ĐÁNH GIÁ đáp ỨNG điều TRỊ của PHÁC đồ XELOX TRONG BỆNH UNG THƯ đại TRÀNG có DI căn GAN tại BỆNH VIỆN k

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư đại trực tràng (UTĐTT) là một trong những loại ung thư phổ
biến trên thế giới, đứng thứ 03 ở nam sau ung thư phế quản phổi và ung thư
tuyến tiền liệt, đứng thứ 02 ở nữ sau ung thư vú. Theo thống kê của Tổ chức
nghiên cứu ung thư Quốc Tế IARC (Globocan 2012), trên toàn thế giới mỗi
năm cả hai giới có khoảng 1360602 ca mắc mới và 693933 ca tử vong vì
UTĐTT [1].
Tại Việt Nam, theo số liệu của Globocan 2012, UTĐTT đứng hàng thứ
04 ở nam và thứ 06 ở nữ, tỷ lệ mới mắc UTĐTT là 8768 và số bệnh nhân chết
là 5796 ca, trong đó tỷ lệ mắc của cả nam và nữ tương ứng là 11,5 và 9,0/
100.000 dân, tỷ lệ nam/ nữ là 1.28 [1].
Ung thư đại tràng có thể di căn gan, phổi và phúc mạc, trong đó gan là
vị trí thường bị ung thư di căn nhất, khoảng 10% - 25% người bệnh đã xuất
hiện di căn gan vào thời điểm chẩn đoán. Nếu không áp dụng các biện pháp
điều trị, thời gian sống của bệnh nhân chỉ có 08 tháng, hầu như không có
trường hợp nào sống được 05 năm [2].
Do triệu chứng lâm sàng thường không rầm rộ, người bệnh đến khám
thường đã đến giai đoạn muộn. Chẩn đoán trước mổ ung thư đại tràng thường
dựa vào lâm sàng, nội soi, siêu âm, giải phẫu bệnh qua nội soi, CT scanner,
CEA máu [3]. Điều trị ung thư đại tràng có di căn gan bằng phẫu thuật cắt ổ di
căn gan cùng với u nguyên phát hoặc chỉ cắt u nguyên phát ở đại tràng mà
không thể cắt được khối di căn gan do vị trí khó, đa ổ hoặc do thể trạng bệnh
nhân không cho phép tiến hành phẫu thuật. Những nguyên nhân này chính là
một thách thức trong điều trị ung thư đại tràng có di căn gan hiện nay.
Hóa trị liệu UTĐTT đã khẳng định vai trò quan trọng làm tăng thời gian
sống thêm và đem lại nhiều hi vọng cho các bệnh nhân ở giai đoạn muộn. Một


2

số nghiên cứu chứng minh các phác đồ hóa chất có Oxaliplatin trong điều trị
UTĐT như FOLFOX, FLOX, IROX, XELOX…. cho thấy tỷ lệ đáp ứng từ
20,5% đến 55% [4], [5], [6], [7], phác đồ XELOX là sự kết hợp giữa
Oxaliplatin và 5-FU được áp dụng điều trị cho những bệnh nhân UTĐT giai
đoạn muộn và có di căn gan cho thấy nhiều ưu điểm như đáp ứng tốt, tác dụng
không mong muốn thấp, dễ sử dụng và kiểm soát [8]. Trong những năm gần
đây tại bệnh viện K đã áp dụng phác đồ XELOX trong thực hành lâm sàng
nhiều hơn, tuy nhiên tỷ lệ đáp ứng cũng như độc tính của phác đồ vẫn đang
còn là một dấu chấm hỏi. Chính vì vậy, chúng tôi thực hiện đề tài này nhằm
mục tiêu:
1. Nhận xét đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh ung thư đại tràng có di
căn gan tại bệnh viện K từ năm 2011 - 2015.
2. Đánh giá đáp ứng điều trị và độc tính của hóa chất phác đồ XELOX
ở nhóm bệnh nhân trên.


3

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1. GIẢI PHẪU CỦA ĐẠI TRÀNG
1.1.1. Hình thể ngoài và trong của đại tràng

Hình 1.1: Giải phẫu hình thể ngoài, trong và mạch máu đại tràng [9].
• Hình thể ngoài của đại tràng:
Đại tràng là phần cuối của ống tiêu hóa, nối từ hồi tràng đến trực tràng
như một chiếc khung hình chữ “U ngược” quây lấy ruột non. Độ dài của đại
tràng dao động từ 1,4m đến 1,8m. Đại tràng ngang và đại tràng sigma có

nhiều thay đổi [10].


4

• Hình thể trong của đại tràng:
Đại tràng là một phần của ống tiêu hóa, từ ngoài vào trong, thành đại
tràng có 4 lớp: Lớp thanh mạc, lớp cơ (có hai loại sợi dọc và vòng), lớp dưới
niêm mạc chứa mạch máu với thần kinh, lớp niêm mạc (niêm mạc đại tràng
không có van và mào tràng) [10].

Hình 1.2: Hình ảnh các lớp của ĐT [9].
1.1.2. Mạch máu nuôi dưỡng của đại tràng:
Động mạch đại tràng:
Toàn bộ ĐT được nuôi dưỡng bởi 2 nguồn động mạch (ĐM) là ĐM mạc
treo tràng trên (ĐMMTTT) và động mạch mạc treo tràng dưới (ĐMMTTD).
 ĐMMTTT: Tách ra từ ĐM chủ bụng, ĐM này nuôi dưỡng tiểu tràng và ĐT
phải, các nhánh phải nuôi đại tràng còn các nhánh trái nuôi tiểu tràng. Gồm
các nhánh sau: ĐM hồi manh tràng (ĐMĐT phải dưới); ĐM đại tràng phải
trên; ĐM đại tràng phải giữa.
 ĐMMTTD: Tách ra từ ĐM chủ bụng tương ứng đốt thắt lưng L4 - L5, chia
làm 4 đoạn: Đoạn sau tá tràng; Đoạn thắt lưng; Đoạn chậu; Đoạn chậu hông


