Nghiên cứu tổng hợp một số vinyl polyme ứng dụng làm tá dược

MỞ ĐẦU

Ngày nay những công trình nghiên cứu để chế tạo ra các loại thuốc chữa
bệnh phục vụ chăm sóc sức khỏe của con người được đặc biệt ưu tiên và phát triển
rất mạnh mẽ trên thế giới. Song song với việc nghiên cứu để xác định phối liệu cho
nhân thuốc là nhiệm vụ nghiên cứu để lựa chọn ra vật liệu làm màng bao thích hợp
đối với từng loại thuốc. Yêu cầu đặt ra đối với màng bao ứng dụng trong sản xuất
thuốc viên cũng rất ngặt nghèo: ngoài yêu cầu về khả năng tương thích, phù hợp
với thành phần cấu tạo của thuốc màng bao viên còn cần phải có độ thấm nước và
thấm oxy thấp, nhiệt độ tạo màng thấp, độ bền xuyên thủng cao...
Hiện nay, thuốc sản xuất trong nước đã có những bước tiến vượt bậc: chất
lượng thuốc đã được nâng cao, chiếm khoảng 50% thị phần dược phẩm của Việt
Nam. Nhưng nhìn chung thuốc do Việt Nam sản xuất chưa thể cạnh tranh được với
thuốc ngoại nhập. Việc thâm nhập ra thị trường nước ngoài, đặc biệt là các nước
phát triển là hết sức khó khăn và hiện tại có thể nói là gần như chưa thể. Năng lực
cạnh tranh yếu của thuốc Việt Nam có thể có nhiều nguyên nhân, nhưng nguyên
nhân cơ bản là chất lượng thuốc chưa cao. Một trong những nguyên nhân dẫn đến
chất lượng thuốc của Việt Nam chưa cao là do nguyên phụ liệu sản xuất trong nước
cho ngành còn hạn chế, chất lượng thấp, thiếu ổn định. Vì vậy, yêu cầu cấp bách
đặt ra là cần nghiên cứu phát triển những sản phẩm hóa dược có tính đột phá về
chất lượng.
Xuất phát từ tình hình nghiên cứu trong và ngoài nước, chúng tôi lựa chọn đề
tài luận án "Nghiên cứu tổng hợp một số vinyl polyme ứng dụng làm tá dược" với


mục tiêu tổng hợp 3 loại copolyme đạt các chỉ tiêu chất lượng dược điển và ứng
dụng bao phim cho viên nén paracetamol.
Đối tượng và phạm vi nghiên cứu:
- Nghiên cứu lựa chọn các yếu tố phù hợp để tổng hợp 3 loại copolyme:
copolyme N-vinyl pyrrolidon-vinyl acetat (VP-VA), copolyme methacrylic acidmethyl methacrylat (MAA-MMA), copolyme methacrylic acid-ethyl acrylat
(MAA-EA).

- Xây dựng quy trình chế tạo 3 loại copolyme trên quy mô 2kg/mẻ.
- Đánh giá chất lượng sản phẩm theo tiêu chuẩn dược điển.
- Thử nghiệm vai trò làm tá dược bao phim của các copolyme tổng hợp.
Tính mới của luận án:
- Nghiên cứu một cách hệ thống quá trình tổng hợp các copolyme để đưa ra
các điều kiện tối ưu cho quá trình tổng hợp cũng như xác định các hằng số đồng
trùng hợp của các đơn vị monome và tính chất sản phẩm thu được từ những điều
kiện trên.
- Xây dựng quy trình chế tạo và đánh giá tính chất các sản phẩm copolyme thu
được từ quy mô pilot(2kg/mẻ) phù hợp với vai trò làm tá dược theo tiêu chuẩn
Dược điển Anh 2007.
- Thử nghiệm vai trò làm tá dược bao phim trên viên nén paracetamol của các
copolyme thu được từ dây truyền pilot cùng với việc so sánh với các tá dược
cùng loại trên thị trường cho kết quả tương.


CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN VẤN ĐỀ NGHIÊN CỨU
1.1. Tổng quan về tá dược
Tá dược là các chất phụ thêm vào dược phẩm nhằm làm thuận lợi cho quá
trình sản xuất thuốc, tạo cho dược phẩm có khối lượng, màu sắc, mùi, vị thích hợp
hoặc tiện dụng, dễ bảo quản, tăng độ ổn định của thuốc, giải phóng dược chất tại
nơi mong muốn, phát huy tối đa tác dụng của dược chất, hạn chế tác dụng phụ và
độc tính. Như vậy, tá dược có th ể có vai trò là chất độn, chất mang, dung môi hòa
tan, chất điều chỉnh pH, tăng độ nhớt, chất nhũ hóa, chất chống oxi hóa, chất bảo
quản [1,2].
Việc lựa chọn tá dược là một khâu quan trọng trong quá trình bào chế, vì
theo quan điểm sinh dược học, tá dược ảnh hưởng trực tiếp đến sinh khả dụng
(SKD) của các dạng thuốc bào chế. Tùy theo mục đích sử dụng trong quá trình bào
chế sẽ lựa chọn các loại tá dược có chức năng khác nhau bao gồm [3,4]:
- Điều chỉnh độ hòa tan và sinh khả dụng của dược chất

- Nâng cao tính ổn định của dược chất trong công thức bào chế
- Góp phần duy trì cấu tạo của các dược chất.
- Là các tác nhân làm thay đổi áp suất thẩm thấu và pH.
- Có vai trò như chất chống oxi hóa, tác nhân nhũ hóa, tác nhân liên kết
- Chống lại sự kết khối hay phân rã của viên thuốc.
Các tá dược có thể nhận được từ các nguồn khác nhau (tự nhiên, động vật,
thực vật, bán tổng hợp hay tổng hợp) sử dụng các công nghệ sản xuất khác nhau để
đạt được các ứng dụng và chức năng mong muốn [3]. Các tá dược được phân loại


theo các dạng khác nhau dựa trên chức năng của chúng (chất pha loãng/chất độn,
liên kết, phân rã, trơn trượt, bôi trơn…) thường thể hiện đầy đủ các đặc trưng sử
dụng và tính năng kỹ thuật (tỷ trọng, phân bố kích thước hạt, diện tích bề mặt, hàm
lượng nước…) dựa vào việc sử dụng chúng trong các công thức, quá trình sản xuất
và dạng bào chế mong muốn. Các loại tá dược cùng một loại có thể có những vai
trò khác nhau, bảng 1.1 [5] đưa ra định nghĩa và vai trò của các loại tá dược có
trong công thức bào chế viên nén:
Bảng 1.1. Định nghĩa và vai trò của các loại tá dược
Vai trò tá
dược
Chất độn pha loãng

Định nghĩa
Chất độn được thêm vào làm tăng khối lượng của sản
phẩm. Ví dụ chất độn làm tăng kích thước của viên thuốc
hay của nhộng, thuận tiện cho quá trình sản xuất và sử

Chất liên kết

dụng.

Một số thành phần dược chất yêu cầu phải có chất liên
kết trong quá trình tạo viên. Chất này cung cấp sự gia
cường cần thiết cho liên kết trong suốt quá trình nén tạo
viên. Chất liên kết thông thường hay sử dụng như: tinh
bột, đường, cellulose hay các sản phẩm biến tính của
cellulose (như cellulose vi tinh thể, hydroxypropyl
cellulose) lactose, xylitol, sorbitol hay maltitol. Chất liên
kết có thể sử dụng dưới dạng khô hay dạng dung dịch

Chất phân rã

Thường được thêm vào với mục đích đảm bảo viên nén
bị phá vỡ một phần khi tiếp xúc với môi trường chất lỏng

Chất bôi trơn

Chống lại sự hình thành dưới dạng cục của các thành
phần


thuốc và hiện tượng dính của viên vào thiết bị sản xuất
hay thiết bị vào nang. Chất bôi trơn làm giảm lực ma
sát giữa chất rắn và thành thiết bị. Các loại khoáng thông
dụng như talc hay silica và các muối sterat như magie
stearat hay stearic acid thường được sử dụng nhiều nhất
với vai trò là chất bôi trơn cho các công thức dạng viên
hay nang cứng gelatin
Chất trơn trượt

