysporum
o Nấm men: Candida albicans, Saccharomyces cerevisiae
3. Đối tượng và phạm vi nghiên cứu
-

Đối tượng nghiên cứu: một số dẫn xuất N-aryl 2-{5-[(2-methyl-1H-benzimidazol1-yl)methyl]-1,3,4-oxadiazol-2-ylthio}acetamide và N-aryl 2-{5-[(2-methyl-1Hbenzimidazol-1-yl)methyl]- 4-(p-tolyl)-4H-1,2,4-triazole-3-ylthio}acetamide.

-

Phạm vi nghiên cứu: quy trình tổng hợp, tính chất và cấu trúc (xác định qua phổ
hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ proton và phổ khối lượng) của các hợp N-aryl 2{5-[(2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)methyl]-1,3,4-oxadiazol-2ylthio}acetamide
và

N-aryl 2-{5-[(2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)methyl]- 4-(p-tolyl)-4H-1,2,4-

triazole-3-ylthio}acetamide và hoạt tính kháng vi sinh vật của các hợp chất trên với
vi khuẩn và nấm.
4. Nhiệm vụ đề tài
-

Xuất phát từ o-phenylenediamine tổng hợp ra 2-methylbenzimidazole rồi tiếp tục
chuyển hóa thành hợp chất ester, hydrazide. Từ hydrazide chuyển hóa theo 2
hướng. Hướng thứ nhất: Hydrazide phản ứng với CS2 trong môi trường kiềm tạo
thành 5-[(2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)methyl]-1,3,4-oxadiazole-2-thiol; sau đó
phản ứng với các chloroacetamide để tạo thành các dẫn xuất N-aryl 2-{5-[(2methyl-1H-benzimidazol-1-yl)methyl]-1,3,4-oxadiazol-2-ylthio}acetamide. Hướng
thứ hai: Hydrazide phản ứng 1-isothiocyanto-4-methylbenzene qua 2 giai đoạn tạo
thành 5-[(2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)methyl]-4-(p-tolyl)-4H-1,2,4-triazole-3thiol; sau đó phản ứng với các chloroacetamide để tạo thành các dẫn xuất N-aryl 2{5-[(2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)methyl]-4-(p-tolyl)-4H-1,2,4-triazole-3ylthio} acetamide.

-

Khảo sát tính chất vật lý (trạng thái, dung môi kết tinh, nhiệt độ nóng chảy, màu
sắc) của các chất tổng hợp được.

Trần Thị Cẩm Đức – K37.106.017

Footer Page 10 of 126.

vii


Khóa
luận
tốt nghiệp
Header Page
11 of
126.
-

GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công

Khảo sát cấu trúc của N-aryl 2-{5-[(2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)methyl]-1,3,4oxadiazol-2-ylthio}acetamide

và

N-aryl

2-{5-[(2-methyl-1H-benzimidazol-1-

yl)methyl]- 4-(p-tolyl)-4H-1,2,4-triazole-3-ylthio}acetamide điều chế được bằng
các phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ proton và phổ khối lượng.
-

Thăm dò hoạt tính kháng khuẩn của các hợp chất 5-[(2-methyl-1H-benzimidazol1-yl)methyl]-1,3,4-oxadiazol-2-thiol, 5-[(2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)methyl]4-(p-tolyl)-4H-1,2,4-triazole-3-thiol và các amide là dẫn xuất của chúng.

5. Phương pháp nghiên cứu

-

Tổng hợp các tài liệu khoa học liên quan.

-

Tiến hành tổng hợp 5-[(2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)methyl]-1,3,4-oxadiazol2-thiol; 5-[(2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)methyl]-4-(p-tolyl)-4H-1,2,4-triazole3-thiol; sau đó thực hiện phản ứng thế nucleophile của các chất này với các N-aryl
chloroacetamide để tạo thành các dẫn xuất amide thế tương ứng.

-

Khảo sát cấu trúc của các hợp chất thu được thông qua các phổ hồng ngoại (FTIR), phổ cộng hưởng từ proton (1H-NMR), phổ khối lượng (MS).

-

Thăm dò hoạt tính kháng khuẩn của các hợp chất chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole và
1,2,4-triazole tổng hợp được.

Trần Thị Cẩm Đức – K37.106.017

Footer Page 11 of 126.

viii


Khóa luận tốt nghiệp
Header Page 12 of 126.

GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1.

Benzimidazole

1.1.1 Đặc điểm cấu tạo
Dị vòng benzimidazole là dị vòng ngưng tụ có chứa một vòng benzene kết hợp
với một vòng imidazole.
H
H

4

N
H
N
H

H
H

5

3
N
2

6
7

N
H
1

N
N
H

Các nhà hóa học nghiên cứu về benzimidazole đã khám phá ra 5,6dimethylbenzimidazole nằm trong thành phần cấu trúc của vitamin B12. Trong lịch sử,
dị vòng benzimidazole được tìm ra năm 1872 bởi Hoebrecker [10]. Ông đã thu được
2,5 (hoặc 2,6)-dimethylbenzimidazole bằng phản ứng khử 4-methyl-2-nitroacetanilide.

Một vài năm sau đó, Ladenburg [10] cũng thu được một hợp chất tương tự qua
phản ứng ngưng tụ của 3,4-diaminotoluen với acid acetic.

Thị Cẩm Đức – K37.106.017
Footer Page 12Trần
of 126.

1


Khóa luận tốt nghiệp
Header Page 13 of 126.
H3C

GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công

NH2
+ CH3COOH

-H2O

NH2

H3C

NH2

-H2O

H
N

H3C

CH3

NHCOCH3

N

Những hợp chất loại này được hình thành từ sự mất nước nên được gọi là
những base khan nước.
Benzimidazole được biết đến là như là benzoglyoxaline. Chúng cũng được đặt
tên từ những dẫn xuất của o-phenylenediamine. Khi đó 2-methylbenzimidazole sẽ
được gọi là ethenyl-o-phenylenediamine. Chúng cũng được đặt tên như dẫn xuất của
nhóm chức trong vòng imidazole. Ví dụ: Benzimidazole cũng được gọi là ophenylformamidine. 2(3H)-Benzimidazolone (1) và 2(3H)-benzimidazolethione (2)
lần lượt được gọi là o-phenyleneurea và o- phenylenethiourea.
H

N

H
N
O

S

N
H

N
H

(1)

(2)

1.1.2 Hiện tượng tautomer hóa ở dị vòng benzimidazole
Benzimidazole chứa nguyên tử hydrogen liên kết với nitrogen ở vị trí số 1 dễ bị
tautomer hóa. Điều này được miêu tả như sau [10]:
N

H
N

N
H

N

Sự tautomer hóa này tương tự như trong imidazole và amidine. Mặc dù, có 2 công
thức được viết ra nhưng đó chỉ là một chất. Điều này cũng đúng và đã được chứng tỏ
với 5-methylbenzimidazole (hoặc 6-methylbenzimidazole).
H3C
5
6

H3C

N
3

4

1
N
H

7

2

(3)
Thị Cẩm Đức – K37.106.017
Footer Page 13Trần
of 126.

6
5

H
N
1

7

2

3
N

4

(4)
2


Khóa luận tốt nghiệp
Header Page 14 of 126.

GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công

5-Methylbenzimidazole (3) đã được chứng minh là một dạng tautomer của 6methylbenzimidazole (4) và cả 2 cấu trúc (3 và 4) là của cùng 1 hợp chất.
1.2. Giới thiệu chung về 2-methylbenzimidazole
1.2.1. Đặc điểm cấu tạo
Cấu trúc phân tử của 2- methylbenzimidazole được mô tả như sau [28]:
N (1)
CH3
N (3)

H

Trong công thức trên có thể xem vòng thơm như là một nhóm thế lớn ở vòng
imidazole gây hiệu ứng kỵ nước. Trong khi đó, phân tử lại có sự tồn tại của hai nhóm
nitrogen ưa nước (1) và (3). Các yếu tố này có ảnh hưởng mạnh mẽ đến khả năng hòa
tan của chất.
Tính tan còn phụ thuộc vào khả năng hình thành liên kết hydro giữa các phân tử
2-methylbenzimidazole (N–H…N) với nhau và giữa 2-methylbenzimidazole với dung
môi. Xu hướng hình thành liên kết hydro trên được quan tâm trong các quá trình hóa
học và dược lý.
1.2.2. Phương pháp tổng hợp 2- methylbenzimidazole
a. Từ o-phenylenediamine và anhydric acid
Phản ứng của anhydride acid và o-phenylenediamine sẽ tạo thành
benzimidazole. Không phải tất cả các anhydride acid đều tham gia phản ứng này. Thực
nghiệm đã chứng minh chỉ có anhydride acetic là tổng hợp được benzimidazole. Ophenylenediamine khi đun hồi lưu vài giờ với anhydride acetic sẽ chuyển hoàn toàn
thành 2-methylbenzimidazole [23].

b. Từ o-phenylenediamine và aldehyde
Trong điều kiện thích hợp, aldehyde có thể phản ứng với o-phenylenediamine
tạo thành benzimidazole với nhóm thế ở vị trí số 2.

