Một số dạng thuốc đặc biệt

CÁC HỆ THỐNG PHÓNG THÍCH KÉO DÀI NGOÀI
ĐƯỜNG TIÊU HÓA
Câu 1: Trình bày các hệ thống PTKD ngoài đường tiêu hóa
- Dạng thuốc tiêm phóng thích kéo dài
+ Tạo phức hợp
+ Tạo hỗn dịch trong nước
+ Tạo dung dịch dầu và hỗn dịch dầu
+ Tạo nhũ tương
- Dạng cấy dưới da
- Hệ thống đặt âm đạo và tử cung
+ Vòng đặt âm đạo
+ Dụng cụ đặt tử cung
▪ Dụng cụ chứa ion kim loại
▪ Dụng cụ chứa hormone steroid
- Hệ thống điều trị phóng thích kéo dài dùng cho mắt
+ Hệ thống dùng tác nhân làm tăng độ nhớt
+ Hệ thống thuốc mềm tra mắt dạng hỗn dịch
+ Hệ thống dùng khối polymer làm chất mang thuốc
+ Hệ thống Ocusert
+ Hệ thống tiền dược
+ Hệ thống liposom
- Hệ thống trị liệu hấp thu qua da
Câu 2: Trình bày cơ chế đặc điểm của dạng thuốc tiêm PTKD
Sự phóng thích kéo dài theo 4 cơ chế dưới đây:
- Tạo phức hợp
+ Hoạt chất sẽ được tác dụng với chất tạo phức để tạo thành một phức
chất có độ bền nhất định, đặc trưng bằng hằng số phân giải K của
phức chất
+ K càng bé, phức chất càng bền , tốc độ giải phóng hoạt chất càng chậm,
tác dụng kéo dài.
+ Phức hợp hoạt chất – chất tạo phức đóng vai trò như kho dự trữ thuốc

và phóng thích từ từ dược chất tự do, tạo nên hiệu lực sinh học kéo dài.
[𝑝ℎứ𝑐]
- 𝐾 = [hoạt
chất][chất tạo phức]

+ sự tạo phức giữa ACTH (adreno corticotropic hormon) và kẽm tannat
- Tạo hỗn dịch trong nước
+ Các yếu tố ảnh hưởng đến tốc độ tan
▪ Tổng diện tích bề mặt do kích thước tiểu phân quyết định
▪ Độ tan của dược chất


▪ Hệ số khuếch tán
+ Kết hợp kiểu cấu trúc hỗn dịch và tính kém tan của dược chất dạng
ester hoặc dạng phức trong các chế phẩm để tạo sự phóng thích kéo
dài
+ Pennicilin G-procain là dạng ester ít tan của pennicilin G
+ Or (Insulin và ZnCl2 tùy thuộc vào pH sẽ hình thành chất rắn vô định
hình hay tinh thể đa hình có tính tan khác nhau, dạng tinh thể cho hiệu
lực tác động kéo dài hơn. Sự trộn lẫn hai dạng ở một tỉ lệ nhất định sẽ
tạo sản phẩm có tác dụng kéo dài.)
- Tạo dung dịch dầu và hỗn dịch dầu
+ Thuốc tiêm dầu có thời gian tác động dài hơn thuốc tiêm nước, trong
đó, dạng hỗn dịch có thời gian tác động dài hơn dạng dung dịch.
+ Fluphenazin enanthat trong dầu vừng
+ (Or Fluphenazin decanoat trong dầu vừng)
- Tạo nhũ tương
+ Nhũ tương D/N: dược chất hòa tan trong pha dầu
+ Nhũ tương N/D: dược chất hòa tan trong pha nước
+ Sự phóng thích phụ thuộc vào quá trình phân bố giữa tướng dầu và nước

như hydroxyprogesteron (Proluton Depot®)
Câu 3: Nhóm hoạt chất thường dùng cho dạng cấy dưới da và vị trí tác dụng
- Trị đái tháo đường: insulin
- Các steroid ngừa thai: levonorgestrol
- Chất đối kháng narcotic: naltrexon, cyclazocin, naloxon...
- Chất kháng ung thư: cyclophosphamid, doxorubicin, cisplastin
- Thuốc cao huyết áp, giảm đau... như đặt stent động mạch trong tắc hẹp động
mạch vành
- Vị trí thường cấy là: bụng, cánh tay, giác mạc, hốc tai…
- Thành phần Norplant và Implanon
+ Norplant cấu tạo bởi 6 thanh cao su mềm, vỏ thanh làm bằng polyme
dùng làm chất mang chứa levonorgestrol, hormon này thấm qua màng
liên tục đảm bảo thời gian tránh thai kéo dài trong 5 năm. Nơi cấy mặt
trong cánh tay không thuận, cấy nông dưới da và cấy 6 thanh hình nang
quạt.
+ Implanon cấu tạo bởi 1 thanh cao su mềm, vỏ là polyme dùng làm chất
mang chứa estonogestrel, hormon này thấm qua màng một cách liên tục
để tác dụng tránh thai kéo dài trong 3 năm. Nơi cấy ở khoảng giữa mặt
trong cánh tay không thuận.


HỆ THỐNG PHÓNG THÍCH KÉO DÀI ĐƯỜNG
UỐNG
Câu 1: Định nghĩa của hệ thống phóng thích kéo dài đường uống. Phân tích ưu
điểm và nhược điểm của hệ thống phóng thích kéo dài đường uống.
Định nghĩa
- Thuốc phóng thích kéo dài (PTKD) hay hệ thống trị liệu phóng thích kéo dài
là các chế phẩm có khả năng phóng thích hoạt chất một cách liên tục hoặc
gián đoạn theo thời gian để duy trì nồng độ hoạt chất trong phạm vi điều trị
trong khoảng thời gian dài, nhằm giảm bớt số lần dùng thuốc, nâng cao hiệu

quả điều trị, giảm bớt tác dụng không mong muốn.
- Theo Dược điển Mỹ, thuốc được gọi là phóng thích kéo dài ít nhất phải giảm
được một nửa số lần dùng thuốc cho người bệnh.
Ưu điểm
- Giảm số lần dùng thuốc cho bệnh nhân từ đó đảm bảo sự tuân thủ chế độ điều
trị của bệnh nhân
- Duy trì nồng độ thuốc trong máu được hằng định hoặc ổn định trong vùng
điều điều trị.
- Nâng cao sinh khả dụng của thuốc.
- Giảm giá thành của cả đợt điều trị.
Nhược điểm
- Có hiện tượng ngộ độc, tác dụng không mong muốn hay dung nạp thì không
thể thải trừ thuốc ra khỏi cơ thể ngay được.
- Phụ thuộc vào rất nhiều yếu tố trong đường tiêu hóa.
- Đòi hỏi trình độ và trang thiết bị hiện đại.
- Phù hợp với một số ít dược chất.
Câu 2: Các phương pháp kéo dài hiệu lực trị liệu của thuốc.
Có 2 phương pháp
Phương pháp sinh lý
- Thuốc khi sử dụng chung với các thuốc khác có thể làm tăng hoặc hạn chế sự
thải trừ của thuốc bằng cách ức chế chức năng bài tiết hoặc cạnh tranh bài tiết
của thận.
- Ví dụ: benzyl penicillin phối hợp probenecid có thể làm tăng nồng độ
penicillin trong máu do ức chế sự bài tiết penicillin ở ống thận.
Phương pháp hóa học
- Đối với các dược chất dễ tan, khó bào chế dưới dạng phóng thích kéo dài, cần
chuyển dược chất thành các dẫn xuất hoặc các phức hợp khó tan, chậm tan…