Chất trơn trượt được sử dụng để thúc đẩy lưu lượng

bột bằng việc giảm ma sát và sự liên kết giữa các hạt.
Trong một số trường hợp, chất trơn trượt ở dạng dung
dịch do một số vấn đề về việc thay đổi khối lượng trong
quá trình nén và vào nang như là kết quả của việc cải
thiện tính chảy của bột. Nhìn chung, vật liệu có tính trơn
trượt tốt thì có tính bôi trơn kém.

Các tá dược đóng vai trò then chốt trong quá trình sản xuất, tính ổn định, an
toàn và đặc tính của dạng bào chế. Bởi vậy, các tính chất quan trọng của tá dược có
thể ảnh hưởng đến đặc tính của sản phẩm cần phải được đánh giá và kiểm soát để
đảm bảo đặc tính sản phẩm là đồng nhất trong suốt quá trình sử dụng sản phẩm
[6,7]. Ảnh hưởng của tá dược tới quá trình bào chế thuốc được trình bày trong
bảng 1.2.


Bảng 1.2. Ảnh hưởng của tá dược lên quá trình bào chế
Thông số
dạng

Ảnh hưởng của các tá dược

bào

chế ổn định
Tính

Giảm thiểu quá trình hút ẩm trên bề mặt sản phẩm, qua đó
bảo vệ dược chất không bị phân hủy bởi quá trình thủy phân.

Khả

gia công

năng - Diện tích bề mặt, năng lượng tự do bề mặt, khuyết tật của
tinh thể và khả năng biến dạng ảnh hưởng đến khả năng
nén đối với thiết bị tạo viên tốc độ cao thông qua việc
giảm quá trình dừng nén
- Sự phân bố kích thước hạt và hình dạng ảnh hưởng đến các
tính chất chảy, hiệu quả với quá trình trộn khô.
- Khả năng nén, khả năng chảy và khả năng pha loãng ảnh
hưởng tới sự lựa chọn của quá trình nén trực tiếp trong
sản xuất.

Đặc tính

Các tính chất kết dính, năng lượng bề mặt tự do và khả
năng giữ nước ảnh hưởng tới khả năng rã và hòa tan

Nhìn chung, tá dược có một số yêu cầu đặc biệt cụ thể như [8]:
- Không tương tác với thuốc
- Ổn định trong quá trình bảo quản
- Trơ về mặt dược lý
- Chi phí thấp, khả thi


1.2. Các polyme dùng trong tá dược
1.2.1. Các polyme tự nhiên
Việc sử dụng các polyme tự nhiên cho ứng dụng dược phẩm rất được quan
tâm vì chúng có hiện quả kinh tế, có sẵn, không độc, có khả năng thay đổi hóa học,
khả năng phân hủy sinh học và với một số ít còn có khả năng tương thích sinh học.
Các polyme tự nhiên có khả năng tái sinh và nếu được trồng và thu hoạch một cách

bền vững, chúng có thể đáp ứng một nguồn cung cấp thường xuyên cho nguồn
nguyên liệu đầu vào. Tuy nhiên, các hợp chất có nguồn gốc tự nhiên cũng đặt ra
những thách thức như lượng hoạt chất chiết tách và tổng hợp là rất nhỏ và có cấu
trúc phức tạp, các thành phần có thể khác nhau tùy theo vị trí địa lý của cây trồng
và những thay đổi khác nhau theo mùa. Điều này có thể làm cho quá trình tách các
hoạt chất là chậm và quá trình tinh chế trở lên phức tạp và khó khăn hơn [9,10].
Trong tá dược, các chất này có vai trò khác nhau như chất kết dính, chất
tương hợp hoặc các chất điều chỉnh quá trình nhả thuốc, các dạng màng phủ, chất
làm đặc hoặc các chất làm tăng độ nhớt, ổn định, các chất phân hủy, các chất hòa
tan, các chất nhũ hóa, chất tạo gel và các chất kết dính sinh học. Các polyme sử
dụng phổ biến trong các ứng dụng tá dược như cellulose, hemicellulose, inulin, tinh
bột...[10, 11]
1.2.1.1. .1. Cellulose và các dẫn xuất
Cellulose là một thành phần cấu trúc cơ bản của các thành tế bào trong thực
vật và sẵn có nhất trong tự nhiên. Các polysaccharit tuyến tính, không phân nhánh,
bao gồm các đơn vị β-1.4-glucose và nhiều phân tử cellulose hình song song hình
thành các vi sợi tinh thể chống lại sự tương tác của các enzym [12]. Các sợi tinh thể


