Các dược chất phóng xạ và máy phát đồng vị phóng xạ sử dụng trong ghi hình Positron Emission Tomography

CÁC D
C CH T PHÓNG X VÀ MÁY PHÁT
NG V PHÓNG X
S D NG TRONG GHI HÌNH POSITRON EMISSION TOMOGRAPHY
NGUY N CÔNG

C

n v PET-CT và Cyclotron, B nh vi n Ch r y,
201 B Nguy n Chí Thanh, Qu n 5, Thành ph H Chí Minh.
Email:

I. GI I THI U
Ngày nay có h n 3.000 h t nhân đ c bi t và trong s đó x p x 2.700 là h t nhân phóng
x , s còn l i là h t nhân b n. H u h t các h t nhân phóng x s d ng trong Y h c h t nhân là
nh ng đ ng v phóng x nhân t o. Chúng đ c s n xu t đ u tiên là t các máy gia t c và lò ph n
ng h t nhân.
V i s phát tri n các thi t b ghi hình hi n đ i PET/CT, nhi u thông tin chi ti t v quá
trình chuy n hóa và gi i ph u c a c th đ c thu nh n trong cùng m t l n ghi hình.
các máy
PET/CT này ho t đ ng, c s c n ph i đ c cung c p các d c ch t phóng x ho c trang b máy
cyclotron, là máy gia t c vòng t o ra các đ ng v phóng x phát positron có th i gian s ng ng n
nh Fluor-18 (18F, T1/2=109,7 min), Nitrogen-13 (13N, T1/2=9,96 min), Carbon-11 (11C,
T1/2=20,39 min) và Oxygen-15 (15O, T1/2=2,03 min).
i v i nh ng h t nhân phóng x có th i gian s ng quá ng n ch có th s d ng t i chính
n i có máy gia t c hay lò ph n ng, chúng không th đ c cung c p cho nh ng n i xa vì phân rã
nhanh. Vì th , đ i v i nh ng c s xa, còn có ngu n h t nhân phóng x th c p, đó là nh ng h t
nhân phóng x có th i gian s ng ng n đ c tách chi t t nh ng máy phát đ ng v phóng x ,
trong đó nh ng đ ng v m có th i gian s ng dài đ c n p vào h th ng máy phát phóng x và
phân rã thành nh ng đ ng v phóng x con nh các máy phát đ ng v phóng x 82Sr/82Rb,
68

Ge/68Ga.
II. CÁC H T NHÂN PHÓNG X S N XU T T

MÁY GIA T C.

II.1. Các h t nhân phóng x có th i gian s ng ng n.
Ngày nay, vi c phát tri n các h t nhân phóng x v i th i gian s ng ng n và s d ng
chúng trong lâm sàng đ c quan tâm đáng k là nh có các h th ng ghi hình positron emission
tomography (PET). Các h t nhân phóng x then ch t là 11C, 13N, 15O và 18F phân rã b ng vi c
phát x positron, t o ra b c x photon 511 keV do h y c p.

F:\###BaiGiang\KHOA-Y\Cac duoc chat phong xa va may phat dong vi phong xa PET-Khoa Y.doc

1


B ng 1: Các h t nhân phóng x s d ng đ t ng h p các d

H t nhân
phóng x

Th i
gian
bán Ki u
phân phân
rã
rã
(T1/2)

Carbon11 (11C)

20,39
min

Nitrogen13 (13N)

9,96
min

Oxygen15 (15O)

2,03
min

Fluor-18
(18F)

109,7
min

Phát đi n t
N ng N ng
l ng l ng
trung
c c
bình
đ i,
(MeV) (MeV)

c ch t phóng x dùng ghi hình PET.

Phát photon

Xác
su t
(%)

Ki u N ng
phân l ng
rã (MeV)

Xác
su t
(%)

Ph n ng
h t nhân

14
+

0,9601 0,3856 99,76



0,511

199,5

+

1,1985 0,4918 99,80



0,511

199,6

N(p,)11C
11
B(p,n)11C
10
B(d,n)11C

16

O(p,)13N
C(d,n)13N

12

14
+

1,7319 0,7352

99,9



0,511

199,8

N(d,n)15O
15
N(p,n)15O
16
O(p,d)15O
18

+

0,6335 0,2498

96,7



0,511

193,5

16

O(p,n)18F

O(3He,p)18F
Ne(d,)18F

20

Ho t đ
phóng x
riêng t i đa
(TBq/µmol)
341
TBq/µmol
(9220
Ci/µmol)
700
TBq/µmol
(18900
Ci/µmol)
3394
TBq/µmol
(91730
Ci/µmol)
63,4
TBq/µmol
(1710
Ci/µmol)