- Ví dụ: các ester của penicillin có tác dụng kéo dài như procain penicillin,

benzathin penicillin, các loại tiền dược…
Câu 3: Đặc điểm trị liệu với hệ thống phóng thích kéo dài.
- Nhằm duy trì hiệu lực điều trị của thuốc trong khoảng thời gian dài, dạng
thuốc phóng thích kéo dài được thiết kế gồm 2 phần:
+ Phần phóng thích tức thời: dược chất được phóng thích ngay sau khi sử
dụng để đạt được nồng độ trị liệu trong thời gian nhanh nhất.
+ Phần phóng thích kéo dài: sự phóng thích dược chất được thiết kế sao
cho lượng thuốc hấp thu tương đương với lượng thuốc bị chuyển hóa
hoặc thải trừ để duy trì nồng độ thuốc ổn định trong khoảng nồng độ trị
liệu với khoảng thời gian định trước.
Câu 4: Các đặc tính lý hóa của thuốc liên quan đến bào chế các hệ thống phóng
thích kéo dài.
Trả lời:
Các đặc tính lý hóa của thuốc liên quan đến bào chế các hệ thống phóng thích kéo
dài gồm: 5 đặc tính
-Độ tan (yếu tố quan trọng nhất) và hằng số pKa:
+ Dược chất độ tan < (< 0,01 mg/mL) → tốc độ hòa tan < → ↓ tốc độ hấp
thu → k phù hợp (digoxin, griseofulvin, salicylamid).
+ Dược chất độ tan > → tốc độ hòa tan > → k phù hợp
+ Độ tan dược chất (> 0,1 mg/mL) → phù hợp với dạng PTKD
+ Dược chất (acid yếu, base yếu) có độ tan thay đổi theo pH của môi trường.
+ Đối với thuốc PTKD, các dược chất acid yếu tồn tại dạng ion hóa ở ruột,
khó hấp thu. Dược chất base yếu tồn tại ở dạng không ion hóa ở ruột nên
hấp thu tốt hơn.
+ Các dược chất ít tan trong dịch ruột → không phù hợp.
-Sự phân bố trong dầu và nước:
𝐶𝑑
𝐾=
𝐶𝑛
Trong đó

Cd: nồng độ tổng cộng của dạng thuốc (ion hóa, không ion hóa) trong pha dầu
Cn: nồng độ tổng cộng của dạng thuốc (ion hóa, không ion hóa) trong pha
nước
+ Hệ số K đặc trưng cho khả năng thấm qua màng (K=1000 là lý tưởng)
+ Hệ số K càng cao thì dược chất càng thân dầu, khả năng thấm qua màng
càng tốt.
+ K quá cao, thuốc tích lũy trong cơ thể.
+ K quá thấp, dược chất tan trong nước, khó hấp thu, sinh khả dụng kém.


-Sự ổn định của thuốc trong hệ tràng vị:
+ Đ/v hoạt chất kém bền trong acid, cần bào chế dưới dạng PTKD do tan trong
ruột.
+ Đ/v dược chất dễ bị phân hủy bởi enzym, bào chế dưới dạng cốt trao đổi ion.
+ Đ/v dược chất kém bền trong môi trường kiềm → không phù hợp. Cần bào
chế dạng tiền dược, hay phóng thích tại vùng nhất định.
-Sự kết hợp protein huyết tương:
+ HC - protein → HC + protein đóng vai trò kho dự trữ thuốc.
+ Hoạt chất kết hợp protein cao → k phù hợp (amitryptylin, diazepam, diazoxid,
bishydroxycoumarin, dicumarol…)
-Kích thước phân tử và khả năng khuếch tán qua màng:
+ AD cho màng bao khuếch tán và khung xốp khuếch tán.
+ HC có trọng lượng trung bình (100-400), cho hệ số khuếch tán trung bình.
+ HC PTL cao (>500), hệ số khuếch tán thấp thuận lợi cho việc PTKD theo cơ
chế khuếch tán.
CÂU 5: Liệt kê các đặc tính sinh học của thuốc liên quan đến bào chế các hệ
thống phóng thích kéo dài.
- Sự hấp thu.
+ Khi dược chất phóng thích tức thời thì Kr >>> Ka, quá trình hấp thu
quyết định tốc độ đưa thuốc vào cơ thể. Thời gian tác động phụ thuộc

vào tốc độ thải trừ.
+ Khi dược chất phóng thích chậm thì Kr <<< Ka, quá trình phóng thích
thuốc quyết định tốc độ của sự đưa thuốc vào cơ thể.
+ Để hệ thống có thể kiểm soát sự hấp thu, tốc độ hấp thu phải rất lớn so
với tốc độ phóng thích:
Kr <<< Ka
- Sự thải trừ và thời gian bán thải.
+ Nếu t1/2 < 2 giờ → không phù hợp cho dạng phóng thích kéo dài.
+ Nếu t1/2 > 8 giờ: dược chất đã có tác dụng kéo dài, không cần thiết kế
trong dạng phóng thích kéo dài
+ Thuốc có thời gian bán thải từ 4-6 giờ là thích hợp để điều chế dưới
dạng phóng thích kéo dài
- Hiệu ứng phụ và sự an toàn.
+ Độ an toàn của dược chất được đánh giá bằng chỉ số trị liệu TI
𝑇𝐷
𝑇𝐼 = 50
Trong đó
TD50: liều trung bình gây độc
ED50: liều trung bình có hiệu lực

𝐸𝐷50


+ Các thuốc phóng thích kéo dài nhằm duy trì nồng độ thuốc trong vùng
điều trị, tránh hiện tượng nồng độ thuốc vượt quá giới hạn Cmax, tăng
tác dụng không mong muốn của thuốc, gây độc.
+ Khi TI = 1, liều trị liệu cũng là liều gây độc. Tuy nhiên, các thuốc có
hoạt tính mạnh, thường có khoảng nồng độ trị liệu hẹp, TI rất nhỏ →
không nên thiết kế dưới dạng phóng thích kéo dài
+ Ví dụ các dược chất sau có TI < 10, không nên điều chế dưới dạng

phóng thích kéo dài.
+ Các thuốc có giá trị TI càng lớn thuốc càng an toàn.
- Độ lớn của liều được sử dụng
+ Thực tế một đơn vị liều tối đa cho phép từ 500-1.000mg, nếu cỡ liều
lớn hơn bệnh nhân khó chấp nhận khi uống.
Câu 6: Trình bày hệ thống phóng thích kéo dài bằng cơ chế hệ màng bao khuếch
tán.
- Hệ thống màng bao khuếch tán được cấu tạo gồm nhân thuốc được bao bởi
màng polyme không tan hay tan một phần trong nước, đóng vai trò là hàng
rào khuếch tán kiểm soát tốc độ giải phóng dược chất.
- Quá trình giải phóng dược chất xảy ra theo 3 giai đoạn
+ Nước từ môi trường bên ngoài thấm vào màng, màng hút nước và
trương nở. Giai đoạn này cần một thời gian tiềm tàng, tùy theo khả năng
thấm môi trường của màng.
+ Hòa tan dược chất trong hệ
+ Khuếch tán dược chất ra môi trường bên ngoài. Trước khi khuếch tán
dược chất ra môi trường bên ngoài, dược chất cần được phân bố bão
hòa trong màng.
Câu 7: Trình bày hệ thống phóng thích kéo dài bằng hệ thống có cấu trúc khung
hòa tan.
- Hệ thống này được cấu tạo bởi dược chất được phân tán đồng nhất trong khối
polyme thân nước hoặc với sáp hay chất béo, đóng vai trò như một khung
mang thuốc. Sau khi uống, khung sẽ hòa tan hoặc ăn mòn từ từ trong đường
tiêu hóa để kéo dài sự phóng thích dược chất.
- Với khung thân nước, nguyên liệu tạo khung là các tá dược có phân tử lượng
lớn trương nở và hòa tan trong nước như alginat, gôm adragant, gôm xanthan,
CMC, HPMC...
- Với khung ăn mòn, nguyên liệu tạo khung là tá dược sơ nước như các sáp, tá
dược béo (alcol béo, acid béo, dầu hydrogen hóa...) hoặc các polyme ăn mòn
theo pH (Eudragit, CAP).