dài đó là thẳng hàng với các sợi khác để tạo lên cấu trúc dạng thành tế bào[13-15].
Cấu trúc tổng quát của cellulose và các dẫn xuất được trình bày trong hình 1.1.
OR5

CH2OR1
O
OR2

O

O

OR4
O
OR3

CH2OR6

n

Hình 1.1. Công thức tổng quát của các dẫn xuất cellulose
Tùy thuộc vào đặc trưng số lượng nhóm thế mà các dẫn xuất của cellulose có
tên gọi và đặc trưng tính chất khác nhau. Dưới đây là bảng tổng hợp các dẫn xuất
của cellulose.
Bảng 1.4. Tên gọi của các dẫn xuất cellulose theo các nhóm thế
Tên gọi các dẫn
xuất

Các nhóm thế

Cellulose

R1, R2, R3, R4, R5, R6 = -H

Carboxymethyl cellulose (CMC)

R2, R3, R4, R6 =
-H;
R1,
R5=-

CH2COO
Ethyl
(EC)

cellulose

R1, R2, R4 = - C2H5;
R3, R5, R6 = -H

Methyl cellulose
(MC)

R1, R2, R4 = - CH3;

Hydroxypropyl cellulose (HPC)

R1, R2, R4 = -CH2CH(OH)CH3;

R3, R5, R6 = -H

R3, R5, R6 = -H

Ghi chú

Vị trí và số lượng
nhóm thế có thể thay
đổi tùy thuộc vào mức
độ
Vị thế
trí và số lượng

nhóm thế có thể thay
đổi tùy thuộc vào mức
độ
Vị thế.
trí và số lượng
nhóm thế có thể thay
đổi tùy thuộc vào mức
độ
Vị thế
trí và số lượng
nhóm thế có thể thay
đổi tùy


thuộc vào mức độ thế
Hydroxylpropyl methyl cellulose
(HPMC)

R1,

R2

=

Cellulose acetat
(CA)

R1, R2, R6, R4 = -COCH3;

Hydroxypropyl methyl cellulose acetat

succinat
(HPMC-AC)

R1, R2, = - CH2CH(OH)CH3;
R3=-CH3,
R4=-COCH3,
R5=COCH2CO2H; R6=-H

Cellulose - acetat
butyrat (CAB)

R4,R1= - COCH3; R3, R6=COCH2CH2CH3; R2, R5=H

Cellulose - acetat
Phthalat (CAP)

R4,R1= - COCH3; R2, R5=-H

CH2CH(OH)CH3;

R3,

R4=-CH3; R5, R6 = -H
R3, R5 = -H,

R3, R6=-CO(C6H4)COOH;

Vị trí và số lượng
nhóm thế có thể thay
đổi tùy thuộc vào mức

độ
Vị thế
trí và số lượng
nhóm thế có thể thay
đổi tùy thuộc vào mức
độ
Vị thế
trí và số lượng
nhóm thế có thể thay
đổi tùy thuộc vào mức
độ thế.
Vị trí và số lượng
nhóm thế có thể thay
đổi tùy thuộc vào mức
độ
Vị thế
trí và số lượng
nhóm thế có thể thay
đổi tùy thuộc vào mức
độ
Vị thế
trí và số lượng