II.1.1. Fluor-18
Fluor-18 có th i gian bán rã v t lý là 109,7 phút, v c b n có 2 lo i bia đ c s d ng
trong máy gia t c đ s n xu t hai d ng hóa h c khác nhau c a 18F. Bia d ng khí đ s n xu t 18F
d i d ng khí fluor ái đi n t ([18F]F2), bia d ng l ng đ s n xu t 18F d i d ng ion florua ái
nhân (18F–) và đ c s n xu t b i ph n ng 18O(p,n)18F v i bia chi u x là n c làm giàu oxygen18 H218O. 18F đ c thu l i d i d ng ion 18F– t n c b ng cách cho h n h p đi qua m t c t ch a
nh a amoni b c b n QMA, và n c H218O có th đ c tái s d ng. Fluor-18 đ c s d ng ch
y u đ t ng h p 2-[18F]fluoro-2-deoxy-D-glucose ([18F]FDG) dùng ch y u trong ghi hình cho

nhi u d ng c a kh i u, và hi n t i Na18F c ng đ c s d ng r ng rãi cho ghi hình x ng.
II.1.2. Carbon-11
Carbon-11 có th i gian bán rã v t lý là 20,39 phút và có th đ c s n xu t b i các ph n
ng h t nhân 14N(p, )11C, 10B(d,n)11C và 11B(p,n)11C. Ph n ng h t nhân tiêu bi u 14N(p, )11C
đ c th c hi n b ng cách b n phá h t nhân lên h n h p c a 14N2 + 1-2,5 % O2 đ t o ra 11CO2 và
lên h n h p 14N2 + 5 % H2 đ t o 11CH4.
CO, 11CO2 và 11CH4 thông th ng là nh ng ti n ch t cho vi c đi u ch các h p ch t h u
ích v m t lâm sàng khác nhau, ch ng h n nh [11C]Palmitate cho hình nh t i máu c tim b ng
PET, [11C]Acetate ghi hình s chuy n hóa oxi hóa trong tim, [11C]Methionine trong v n chuy n
amino acid, kh i u.
11

F:\###BaiGiang\KHOA-Y\Cac duoc chat phong xa va may phat dong vi phong xa PET-Khoa Y.doc

2


II.1.3. Nitrogen-13
13

Nitrogen-13 có th i gian bán rã v t lý là 9,96 phút và th ng đ c s d ng d
NH3, đ c s n xu t b i ph n ng h t nhân 16O(p, )13N ho c 13C(p,n)13N.

i d ng

Trong s n xu t [13N]Ammonia, ph n ng 16O(p, )13N đ c th c hi n trên bia n c + 5
mmol ethanol (0,28 mL ethanol USP trong 1 L n c c t tiêm truy n) đ c chi u x v i proton 12
MeV. 13NH3 d i d ng ion 13NH4+ đ c s d ng ch y u cho ghi hình t i máu c tim trên máy
PET. 13NH3 c ng đ c s d ng đ đánh d u glutamine và asparagine đ đánh giá kh n ng s ng
còn c a mô.

II.1.4. Oxygen-15
Oxygen-15 có th i gian bán rã v t lý là 2,03 phút và đ c s n xu t b i ph n ng
N(d,n)15O b ng vi c chi u x deuteron lên khí nit ho c b i ph n ng 15N(p,n)15O b ng cách
b n phá proton lên bia làm giàu 15N. 15O2 sau đó đ c đi qua than ho t tính đ c nung 600oC
đ chuy n đ i nó thành C15O và C15O2, sau đó đ c s d ng cho đánh d u các hemoglobin và
các kh o sát lâm sàng ph i và tim.

14

N c oxygen-15 H215O đ c chu n b b ng cách pha tr n bia N2 v i khí H2 và sau khi
chi u x xong, h n h p s đ c đi qua ch t xúc tác palladium 175oC. H i n c oxygen-15
đ c b t gi trong dung d ch n c mu i sinh lý, l c vô trùng qua màng l c millipore 0,22µm và
th ng đ c s d ng cho các nghiên c u t i máu não và t i máu c tim.
II.2. Phân rã positron c a các h t nhân phóng x
S phân rã positron ( +) x y ra trong các h t nhân phóng x thi u các neutron, m t
positron đ c phát ra đ ng th i v i m t neutrino electron (e). C s c a s phân rã positron ( +)
là s chuy n đ i m t proton thành m t neutron.

p  n     e
Phân rã positron c a các h t nhân phóng x này đ c mô t nh sau:

11
11
6 C5  5 B6     e
13
7

N 6 136C7     e

O7 157N8     e

15
8

F 188O10     e

18
9 9

III.

CÁC D

C CH T PHÓNG X S

D NG TRONG GHI HÌNH PET.

Chúng tôi trình bày khái quát quá trình t ng h p m t s d
r ng rãi hi n nay trong ghi hình PET.

F:\###BaiGiang\KHOA-Y\Cac duoc chat phong xa va may phat dong vi phong xa PET-Khoa Y.doc

c ch t phóng x đ

c s d ng

3


B ng 2: Các ch t đánh d u và d

Ch t đánh d u

c ch t phóng x s d ng cho PET.
Tên hóa h c

ng d ng

Các ch t đánh d u v i [15O]
[15O]H2O
[15O]CO
[15O]O2

n c [15O]
L u l ng máu.
15
carbon monoxide [ O]
Th tích máu.
15
oxygen [ O]
S tiêu th oxygen.
Các ch t đánh d u v i [11C]

[11C]Acetate
[11C]Choline

Acetate [11C]
[N-methyl-11C](2-hydroxyethyl)
trimethylammonium

[11C]Methionine

[11C]Metomidate

[11C]Palmitate
[11C]Raclopride
[11C]PIB

[18F]FBPA
[18F]FDG
[18F]FDOPA
[18F]Fluoride
[18F]FTHA
[18F]FLT
[18F]FET
[18F]FES

[13N]H3
13
N2

S chuy n hóa oxi hóa trong tim.
S chuy n hóa Choline, Kh i u.
V n chuy n Amino acid, Kh i u.