5

bé. ĐMMTTD chia ra các nhánh bên sau: Động mạch đại tràng trái trên; Thân
động mạch sigma; ĐM trực tràng trên.
Tĩnh mạch của đại tràng:
Các tĩnh mạch của đại tràng bắt nguồn từ lưới mao mạch dưới niêm

mạc ĐT, đi kèm ĐM tương ứng rồi đổ vào TMMTTT và TMMTTD, tiếp theo
TMMTTD hợp với TM lách thành thân tỳ mạc treo tràng rồi hợp với TM MTTT
thành tĩnh mạch cửa đổ vào gan do đó di căn của UTĐT hay xảy ra ở gan.
1.1.3. Dẫn lưu bạch huyết của ĐT:
Hệ thống bạch huyết được bố trí giống nhau trong suốt chiều dài của
đại tràng và được chia thành 4 chặng hạch như sau.
Chặng hạch trong thành đại tràng: Các đám rối bạch huyết dưới niêm
mạc và dưới thanh mạc trong thành của đại tràng kết hợp với nhau thông qua
lớp cơ và đổ vào các hạch bạch huyết nằm ngay trên thành đại tràng dưới
thanh mạc, đặc biệt các hạch thuộc chặng này xuất hiện nhiều ở đại tràng
sigma.
Chặng hạch cạnh đại tràng: Hạch trong thành đại tràng đổ vào chặng
hạch cạnh đại tràng, đây là chặng hạch nằm dọc theo thành của đại tràng lên,
đại tràng xuống và đại tràng sigma, nằm bờ trên của đại tràng ngang và dọc
theo mạc treo của đại tràng sigma.
Chặng hạch trung gian: Bạch huyết từ chặng hạch cạnh đại tràng đổ
vào hạch trung gian, đó là các hạch nằm dọc theo các nhánh của động mạch
mạc treo tràng cung cấp máu cho phần đại tràng tương ứng.
Chặng hạch chính: Từ các hạch trung gian, bạch huyết từ đại tràng phải
đổ vào hạch chính nằm ở quanh gốc của động mạch mạc treo tràng trên, bạch
huyết từ đại tràng trái đổ vào các hạch quanh gốc của động mạch mạc treo
tràng dưới, rồi tất cả đều tập trung đổ vào ống ngực.


6

Hình 1.3: Hình ảnh khung ĐT [9].
1.2. DỊCH TỄ HỌC VÀ BỆNH SINH
1.2.1. Dịch tễ học
Trên thế giới ung thư đại trực tràng ngày càng có xu hướng tăng lên

nhất là ở các nước phát triển và đang phát triển, sự phân bố rất khác biệt giữa
các nước và giữa các Châu lục, là ung thư phổ biến thứ 3 ở nam với 746000
ca mới mắc hàng năm chiếm 10,0% tổng số các loại ung thư, ở nữ UTĐTT
đứng hàng thứ 2 với 614000 ca mới mắc chiếm 9,2% tổng số các loại ung thư.
Tỷ lệ mắc cao nhất ở Australia/New Zealand với tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi
cho cả nam và nữ lần lượt là 44,8 và 32,2/100000 dân. Tỷ lệ thấp ở các nước
kém phát triển như Châu Phi, châu Á, thấp nhất ở Tây Phi với 3,5/100000
dân. Tuổi hay mắc UTĐTT là từ 50 - 70, tỷ lệ nam mắc cao hơn nữ [1].
Ở Việt nam, theo số liệu công bố của Tổ chức nghiên cứu ung thư Quốc
tế (Globocan 2012 - IARC), mỗi năm có khoảng 8768 bệnh nhân mắc mới,
5976 bệnh nhân chết do căn bệnh ung thư đại trực tràng. Tỷ lệ mắc và chết do
UTĐTT đứng vị trí thứ 4 ở nam, sau ung thư gan, phế quản, và dạ dày, đứng
vị trí thứ 6 ở nữ sau ung thư gan, phế quản, vú, dạ dày, ung thư cổ tử cung. Tỷ
lệ mắc chuẩn theo tuổi:
+ Ở nam: 11,5/100.000 dân


7

+ Ở nữ: 9,0/100.000 dân
+ Tỷ lệ mắc nam/nữ: 1,28
Theo số liệu từ Báo cáo tình hình hoạt động phòng chống ung thư giai
đoạn 2011-2014 [11]. UTĐTT đứng hàng thứ 4 ở nam và thứ 2 ở nữ với tỷ lệ
mắc chuẩn theo tuổi ở nam, nữ lần lượt là 19,0 và 14,7/100000 dân, tỷ lệ mắc
nam/nữ là 1,24. Tỷ lệ mắc bắt đầu tăng nhanh sau tuổi 35, đạt cao nhất ở tuổi
65 và giảm dần sau tuổi 75 ở cả 2 giới, theo báo cáo này thì so với những năm
trước tỷ lệ mắc UTĐTT tăng nhanh ở cả 2 giới, đặc biệt là ở nữ.

Biểu đồ 1.2: Tỷ lệ mắc và tử vong chuẩn theo tuổi của
UTĐTT trên thế giới [1].

8

1.2.2. Bệnh sinh
 Yếu tố dinh dưỡng
Ung thư đại tràng liên quan chặt chẽ với chế độ ăn nhiều thịt, mỡ động
vật, ít chất xơ làm tăng nguy cơ mắc UTĐTT, chất xơ làm tăng khối lượng
phân dẫn đến các chất gây ung thư được hòa loãng, bài tiết nhanh, giảm thời
gian tiếp xúc với niêm mạc ruột, ngoài ra một nghiên cứu cho thấy những
người sống ở vùng có nguy cơ thấp khi chuyển đến vùng có nguy cơ cao thì
tỷ lệ phát triển UTĐTT cũng tăng cao (những người Nhật Bản di cư đến sống
ở Mỹ) [12],[13]. Chế độ ăn nhiều thịt, mỡ làm tăng lượng axit mật, làm thay
đổi sự phát triển của các vi khuẩn trong ruột. Những thực phẩm có chứa các
chất gây ung thư, do chuyển hóa như Benzopyren, Nitrosamin, Aflatoxin...
Uống nhiều rượu, nghiện thuốc lá là những nguyên nhân thuận lợi gây ung
thư [3].
 Các thương tổn tiền ung thư
Viêm loét đại trực tràng chảy máu và bệnh Crohn. Nhiều nghiên cứu
cho thấy nguy cơ bị ung thư ở những bệnh nhân viêm loét đại trực tràng chảy
máu (20-25% ung thư hoá sau thời gian 10 năm) [14],[15].
 Polyp đại tràng
Nguy cơ ung thư hoá của polyp tuỳ theo kích thước và loại mô học. Loại
polyp tăng sản ít ác tính hoá hơn trong khi polyp nhung mao có nguy cơ ung thư
hoá 25-40%. Những polyp có kích thước >2cm, nguy cơ ung thư cao [15].
 Yếu tố di truyền
• Các hội chứng di truyền trong ung thư đại trực tràng
* Hội chứng ung thư đại trực tràng di truyền không polyp (hội chứng
Lynch): Về tiền sử gia đình có nhiều thế hệ mắc UTĐTT. Có thể phối hợp
những ung thư khác như ung thư dạ dày, ruột non, thận, buồng trứng [16].