Thị Cẩm Đức – K37.106.017
Footer Page 14Trần
of 126.

3


Khóa luận tốt nghiệp
Header Page 15 of 126.

GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công

NH2

N=CHR

-H2

+ RCHO
NH2

H
N
R
N

NH2

Phản ứng này tốt nhất nên thực hiện khi có mặt tác nhân oxi hóa. Quá trình oxi
hóa này có thể thực hiện ngoài không khí hoặc thuận lợi hơn là sử dụng các tác nhân
oxi hóa khác như đồng acetate. Phản ứng này được thực hiện đầu tiên bởi
Weidenhagen [14].

c. Từ o-phenylenediamine và nitrile
Nitrile khi được đun nóng với o-phenylene diamine hydrochloride tạo thành 2alkylbenzimidazole theo sơ đồ sau [23]:
HCl

NH

NH2

NH2
+

+

RCN
NH2

NH2

RCCl

NH2

NH2
NH2 HCl

N
NH4Cl

R

+
N
H

NHCR
NH

Phản ứng được thực hiện thường ở khoảng 200oC, ở nhiệt độ này amoni clorua
sẽ phân hủy để tạo thêm hydro chloride. Thực nghiệm cho thấy, phản ứng sẽ đạt hiệu
suất cao hơn trong điều kiện khan.
1.3. Giới thiệu chung về 1,3,4-oxadiazole
1.3.1. Đặc điểm cấu tạo
Dị vòng 1,3,4-oxadiazole là dị vòng 5 cạnh chứa một nguyên tử oxygen và hai
nguyên nitrogen với công thức cấu tạo như sau:
Thị Cẩm Đức – K37.106.017
Footer Page 15Trần
of 126.

4


Khóa luận tốt nghiệp
Header Page 16 of 126.

GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công

N

N

O
Về mặt cấu trúc, góc và độ dài liên kết của dị vòng 1,3,4-oxadiazole được mô tả
như ở bảng 1.1 [25]:
Bảng 1.1. Độ dài liên kết và góc liên kết của dị vòng 1,3,4-oxadiazole
a

4 N
E

e
5

D

d

N 3
A

b
B

C
O
1

2

c

a

Độ dài liên kết
(pm)
139,9

b

129,7

B

113,4

c

134,8

C

102,0

d

134,8

D

113,4

e

129,7

E

105,6

Liên kết

Góc

Góc liên kết
(o)

A

105,6

1,3,4-Oxadiazole là một phân tử khá bền nhiệt do các nguyên tố trong dị vòng
oxadiazole tương tác với nhau tạo thành hệ thơm. Dị vòng 1,3,4-oxadiazole đã được
báo cáo đầu tiên vào năm 1955 bởi hai phòng thí nghiệm độc lập [26]. Từ đó, 1,3,4oxadiazole đã thu hút được sự quan tâm đáng kể của nhiều nhà khoa học bởi ứng dụng
da dạng của chúng trong sinh học và trong hóa dược như: chống viêm [20], kháng
khuẩn [7], chống lao phổi [30]….. Gần đây, có nghiên cứu đề cập đến việc sử dụng
dẫn xuất chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole để thay thế các thuốc có gốc nucleoside nhằm
ức chế sự phát triển của khối u và virus HIV-I [4].

Thị Cẩm Đức – K37.106.017
Footer Page 16Trần
of 126.

5


Khóa luận tốt nghiệp
Header Page 17 of 126.

GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công

1.3.2. Phương pháp tổng hợp dị vòng 1,3,4-oxadiazole
Năm 1965, Ainsworth đã thu được 1,3,4-oxadiazole khi nhiệt phân ethyl
formate hydrazine ở áp suất khí quyển [26].