Câu 8: Trình bày các tiền dược phóng thích kéo dài và cho ví dụ.


- Tiền dược là dạng biến đổi hóa học của dược chất, không có hoạt tính sinh
học. Trong cơ thể, tiền dược trải qua quá trình chuyển hóa (enzym, thủy phân)
giải phóng trở lại dược chất ban đầu có tác dụng sinh học
- Tiền dược được sử dụng với nhiều mục đích khác nhau
+ Thay đổi mùi vị khó chịu của dược chất
+ Làm tăng sự ổn định của thuốc trong hệ tràng vị
+ Gia tăng sự hấp thu, giảm biến dưỡng qua gan
+ Đưa thuốc đến mục tiêu tác động nếu dược chất được phóng thích tại
mục tiêu tác động.
- Ví dụ: 7, 7’ succinyl ditheophyllin là tiền dược của theophyllin được chỉ định
để làm giảm co thắt phế quản trong hen phế quản cấp hoặc viêm phế quản
mãn tính.
Câu 9: Liệt kê 3 biệt dược về thuốc PTKD.
- Voltaren 75SR
- Adalat retard 20mg
- Vastarel MR 35mg
Câu 10: Phân loại các hệ thống PTKD đường uống.
- Hệ thống cung cấp thuốc được kiểm soát bằng quá trình khuếch tán (hệ thống
khuếch tán)
- Hệ thống cung cấp thuốc được kiểm soát bằng quá trình hòa tan (hệ thống hòa
tan).
- Hệ thống cung cấp thuốc được kiểm soát bằng áp suất thẩm thấu (hệ thống
thẩm thấu).
- Hệ thống phóng thích kéo dài do tạo phức với nhựa trao đổi ion.
- Các tiền dược phóng thích kéo dài.
Câu 11: Liệt kê một số loại polyme theo hệ thống khuếch tán và hệ thống hòa
tan.

- Màng theo hệ màng bao khuếch tán
+ Ethyl cellulose
+ Eudragit
- Khung xốp khuếch tán
+ Ethyl cellulose
+ Hydroxyl propylmethyl cellulose (HPMC)
- Màng bao hòa tan
+ Na CMC
+ HPMC
- Khung hòa tan
+ Gôm xanthan
+ Gôm adragant


THUỐC DÙNG CHO TRẺ EM VÀ NGƯỜI GIÀ
1. Trình bày một số đặc điểm dược động học của thuốc của trẻ em (đường
uống, tiêm bắp, sự phân bố thuốc trong cơ thể) và người già (đường uống,
qua da, chuyển hoá thuốc).
Đặc điểm dược động học của thuốc của trẻ em:
1.1. Đường uống:
- Phụ thuộc vào nhiều yếu tố về phía người bệnh (pH dịch dạ dày và ruột, thời
gian làm rỗng dạ dày, sự tổng hợp acid mật, AUC…), tính chất lí hóa của
thuốc (trọng lượng phân tử, cấu trúc hóa học, mức độ ion hóa, khả năng phân
hủy và hòa tan trong dung môi…).
- Trị số AUC rất dao động ở trẻ em → khó tiên đoán khả năng hấp thu thuốc
- Sự hấp thu thuốc qua đường uống ở trẻ em chậm hơn ở người lớn, nhưng tổng
lượng thuốc hấp thu thì không khác
- Từ 1-2 tuần sau khi sinh, pH dịch dạ dày của trẻ khá toan, đạt được độ toan
của người lớn khi 2-3 tuổi
- Nhu động ruột của trẻ nhỏ mạnh hơn ở trẻ lớn → làm giảm thời gian lưu của

thuốc tại ruột. Tình trạng này sẽ chấm dứt khi trẻ được 6 tháng.
- Sự tổng hợp acid mật ở trẻ sơ sinh chỉ bằng một nửa ở người lớn→giảm khả
năng hấp thu các chất tan trong dầu.
1.2. Sự phân bố thuốc trong cơ thể
- Khối lượng tương đối và sự phân bố nước-mỡ
+ Ở trẻ sơ sinh và trẻ dưới một tuổi, khối lượng nước toàn phần và sự phân
bố nước trong cơ thể khác với trẻ lớn và người lớn →thuốc vào gan, não
nhanh và nhiều hơn so với người lớn, tác dụng và độc tính của thuốc cũng
tăng
+ Thể tích phân bố thuốc lớn hơn người lớn→liều lượng thuốc theo cân nặng
cơ thể cho trẻ nhỏ thường cao hơn ở người lớn
- Khả năng gắn thuốc với protein huyết tương
+ Khả năng gắn thuốc với protein huyết tương ở trẻ sơ sinh ít hơn người lớn
→làm tăng tác dụng của thuốc, có thể làm tăng khả năng nhiễm độc thuốc.


1.3 Tiêm bắp:
- Hệ cơ chưa phát triển, lưu lượng máu cơ vân, sự co bóp cơ vân kém, lượng
nước trong cơ vân nhiều và chưa được tưới máu đầy đủ →nhiều thuốc hấp thu
chậm và thất thường khi tiêm bắp như gentamycin, phenobarbital, diazepam...
- Tiêm kháng sinh vào cơ đùi có thể gây hậu quả cứng duỗi khớp gối về
sau→cần hạn chế IM.
Đặc điểm dược động học của thuốc của người già:
1.1 Đường uống
- Sự tưới máu ở ruột giảm đi dẫn đến giảm hấp thu
- Thời gian từ khi uống thuốc đến khi đạt điểm tối đa trong huyết tương bị chậm
lại, tác dụng dược lí cũng chậm hơn.
- Nhu động ruột giảm, làm thuốc lưu lại lâu hơn trong ruột →sinh khả dụng
thuốc dùng theo đường uống ít bị ảnh hưởng
1.2 Qua da