9

* Bệnh đa polyp đại trực tràng mang tính gia đình gồm hàng trăm, hàng
ngàn polyp, các polyp thường nhỏ đường kính khoảng 1cm, có cuống, gặp ở
lứa tuổi trước 30, tỷ lệ ung thư hoá cao, nhất là sau tuổi 35 [16].
* Hội chứng Peutz Jeghers: bệnh di truyền gen trội nhiễm sắc thể
thường. Bệnh nhân có rất nhiều polyp trong toàn bộ ống tiêu hoá, đặc biệt là
ruột non kèm theo các vết sắc tố ở da, niêm mạc miệng [16].
* Juvenile polyposis.
* Cowden syndrome.
* Hội chứng Gardner.
* Hội chứng Turcot.
 Muir-Torre syndrome Gen sinh ung thư:
Quá trình sinh bệnh ung thư liên quan chặt chẽ đến tổn thương 2 nhóm
gen: gen sinh ung thư (oncogenes) và gen kháng ung thư (suppressor). Hai loại
gen này bình thường trong tế bào đóng vai trò quan trọng trong kiểm soát quá
trình sinh sản tế bào, sự biệt hoá tế bào và quá trình chết theo chương trình của
tế bào (apoptosis), nhằm giúp cho sự ổn định sinh học của cơ thể.
 Gen sinh ung thư (oncogenes): là những gen có nhiệm vụ điều khiển sự phát

triển bình thường của tế bào nhưng khi các gen này bị đột biến sẽ dẫn đến
tăng sinh tế bào một cách bất thường và gây ung thư.
Gia đình gen ras gồm 3 loại K-ras, N-ras, H-ras. Ras là một loại gen
sinh ung thư nằm ở nhiễm sắc thể 12, 13, nó mã hoá cho một loại protein G,
có chức năng điều hòa đường truyền tín hiệu phân bào. Nhưng khi nó bị đột
biến, nó mất khả năng kiểm soát sự phân bào, dẫn đến tế bào phân chia liên
tục vô độ dẫn đến ung thư. Nhiều nghiên cứu cho thấy khoảng 50% các u
tuyến kích thước hơn 1cm và những ung thư biểu mô sớm có đột biến gen ras

khi xét nghiệm [17].


10

 Gen ức chế sinh ung thư (suppressor):

Gen APC (Adenomatous poliposis coli).
Đây là gen đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển sớm của ung thư
đại trực tràng. Người ta tìm thấy có đột biến 80% gen APC ở các khối ung thư
đại trực tràng. Gen APC là một gen kháng ung thư nằm trên cánh tay dài của
nhiễm sắc thể số 5 (5q21). Gen APC mã hoá một loại protein có chức năng
làm kết dính giữa các tế bào, đột biến gen APC, gặp trong bệnh đa polyp đại
trực tràng tính chất gia đình, trong các u tuyến và ung thư đại trực tràng
không di truyền [17].
Gen P53.
Gen P53 là gen kháng ung thư nằm ở cánh tay ngắn của nhiễm sắc thể
17. Khi gen P53 hoạt động bình thường nó giữ sự phát triển tế bào trong giới
hạn bao gồm hãm chu kỳ tế bào, tạo điều kiện cho việc sửa chữa DNA, chết
theo chương trình, sự già của tế bào, sự biệt hóa tế bào…Do vậy người ta coi
gen P53 như một bảo vệ cho bộ gen phát triển bình thường. Các nghiên cứu
cho thấy hầu hết ung thư đại trực tràng giai đoạn di căn có đột biến gen P53,
tỷ lệ đột biến gen P 53 chiếm 70-75%. Sự bất hoạt của gen P53 là một yếu tố
tiên lượng xấu của bệnh [18].
Gen DCC (Deleted in colorectal cancer): Là một loại gen kháng ung
thư nằm ở cánh tay dài của nhiễm sắc thể 18, gặp phổ biến ở 73% ung thư đại
trực tràng, 47% các u tuyến lớn ung thư hóa [19].
Gen sửa chữa ghép cặp ADN (Mismatch repair genes -MMR).
Gen sửa chữa ghép cặp (MMR) có trách nhiệm sửa chữa các cặp
nucleotide sai xảy ra trong quá trình sao chép ADN. Một số gen sửa chữa

ghép cặp: hMSH2, hMLH1, hPMS1 và hPMS2, hMSH6, hMLH3, đây là gen
tương tác với gen MLH1 [20],[21].
Các tế bào có các gen sửa chữa ghép cặp bị đột biến, nó sẽ tạo ra một
bộ gen mới được gọi là microsatellite instability (MSI), phần lớn các bệnh


11

nhân ung thư đại trực tràng di truyền không phải đa polyp có MSI cao, ngược
lại ung thư đại trực tràng không di truyền có MSI thấp [20],[21].
 Cơ chế sinh ung thư đại trực tràng
Ung thư đại trực tràng là một bệnh lý phức tạp về mặt di truyền học. Có
nhiều đột biến gen xảy ra trong quá trình hình thành và phát triển UTĐTT. Ngày
nay với những tiến bộ vượt bậc của công nghệ phân tử đã giải đáp khá rõ ràng cơ
chế sinh ung thư. Vogelstein đã mô tả chuỗi đột biến gen trong UTĐTT bắt đầu
với sự đột biến gen APC ở nhánh dài NST số 5 gây ra biến đổi từ biểu mô bình
thường thành biểu mô tăng sản. Một trong những tế bào tăng sản sẽ phát triển
thành u tuyến sớm có bộ gen được methyl hóa mức thấp. Đột biến kế tiếp liên
quan đến sự tăng hoạt gen sinh ung K-ras ở nhánh ngắn NST số 12 tạo nên u
tuyến trung gian. Tiếp theo, gen DCC ở nhánh dài NST số 18 bị bất hoạt dẫn tới
sự phát triển u tuyến muộn với nghịch sản. Đột biến gen cuối cùng được tìm thấy
trong UTĐTT là đột biến gen p53 ở nhánh ngắn NST số 17 [22].
Đột biến

Tế bào biểu mô

APC

Loạn sản

U tuyến sớm

U tuyến TG

K-ras

U tuyến muộn

DDC

Ung thư

p53

Di căn

Thay đổi khác

Sơ đồ 1.1: Cơ chế sinh ung thư đại trực tràng theo Vogelstein [22].