Các hợp chất 2,5-disubstituted-1,3,4-oxadiazole có thể được tổng hợp bằng
cách oxy hóa tạo vòng các hợp chất N-acylpyrazolylaldehyde hydrazone khi có mặt
của xúc tác iodobenzene diacetate ở nhiệt độ phòng [26].
Ar
Ar
N
N
O

PhI(OAc)2, CH2Cl2
Stirring at room
temprature

N
NH

Ph

O
N

N

N
N
Ar'

Ar'

Ph

Phản ứng của hydrazide với arylisothiocyanate tạo thành thiosemicarbazide.
Đây có thể xem là sản phẩm trung gian trong tổng hợp dị vòng oxadiazole. Theo tài
liệu [26], N-4-(4-flourophenyl)thiosemicarbazide đã được chuyển hóa thành dị vòng
1,3,4-oxadiazole qua phản ứng với (a) Thủy ngân oxit (HgO) trong ethanol hoặc (b)
I2/KI trong NaOH.

Phương pháp tổng hợp dị vòng 1,3,4-oxadiazole thuận tiện nhất là vòng hoá
các dẫn xuất hydrazin với sự tách loại phân tử H2O khi có mặt tác nhân dehydrat hóa.

Thị Cẩm Đức – K37.106.017
Footer Page 17Trần
of 126.

6


Khóa luận tốt nghiệp
Header Page 18 of 126.

GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công

Chẳng hạn, tương tác của diacyl hydrazin với POCl3 hay SOCl2 hoặc H2SO4 khi đun

nóng, dẫn tới sự tạo vòng 1,3,4-oxadiazole [5].

Gần đây, các dẫn xuất 2,5-dialkyl-1,3,4-oxadiazole được tổng hợp theo phương
pháp “một giai đoạn” bằng cách đun nóng acid carboxylic và hydrazine chlohydrat với
POCl3; tiếp theo chưng cất phân đoạn hỗn hợp phản ứng. Tuy nhiên, phương pháp này
rất khó đạt được hiệu suất tốt [5].
N
2RCOOH

+

N2H4.2HCl

POCl3

R

N
R

O

Quá trình này có lẽ đã diễn ra qua giai đoạn tạo thành chloride acid của acid
carboxylic, rồi acyl hóa hydrazin chlohydrat đến dẫn xuất diacylhidrazine. Sau đó
phản ứng trở lại như được mô tả ở phương pháp trên.
2-Hydroxybenzohydrazide khi đun nóng với carbon disulfide trong môi trường
KOH/C2H5OH tạo thành 5-(2-hydroxyphenyl)-2-mercapto-1,3,4-oxadiazole [17].
OH
CONHNH2

OH
CS2

N

N
SH
O

EtOH

Năm 2012, Rahul V. Patel đã tổng hợp các dẫn xuất của benzimidazole chứa dị
vòng 1,3,4-oxadiazole và chức amide theo sơ đồ sau [22]:

Thị Cẩm Đức – K37.106.017
Footer Page 18Trần
of 126.

7


Khóa luận tốt nghiệp
Header Page 19 of 126.

GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công

NH2

N
90% HCOOH

NH2

N

ClCH2COOOC2H5

N
H

N
NH2NH2.H2O

N

N

N

CS2/KOH
O

N

SH
N

CH2COOC2H5

CH2CONHNH2

N

R

NHCOCl

N
N
O
S
N

CH2CONH

R

N

Những hợp chất amide tạo thành có khả năng kháng khuẩn cao cụ thể như
kháng lại 8 loại vi khuẩn (Staphylococcus aureus, Bacillus cereus, Escherichia coli,
Pseudomonas aeruginosa, Klebsiell pneumoniae, Salmonella typhi, Proteus vulgaris,
Shigella flexneri) và 4 loại nấm (Aspergillus niger, Aspergillus fumigatus, Aspergillus
clavatus, Candida albicans) [22].
Do carbon disulfide là một tác nhân dễ gây cháy nổ, độc hại và gây ô nhiễm môi
trường, hơn nữa phản ứng lại phải qua hai giai đoạn, vì vậy, Lưu Văn Bôi và cộng sự
[1] đã tiến hành tổng hợp 5-(5-acetamido-2hidroxyaryl)-1,3,4-oxadiazole bằng phản
ứng thiocarbamoyl hóa 5-acetamido-2-hidroxybenzoyl hydrazide với tác nhân
tetramethylthiuram disulfide:
OH

OH

N

N

CONHNH2

+

SH

(CH3)2NCSSCN(CH3)2
S

S

3-4h

O

-H2S, -S

NHCOCH3
NHCOCH3

Thị Cẩm Đức – K37.106.017
Footer Page 19Trần
of 126.