- Da mất một phần lớp sừng, tính thấm của dược chất tăng→tạo điều kiện cho
thuốc dễ xâm nhập vào cơ thể.
- Da khô, tỷ lệ nước và mỡ thấp→ hấp thu tốt các thuốc mềm có tá dược thân
dầu hoặc ở dạng nhũ tương (kiểu N/D).
1.3 Chuyển hóa thuốc
Gan lão hóa giảm nhiều chức năng làm cho nhiều thuốc tăng hoạt tính và độc tính
2. Vì sao sinh khả dụng thuốc dùng theo đường uống ở người già ít bị ảnh
hưởng?
Ở người già, sự tưới máu ở ruột giảm đi dẫn đến giảm hấp thu. Thời gian từ
khi uống thuốc đến khi đạt điểm tối đa trong huyết tương bị chậm lại, tác dụng dược
lí cũng chậm hơn.Bù lại, nhu động ruột giảm, làm thuốc lưu lại lâu hơn trong ruột,
do đó thuốc được hấp thu triệt để hơn→sinh khả dụng thuốc dùng theo đường uống
ít bị ảnh hưởng.
3. Bài tập tính liều của thuốc dùng cho trẻ em
a. Tính theo tuổi: ưu điểm là đơn giản và tính đến đặc điểm sinh lý của lứa tuổi
nhưng không tính đến tình trạng cân nặng-chiều cao của trẻ


1. Công thức Cowing:
𝑇𝑢ổ𝑖 𝑡𝑟ẻ 𝑒𝑚
24

×Liều người lớn

2. Công thức Young:
𝑇𝑢ổ𝑖 𝑡𝑟ẻ 𝑒𝑚
𝑇𝑢ổ𝑖 𝑡𝑟ẻ 𝑒𝑚+12

×Liều người lớn

3. Công thức Bruton:
𝑇𝑢ổ𝑖 𝑡𝑟ẻ 𝑒𝑚+1
24

×Liều người lớn

b. Tính theo trọng lượng:
𝑇ℎể 𝑡𝑟ọ𝑛𝑔 𝑡𝑟ẻ(𝐾𝑔)
70

×Liều người lớn

c. Tính theo diện tích và bề mặt cơ thể:
𝐷𝑖ệ𝑛 𝑡í𝑐ℎ 𝑏ề 𝑚ặ𝑡 𝑐ơ 𝑡ℎể 𝑡𝑟ẻ (𝑚2 )
1.8

×Liều người lớn

Lưu ý:
Người Mỹ: 70kg→Diện tích: 1.8m2 = 100% liều người lớn
Người Việt Nam: 50Kg→Diện tích: 1.5m2=85% liều người lớn
4. Cách hiệu chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận?
- Giảm liều
- Tăng khoảng cách giữa các lần đưa thuốc
- Kết hợp và giảm liều vừa kéo dài khoảng cách giữa các lần đưa thuốc
5. Vì sao dạng thuốc uống là đường thông dụng và hợp lý nhất đối với trẻ em?
- Tiện lợi, không gây đau cho trẻ
- Dễ thực hiện
- Khả năng hấp thu thuốc ở dạ dày trẻ em cao hơn người lớn vì hệ thống vi
nhung mao dày đặc, ruột trẻ em dài.

6. Vì sao nên thận trọng khi sử dụng khí dung cho trẻ em?
Ở trẻ em: niêm mạc hô hấp rất nhạy cảm và dễ tổn thương, ngoài ra hệ thống
enzym tham gia chuyển hoá thuốc còn chưa phát triển đầy đủ.
7. Nhược điểm của dạng thuốc đặt?
- Phân liều chính xác và phải phân tán đồng đều dược chất trong tá dược
- Phải tính đến yêu cầu về độ nhớt của tá dược cho phù hợp với trẻ em
- Chú ý hình dạng và kích thước phù hợp cho trẻ, hình dạng thích hợp và phổ
biến nhất là hình thủy lôi
8. Phân tích các phương pháp điều chỉnh vị của dược chất:
– Phương pháp điều chỉnh vị mặn: một số nhóm thuốc có vị mặn như NaCl, CaCl2,
NaBr, NH4Cl… gây khó khăn cho việc điều vị do khi thêm vào các chất điều vị có
hiện tượng không hòa hợp vị. Phương pháp điều vị thích hợp với các chất này là sử
dụng siro anh đào, siro phúc bồn tử có thêm acid citric…
– Liệt kê 3 phương pháp điều chỉnh vị đắng:
+ Giảm vị đắng bằng tá dược ngọt
+ Phương pháp bao các tiểu phân dược chất bằng chất trơ
+ Phương pháp tạo phức chất bắt giữ
– Ưu, nhược điểm của các phương pháp điều chỉnh vị đắng:
Phương pháp

Ưu điểm

Giảm vị đắng bằng tá Chỉnh được vị khó chịu của thuốc
dược ngọt
PP bao các tiểu phân dược Bao hoàn toàn hoặc 1 phần vị đắng của
chất bằng chất trơ
hoạt chất, không ảnh hưởng nghiệm trọng
đến sự phóng thích HC

PP tạo phức chất bắt giữ
PP tạo hệ phân tán rắn
Che vị đắng của thuốc đồng thời tăng tính
ổng định của dược chất
PP tạo vi nang
PP tạo tiền chất làm thuốc Làm giảm vị khó chịu của thuốc mà vẫn
giữ được hoạt tính sinh học của dược chất
Thay đổi tính chất vật lý Trong môi trường độ nhớt cao, vị khó chịu
dạng thuốc
của thuốc sẽ giảm đi
Làm bỏ hoặc giảm cảm Làm giảm hoặc mất hoàn toàn cảm giác
giác về vị
của các receptor vị giác

Nhược điểm
Gây cảm giác sợ, ngán →thêm
chất chua: acid citric, siro hoa quả

Dạng muối khó tan làm chậm tác
dụng của thuốc
Tăng độ nhớt sẽ làm giảm hấp thu
của thuốc
Các chất phong bề TK vị giác có
tác dụng dược lý riêng và ảnh
hường đến receptor vị giác khi sử
dụng lâu dài


9. Đặc điểm viên phân tán nhanh?
- Viên nén rã nhanh trong miệng (orodispersible tablets): là viên nén không có

màng bao, khi đặt vào miệng phải phân tán nhanh trước khi nuốt.
- Viên nén phân tán nhanh trong nước (fast dispersible tablets): là viên có hoặc
không có màng bao, phân tán đồng đều trong nước tạo thành hỗn dịch đồng
nhất.
- Đặc điểm: phân tán nhanh và hoàn toàn trong một lượng nhỏ nước (5-10ml)
trong thời gian ngắn (dưới 3 phút), khi cho vào nước sẽ chuyển sang từng
mảnh nhỏ từ dạng rắn sang dạng giống như gel giúp bệnh nhân dễ nuốt hơn.
10. Ưu nhược điểm phương pháp đông khô để điều chế viên phân tán nhanh?
- Ưu điểm:
+ Viên rất nhẹ, cấu trúc xốp, rã rất nhanh, hạn chế được
+ Sự bất lợi của nhiệt độ với độ ổn định của hoạt chất
+ Làm tăng độ tan của thuốc.
- Nhược điểm: tốn kém, viên không ổn định trong quá trình bảo quản.
11. Ưu nhược điểm phương pháp ép khuôn để điều chế viên phân tán nhanh?
- Ưu điểm: cấu trúc xốp, giúp làm tăng độ tan của viên
- Nhược điểm: độ bền cơ học của viên kém.
12. Ưu nhược điểm phương pháp dập viên để điều chế viên phân tán nhanh?
- Ưu điểm: giá thành thấp và dễ chuyển giao công nghệ, có độ bền cơ học cao
hơn hai phương pháp kia
- Nhược điểm: khả năng phân tán của viên kém hơn
13. Đặc điểm tá dược siêu rã?
-

Ít tan.
Khả năng hút nước cao.
Khả năng chịu nén, trơn chảy tốt.
Không tạo phức với hoạt chất.
Có mùi vị dễ chịu.
Không tương kị với các thành phần khác trong công thức