12

1.3. ĐẶC ĐIỂM TỔN THƯƠNG GIẢI PHẪU BỆNH
1.3.1. Tổn thương đại thể
Khoảng 60-75% ung thư đại tràng nằm ở nửa trái của đại tràng. Theo
Corman M.L nghiên cứu trong 10 năm trên 1008 bênh nhân cho thấy 43,0%
ung thư ở trực tràng, 25,0% ở đại tràng sigma, 5,0% ở đại tràng xuống,
9,0% ở đại tràng ngang, 18,0% ở đại tràng lên [23]. Tổn thương đại thể của
ung thư đại tràng bao gồm 3 thể chính: Thể sùi, thể loét và thể thâm nhiễm,

trong đó thể sùi chiếm khoảng 2/3 các trường hợp.
 Thể sùi: Khối u lồi vào trong lòng đại tràng, mặt u không đều có thể chia
thành múi, thùy. Màu sắc loang lổ, trắng lẫn đỏ tím. Mật độ mủn bở, dễ rụng
vỡ chảy máu. Hay gặp ở đại tràng phải, ít gây hẹp, ít di căn hạch hơn các thể
khác [16],[23].
 Thể loét: Khối u là một ổ loét tròn hoặc bầu dục, mặt u lõm sâu vào thành đại
tràng, màu đỏ thẫm hoặc có giả mạc hoại tử, thành ổ loét dốc, nhẵn. Bờ ổ loét
phát triển gồ lên, có thể sần sùi, mật độ đáy thường mủn, ranh giới u rõ ràng.
U thể loét hay gặp ở đại tràng trái nhiều hơn, u chủ yếu phát triển sâu vào các
lớp thành ruột và theo chu vi ruột, xâm lấn vào các cơ quan khác, có tỷ lệ di
căn hạch bạch huyết kèm theo cao hơn [16],[23].
 Thể thâm nhiễm hay thể nhiễm cứng: Tổn thương lan toả, không rõ ranh giới,
mặt tổn thương hơi lõm, có những nốt sần nhỏ, lớp niêm mạc bạc màu, mất
bóng. Khi mổ thường thấy thành đại tràng chắc, cứng đỏ, thanh mạc sần. Khối
u dạng này thường phát triển nhanh theo chiều dọc, chiều dày lẫn theo chu vi.
Nhiều khi u phát triển làm ruột cứng tròn như một đoạn ống [16],[23].
 Thể chít hẹp kiểu vòng nhẫn: Thường ở nửa trái đại tràng, nhất là đại tràng
sigma, mặt u thường giống thể loét, phát triển toàn chu vi làm nghẹt khẩu
kính đại tràng, gây tắc ruột. Đoạn ruột hai phía u phình ra tạo tổn thương như
vành khăn bó chặt u thường gây di căn hạch sớm [21],[28].


13

 U thể dưới niêm: U đội niêm mạc đại trực tràng phồng lên, niêm mạc phía
trên bình thường. Vi thể thường là sarcoma cơ trơn hoặc u lympho ác tính,
hay gặp ở manh tràng hoặc trực tràng [21],[28].
1.3.2. Tổn thương vi thể
Phân loại type mô bệnh học của ung thư đại tràng: Cho đến nay đã có
nhiều bảng phân loại UTĐTT được áp dụng và hoàn thiện dần qua thời gian.

WHO đã đưa ra 1 bảng phân loại mới khá đầy đủ và hiện đang được nhiều tác
giả áp dụng [21].
 Khối u biểu mô:

Trong ung thư đại trực tràng thì ung thư biểu mô (UTBM) chiếm tới
90-95% bao gồm các type mô bệnh học sau:
 Ung thư biểu mô (UTBM - Carcinoma):
+ UTBM tuyến (Adenocarcinoma)
+ UTBM tuyến nhầy (Mucinous adenocarcinoma)
+ UTBM tế bào nhẫn (Signet-ring cell carcinoma)
+ UTBM tế bào nhỏ (Small cell carcinoma)
+ UTBM tế bào vảy (Adenosquamous carcinoma)
+ UTBM không biệt hóa (Undifferentiated carcinoma)
 Các khối u Carcinoid (khối u nội tiết biệt hóa cao)
+ Các khối u sản xuất ra serotonin (EC-cell)
+ Các khối u sản xuất ra chất giống glucagon (L-cell)
 U hỗn hợp ung thư biểu mô tuyến và carcinoid (Mixed carcinoidadenocarcinoma).
 Các khối u không phải biểu mô:

+ U mô đệm đường tiêu hóa (Gastrointestinal stromal tumour).
+ Sarcôm cơ trơn (Leiomyosarcoma).
+ Sarcoma mạch máu (Angiosarcoma).