11

O-[methyl- C]-(R)-1-(1phenethyl)-1H-imidazole-5carboxylic acid methyl ester

Ho t tính 11-hydroxylase trong mô v
th ng th n.

S chuy n hóa acid béo trong tim.
Các c quan c m nh n Striatal dopamine
D2 trong não.
Ch n đoán b nh Alzheimer và s hi n
di n c a m ng beta-amyloid.
Các ch t đánh d u v i [18F]
4-dihydroxyboryl-2-[18F]fluoroV n chuy n Amino acid, ch t mang
L-phenylalanine
boron cho BNCT.
18
2-[ F]fluoro-2-deoxy-D-glucose S chuy n hóa Glucose.
([18F]FDG)
4,5-dihydroxy-2-[18F]fluoro-LTh n kinh n i ti t, U não.
phenylalanine
Sodium [18F]fluoride
Ghi hình x ng.
18
14(R,S)-[ F]fluoro-6-thiaChuy n hóa axit béo.
heptadecanoic acid
3'-Deoxy-3'-18F-fluorothymidine
S phát tri n c a t bào ung th .
([18F]FLT)
O-(2-[18F]fluoroethyl)-L-tyrosine Ch n đoán ung th .
([18F]FET)
16-[18F]fluoro-17 -Estradiol
Ghi hình ung th vú.
(16-[18F]FES)
Các ch t đánh d u v i [13N]
Ammonia ([13N]H3)
Nitrogen (13N2)

L ul
L ul

F:\###BaiGiang\KHOA-Y\Cac duoc chat phong xa va may phat dong vi phong xa PET-Khoa Y.doc

ng máu.
ng máu.

4


Máy gia t c Cyclone® 18/9 IBA, B .
(Proton 18 MeV/deuteron 9 MeV).

Máy gia t c Cyclone® 30 (30 MeV)
IBA, B .

Máy gia t c Kotron 13.
KIRAMS, Korea. (13 MeV).

Máy gia t c PETtrace. GE Healthcare.
(Proton 16,5 MeV/deuteron 8,4 MeV).

Máy gia t c MINItrace,
GE Healthcare. USA. (9,6 MeV)

Máy gia t c Eclipse HP,
Siemens. USA. (11 MeV)

Hình 1: Các lo i máy gia t c s n xu t các đ ng v phóng x phát positron.

H t ng h p t đ ng FASTlab.
(GE Healthcare).

H t ng h p t đ ng [18F]FDOPA.
SynChrom F2 (Raytest- Germany).

H t ng h p t đ ng Explora FDG4
(Siemens, USA).

H t ng h p t đ ng [18F]FDG
(IBA, B ).

Hình 2: Các h t ng h p hóa h c t đ ng đ t ng h p các d

c ch t phóng x .

F:\###BaiGiang\KHOA-Y\Cac duoc chat phong xa va may phat dong vi phong xa PET-Khoa Y.doc

5


III.1. Các d

c ch t phóng x đánh d u v i Fluor-18.

III.1.1. T ng h p 2-[18F]-fluoro-2-deoxy-D-glucose ([18F]FDG).
18

F-Fludeoxyglucose: 2-[18F]-fluoro-2-deoxy-D-glucose ([18F]FDG) là m t ch t t ng t nh
đ ng glucose và là m t d c ph m phóng x quan tr ng đ c đánh d u v i m t ngu n phát
positron. Ti n ch t là mannose triflate (1,3,4,6-Tetra-O-acetyl-2-O-trifluoromethanesulfonyl- beta D-mannopyranose).
Quá trình t ng h p nh sau: [18F–]Fluoride đ c s n xu t b ng cách chi u x n c làm giàu
Oxygen-18, H218O v i đ giàu c a Oxygen-18 là 97%, trong thân bia b ng tantalum qua ph n ng h t
nhân 18O(p,n)18F, dùng proton 11 MeV t máy gia t c Eclipse HP v i c ng đ dòng t i bia là 60 µA
và th tích c a bia n c làm giàu là 2,4 mL. Bia n c sau khi chi u x đ c chuy n vào c t trao đ i
anion d ng carbonate (Sep-Pak® Light Accell Plus QMA cartridge), t i đây ion [18F–]Fluoride đ c
gi trên c t và sau đó đ c tách b i dung d ch potassium carbonate 0,5 M và đ c chuy n vào bình
ph n ng c a h t ng h p Explora FDG4. Quá trình t ng h p di n ra kho ng 45-50 phút.
Quá trình t ng h p [18F]FDG đ

c tóm t t theo s đ

hình 3.