14. Ứng dụng viên viên ngậm dưới lưỡi?
Viên ngậm dưới lưỡi thường được dùng khi cần tác dụng nhanh của thuốc hoặc tránh
sự phân huỷ ở dịch vị và ở gan →dùng khi cấp cứu
15. Yêu cầu viên ngậm dưới lưỡi?
- Phải hoà tan hoặc rã nhanh  sử dụng tá dược siêu rã, tá dược sủi bọt, bào chế
bằngphương pháp đông khô, phương pháp phun sấy, phương pháp cán ép (soft
compaction) …
- Tránh gây cảm giác cộm dưới lưỡi khi đặt  viên có khối lượng nhỏ (<150mg)
và mỏng  hoạt chất là loại dùng ở liều thấp, không kích ứng niêm mạc và ở
dạng bột rất mịn.
16. Lựa chọn tá dược độn dùng cho viên đặt dưới lưỡi?
- Để tránh cảm giác nhám, sạm cho bệnh nhân khi dùng nên sử dụng các tá
dược tan và có mùi vị dễ chịu như: lactose, dextrose, sucrose, mannitol,
sorbitol… hoặc hỗn hợp tá dược trên.
- Có thể dùng tá dược không tan nhưng phải nhiền mịn như: kaolin, calci
carbonat, calci phosphat…
17. Cơ chế rã của viên sủi?
Viên sủi rã theo chế hóa học bằng phản ứng tạo khí carbonic, thường dùng một lượng
lớn tá dược rã bao gồm hỗn hợp của muối carbonat hoặc bicarbonat…và một acid
(acid citric, acid tartric hoặc acid fumaric…).
18. Ứng dụng viên sủi?
- Do chứa một lượng muối kiềm khá lớn (natri carbonat, natri hydrocarbonat,
kali carbonat)  không dùng cho người kiêng muối, một số trường hợp gây
kiềm hoá máu, ảnh hưởng đến hấp thu một số chất
- Những người bị cao huyết áp có thể vẫn dùng viên sủi được nếu sử dụng muối
tạo khí là KHCO3, vì kali trong máu có vai trò hạ áp. Mặt khác, acid để tạo
khí sử dụng là vitamin C (acid ascorbic) có vai trò làm bền vững thành mạch,
ổn định huyết áp
sử dụng hai loại tá dược KHCO3 và acid ascorbic thích hợp cho người cao

huyết áp



CÁC THUỐC TÁC ĐỘNG TẠI ĐÍCH
Câu 1: Trình bày định nghĩa, mục tiêu về thuốc tác động tại đích và sự phân
cấp đưa thuốc tác động tại đích.
Định nghĩa
- Thuốc tác dụng tại đích (TDD) là dạng thuốc kiểm soát sự phóng thích hoạt
chất được phân phối chọn lọc đến đích tác động, hạn chế đến mức tối thiểu sự
phân phối thuốc tại các cơ quan khác gây các tác dụng không mong muốn
Mục tiêu của dạng thuốc tác động tại đích là
- Bảo vệ hoạt chất tránh các tác động bất lợi của môi trường như pH, enzym...
- Tập trung nồng độ thuốc tại cơ quan đích cao, hạn chế sự phân phối thuốc tại
các cơ quan khác gây tác dụng không mong muốn
- Tăng tác dụng điều trị của thuốc do tăng tính thấm của thuốc vào tế bào đích
- Phóng thích thuốc có kiểm soát và kéo dài thời gian tác động của thuốc
Sự phân cấp đưa thuốc tác động tại đích phân làm 3 bậc
- Bậc I: sự đưa thuốc trực tiếp đến mô hoặc cơ quan riêng biệt như tiêm trực
tiếp vào khớp, tiêm vào tủy sống, tiêm vào cơ tim…
- Bậc II: sự đưa thuốc trực tiếp đến các tế bào đích trong mô hoặc trong cơ quan
như đưa thuốc đến tế bào ung bướu trong cơ quan bình thường
- Bậc III: sự chuyển giao tới đích là các ngăn riêng biệt trong tế bào như đưa
thuốc đến lysosom trong tế bào
Câu 2: Trình bày dạng thuốc tác động tại đích sử dụng phương thức tiền
dược, cho ví dụ
- Tiền dược (prodrug) là
+ Dạng biến đổi về mặt hóa học của hoạt chất
+ Nó không có hoạt tính sinh học
+ Trong cơ thể tiền dược phải trải qua quá trình biển đổi thích hợp để giải

phóng hoạt chất ban đầu và phát huy tác dụng sinh học.
- Tiền dược kép (proprodrug) là
+ Dạng biến đổi về mặt hóa học của hoạt chất
+ Nó không có hoạt tính sinh học
+ Trong cơ thể tiền dược kép phải trải qua 2 lần biến đổi thích hợp để giải
phóng hoạt chất ban đầu và phát huy tác dụng sinh học.
đưa đến đích
Proprodrug

biến đổi
Prodrug
nơi tác động

Hoạt chất
có hoạt tính

- Điều kiện cần để hệ thống tiền dược hoặc tiền dược kép đưa thuốc tác động
tại đích:


+ Tiền dược được vận chuyển dễ dàng đến cơ quan đích và được tiếp
nhận nhanh chóng vào nơi này.
+ Tại mô đích, tiền dược nhanh chóng trở về dạng hoạt chất có hóa tính
nhờ các tác nhân phù hợp (pH, men...).
+ Hoạt chất có hoạt tính được duy trì tại nơi tác động trong một thời gian
đủ dài để tạo ra hiệu quả điều trị.
+ Có thể sử dụng hệ thống tiền dược kép để đưa thuốc tác động tại đích,
nếu hệ thống tiền dược (prodrug) vẫn không đạt yêu cầu.
- Ví dụ: L-dopa (L-3,4-dihydroxyphenylalamin) là tiền dược kép của dopamin
dùng điều trị bệnh Parkinson. Các bằng chứng cho thấy bệnh Parkinson có

liên quan đến việc suy giảm dopamin trong thể vân. Việc dùng dopamin không
có tác dụng trong điều trị do dopamin không qua được hàng rào máu não. Sử
dụng tiền dược kép của dopamin dựa vào đặc tính nhóm dihydropyridin dễ
dàng đi vào não, bị oxy hóa thành muối bậc 4 tương ứng, chất này khó qua
não nên sẽ duy trì trong não. Ở ngoại biên, muối bậc 4 hình thành sẽ được bài
tiết qua thận và mật. Sự thủy giải muối bậc 4 trong não (do enzym hoặc phản
ứng hóa học) sẽ giải phóng dopamin cho tác dụng điều trị.
- Ví dụ: Daunorubicin là tiền dược của daunorubicinol có hoạt tính chống ung
thư
Câu 3: Trình bày dạng thuốc tác động tại đích sử dụng phương thức hệ thống
chất mang.
- Có 2 hệ thống chất mang thuốc đến đích tác động là
+ Hệ thống chất mang dạng tiểu phân
+ Hệ thống chất mang dạng đại phân tử hòa tan
- Dạng thuốc tác động tại đích sử dụng phương thức hệ thống chất mang để
phân bố thuốc trong cơ thể, trong đó sự phân bố thuốc chỉ phụ thuộc vào tính
chất lý hóa của chất mang, do đó có thể điều chỉnh sự phân bố thuốc bằng
cách thay đổi chất mang thích hợp, hay thay đổi tính chất của chất mang. Hệ
thống chất mang đưa thuốc tác động tại đích theo các cơ chế sau:
+ Cơ chế thụ động
▪ Sự thực bào: xảy ra khi các tiểu phân lạ có kích thước ≤ 5µm, sẽ
bị thực bào bởi các đại thực bào của hệ nội mạc võng mô và theo
đại thực bào định vị ở các cơ quan của hệ nội mạc võng mô.
▪ Sự lọc cơ học: do các mao quản có đường kính nhỏ sẽ giữ lại các
tiểu phân có kích thước lớn hơn.
▪ Đưa trực tiếp đến mục tiêu riêng biệt: như đưa thuốc trực tiếp
đến các ngăn riêng biệt trong cơ thể như các vùng khác nhau của
hệ tràng vị, mắt mũi, âm đạo, ống hô hấp... Phương pháp này cho
hiệu quả điều trị cao.
+ Cơ chế chủ động