14

+ Kaposi sarcoma.
+ U hắc tố ác tính (Malignant melanoma).
+ U lymphô ác tính.
 Ung thư thứ phát

* Độ biệt hóa tế bào.
Xếp độ biệt hóa tế bào trong ung th biểu mô tuyến đại trực tràng, về cơ
bản dựa trên hình thái sự hình thành ống tuyến. Được phân thành 4 mức độ
dựa trên tỷ lệ tế bào sắp xếp tạo thành ống tuyến trong đó: Độ biệt hoá cao
(well - differentiated), biệt hóa vừa (moderately differentiated), kém biệt hóa
(poorly differentiated), và không biệt hóa (undifferentiated), đồng thời cũng
dựa trên độ biệt hóa để xếp loại về mức độ ác tính ở 2 mức độ: độ ác tính thấp
(low-grade) gồm độ biệt hoá cao và biệt hóa vừa; độ ác tính cao (high-grade)
gồm loại kém biệt hóa, và loại không biệt hóa [16].
* Phân loại độ biệt hoá.
+ Độ 1 (Well differentiated ): >95% tế bào tạo cấu trúc ống tuyến.
+ Độ 2 (moderately differentiated): 50-95% tế bào tạo cấu trúc ống tuyến.
+ Độ 3 (poorly differentiated): 5-50% tế bào tạo cấu trúc ống tuyến.
+ Độ 4 (undifferentiated): <5% tế bào tạo cấu trúc ống tuyến.
Ngoài ra ung thư biểu mô tuyến nhày, ung thư biểu mô tế bào nhẫn
được xếp loại như ung thư biểu mô kém biệt hóa, ung thư biểu mô thể tủy
có MSI-H được xếp loại ung thư biểu mô không biệt hóa [16].


15

1.3.3. Xâm lấn của ung thư biểu mô đại trực tràng
* Lan rộng của u tại chỗ.
Sự xâm lấn của khối u theo chiều sâu của thành đại trực tràng là một yếu
tố có giá trị tiên lượng, theo thời gian u mới đầu ở lớp niêm mạc, sau đó nó sẽ
phá vỡ màng đáy xâm lấn lớp cơ, qua lớp cơ đến thanh mạc, trên bề mặt thanh
mạc, qua thanh mạc xâm lấn vào tổ chức xung quanh.
* Di căn hạch vùng.
Di căn hạch tại vùng là một yếu tố tiên lượng đáng tin cậy, là cơ sở quan

trọng cho việc chỉ định có điều trị bổ trợ sau phẫu thuật [24],[25].
* Xâm lấn mạch máu, mạch bạch huyết.
Sự xâm lấn của u vào mạch máu, mạch bạch huyết cho thấy tiên lượng
bệnh xấu hơn, tỷ lệ tái phát tại chỗ và di căn xa cao hơn.
* Di căn xa theo đường máu.
Tế bào ung thư xâm nhập vào lòng mạch theo dòng máu đến các cơ quan
khác, tế bào ung thư xuyên qua mao mạch gây di căn xa. Ung thư đại trực
tràng hay di căn gan (25,0%), phúc mạc, phổi, não, xương [26],[27],[28].
1.4. CHẨN ĐOÁN UNG THƯ ĐẠI TRÀNG
1.4.1. Đặc điểm lâm sàng
UTĐT thường phát triển âm thầm không có triệu chứng đặc hiệu. Bệnh
có thể phát hiện sớm ngay từ khi chưa có triệu chứng lâm sàng nhờ test sàng
lọc tìm máu tiềm ẩn trong phân.
Triệu chứng cơ năng
+ Hội chứng lỵ: Đau quặn, mót rặn đại tiện phân có nhày máu mũi hay
gặp ở ung thư đại tràng trái [29].
+ Hội chứng đại tiện lỏng, nhày mũi, bán tắc ruột kiểu Koenig gặp ở ung
thư đại tràng phải [29].


16

+ Hội chứng táo bón và tắc ruột dần dần đi đến tắc ruột hoàn toàn hay
gặp ở ung thư đại tràng trái [29].
+ Đại tiện phân có máu: Xuất hiện với tỷ lệ 40%, đi ngoài ra máu là triệu
chứng hay gặp nhất của ung thư đại trực tràng [29].
+ Rối loạn lưu thông ruột: Xuất hiện với tỷ lệ 43%, đây là dấu hiệu sớm,
báo động ung thư nhưng hay bị bỏ qua [29].
+ Đau bụng: Xuất hiện với tỷ lệ 44%, đau có thể do bán tắc ruột, tắc ruột
hoặc do u xâm lấn tổ chức xung quanh, do thủng gây viêm phúc mạc, tổn

thương lan tràn ổ phúc mạc [29]. Đau bụng là triệu chứng thường gặp, không
đặc hiệu, giai đoạn đầu đôi khi bệnh nhân chỉ có cảm giác mơ hồ khó chịu ở
bụng, càng muộn, đau càng khu trú, có khi đau quặn, trung tiện hoặc đại tiện
được thì đỡ đau (dấu hiệu Koenig dương tính).
Triệu chứng toàn thân
- Gầy sút cân là một triệu chứng không phổ biến trừ khi bệnh ở giai đoạn tiến
triển, nhưng triệu chứng mệt mỏi lại thường gặp [29].
- Thiếu máu: Là triệu chứng có liên quan đến các tổn thương ở ĐT phải. Đây là
triệu chứng không đặc hiệu với biểu hiện da xanh, niêm mạc nhợt trên lâm
sàng, xét nghiệm hồng cầu, hemoglobin, hematocrit đều giảm. Đa phần bệnh
nhân thiếu máu hay gặp là thiếu máu nhược sắc hồng cầu nhỏ [29].
Triệu chứng thực thể
-

Khối u trên thành bụng: Do u to, có khi xâm lấn thành bụng [30],[31].

-

Gan to do di căn gan: Sờ thấy gan dưới bờ sườn [30].

-

Bụng lổn nhổn: Do di căn phúc mạc kèm theo có dịch cổ trướng [29].

-

Hội chứng tắc ruột: Do khối u to, chèn ép gây bít tắc lưu thông tiêu hóa bệnh
nhân không đại tiện, không đánh hơi [30],[31].

-

Viêm phúc mạc: Biến chứng do thủng ruột khi khối u vỡ [30],[31].

-

Phát hiện hạch ngoại vi: Thường là hạch thượng đòn [29].

-

Vàng da: Do khối di căn gan, hạch ổ bụng chèn ép gây tắc mật [29].