Hình 3: T ng h p [18F]FDG b ng ph n ng thay th ái nhân.
III.1.2. T ng h p 2-[18F]fluoroestradiol ([18F]FES):
2-[18F]fluoroestradiol có ái l c cao v i th th estrogen và nó c ng liên k t v i hormone gi i
tính g n k t globuline.
T ng h p [18F]FES đã đ c báo cáo n m 1984 b i Kiesewetter và c ng s . [18F]FES đ c
t ng h p b ng cách thay th ái nhân 3,16 -bis (trifluoromethene-sulfonyloxy)-estrone dùng
[18F]fluoride tetrabutylammonium, ti p theo là th y phân và kh xeton.
Sau này Tewson phát tri n quy trình m i, trong đó s thay th ái nhân c a [19F]fluoride tr c
ti p d n đ n [18F]FES. S d ng 3-O-methoxymethyl-16,17-O-sulfuryl-16-epiestriol (MMSE) làm
ti n ch t (Tewson TJ. 1983).
T ng h p [18F]FES (Hình 4) d a vào ti n ch t MMSE có th đ a đ n hi u su t hoá phóng x
t 30 đ n 45% v i ho t đ phóng x riêng kho ng 37 GBq/µmol (1,0 Ci/µmol), th i gian t ng h p
60 đ n 120 phút. M t h t ng h p t đ ng đ c phát tri n b i Romer v i cùng ph ng pháp t ng
h p [18F]FES có th cung c p hi u su t hoá phóng x 50% trong 50 phút (Romer et al. 1999).

F:\###BaiGiang\KHOA-Y\Cac duoc chat phong xa va may phat dong vi phong xa PET-Khoa Y.doc

6


Hình 4: T ng h p 16 -[18F]Fluoroestradiol ([18F]FES).
Ti n ch t là 3-O-Methoxymethyl-16,17-O-sulfuryl-16-epiestriol (MMSE).
III.1.3. T ng h p 6-[18F]Fluoro-L-DOPA (18F-FDOPA):
N m 1973, Firnau và đ ng nghi p đã báo cáo vi c t ng h p 5-[18F]Fluoro-DOPA (Firnau et
Al. 1973). Tuy nhiên, s chuy n hoá h p ch t đánh d u này đ c gia t ng do nguyên t fluor gi ng
v i các nhóm hydroxyl c a FDOPA. Do đó, 6-[18F]Fluoro-L-DOPA đ c phát tri n và l n đ u tiên
vi c ghi hình PET cho não dùng [18F]FDOPA đ c th c hi n trong n m 1984 đ hình dung các t
bào th n kinh dopamineric trong h ch n n. M t s ph ng pháp đã đ c phát tri n đ t ng h p
[18F]FDOPA. Ph n ng radiofluorine hóa ái đi n t b ng cách kh thi c hóa destannylation ti n ch t
FDOPA. Ti n ch t đ t ng h p 6-[18F]Fluoro-L-DOPA là 6-Trimethylstannyl-L-DOPA (N-Formyl3,4-di-tert-butoxycarbonyloxy-6-(trimethylstannyl)-L-phenylalanine ethyl ester) ho c 6-Fluoro-LDOPA hydrochloride.
Fluorine hóa ti n ch t trong dung môi Freon có th đ c th c hi n b ng khí [18F]F2 tr c ti p
ho c thu c th acetylhypofluorite, [18F]CH3COOF. Nhóm trimethylstannyl (Sn(CH3)3) đ c thay
th b i nguyên t 18F. Nhóm alkyl (tertiary butyl và ethyl) trong ti n ch t b o v các nhóm hydroxyl
và cacboxyl trong khi fluorine hóa.
Cu i cùng, sau khi lo i b axit (kh b o v ) c a các nhóm b o v b ng hydro bromua (HBr),
FDOPA có th đ c t o ra.
Tinh ch b ng s c ký l ng cao áp (HPLC) là c n thi t đ đ t đ c đ tinh khi t hoá phóng x
và hóa h c cao. Hi u su t t ng h p sau khi hi u ch nh phân rã phóng x đ t 20-30% và ho t đ
phóng x riêng kho ng 37 GBq/µmol (1,0 Ci/µmol) th i đi m k t thúc t ng h p (EOS).
Ph ng pháp ái nhân b ng cách s d ng ion [18F–] fluoride đang đ c phát tri n và có th có
kh n ng cung c p m t hi u su t cao h n và m t ho t đ phóng x riêng cao h n.

Hình 5: T ng h p 6-[18F]Fluoro-L-DOPA.
Ti n ch t (1): 6-Trimethylstannyl-L-DOPA (N-Formyl-3,4-di-tert-butoxycarbonyloxy-6(trimethylstannyl)-L-phenylalanine ethyl ester).