R1= - CH3; R5, R3=H;
Hydroxypropyl methyl cellulose
nhóm thế có thể thay
R2,
R6=đổi tùy thuộc vào mức
CH2CH(OH)CH3; R4 =
phthalat(HPMCđộ thế

CO(C6H4)COOH
Một số dẫn xuất của cellulose được ứng dụng phổ biến như:
- Natri carboxy methyl cellulose (CMC natri)
Natri carboxy methyl cellulose là một carboxynat của cellulose dạng polyme
anion dễ tan trong nước nóng hoặc lạnh. CMC natri được sử dụng rộng rãi trong
công thức thuốc sử dụng qua đường miệng và bôi ngoài da. Độ nhớt của polyme


khác nhau tuỳ thuộc vào mức độ trùng hợp. Mức độ trùng hợp càng cao thì độ nhớt
càng cao. CMC natri đã được sử dụng rộng rãi như làm tác nhân tạo độ nhớt trong
hệ phân tán và một số chế phẩm bôi ngoài da. Nó hoạt động như một chất kết dính,
chất rã ở dạng viên nén và viên nang [16, 17]. Sự khác nhau gữa các loại phụ thuộc
vào giá trị độ nhớt của chúng để tạo ra các ứng dụng trong dược phẩm khác nhau.
Nồng độ cao hơn (3-6% w/w) của loại có độ nhớt trung bình thường được sử dụng
cho dạng bột nhão.
- Ethylcellulose (EC)
EC được sử dụng rộng rãi trong các công thức kiểm soát quá trình giải phóng
thuốc qua đường miệng. Các polyme ở dạng dung dich hay phân tán có thể được áp
dụng vào các viên nén, viên pallet, hoặc dạng bào chế thuốc uống khác như một
màng mỏng để kiểm soát việc giải phóng thuốc theo cơ chế khuếch tán [18]. EC
hòa tan trong nước kém; tuy nhiên độ hòa tan có thể được thay đổi bằng cách bổ
sung hypermello [19] hoặc một chất hóa dẻo [20]. Lớp phủ EC được sử dụng trong
vai trò ngăn mùi cũng như để cải thiện sự ổn định của thuốc. EC cũng đã được sử
dụng với vai trò tác nhân thay đổi khả năng giải phóng thuốc của dạng bào chế,
trong đó EC được sử dụng như là một chất nền [21]. Ngoài vai trò là tác nhân kiểm
soát phóng, EC cũng được sử dụng như chất kết dính trong công thức viên thuốc,
chất làm đặc trong các loại kem, sữa tắm và gel bôi ngoài da, các hệ phân tán vv...
- Methylcellulose (MC)
Tùy thuộc vào mức độ trùng hợp hay trọng lượng phân tử, độ nhớt của
polyme có thể thay đổi. Mức độ thay thế của nhóm methoxyl ảnh hưởng đến các

tính chất vật lý của MC, chẳng hạn như khả năng hòa tan của nó và độ nhớt. MC


được sử dụng làm chất kết dính cho viên, chất rã cho viên nén và nang, tác nhân
phủ, tác nhân nhũ hóa, tác nhân tạo độ nhớt. MC là cũng được sử dụng như thuốc
®