17

-

Ho khó thở: Do di căn phổi [30],[31]. Tuy nhiên đây là những triệu chứng của
bệnh ở giai đoạn muộn gặp khoảng 20% khi bệnh nhân đến khám.
- Thăm trực tràng: Cho phép xác định kích thước u so với lòng trực
tràng, khoảng cách u tới rìa hậu môn, mức độ di động theo chiều dọc và hai
bên thành trực tràng liên quan với các tạng xung quanh [12],[26],[30], [31],
[32].
1.4.2. Đặc điểm cận lâm sàng

 Nội soi đại trực tràng ống mềm:
Cho biết vị trí khối u, tính chất bề mặt, hình ảnh đại thể tổn thương sùi,
loét, thâm nhiễm đồng thời tạo điều kiện bấm sinh thiết đánh giá mô bệnh học
khối u [3].
 Chụp cản quang ĐT:
Trước đây khi chưa có nội soi ống mềm, chụp khung ĐT có cản quang là

phương pháp chủ yếu để chẩn đoán với các hình ảnh như hình khuyết, cắt cụt hay
thâm nhiễm. Ngày nay phương pháp này hầu như không sử dụng.
 Siêu âm nội soi (Endoscopic ultrasound).
Đây là phương pháp chẩn đoán rất có giá trị trong ung thư trực tràng, nó
có vai trò khi đánh giá sự xâm lấn của khối u ra tổ chức xung quanh, tình
trạng di căn hạch [27].
 Giải phẫu bệnh:
Giúp chẩn đoán chính xác thể mô bệnh học của khối u.
 Chụp cắt lớp vi tính (CT) và chụp cộng hưởng từ (MRI).
Đây là những phương pháp hiện đại, cho phép có thể xác định khối u,
mức xâm lấn của u, tình trạng di căn hạch vùng, di căn xa, các tạng ở trong ổ
bụng [33].
 PET Scans.
PET Scans được ứng dụng trong chẩn đoán ung thư đại trực tràng trong


18

một số trường hợp như các tổn thương tại chỗ ẩn, bệnh nhân chỉ có chỉ số CEA
tăng cao mà các phương pháp chẩn đoán hình ảnh khác không đạt kết quả, các
tổn thương trong di căn phúc mạc, theo dõi bệnh nhân sau điều trị [34].
 Xét nghiệm CEA (carcinoembryonic antigen)
CEA rất có giá trị trong việc phát hiện sớm, theo dõi tái phát, đánh giá
kết quả điều trị, tiên lượng bệnh [19],[35].
 Chụp XQuang ngực:
Phát hiện tổn thương di căn phổi.
 Siêu âm ổ bụng:
Ngày nay siêu âm bụng được tiến hành thường quy ở những BN có triệu
chứng UTĐT. Vai trò của siêu âm đặc biệt hữu hiệu trong phát hiện các ổ di
căn tại gan, đường mật, tụy hoặc thận. Finlay I.G. và cộng sự cho biết với các

ổ di căn từ 2 cm siêu âm có độ nhạy tương đương chụp CLVT.
Các ổ tăng âm trong nhu mô gan, thường là hình ảnh ổ di căn của UTĐT.
Có thể chỉ có một ổ di căn đơn độc ở gan phải hoặc gan trái nhưng cũng có
thể rất nhiều các ổ di căn lan tràn toàn bộ gan. Các di căn ở thận, tụy hiếm gặp
hơn khi siêu âm [36].
1.4.3. Chẩn đoán giai đoạn
Hiện nay trên thế giới có nhiều hệ thống phân loại UTĐT trong đó phân
loại Dukes và phân loại TNM thường hay sử dụng.
 Xếp loại giai đoạn theo Dukes cải tiến
Năm 1954, Astler và sau này là Coller đã cải tiến sửa đổi phân loại giai
đoạn Dukes.
- Giai đoạn A: U giới hạn ở niêm mạc, chưa di căn hạch.
- Giai đoạn B1: U xâm lấn, giới hạn ở lớp cơ, chưa di căn hạch.
- Giai đoạn B2: U xâm lấn lớp cơ tới thanh mạc, chưa di căn hạch.
- Giai đoạn C1: U chưa xâm lấn hết thành của đại trực tràng nhưng có
di căn hạch.
- Giai đoạn C2: U đã xâm lấn qua thành đại tràng và có di căn hạch.
Phân loại Astler và Coller giúp nhiều cho đánh giá tiên lượng so với phân loại


19

Dukes cổ điển, phân loại Astler và Coller chi tiết hơn và hoàn thiện hơn, được
nhiều nước ứng dụng vào điều trị ung thư đại trực tràng [26],[37],[38].
 Phân loại theo TNM
Hệ thống phân loại TNM với ung thư biểu mô cung cấp nhiều thông tin
hơn tất cả các hệ thống phân loại khác. So với phân loại Dukes, phân loại
TNM chỉ ra các yếu tố tiên lượng đối với từng nhóm nhỏ. Phân loại đánh giá
dựa trên sự xâm nhập của khối u thành đại trực tràng, xâm lấn vào các cơ
quan kế cận và tổ chức xung quanh (T), số hạch vùng liên quan (N), và việc

có hay không có di căn xa (M) (dựa vào cả chẩn đoán giai đoạn lâm sàng và
giải phẫu bệnh) [38],[39],[40].
- T: U nguyên phát
o Tx: Không thể đánh giá được u nguyên phát
o T0: Không có biểu hiện u nguyên phát
o Tis: Ung thư biểu mô tại chỗ
o T1: U xâm lấn lớp dưới niêm
o T2: U xâm lấn lớp cơ
o T3: U xâm lấn hết lớp cơ dưới thanh mạc hoặc tới thanh mạc hay tổ chức xung
quanh đại trực tràng
o T4a: U xâm lấn vượt thanh mạc
o T4b:Khối u xâm lấn trực tiếp hoặc dính vào các cơ quan hoặc các cấu trúc lân
cận.
- N: hạch bạch huyết vùng
o Nx: Không thể đánh giá được hạch vùng
o N0: Không có di căn vào hạch vùng
o N1: Di căn vào 1-3 hạch quanh đại trực tràng
 N1a: Di căn 1 hạch


20

 N1b: Di căn vào 2-3 hạch quanh đại trực tràng
 N1c: Các tế bào ung thư tập trung thành khối ở dưới thanh mạc, mạc treo, các
mô quanh đại tràng, trực tràng không liên quan đến phúc mạc và không có di
căn hạch kèm theo
o N2: Di căn vào từ 4 hạch quanh đại trực tràng trở lên
 N2a: Di căn vào từ 4-6 hạch quanh đại trực tràng
 N2b: Di căn vào từ 7 hạch quanh đại trực tràng trở lên.
• M: Di căn xa

o M0: Chưa có di căn xa.
o M1: Có di căn xa (di căn gan, phổi, não…)
Bảng 1.1: Phân chia giai đoạn của AJCC-2010 [38].
Giai đoạn