▪ Sử dụng các chất mang có thể biến đổi về kích thước phân tử,
tính chất bề mặt, liên kết với các ligand chuyên biệt với receptor
của tế bào... Các chất mang có thể nhận diện và tương tác với tế
bào, mô hoặc cơ quan chuyên biệt của cơ thể.
+ Cơ chế định hướng mục tiêu nhờ tác nhân lý hóa
▪ Khi tiếp xúc với môi trường lý hóa đặc biệt như thay đổi pH,
nhiệt độ, từ trường... hệ thống chất mang mới phóng thích hoạt
chất.
Câu 4: Trình bày phương pháp tách pha đông tụ trong bào chế vi nang.
- Áp dụng đối với hoạt chất dạng rắn thân nước không tan trong dung môi hữu
cơ ở dạng hỗn dịch, hoặc chất dạng lỏng ở dạng vi nhũ tương. Vỏ bao là các
dung dịch polyme thân nước hoặc polyme tan được trong dung môi hữu cơ và
có khả năng đông tụ do nhiều nguyên nhân như giảm nhiệt độ, tương kỵ, hóa
muối, thay đổi dung môi.
- Phân tán hoạt chất vào dung dịch polyme đã được hòa tan trong dung môi hữu
cơ (chloroform, methylen chlorid…) dưới dạng tiểu phân siêu mịn. Các
polyme tạo vỏ nang phải tan được trong dung môi hữu cơ. Đông tụ polyme
bằng cách giảm nhiệt độ, thêm dung môi hữu cơ hỗn hòa với tướng ngoại
nhưng không hòa tan polyme tạo vỏ nang, bay hơi dung môi… để polyme
tách khỏi dung dịch và bao tiểu phân hoạt chất. Làm cứng vỏ bao bằng dung
môi phân cực và thu hồi vi nang.
- Ưu điểm: hiệu suất tạo nang cao và không làm hỏng hoạt chất.
- Nhược điểm: đòi hỏi kỹ thuật phức tạp, phải dùng đến dung môi hữu cơ độc,
dễ cháy nổ…, vi nang tạo ra dễ bị vón.
Câu 5: Trình bày phương pháp bốc hơi dung môi trong bào chế vi nang
- Áp dụng với hoạt chất thân dầu, hòa tan chất mang trong dung môi hữu cơ,
tiếp đó hòa tan hoặc phân tán hoạt chất. Nhũ hóa dung dịch này vào dung dịch
nước chứa chất diện hoạt để phân tán chất mang thành các tiểu phân dưới dạng

vi nhũ tương D/N. Bốc hơi dung môi hữu cơ, dung môi trong tướng ngoại sẽ
bay hơi, polyme sẽ kết tủa trên bề mặt tiểu phân hoạt chất để thu được các vi
nang, lọc và rửa vi nang.
- Ưu điểm: phương pháp này thu được vi nang ít vón, dễ rửa sạch.
- Nhược điểm: áp dụng đối với dược chất thân dầu, tỉ lệ hoạt chất được nang
hóa không cao.
Câu 6: Trình bày cấu trúc và phân loại liposome
- Liposom là cấu trúc gồm
+ Một nhân nước ở giữa được bao bọc bởi một vỏ phospholipid kép.
+ Lớp vỏ phospholipid kép có thể chỉ có 1 lớp kép hoặc có nhiều lớp
kép đồng trục.


+ Kích thước của liposom dao động từ hàng chục đến hàng ngàn
nanomet.
- Liposom được nghiên cứu làm chất mang thuốc với mục đích bảo vệ hoạt
chất, kéo dài tác dụng của thuốc và đưa thuốc tới đích.
Phân loại liposom
- Tùy theo số lớp phospholipid kép, kích thước của liposom và phương pháp
điều chế mà liposom có thể được phân loại như sau:
+ Liposom một lớp (Unilamellar vesicles): vỏ của liposom chỉ gồm
một lớp phospholipid kép, tùy theo kích thước mà có thể được chia
thành:
▪ Liposom một lớp loại nhỏ (SUV-Small unilamellar vesicles) có
đường kính 20-50nm. Loại này thường có dung tích nước là 0,5
μL/mg và phần trăm hoạt chất liên kết là 0,5-1,0%.
▪ Liposom một lớp loại to (LUV-Large unilamellar vesicles) có
đường kính 200-1000nm. Loại này thường có dung tích nước
là 13,7 μL/mg và phần trăm hoạt chất liên kết là 35-65%.
+ Liposom nhiều lớp (MLV-multilamellar vesicle): vỏ của loại liposom

này gồm nhiều lớp phospholipid kép và nhiều ngăn nước đồng
trục, đường kính của liposom từ 400-3500nm, thường có dung tích
nước khoảng 4,1 μL/mg và phần trăm hoạt chất liên kết là 5-15%.
+ Liposom thu được khi bốc hơi pha đảo (REV- Reverse phase
evaporation vesicle): là loại liposom có cấu tạo giống như LUV thu
được khi bốc hơi nhũ tương N/D dưới áp suất giảm.
MLV
SUV
LUV/REV
Đường kính (nm)
400-3.500
20-50
200-1.000
Dung tích nước (µL/mg)
4,1
0,5
13,7
% hoạt chất liên kết
5-15
0,5-1
35-65
Câu 7: Các hệ thống chất mang dạng tiểu phân.
- Trường hợp này tiểu phân có kích thước từ 20-300µm được sử dụng để đưa
thuốc tác động tại đích. Cơ chế tác động chủ yếu là cơ chế thụ động, phụ thuộc
vào kích thước của tiểu phân.
- Hệ thống chất mang dạng tiểu phân đưa thuốc tác động tại đích theo nhiều
cách khác nhau: tiêm tĩnh mạch, tiêm động mạch, tiêm vào khớp, tiêm dưới
da...

Nơi tác động, kích thước tiểu phân
Đưa thuốc trực tiếp vào các ngăn
riêng biệt (0,05-100µm)
- Mắt
- Phổi
- Khớp
- Ống tràng vị
- Não thất
- Bàng quang
Đưa thuốc vào gian bào (0,005100µm)
- Tiêm dưới da
- Tiêm bắp
Mục tiêu trong mạch máu
- Đại thực bào (0,1-1,0µm)
- Tế bào máu khác (0,1-1,0µm)
- Tiểu phân tuần hoàn (0,1-1,0µm)
- Mao mạch (> 1,0µm)
Mục tiêu ngoại biên
- Đại thực bào (0,1-1,0µm)
- Nội bì (< 0,15µm)

Bệnh, trị liệu

- Truyền nhiễm
- Dị ứng
- Viêm
- Bệnh Crohn, miễn dịch
- Truyền nhiễm
- Ung bướu
- Hạch bạch huyết (ung thư)

- Gây tê

- Ký sinh, nấm, virus, liệu pháp gen
- Ung thư, liệu pháp gen, virus...
- Truyền nhiễm, thiếu máu, kháng đông
máu
- Ung thư
- Tế bào bất thường
- Tụy gan

Các hình thức bào chế dưới dạng này như:
- Hệ tiểu phân micro và hệ tiểu phân nano.
- Liposom.
- Niosom.
- Lipoprotein.
- Các chất chuyên chở là tế bào (hồng cầu, bạch cầu).
- Kháng thể đơn clon.