S n ph m trung gian đã fluor hóa (2) s đ c th y phân đ t o thành 6-[18F]Fluoro-LDOPA (3).
F:\###BaiGiang\KHOA-Y\Cac duoc chat phong xa va may phat dong vi phong xa PET-Khoa Y.doc

7


III.1.4. T ng h p 3’-deoxy-3’-18F-fluorothymidine [18F]FLT:
S t ng h p [18F]FLT l n đ u tiên đ c báo cáo n m 1991, nh ng hi u su t hoá phóng x
th p, đi u này ng n c n vi c ng d ng lâm sàng h p ch t này. Sau đó, Grierson và Shields báo cáo
nh ng c i ti n trong quá trình t ng h p FLT (Grierson and Shields 2000). K t đó, m t s các ti n
ch t và các qui trình đánh d u khác nhau đã đ c đánh giá đ nâng cao hi u su t đánh d u và đ
s ch hoá phóng x . Qui trình t ng h p hóa phóng x [18F]FLT đáng tin c y nh t bao g m m t qui
trình 3 b c đ n gi n d a trên m t ti n ch t nosylate b o v là 3-N-Boc-5’-O-dimethoxytrityl- 3’O-nosyl-thymidine. Ph n ng fluor hóa liên quan đ n vi c thay th nhóm 3-O-nosyl v i [18F]florua
và s n ph m trung gian đánh d u 18F, mà sau khi th y phân t o ra [18F]FLT (Hình 6). Hi u su t hoá
phóng x cu i cùng c a FLT thay đ i (10-40%) và ph thu c vào kh i l ng c a ti n ch t và
kryptofix s d ng. L ng ti n ch t t ng có th mang l i hi u su t đánh d u cao h n, nh ng c ng có
th làm t ng các t p ch t hóa h c trong s n ph m. Có th th y là kryptofix đóng m t vai trò r t quan
tr ng và b ng cách đi u ch nh c n th n t l phân t ti n ch t/kryptofix s có th thu đ c hi u su t
đánh d u cao h n cùng v i các b n hóa h c là t i thi u. Tinh ch b ng HPLC đ gi m các t p ch t
hóa h c. G n đây, Oh và c ng s (Oh et al. 2004) báo cáo m t ph ng pháp m i, hoàn toàn t đ ng
đ t ng h p FLT v i hi u su t hoá phóng x đ t 50 %, b ng cách c i ti n h t ng h p FDG và quá
trình ch s d ng các dung d ch m t l n dành riêng cho t ng h p FLT trên h th ng c i ti n này.

Hình 6: T ng h p 3’-deoxy-3’-18F-fluorothymidine [18F]FLT.
Ti n ch t: 3-N-Boc-5’-O-dimethoxytrityl-3’-O-nosyl-thymidine.
S n ph m trung gian đ c th y phân acid đ t o thành [18F]FLT.
III.1.5. T ng h p [18F]FMISO:
N m 1986, Jerabeck và đ ng nghi p (Jerabeck et al. 1986) l n đ u tiên báo cáo t ng h p
fluoronitroimidazoles. Sau đó, n m 1989 Grierson và đ ng nghi p đ xu t qui trình t ng h p
FMISO 2 b c v i hi u su t cao (40 % th i đi m k t thúc b n phá h t nhân-EOB) và đ tinh khi t

cao v i ho t đ phóng x riêng kho ng 37 TBq/mmol. B c đ u tiên liên quan đ n vi c t ng h p
tác nhân fluoroalkyl hóa [18F]epifluorohydrin, mà sau đó ph n ng v i 2-nitroimidazole đ t o ra
FMISO. Dùng HPLC tinh ch đ có đ c đ tinh khi t hoá phóng x cao. Nh ng c i ti n ti p t c
đ c báo cáo v i vi c làm t ng hi u su t đánh d u. (Patt et al. 1999; Kamarainen et al. 2004).
Ph ng pháp th c t nh t là d a trên vi c thay th ái nhân c a nhóm tách r i tolysate b i [18F]florua
lên ti n ch t đ c b o v tetrahydropyranyl 1-(2’-nitro-1'-imidazolyl)-2-O-tetrahydropyranyl-3-Otoluenesulfonylpropanediol (NITTP), ti p theo là quá trình th y phân các nhóm b o v (Hình 7).
M t h t ng h p t đ ng [18F]FMISO b ng ph ng pháp này khi s d ng HPLC ho c Sep-Pak dùng
đ tinh ch các radiotracer c ng đã đ c báo cáo. Th i gian t ng h p là 50 phút. Hi u su t hoá
F:\###BaiGiang\KHOA-Y\Cac duoc chat phong xa va may phat dong vi phong xa PET-Khoa Y.doc

8


phóng x thu đ c khi s d ng NITTP là 40%, v i đ s ch hoá phóng x là 97% và ho t đ phóng
x riêng kho ng 34 TBq/mmol.