T

N

M

Dukes

Astler và Coller

Giai đoạn 0
Giai đoạn I

Tis
T1

N0
N0

M0
M0

A
A

A
B1

Giai đoạn IIA

T2
T3

N0
N0

M0
M0

A
B

B1
B2

Giai đoạn IIB

T4a

N0

M0

B

B2

Giai đoạn IIC
Giai đoạn IIIA

T4b
T1-2

N0
N1

M0
M0

B
C

B3
C1

Giai đoạn IIIB

T3-4

N1

M0

C

C2

Giai đoạn IIIC
Giai đoạn IV

Tbất kỳ
Mọi T

N2
Mọi N

M0
M1

C
D

C3

1.5. CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ
1.5.1. Điều trị phẫu thuật triệt căn ung thư đại tràng.
Nguyên tắc phẫu thuật triệt căn ung thư đại tràng.


21

Phẫu thuật triệt căn là phương pháp điều trị chủ yếu ung thư đại tràng.
Nguyên tắc chính trong phẫu thuật ung thư đại tràng triệt căn là phẫu thuật đạt
mục đích lấy bỏ triệt để khối ung thư, kể cả các khối di căn. Phẫu thuật triệt
căn gồm có 3 mức:

- R0: Không còn tổ chức ung thư trên vi thể.
- R1: Còn tổ chức ung thư trên vi thể
- R2: Còn tổ chức ung thư trên đại thể cả u nguyên phát và hạch vùng.
 Những phương pháp phẫu thuật cơ bản điều trị ung thư đại tràng.
• Phẫu thuật triệt căn: Các phẫu thuật được coi là triệt căn là phẫu thuật đạt
mục đích lấy bỏ triệt để khối ung thư với khoảng cách an toàn, kể cả các khối
di căn nếu có [41],[42].
 Phẫu thuật cắt đại tràng phải: Cắt ĐT phải được chỉ định cho UTĐT từ
manh tràng đến đại tràng góc gan. Phẫu thuật gồm cắt đoạn cuối hồi tràng,
manh tràng, đại tràng lên, đại tràng góc gan, phần bên phải của đại tràng
ngang, nối hồi tràng - đại tràng ngang bên bên hoặc tận tận.
 Phẫu thuật cắt đại tràng trái: Chỉ định cho ung thư đại tràng từ góc lách tới đại
tràng sigma. Nạo vét hạch, lấy rộng tổ chức u và mạc treo ruột. Đối với ĐTT:
Chỉ định tuỳ vị trí và kích thước khối u mà lựa chọn phẫu thuật sau.
 Phẫu thuật đoạn đại tràng sigma-trực tràng: Áp dụng cho ung thư ở đoạn
cuối của ĐT sigma hoặc phần tiếp nối giữa đại tràng sigma với trực tràng. Phẫu
thuật cắt đại tràng Sigma, sau đó nối đại tràng xuống với trực tràng.
 Phẫu thuật đại tràng ngang: Chỉ định cho ung thư nằm ở giữa đại tràng
ngang, là phẫu thuật cắt bỏ toàn bộ đại tràng ngang bao gồm cả góc gan và
góc lách, sau đó nối đại tràng trái với đại tràng phải.
 Phẫu thuật gần toàn bộ và toàn bộ đại tràng: Chỉ định với các trường hợp


22

nhiều ổ ung thư ở cả đại tràng phải và đại tràng trái hoặc ung thư phối hợp với
nhiều ở polip ở các phần khác của đại tràng, nhất là bệnh đa polip tuyến gia
đình. Phẫu thuật cắt toàn bộ đại trực tràng, ống hậu môn được nối trực tiếp
với hồi tràng sau khi đã được cắt bỏ lớp niêm mạc ống trực tràng, bảo tồn cơ
thắt.

 Phẫu thuật đại tràng mở rộng: Chỉ định cho khối u nguyên phát lan rộng tại chỗ,
là phẫu thuật cắt triệt căn khối ung thư tại đại tràng kèm theo cắt bỏ các tổ chức
ung thư ngoài đại tràng do u xâm lấn rộng ra xung quanh.
 Phẫu thuật Hartmann: Chỉ định ung thư đại tràng sigma hoặc đoạn tiếp giáp
trực tràng. Khối u được cắt bỏ cùng một đoạn trực tràng, đầu trên đưa ra làm
hậu môn nhân tạo, đầu dưới đóng lại. Phẫu thuật Hartmann được áp dụng,
trong những trường hợp cấp cứu hoặc đối với những bệnh nhân gặp khó khăn
về gây mê hồi sức như bệnh nhân cao tuổi.
• Phẫu thuật tạm thời: Là các phẫu thuật chỉ nhằm giảm nhẹ các triệu
chứng, biến chứng hoặc hậu quả xấu của ung thư mà không lấy bỏ triệt
để được các khối ung thư đó [41],[42].
 Cắt u không triệt để: Đây là phương pháp cắt u ở đại tràng nhằm loại bỏ các
biến chứng trực tiếp của nó như tắc ruột, chảy máu, thủng u, không có khả
năng cắt khối di căn.
 Hậu môn nhân tạo: Đây là phẫu thuật nhằm chủ động làm thoát phân và hơi
ra ngoài qua thành bụng, thực hiện khi khối u đại tràng gây tắc hoặc có nguy
cơ gây tắc ruột mà không thể cắt bỏ.
 Nối tắt - dẫn lưu trong: Là phẫu thuật lập lại lưu thông tiêu hoá bằng cách nối
hồi-đại tràng hoặc đại tràng-đại tràng nhằm tạo lưu thông ruột theo đường tắt,
không qua đoạn ruột chứa u, thực hiện khi các khối u gây tắc ruột mà không
có khả năng cắt bỏ.
1.5.2. Điều trị hóa chất
Đối với UTĐT, tại thời điểm chẩn đoán 75-80% các trường hợp có thể
phẫu thuật triệt căn. Mục đích của điều trị hóa chất là tiêu diệt những ổ di căn


23

vi thể và làm giảm nguy cơ tái phát. Hóa chất sau mổ với UTĐT giai đoạn III,
IV được chứng minh là kéo dài thời gian sống không bệnh, thời gian sống

toàn bộ và được coi là phương pháp điều trị chuẩn [43].
Các phác đồ hóa trị thường được sử dụng hiện nay là một trong các
phác đồ FOLFOX 4, FOLFOXIRI, FLOX, XELOX… Các nhà lâm sàng sẽ
chọn lựa phác đồ phù hợp với từng bệnh nhân, giai đoạn bệnh, thể giải phẫu
bệnh.