THUỐC KHÍ DUNG
1. Trình bày cách phân loại, ưu nhược điểm của thuốc khí dung?
- Thuốc khí dung: hoạt chất được phân tán thành những hạt nhỏ trong không
khí do thuốc được nén qua đầu phun bởi một luồng khí đẩy ở áp suất cao để
tới vị trí tác dụng. Còn gọi là thuốc phun mù, phun sương, phun keo.
- Phân loại:
+ Theo đường dùng: tại chỗ trên da, đường miệng, đường hô hấp, dùng
cho phụ khoa…
+ Theo trạng thái tập hợp của thuốc và khí đẩy: trạng thái hai pha, ba pha
+ Theo cấu trúc lý hóa của thuốc: dung dịch, hỗn dịch, nhũ tương, bọt
xốp

+ Theo kích thước hạt: khí dung thật, khí dung thô
+ Theo kỹ thuật tạo khí dung:
• Thuốc khí dung hoàn chỉnh
• Thuốc khí dung kiểu piston
• Thuốc khí dung dùng quả bóp
- Ưu điểm:
+ Hiệu quả trị liệu cao
+ Hạn chế tác dụng không mong muốn do dùng liều thấp
+ Có độ ổn định cao
+ Đa dạng hóa các dạng bào chế
+ Dùng đầu phun với máy nén khí: dùng nhiều thuốc cùng lúc nên hiệu
quả điều trị cao, rút ngắn thời gian trị bệnh, rẻ tiền
+ Dùng ngoài da cho cảm giác mát, dễ chịu
+ Đảm bảo phân liều chính xác do có van định liều
- Nhược điểm:
+ Giá thành sản xuất đắt, kỹ thuật điều chếp phức tạp, đòi hỏi một số thiết
bị chuyên dụng để để đóng nạp đẩy khí
+ Các nhóm khí hydrocacbon dễ cháy nổ, khí CFC ảnh hưởng gây phá
hủy tần ozon
+ Phải biết sử dụng theo hướng dẫn cụ thể
2. Trình bày chức năng, yêu cầu chất lượng khí đẩy và ưu nhược điểm của các
nhóm khí đẩy hay sử dụng.
a. Chức năng và yêu cầu chất lượng khí đẩy:


- Chức năng:
+ Đẩy thuốc qua van tạo hệ phân tán trong không khí.
+ Làm dung môi hoặc chất pha loãng (khí hóa lỏng)
+ Bảo vệ thuốc khỏi ảnh hưởng của các tác nhân: độ ẩm, oxy, vi sinh vật.
- Yêu cầu chất lượng:

+ Đặc tính giãn nở tốt
+ An toàn trong sản xuất và sử dụng
b. Ưu nhược điểm các khí đẩy hay sử dụng:
Các khí
đẩy hay
sử dụng

Các khí
nén

Các khí
hóa lỏng

Ưu điểm

Nhược điểm

Trơ về mặt hóa học, có khả năng bảo + Thường bị giảm áp trong quá tình sử dụng
quản, ổn định hoạt chất
+ Khí carbon dioxyd tương kỵ với một số
vật liệu như hợp kim nhôm, titan, có khả
năng hòa tan vào trong nước làm giảm pH
chế phẩm, có thể gây hiệu ứng nhà kính
khi sử dụng nhiều
+ Có khả năng gây ngạt nên chỉ thích hợp
thuốc dùng ngoài
+ Áp suất bình được duy trình ổn định Các halocarbon gây hiệu ứng nhà kính, các
trong suốt quá trình sử dụng
khí hydrocarbon dễ gây cháy nổ, nếu phun
+ Không tượng kỵ với đa số chất, nhóm trực tiếp cho cảm giác ớn lạnh, kích thích

hydrocarbon bền vững trong nước, riêng nhu môi phổi
nhóm dẫn chất halocarbon khi có mặt
>5% nước sẽ bị phân hủy gây độc
+ Thích hợp cho thuốc khí dung xông hít
qua mũi hoặc miệng

3. Trình bày kỹ thuật điều chế thuốc khí dung. Cách thực hiện kiểm nghiệm
nguyên phụ liệu và thành phẩm.
a. Qui trình tiến hành ở nhiệt độ thường nén khí đẩy ở áp suất cao
- Áp dụng cho cả khí nén và khí hóa lỏng
- Ít thoát khí đẩy, ít ô nhiễm không khí
- Máy đóng cho năng suất cao


Chuẩn bị nguyên phụ liệu

Đóng thuốc vào bình

Pha chế thuốc

Đặt van và phụ tùng

Bao bì đựng thuốc

Bồn trữ khí

Đóng khí đẩy đến áp suất ấn định

Máy nén khí

Kiểm tra độ kín
Dán nhãn
Nhập kho bảo quản

Quy trình tóm tắt sản xuất thuốc khí dung ở nhiệt độ thường nén khí đẩy ở áp suất cao

b. Quy trình tiến hành ở nhiệt độ lạnh
- Chỉ áp dụng cho khí hóa lỏng
- Dễ thoát khí đẩy và ô nhiễm không khí khi sử dụng khí hóa lỏng hydrocarbon
- Máy đóng cho năng suất không cao
Bồn trữ khí
Thiết bị làm lạnh -40→-350C
Chuẩn bị nguyên phụ liệu

Đóng thuốc vào bình

Pha chế thuốc
Đóng khí đẩy
Bao bì đựng thuốc
Đặt van và phụ tùng

Kiểm tra độ kín
Dán nhãn
Nhập kho bảo quản

Quy trình tóm tắt sản xuất thuốc khí dung ở nhiệt độ lạnh


c. Cách thực hiện kiểm nghiệm nguyên phụ liệu và thành phẩm.
- Chất đẩy: định tính (SK khí), định lượng tỉ lệ chất đẩy, áp suất hơi, tỉ trọng,

độ tinh khiết
- Van, nút bấm, ống nhúng: kiểm tra đặc tính vật lý, hóa học, kiểm tra độ
bền chịu áp suất của van. Đối với van phân liều có chuyên luận kiểm tra
riêng:
Lấy 25 mẫu
Van cho liều ra: ≤54µL
giới hạn sai số ±15%
≤55-200µL
giới hạn sai số ±10%
▪ Nếu trong 50 lần thử: ≥4 lần không đạt thì van bị loại
▪ Nếu 3 lần thử không đạt thì làm lại với 25 van khác, van bị loại
nếu có ≥4 lần thử không đạt
▪ Sau 2 lần thử trong cùng lô nếu không đạt thì lấy mẫu thứ 3. Nếu
lần này không đạt thì lô van bị loại
- Kiểm nghiệm thanh phẩm: điểm bắt lửa, áp suất hơi, tỉ trọng, độ ẩm, định tính
định lượng khí đẩy
Diện tích nền phun: có ý nghĩa quan trọng với thuốc khí dung dùng ngoài,
được xác định bằng cách phun lên giấy có mặt đã xử lý bằng bột talc và phẩm
màu, sau đó xác định diện tích