nhuận tràng rời (Citrucel ) [22]. MC với độ nhớt thấp tới trung bình đã được sử
dụng trong các công thức viên nén với vai trò hoặc như chất kết dính (1-5% w/w)
hoặc như chất rã (2-10% w/w) hoặc là tác nhân duy trì quá trình giải phóng thuốc
(5-75% w/w). MC với độ nhớt thấp được sử dụng như là một chất nhũ hoá (1-5%
w/w). MC đã được sử dụng làm chất dẫn trong ngành nhãn khoa (0,5-1% w/w).
MC có thể được phân tán chậm trong nước lạnh và không hòa tan trong nước nóng.
- Hydroxypropyl cellulose (HPC)
Giống như các dẫn xuất cellulose khác, tính chất vật lý khác nhau tùy thuộc
vào mức độ thay thế của các nhóm thế. Tương tự như các dẫn xuất cellulose khác,
HPC cũng được sử dụng như một chất kết dính cho viên nén, tác nhân làm đặc,
phân tán, phủ, kiểm soát quá trình giải phóng thuốc [23]. HPC ở nồng độ nồng 1535% w/w được sử dụng trong công thức viên nén với vai trò chất nền và qua đó
kiểm soát quá trình giải phóng của thuốc. HPC tan hoàn toàn trong nước ở nhiệt độ
dưới 38∘C và không hòa tan trong nước nóng.
- Hydroxypropyl methylcellulose (HPMC)
HPMC được gọi tên chính thức là hypromello trong trong nhiều dược điển
khác nhau. HPMC theo dược điển Hoa Kỳ-36 (USP-36) được xác định là hỗn hợp
của methyl và hydroxypropyl ete cellulose [24].
Hypromello có rất nhiều cấp phẩm chất khác nhau tùy theo độ nhớt. Ví dụ,
trong hypromello 1828, hai chữ số đầu tiên thể hiện phần trăm của nhóm metoxy


(-OCH3), hai chữ số cuối thể hiện phần trăm của nhóm hydroxypropoxy (OC3H6OH). Hypromello được sử dụng rộng rãi như một chất kết dính cho viên nén
[25] và trong màng phủ [26]. Ngoài ra, nó còn là một thành phần tá dược chính

trong lĩnh vực phát triển viên nén phóng thích thuốc kéo dài [27]. Tương tự như các
dẫn xuất cellulose khác, HPMC cũng được sử dụng như một tác nhân tạo độ nhớt
trong các công thức thuốc dạng chất lỏng. Dung dịch thuốc nhỏ mắt có chứa
hypromello đã được đề cập đến trong Dược điển [28].
- Hydroxypropyl methylcellulose acetat succinat (HPMC-AS)
Hydroxypropyl methylcellulose acetat succinat là một hỗn hợp của acid
axetic và este của acid monosucxinic của hypromello [29]. HPMC-AS được sử
dụng rộng rãi với vai trò là tác nhân phủ, tác nhân kiểm soát quá trình giải phóng
thuốc, tac nhân cải thiện tính tan. Polyme này không tan trong khoảng pH của dạ
dày và do đó được sử dụng như một tác nhân phủ. Polyme này được phân loại theo
tính tan ở các pH khác nhau. HPMC-AS cũng được nghiên cứu trong công nghệ
đùn nóng chảy.
- Cellulose Acetat (CA)
Cellulose acetat nhận được được

bằng

cách

xử

lý

cellulose

với anhydrit acetic trong sự có mặt của xúc tác acid. Chúng có rất nhiều loại khác
nhau dựa trên phần trăm axethyl hóa và trọng lượng phân tử. Cellulose acetat có
được sử dụng rộng rãi trong các công thức bào chế cho quá trình giải phóng thuốc
kéo dài và tạo lớp phủ tránh mùi. Do bản chất của cellulose acetat là chất bán thấm
nên đã được sử dụng trong việc phát triển các công thức bào chế dưới dạng bơm

thẩm thấu dẫn đến tác dụng điều chỉnh quá trình giải phóng thuốc. Hệ thống phân
phối thuốc sử dụng màng bán thấm CA được trình bày tại hình 1.2.

Hình 1.2. Hệ thống phân phối thuốc sử dụng màng bán thấm CA
Màng bán thấm cho phép các chất lỏng sinh học đi vào trong hệ thống phân
phối thuốc có tác dụng đẩy lớp thuốc ra bên ngoài [30].
Cellulose acetat từ lâu đã được sử dụng như một tác nhân phủ tránh mùi.
Ngoài ra, nó cũng được ứng dụng rộng rãi trong phân phối thuốc qua da.
- Cellulose acetat butyrat (CAB)
CAB thu được từ phản ứng của cellulose, acid axetic hoặc anhydrit axetic, và
acid butyric hoặc anhydrit butyric. CAB được sử dụng như là một tác nhân điều
chỉnh sự giải phóng thuốc khi kết hợp dưới dạng chất nền hoặc với vai trò chất phủ.
CAB cũng được sử dụng như một màng bán thấm trong phân phối thuốc kéo dài
[31,32].
- Cellulose acetat phthalat (CAP)
Cellulose acetat phthalat thu được bằng phản ứng este một phần của
cellulose acetat với anhydrit phtalic trong sự có mặt của một acid mạnh hoặc base
hữu cơ.
CAP đã được sử dụng rộng rãi như là một vật liệu phủ tan trong ruột. Lớp
phủ tan trong ruột là một lớp phủ bảo vệ điều kiện pH khắc nghiệt của dạ dày. Lớp
phủ tan trong ruột không chỉ được sử dụng để bảo vệ thuốc khỏi điều kiện acid, mà