8


Khóa luận tốt nghiệp
Header Page 20 of 126.

GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công

Chất trên được tiếp tục chuyển hóa thành một số dẫn xuất. Khi cho 5-(5acetamidophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol phản ứng với N-α-chloroacetanilit trong môi
trường NaOH 10%, ở nhiệt độ 800C và thời gian 2 giờ thì thu được sản phẩm 2arylamino-5-(5-acetamido-2-hidroxyaryl)-1,3,4-oxadiazole:

Theo tài liệu [1], do các yếu tố trong quá trình phản ứng như nồng độ kiềm,
nhiệt độ, thời gian phản ứng, tỉ lệ chất tham gia phản ứng mà phản ứng cũng có thể
xảy ra theo sơ đồ sau:

Nhóm tác giả [1] cũng đã thử hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định theo
phương pháp của Vanden Berghen và Vlliet Linh (1994) tiến hành trên bản vi lượng
96 giếng có so sánh với các chất kháng sinh chuẩn: Amphoterilin B, Nystatin,
Ampicyline, Teracyline. Các chủng vi sinh vật kiểm định bao gồm đại diện các nhóm:
vi khuẩn Gram (-): E.coli, P.aereuginosa; vi khuẩn Gram (+): B.Subtillis, S.aureus;
nấm mốc: A&P, niger, F.oxysprum và nấm men: C.albicans, S.cerevisiae. Kết quả thử
nghiệm cho thấy, phần lớn các chất điều chế được đều có hoạt tính chống vi khuẩn
Gram (+) ở nồng độ 12,5 g/ml.

Thị Cẩm Đức – K37.106.017
Footer Page 20Trần
of 126.

9

Khóa luận tốt nghiệp
Header Page 21 of 126.

GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công

Năm 2013, tác giả Adel A.H Abdel-Rahman [6] và cộng sự đã tổng hợp theo
quy trình sau:

Các cấu trúc của sản phẩm đều được xác định bởi các phương pháp phân tích
quang phổ khác nhau và một số hợp chất tổng hợp được cho thấy khả năng kháng
khuẩn tốt trên các chủng vi khuẩn Gram (+) và Gram (-) cũng như khả năng kháng
nấm trên một số loại nấm như sau:
Chất

S.Aureus

B.Subtilis

E.Coli

C. Albicans

A.niger

1

-

+

-

-

-

2

-

+

-

-

-

3

+

+

+

-

-

4

++

+

+

+++

+++

6

-

+++

+++

+

-

7

+

-

-

+

-

Ghi chú: + Đường kính vô khuẩn 10 mm; ++ Đường kính vô khuẩn 20 mm;
+++ Đường kính vô khuẩn 20-25 mm; - Không có sự kháng khuẩn.
Việc nghiên cứu các hợp chất thiol đang thu hút sự quan tâm nhiều nhà khoa
học do nhóm -SH có khả năng hoạt động hóa học cao được dùng làm phụ gia, chống
lão hóa polime, ức chế oxy hóa dầu mỡ, chống ăn mòn kim loại [4] và các hợp chất
này còn dùng làm nguyên liệu đầu trong tổng hợp hữu cơ [1]. Tuy phương pháp tổng
Thị Cẩm Đức – K37.106.017
Footer Page 21Trần
of 126.

10


Khóa luận tốt nghiệp
Header Page 22 of 126.

GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công

hợp từ carbon disunfide còn một số hạn chế nhưng đây vẫn là phương pháp thường
được sử dụng để tổng hợp các hợp chất 1,3,4-oxadiazole-2-thiol trong thực tế hiện nay
bởi tính phổ biến và giá trị về mặt kinh tế.
1.4. Giới thiệu chung về 1,2,4-triazole

1.4.1. Đặc điểm cấu tạo
1,2,4-Triazole là một dị vòng thơm năm cạnh tạo bởi 2 nguyên tử carbon và 3
nguyên tử nitrogen với công thức cấu tạo như sau:

Hợp chất này có thể tồn tại ở hai dạng cấu trúc hỗ biến là 1,2,4-triazole-4H (I)
và 1,2,4-triazole-1H (II).