THUỐC NỔI
1. Trình bày phân loại dạng thuốc nổi.
1.1 Dạng thuốc nổi có sủi bọt khí:
a. Dạng thuốc nổi nhờ sinh khí CO2:
- Viên nén nổi 1 lớp: trộn đồng nhất tác nhân tạo khí CO2 và thuốc
trong khung xốp viên nén
- Viên nén nổi hai lớp: nén các thành phần tạo khí trong một lớp có
chứa các keo thân nước và thuốc được chứa trong một lớp khác có
thể tạo nên viên nén nổi hai lớp cho tác dụng phóng thích kéo dài

- Viên nén nổi ba lớp: lớp phóng thích tức thời cung cấp liều ban đầu
từ dạng thuốc, lớp thứ 2 chứ polyme lớp thứ 3 chứa hỗn hợp tác nhân
tạo khí
- Dạng nhiều vi hạt đóng trong 1 đơn vị phân liều: gồm nhiều hạt thuốc
nhỏ đóng trong một đơn vị phân liều có thể là viên nén hay viên nang,
mỗi hạt thuốc nhỏ được xem là một đơn vị cấu trúc gồm có nhân
chứa hoạt chất ở bên trong được bao bọc bởi lớp tá dược tạo khí và
kế đến là màng polyme ở ngoài cùng
- Dạng thuốc nổi với nhựa trao đổi ion: tạo thành từ những hạt nhựa
trao đổi ion được gắn với ion bicarbonat và một thuốc tích điện âm,
sau đó những hạt nhựa này được bao trong một màng bán thấm giúp
thuốc nổi trong dạ dày
b. Dạng thuốc nổi nhờ dung môi dễ bay hơi hay buồng nổi:
- Dạng thuốc nổi có cấu trúc buồng trương phồng: gồm một buồng
trương phồng gắn với bể chứa thuốc sau đó được nang hóa trong một
nang gelatin. Buồng trương phồng là buồng chứa ether lỏng hóa khí
ở nhiệt độ của cơ thể. Sau khi uống, nang gelatin hòa tan, giải phóng
buồng chứa thuốc và buồng trương phồng trong dạ dày.
- Dạng thuốc nổi phóng thích có kiểm soát nhờ áp suất thẩm thấu: gồm
có cấu trúc phân phối thuốc có kiểm soát nhờ áp suất thẩm thấu và
cấu trúc hỗ trợ nổi là một túi polyme có khả năng biến dạng chứa
chất lỏng sẽ hóa khí ở nhiệt độ của cơ thể
- Dạng thuốc nổi có cấu trúc buồng nổi


1.2 Dạng thuốc nổi không sủi bọt khí:
- Viên nén nổi 1 lớp: trộn đồng nhất thuốc với những keo thân nước tạo gel
- Viên nén nổi 2 lớp: lớp phóng thích tức thời cung cấp liều ban đầu từ viên
nén, lớp phóng thích kéo dài thấm dịch dạ dày, hình thành khung gel trên bề
mặt và duy trì khối lượng riêng thấp giúp thuốc nổi trong dạ dày.

- Dạng thuốc nổi có cấu trúc xốp: cấu trúc xốp được tạo nên bởi cá tá dược
xốp có khối lượng riêng thấp như silicagel, titan oxid… dược chất được đưa
vào bên trong cấu trúc xốp. Nhờ cấu trúc xốp nên thuốc có khối lượng riêng
thấp và nổi trong dạ dày.
- Hạt alginat: là những hạt hình cầu, đường kính khoảng 2,5mm, tạo ra bằng
cách nhỏ dần dd alginat vào dd nước có chứa ion Ca2+ hoặc các ion đa hóa
trị hoặc ion hóa trị II. Sau đó, các hạt được phân lập và làm lạnh trong nitơ
lỏng và đông khô -40oC thu được hạt alginat có cấu trúc xốp có khả năng nổi
trong dạ dày khoảng 12h.
- Viên nang có kiểm soát động thủy lực học: gồm có thuốc và keo thân nước
tạo gel như HPMC, HEC, NaCMC… để duy trì sự nổi trong dạ dày. Polyme
được trộn đồng nhất với thuốc, sau đó thuốc được đóng vào nang. Vỏ nang
hòa tan khi tiếp xúc với và trương phồng lên hình thành khung gel tác động
lên sự nổi của thuốc.
- Vi cầu rỗng: là những phân tử rỗng hình cầu không có lõi, kích thước lý
tưởng của vi cầu rỗng là dưới 200µm
2. Trình bày ưu nhược điểm và thành phần thuốc nổi
- Ưu điểm:
+ Có lợi cho hoạt chất hấp thu tại dạ dày
+ Giảm sự kích ứng đường tiêu hóa của những thuốc có tính aicd, giảm
khả năng tiêu chảy do nhu động ruột mạnh khi dùng thuốc
+ Tăng sự hấp thu của những hoạt chất kém hấp thu ở môi trường pH
kiềm của ruột
+ Tăng độ hấp thu của hoạt chất do thuốc đã hòa tan trong dịch dạ dày
+ Khắc phục nhược điểm sự hấp thu dưới ngưỡng cực đại
+ Thuốc có tác dụng theo mong muốn
+ Dễ dàng được bệnh nhân tuân thủ điều trị


- Nhược điểm:

+ Không nên bào chế dạng thuốc nổi những hoạt chất gây kích ứng dạ
dày hay kém ổn định trong môi trường dịch vị, hấp thu đồng đều trên
toàn bộ ống tiêu hóa, chịu hiệu ứng vượt qua lần đầu
+ Không thích hợp cho những thuốc có độ tan rất thấp trong môi trường
acid, những thuốc phóng thích hoạt chất chọn lọc ở kết tràng
+ Đòi hỏi phải có lượng dịch đủ nhiều trong dạ dày để thuốc nổi, phải
uống thuốc với lượng nhiều khoảng 200-250ml
- Thành phần thuốc nổi:
+ Hoạt chất:
• Tác dụng tại chỗ ở dạ dày: misoprostol, antacid…
• Có cửa sổ hấp thu hẹp ở ống tiêu hóa như L-dopa, PABA
• Kém ổn định trong môi trường ruột: captopril, ranitidin HCl,
metronidazol…
• Ảnh hưởng đến hệ vi sinh vật ở ruột như: amoxicillin,
clarithromycin, tetracyclin…
• Có độ tan thấp ở pH cao như diazepam, verapamil HCl…
+ Tá dược và các chất phụ:
• Keo thân nước: gôm thân nước, pectin, agar, alginat
• Những chất béo no, tiêu hóa được có khối lượng riêng nhỏ hơn 1 như
sáp ong, acid béo, glycerid, dầu béo…
• Tác nhân tạo khí: natri bicarbonat, acid citric
• Những chất làm tăng độ nổi: ethylcenlulose
• Những chất có khối lượng riêng thấp: bột bọt polypropylen
• Những chất làm tăng tốc độ phóng thích hoạt chất: lactose, mannitol
• Những chất làm giảm tốc độ phóng thích hoạt chất: talc, magie stearat
• Những chất phụ: chất bảo quản, chất ổn định, tá dược trơn