Hình 7: T ng h p [18F]Fluoromisonidazole (FMISO) (3):
Ph n ng fluor hóa ti n ch t NITTP (1), s n ph m trung gian (2) đ
s n ph m thu c cu i cùng.
III.2. Các d

c th y phân đ cho ra

c ch t phóng x đánh d u v i carbon-11

III.2.1. T ng h p 11C-Sodium Acetate:
C-Sodium acetate đ c đi u ch b ng ph n ng c a thu c th Grignard, methyl
magnesium bromide trong diethyl ether. Sau khi ph n ng, s n ph m đ c th y phân v i n c ho c
dung d ch axit, ti p theo là đ c tinh ch thêm n a b ng cách s d ng ph ng pháp chi t xu t dung
môi ho c trao đ i ion. Dung d ch đ c l c qua màng l c 0,22 µm. 11C-acetate đã đ c tìm th y là

b n pH t 4,5 - 8,5 trong vòng 2 gi
nhi t đ phòng. Hi u su t t ng th là kho ng 75 %. Nó
đ c s d ng đ đo m c tiêu th oxy (s trao đ i ch t oxy hóa) trong tim, b i vì enzym t ng h p
acetyl CoA chuy n 11C-acetate thành acetyl coenzyme A sau khi h p th
c tim, sau đó đ c
11
chuy n hóa thành [ C]CO2 trong chu trình acid tricarboxylic.
11

III.2.2. T ng h p L-[S-methyl-11C]methionine:
Acid amino L-Methionine, đánh d u v i 11C v trí methyl, đã đ c s d ng cho ghi hình
não đ i v i các kh i u não. Vi c s n xu t liên quan đ n vi c alkyl hóa lên l u hu nh ái nhân b i
ph n ng c a [11C] methyl iodide v i S-benzyl-L-homocysteine trong s hi n di n c a amoniac
l ng và natri, th hi n s đ hình 8 (Långström và Lundqvist 1976). S d ng HPLC pha ng c đ
tách h n h p ph n ng, s d ng đ m phosphate đ chi t s n ph m cu i cùng L-[S-methyl-11C]
methionine.
S h p th L-[S-methyl-11C]methionine ph n ánh m t s quá trình bao g m vi c v n chuy n,
t ng h p protein và chuy n methyl.

Hình 8: S đ t ng h p L-[S-methyl-11C]methionine (2). Ti n ch t S-benzyl-L-homocysteine (1).
F:\###BaiGiang\KHOA-Y\Cac duoc chat phong xa va may phat dong vi phong xa PET-Khoa Y.doc

9


III.2.3. T ng h p [O-methyl-11C]Raclopride:
Raclopride là thu c đ i kháng th th dopamine D2 và là m t trong nh ng công c th m dò
hình nh neuroreceptor s d ng r ng rãi nh t. Raclopride đ c đánh d u v i 11C b i O-methyl hóa
s d ng [11C] methyl iodide, s đ t ng h p trong hình 9. Các ti n ch t đ i hình l u hu nh tinh
khi t ((S)-O-Desmethylraclopride) trong DMSO ph n ng v i [11C]CH3I trong s hi n di n c a

sodium hydroxide. S n ph m thu c tinh khi t [11C]Raclopride, thu đ c sau khi s d ng HPLC pha
ng c đ tách h n h p ph n ng và b ng cách s d ng c t C-18, acid phosphoric 10 mM, và
acetonitrile (70:30 v/v) nh là dung môi tách. Ph n có ch a [11C] raclopride sau đó đ c b c h i đ
lo i b acetonitrile, tái l p l i công th c trong n c mu i sinh lý, và kh trùng b ng màng l c vô
trùng.

Hình 9: T ng h p [11C] Raclopride.
III.3. Các d

c ch t phóng x đánh d u v i nitrogen-13.

S n xu t 13NH3
Nitrogen-13 đ c đi u ch trong máy gia t c thông qua các ph n ng h t nhân 16O(p, )13N
ho c C(p,n)13N. 13NH3 hình thành đ c thu nh n b i m t h th ng khí tu n hoàn và đ c b y
trong m t dung d ch n c có tính axit. Sau khi dung d ch này đ c đ a lên môi tr ng ki m, 13NH3
đ c ch ng c t vào trong m t dung d ch n c mu i sinh lý có tính axit nh và sau đó đ c cho qua
m t phin l c millipore. Vi c s n xu t 13NH3 đ c th c hi n trong đi u ki n vô trùng, không ch a
ch t gây s t.
tinh khi t hoá phóng x , đ c xác đ nh b ng s c ký khí - l ng, th ng là 97 %
13
NH3, 0,3 % CHPNH2, và 2 % không xác đ nh.
13

Dung d ch đ c cho qua màng l c 0,22 µm và gi pH kho ng 4,5 - 7,5. C c Qu n lý D
và Th c ph m Hoa K đã phê duy t s d ng 13NH3 đ đo t i máu c tim và não.
IV.

CÁC MÁY PHÁT

c

NG V PHÓNG X .

IV.1. Máy phát đ ng v phóng x

82

Sr/82Rb.

Cardiogen-82® là máy phát đ ng v phóng x Strontium-82/Rubidium-82 (82Sr/82Rb), ch a
Strontium-82 (82Sr) đã đ c s n xu t t máy gia t c b ng cách b n phá proton lên h t nhân
molybdenum Mo(p,spall)82Sr ho c b i ph n ng 85Rb(p,4n)82Sr và đ c h p th trên c t oxid thi c
trong m t h th ng che ch n b ng chì.
ng v phóng x Rubidium-82 (82Rb, T1/2=75 s) đ
phóng x Strontium-82 (82Sr, T1/2=25 d).

c s n xu t b i s phân rã c a đ ng v

Ho t đ phóng x c a dung d ch tiêm 82RbCl vô trùng, không ch a ch t gây s t thu đ c
trong m i l n tách chi t b ng dung d ch NaCl 0,9% s ph thu c vào ho t đ phóng x c a đ ng v
m 82Sr n p vào trong máy phát.
Dung d ch tiêm 82RbCl có th đ

c chi t sau m i 10-15 phút v i hi u su t chi t đ t t i đa.