Một số phác đồ điều trị ung thư đại tràng
Phác đồ FUFA (Mayo Clinic):
5FU

425 mg/m2 da /ngày

Calcium folinate

20 mg/ m2 da/ngày TM ngày 1-5, Chu kỳ 28 ngày

TM ngày 1-5

Phác đồ FOLFOX 4:
Leucovorin 200 mg/ m2 da/ngày truyền trong 2 giờ ngày 1, 2, 15, 16
5FU

400 mg/m2 da /ngày tiêm TMngày 1, 2, 15, 16
600 mg/ m2 da /ngày truyền TM 22 giờ ngày 1, 2, 15, 16

Oxalipatin 85 mg/ m2 da /ngày truyền TM trong 2 giờ ngày 1, 15.
Chu kỳ 4 tuần.
Phác đồ mFOLFOX 6 biến đổi:
Leucovorin 400 mg/ m2 da/ngày truyền trong 2 giờ ngày 1, 15

5FU

400 mg/m2 da /ngày tiêm TM ngày 1, 15
2400 mg/m2 da /ngày truyền TM 46 giờ

Oxalipatin 85 mg/m2 da /ngày truyền TM ngày 1, 15, chu kỳ 4 tuần.
Phác đồ CAPECITABINE:


24

Xeloda 1250 mg/m2 uống 2 lần ngày sau khi ăn, 14 ngày, chu kỳ 21 ngày
Phác đồ XELOX
Oxalipatin

130 mg/ m2 da /ngày truyền TM ngày 1

Capecitabine 1000 mg/m2 uống 2 lần ngày sau khi ăn, 14 ngày
Chu kỳ 21 ngày.
Phác đồ FOLFIRI:
Leucovorin 200 mg/ m2 da/ngày truyền trong 2 giờ ngày 1, 2, 15, 16
5FU

400 mg/m2 da /ngày tiêm TM ngày 1, 2, 15, 16
600 mg/ m2 da /ngày truyền TM 22 giờ ngày 1, 2, 15, 16

Irinotecan

180 mg/ m2 da /ngày truyền TM trong 2 giờ ngày 1, 15.
Chu kỳ 4 tuần.

 Điều trị kháng thể đơn dòng
Kháng thể đơn dòng Bevacizumab, Cetuximab đã chứng minh
được hiệu quả kéo dài thời gian sống cho bệnh nhân UTĐT tái phát và
di căn xa [44]. Tuy nhiên theo khuyến cáo của NCCN 3.2013 thì kháng
thể đơn dòng không có ý nghĩa trong điều trị bổ trợ UTĐT. Việc sử
dụng hóa chất cùng Bevacizumab cũng không được khuyến cáo như là
phương pháp điều trị chuẩn trong điều trị bổ trợ với UTĐT. Lợi ích của
Cetuximab trong điều trị bổ trợ được thực hiện trong nghiên cứu N0147
trên 1760 bệnh nhân UTĐT giai đoạn III có K-ras Wild-type. Tuy nhiên
nghiên cứu đã kết thúc sớm do không có bệnh nhân nào được hưởng lợi
từ việc sử dụng Cetuximab [44],[45].
 Thời điểm bắt đầu điều trị hóa chất bổ trợ:
Thời gian bắt đầu hóa trị liệu bổ trợ sớm nhất có thể, trong thời gian 4
tuần sau phẫu thuật. Richard M, Goldberg tiến hành nghiên cứu điều trị bổ trợ
ung thư đại tràng giai đoạn III, đã chứng minh những bệnh nhân bắt đầu điều
trị bổ trợ trong vòng 4 tuần sau phẫu thuật, có thời gian sống thêm cao hơn


25

những bệnh nhân bắt đầu điều trị muộn hơn. James J, Biagi cũng chỉ ra, nên
điều trị hóa trị liệu bổ trợ sau phẫu thuật sớm nhất có thể, nếu điều trị hóa chất
bổ trợ sau 3 tháng sẽ không mang lại hiệu quả. Dựa trên phân tích kết quả
14.000 bệnh nhân, James J, Biagi cho thấy điều trị bổ trợ bắt đầu muộn hơn 4
tuần sau mổ, cho kết quả tăng nguy cơ tái phát 15%, tăng nguy cơ chết 12%,
so với nhóm được điều trị trước 4 tuần [12].
 Phác đồ điều trị XELOX
* Oxaliplatin.
- Hoạt chất: Oxaliplatin [45],[46].

- Dạng thuốc: lọ 50mg và 100mg.
- Cơ chế tác dụng: Oxaliplatin là thuốc chống UT thế hệ mới của dẫn
chất Platin. Thuốc có ít tác dụng phụ và độc tính hơn so với Cisplatin. Thuốc
ức chế sinh tổng hợp ADN thông qua ức chế trong thời gian ngắn ARN và
sinh tổng hợp protein.
- Dược động học:
+ Thời gian bán hủy gần với sự chu chuyển tự nhiên của hồng cầu và
albumin huyết thanh.
+ Thuốc đào thải chủ yếu qua thận, không di qua hàng rào máu não.
- Chỉ định: Điều trị UT đại tràng, dạ dày, tụy.
- Chống chỉ định: BN đang bị suy thận, đang cho con bú.
- Tác dụng không mong muốn:
+ Triệu chứng thần kinh ngoại biên: Tê ngón tay, chân hay xung quanh
miệng hay cổ họng.
+ Rụng tóc: Mức độ trung bình.
+ Viêm niêm mạc miệng.
+ Rối loạn tiêu hóa: Buồn nôn, nôn và tiêu chảy.
+ Làm giảm số lượng tế bào máu.