4-Aryl-1,2,4-triazole-3-thione (III) và 4-aryl-1,2,4-triazole-3-thiol (IV) là hai
dạng đồng phân hỗ biến (tautomer) của nhau [21].

Các hợp chất 4-aryl-4H-1,2,4-triazole-3-thiol được các nhà khoa học quan tâm
nghiên cứu bởi những đặc tính quý báu của chúng như: khả năng kháng khuẩn, kháng
nấm, kháng vi sinh cao và kháng virut đáng kể, thậm chí được sử dụng như thuốc
chống trầm cảm và ức chế quá trình protein vận chuyển cholesteryl ester .
Thị Cẩm Đức – K37.106.017
Footer Page 22Trần
of 126.

11


Khóa luận tốt nghiệp
Header Page 23 of 126.

GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công

1.4.2. Phương pháp tổng hợp dị vòng1,2,4-triazole
Các hợp chất 4-aryl-1,2,4-triazole-3-thiol thường được tổng hợp từ các dẫn xuất
thiosemicarbazide khi xử lý với NaOH hoặc KOH [21].

Oxy hóa thiosemicarbazone bằng FeCl3 có thể thu được cả vòng 1,2,4-triazoline
và vòng 1,3,4-thiadiazoline [21].

Thiosemicarbazone cũng có thể tạo vòng 1,2,4-triazolidinethione nhờ năng
lượng của các photon, sau đó được oxy hóa để tạo vòng 1,2,4-triazoline [21].

Thị Cẩm Đức – K37.106.017
Footer Page 23Trần
of 126.

12


Khóa luận tốt nghiệp
Header Page 24 of 126.

GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công

Năm 2002, nhóm tác giả [16] đã điều chế 1-(4-metylphenyl)-4-pyridoyl
thiosemicarbazide từ các đồng phân pyridohydrazide, sau đó sử dụng các chất này như
là những chất chìa khóa trung gian để tổng hợp các hợp chất dị vòng. Nghiên cứu cho
thấy thiosemicarbazide sẽ tạo thành vòng 1,3,4-thiadiazole (xúc tác acid) và 1,2,4triazole (xúc tác base). Tiếp theo đó, nhóm tác giả đã thu được các dẫn xuất S-thế khi
cho các hợp chất 1,2,4-triazol-3-thiol lần lượt phản ứng với methyl iodide, iodide
ethyl, benzyl clorua và acid monochloroacetic.

Năm 2010, nhóm tác giả ở trường Đại học Sư phạm thành phố Hồ Chí Minh [2]
đã tổng hợp dị vòng 3-mercapto-5-(4-methylcoumarin-7-yloxymethyl)-4-aryl-1,2,4triazole từ hydrazide thông qua hợp chất trung gian 1-(4-methylcoumarin-7Thị Cẩm Đức – K37.106.017
Footer Page 24Trần
of 126.

13


Khóa luận tốt nghiệp
Header Page 25 of 126.

GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công

yloxyacetyl)-4-arylthiosemicarbazide. Bằng việc rút ngắn thời gian phản ứng, nhóm
tác giả đã thực hiện được việc khép vòng 1,2,4-triazole trong môi trường kiềm mà
không gây phá hủy vòng lacton của dị vòng coumarin.

Năm 2011, tác giả K.F. Ansari [18] đã tổng hợp một số dẫn xuất benzimidazole
có chứa dị vòng 1,2,4-triazole xuất phát từ hợp chất 2-methylbenzimidazole theo sơ đồ
ở hình dưới. Các hợp chất tổng hợp đã được khảo sát hoạt tính kháng vi sinh vật trên
các chủng vi khuẩn và nấm khác nhau. Kết quả cho thấy các chất với một nhóm thế ở
vị trí para có hoạt tính kháng khuẩn tốt hơn so với nhóm thế ở vị trí ortho. Về khả
năng kháng S. aureus thì các dẫn xuất 4-OH và 4-Cl có hoạt tính kháng tương đương
với ampicillin; về kháng nấm, các dẫn xuất này cho thấy khả năng kháng tương đương
với amphotericin B.
Thị Cẩm Đức – K37.106.017
Footer Page 25Trần
of 126.

14