F:\###BaiGiang\KHOA-Y\Cac duoc chat phong xa va may phat dong vi phong xa PET-Khoa Y.doc

10

Hi u su t chi t cao t c đ dòng ch y cao, khi chi t v i t c đ 50 mL / phút, dung d ch
chi t c a máy phát đ ng v phóng x ch a không quá 0,74 MBq 82Sr và không quá 7,4 MBq 85Sr
trên 37 MBq dung d ch tiêm 82RbCl và không quá 1 microgram thi c trên m i mL dung d ch chi t.
Máy phát đ ng v phóng x có th i gian s d ng 8 tu n.
Dung d ch tiêm rubidium clorua (82RbCl) là m t tác nhân ghi hình t i máu c tim trên máy
PET r t h u hi u trong vi c phân bi t c tim bình th ng và b t th ng nh ng b nh nhân nghi
ng b nh i máu c tim.

Hình 10: Máy phát đ ng v phóng x

82

IV.2. Máy phát đ ng v phóng x

Ge/68Ga.

68

Sr/82Rb

IV.2.1. S n xu t đ ng v phóng x Germanium-68 (68Ge).
n ng l

ng v phóng x Germanium-68 (68Ge, T1/2=270,95 d) đ c s n xu t t máy gia t c v i
ng proton t 12 MeV t i 30 MeV, thông qua các ph n ng:
69

Ga(p,2n)68Ge

nat

nat

IV.2.2.

ng v phóng x

68

Zn(a,x)68Ge

Ga(p,x)68Ge

Ga.

Trong t nhiên, Gallium có 2 đ ng v b n là 69Ga (đ ph bi n là 60,11%) và 71Ga (đ ph
bi n là 39,89%). 69Ga đ c chi u x trên máy gia t c đ s n xu t đ ng v 68Ge, đ ng v này đ c
dùng đ s n xu t máy phát đ ng v phóng x 68Ge/68Ga.
Trong máy phát đ ng v phóng x 68Ge/68Ga, 68Ge s phân rã thành đ ng v phóng x con
Gallium-68 (68Ga, T1/2=67,71 min), ti p theo 68Ga s phân rã thành đ ng v b n 68Zn. 68Ga là đ ng v
phát positron v i n ng l ng c c đ i là 1,899 MeV xác su t 87,7% và b c x photon 511 keV do
h y c p, xác su t 177,8 %.
S d ng 68Ga trong vi c đánh giá tính toàn v n hàng rào máu não c ng nh vi c đ nh v các
kh i u trong ghi hình PET.

Hình 11: S đ phân rã c a 68Ga.
F:\###BaiGiang\KHOA-Y\Cac duoc chat phong xa va may phat dong vi phong xa PET-Khoa Y.doc

11

B ng 3: Các đ ng v c a Gallium, th i gian bán rã v t lý và b c x t

Th i gian
bán rã
9,49 h
3,26 d
67,71 min
B n
B n
14,1 h

Các đ ng v c a Gallium
1
2
3
4
5
6

Gallium-66
Gallium-67
Gallium-68
Gallium-69
Gallium-71
Gallium-72

IV.2.3. Máy phát đ ng v phóng x

68

ng ng.
Phân rã
b cx
+

+

—

Ge/68Ga.

Máy phát đ ng v phóng x 68Ge/68Ga là m t h th ng dùng đ chi t đ ng v phóng x 68Ga,
phát positron ( +) t h t nhân m 68Ge. 68Ge đ c h p th trên c t th y tinh có ch a ch t h p th .
C t máy phát đ c đ t trong h th ng che ch n b ng tungsten. S d ng dung d ch chi t HCl đ tách
68
Ga ra kh i đ ng v m 68Ge. V i th i gian bán rã v t lý c a 68Ge là 271 d, máy phát đ ng v có th
đ c s d ng trong th i gian 9 tháng.

Máy phát đ ng v 68Ge/68Ga
Cyclotron Co Ltd, Obninsk, Nga.

Máy phát đ ng v 68Ge/68Ga IGG100
Eckert & Ziegler Eurotope GmbH

Máy phát đ ng v 68Ge/68Ga Australian Nuclear Science and Technology
Organisation (ANSTO)

IDB Holland BV – iThemba
Netherlands

Hình 12: M t s máy phát đ ng v phóng x

68

Ge/68Ga.