còn được sử dụng trong việc duy trì quá trình nhả thuốc hay trong việc định hướng
của thuốc tới ruột non hoặc ruột già [33].
- Hydroxypropyl methylcellulose phthalat (HPMC-P)
HPMC-P là một polyme cellulose trong đó các nhóm hydroxyl được thay thế
bằng các nhóm methyl ete, các nhóm 2-hydroxypropyl ete, hoặc phthalyl este.

HPMC-P được hình thành bởi phản ứng este hóa của hydroxypropyl
methylcellulose với anhydrit phtalic. HPMC-P được sử dụng rộng rãi với vai trò là
lớp phủ polyme tan trong ruột trong công thức thuốc sử dụng qua đường miệng.
HPMC-P là một polyme không mùi, nó được ứng dụng như một tác nhân che mùi
trong công thức bào chế, ngoài ra, còn được ứng dụng trong các công thức bào chế
có kiểm soát quá trình giải phóng (quá trình này phụ thuộc vào pH của môi
trường).
1.2.1.2. Hemicellulose
Hemicellulose bao gồm một nhóm các polysaccharit phức tạp liên kết trên bề
mặt các vi sợi cellulose. Các polysaccharit hemicellulose bao gồm các xyloglcan,
xylan, và các mannan, chúng có thể được triết tách từ thành tế bào thực vật với chất
kiềm mạnh. Chúng có các mạch chính là β-1,4-linked D-glycans. Xyloglucan có
mạch chính tương tự như cellulose, nhưng chứa các nhánh xylo gồm 3-4 monome
glucose. Mạch chính β-1,4-linked D-xylan của arabinoxylan chứa các nhánh
arabinose [34]. Cấu trúc phân tử Hemicellulose được trình bày tại hình 1.3..


O
OH

O
OO

OH
OO
OH

OH OH

OO

OH

OH

OH

n

Hình 1.3. Cấu trúc phân tử Hemicellulose
Glucomannan là một polysaccharit của họ mannan các monome D-mannose
và D-glucose được nối với nhau bằng liên kết β-1,4, nhưng tỷ lệ mannose/glucose
có thể khác nhau phụ thuộc vào nguồn cung cấp. Các loại sử dụng thông thường
của glucomannan được gọi là konjac glucomannan. Kết quả nghiên cứu cho thấy
rằng hệ konjac glucomannan có khả năng duy trì tính toàn vẹn và kiểm soát quá
trình nhả của theophylline và diltiazem trong 8 giờ trong môi trường dạ dày và ruột
non. Hỗn hợp của glocomannan và xanthan gum trong loại viên nén tổng hợp cho
thấy có khả năng cao trong việc duy trì và kiểm soát quá trình nhả của thuốc do
tính ổn định của hệ gel của các viên thuốc bằng một mạng lưới các liên kết hydro
nội phân tử giữa hai polyme do đó làm chậm quá trình khuếch tán thuốc.
1.2.1.3. Tinh bột
Tinh bột là loại polysaccharit thực vật tồn tại trong tự nhiên có khối lượng
phân tử cao, gồm các đơn vị glucose được nối với nhau bởi các liên kết α-glycozit.
Công thức phân tử của tinh bột là (C6H10O5)n trong đó n có thể từ vài trăm đến hơn
1 triệu. Cấu trúc của tinh bột (hình 1.4) bao gồm amylose (các monome D-glucose
liên kết với nhau bằng liên kết α-1,4) và amylopectin (các monome D-glucose liên
kết với nhau bằng cả liên kết α-1,4 và α-1,6 [35-37].