F:\###BaiGiang\KHOA-Y\Cac duoc chat phong xa va may phat dong vi phong xa PET-Khoa Y.doc

12


8. Nút có l xuyên;
9. C t c a máy phát đ ng v ;
10. Ph n thân che ch n;
11. Ph n che ch n bên d i;
12. Ph n v che ch n phía d i;
13. Catheter đ ng ra c a s n ph m chi t;

1. Tay n m;
2. Ph n che ch n bên trên;
3. Ph n v che ch n phía trên;
4. Catheter đ ng vào c a dung d ch chi t;
5. Nút b t;
6. Dây n i thêm;
7. Nút gi catheter;

Hình 13: C u trúc đi n hình c a m t máy phát đ ng v
B ng 4: Các đ c tr ng k thu t c a máy phát đ ng v

68

68

Ge/68Ga.

Ge/68Ga:

Hãng s n xu t
Máy phát đ ng v
phóng x 68Ge/68Ga.

Ch t h p th
B n Gemanium
Các b n khác
(Pb, Zn, Al, Ni,Cu)
N ng đ acid đ tách
chi t 68Ga
Hi u su t chi t:
Ho t đ phóng x :

Cyclotron Co
Ltd, Obninsk,
C ng hòa Liên
bang Nga

IGG100
Eckert & Ziegler
Eurotope GmbH

Titanium Oxide
0,01 %

Titanium Oxide
0,001 %

Australian
Nuclear Science
and Technology
Organisation
(ANSTO)
G m Ti-Zr
Không phát hi n

5-150 ppm

<2 ppm

-

-

HCl 0,1M

HCl 0,1M

HCl 0,6M

~75%
370 MBq,
740 MBq,
1110 MBq,

1480 MBq,
1850 MBq và
3700 MBq.

>75%
370 MBq,
740 MBq,
1110 MBq,
1480 MBq,
1850 MBq,
(và 3700 MBq
theo yêu c u).

0,5 M
KOH/NaOH
65,7 – 72 %
925 MBq

F:\###BaiGiang\KHOA-Y\Cac duoc chat phong xa va may phat dong vi phong xa PET-Khoa Y.doc

IDB Holland BV
– iThemba
Netherlands
< 0,002 %

80%
370 MBq,
740 MBq,
1110 MBq,
1480 MBq, và

1850 MBq.

13


TÀI LI U THAM KH O:
1- Firnau G, Nahmias C, Garnett ES., “The preparation of [18F]5-fluoro-DOPA with reactor
produced fluorine-18”, Int J Appl Radiat Isot 24:182–184, 1973.
2- Grierson JR, Shields AF., “Radiosynthesis of 3’-Deoxy-3’-[18F]fluorothymidine: [18F]FLT
for imaging of cellular proliferation in vivo”, Nucl Med Biol 27:143–156, 2000.
3- Jerabeck PA, Patrick TB, Kilbourn MR, et al., “Synthesis and biodistribution of 18F labeled
fluoronitroimidazoles: Potential in vivo markers of hypoxic tissue”, Int J Radiat Appl
Instrum 37:599–605, 1986.
4- Kiesewetter DO, Kilbourn MR, Landvatter SW, et al., “Preparation of four fluorine-18
labeled estrogens and their selective uptakes in target tissues of immature rats”, J Nucl Med
25: 1212–1221, 1984.
5- Långström B, Lundqvist H. “The preparation of [11C] methyl iodide and its use in the
synthesis of [methyl-11C]-Lmethionine”, Int J Appl Radiat Isot 27:357–363, 1976.
6- Oh SJ, Mosdzianowski C, Chi DY, et al., “Fully automated synthesis system of 3’-deoxy-3’[18F]fluorothymidine”, Nucl Med Biol 31:803–809, 2004.
7- Patt M, Kuntzsch M, Machulla HJ., “Preparation of [18F] fluoromisonidazole by nucleophilic
substitution on THP protected precursor: yield dependence on reaction parameters”, J
Radioanal Nucl Chem 240:925–927, 1999.
8- Romer J, Fuchtner F, Steinbach J, et al., “Automated production of 16 -[18F]fluoroestradiol
for breast cancer imaging”. Nucl Med Biol 26:473–479, 1999.
9- Tewson T.J., “Synthesis of 16-fluoroestradiol using fluoride ion as a source of fluorine”, J
Nucl Med 24: P52, 1983.
10- IAEA-TECHNICAL REPORTS SERIES No. 468 “Cyclotron Produced Radionuclides:
Physical Characteristics and Production Methods”. INTERNATIONAL ATOMIC ENERGY
AGENCY, VIENNA, February 2009.
11- IAEA-TRS465 “Cyclotron Produced Radionuclides: Principles and Practice”.

INTERNATIONAL ATOMIC ENERGY AGENCY, VIENNA, November 2008.
12- EUROPEAN PHARMACOPOEIA 6.0. “Radiopharmaceutical preparations”. Page 695-701.
2007.
13- The United States Pharmacopeia: USP 31- 2008. The United States Pharmacopeial
convention. 12601 Twinbrook Parkway, Rockville, MD 20852. 2008.
14- Cardiogen-82® Rubidium Rb 82 Generator - Manufactured for Bracco Diagnostics Inc. May
2000.

F:\###BaiGiang\KHOA-Y\Cac duoc chat phong xa va may phat dong vi phong xa PET-Khoa Y.doc

14