Hình 1.4. Cấu trúc hóa học của tinh bột a) Amylo, b) Amylopectin
Tinh bột tự nhiên không thích hợp trong các hệ nhả thuốc do quá trình

trương và bị phá hủy do enzym nhanh dẫn đến nhả quá nhanh của nhiều loại thuốc.
Điều này dẫn đến việc sử dụng các dẫn xuất của tinh bột để chống lại quá trình
phân hủy enzym cũng như tạo lưới và hình thành các copolyme. Tinh bột acetat
hóa được điều chế bằng quá trình este hóa acethyl dẫn đến làm chậm quá trình suy
thoái enzym, có vai trò sử dụng như chất mang thuốc tới đại tràng. Các tinh bột
amylose tạo lưới cao được sử dụng như các tá dược phù hợp cho các dạng bào chế
thuốc dạng rắn dùng cho đường uống với các khả năng dẫn thành phần hoạt tính
cao. Việc tăng khả năng kiểm soát tỷ lệ nhả thuốc có thể thực hiện bằng cách thay
đổi mức độ tạo lưới [38].
Amylo có khả năng hình thành các màng và khi trộn hợp với ethyl cellulose
(Etocel), màng tạo thành có thể bị phân hủy bởi vi khuẩn đại tràng nhưng chống lại
acid dạ dày và các enzym tuyến tụy trong điều kiện xử lý nhiệt. Amylo và Etocel
với tỷ lệ ¼ cho thấy các tính chất duy trì nhả thuốc tối ưu trong dịch dạ dày và ruột
non. Vật liệu màng phủ cho hệ dẫn thuốc tới đại tràng là dung dịch hữu cơ trên cơ


sở amylo-ethyl cellulose. Những màng này dễ bị tiêu hóa bởi các enzym vi sinh vật
trong môi trường mô phỏng đại tràng đưa ra bởi Sinha và Kumria vào năm 2001.
1.2.1.4. Một số gum ứng dụng làm tá dược
Thuật ngữ 'gum' để chỉ các chất hòa tan trong nước không phải là tinh bột
hay polysaccharit và các dẫn xuất được biến tính cấu trúc từ chúng. Mucilat là một
thuật ngữ được sử dụng để mô tả các dạng phân tán dung dịch nhớt được sản xuất
bởi các vi khuẩn. Gums được ứng dụng nhiều trong dược phẩm như chất nhũ hóa,
chất ổn định, chất kết dính và chất rã [39,40].
- Guar gum
Guar gum gần đây là một polyme nổi bật trong dược phẩm với ứng dụng vận
chuyển và giải phóng thuốc. Guar gum là có ứng dụng lớn trong việc giải phóng
thuốc trong đại tràng vì nó chỉ có thể bị phân hủy bởi các enzyme trong khu vực
này của đường tiêu hóa. Guar gum có tác dụng làm cho thuốc không bị giải phóng
trong môi trường của dạ dày và ruột non mà chỉ giải phóng trong đại tràng giống

như một hydrogel, guar gum không thích hợp cho quá trình giải phóng của loại
thuốc tan trong nước vì với loại thuốc này nó sẽ bị rã nhanh chóng nên polyme này
chỉ hữu ích đối với các loại thuốc tan trong nước kém [41].

OH

O

O

OH

OH

OH
O
OH CH2

n

O
OH

OH

O
CH2OH

Hình 1.5. Cấu trúc của guar gum

- Locust bean gum
Locust bean gum (cấu trúc hóa học được hiển thị trong hình 1.6) còn được
gọi là Carob bean gum có nguồn gốc từ hạt của cây họ đậu Ceratonia Siliqua Linn.
Nó được trồng rộng rãi ở khu vực Địa Trung Hải và một khu vực nhỏ trong
California. Những vỏ màu nâu hoặc hạt của cây đậu châu chấu được chế biến bằng
cách nghiền các nội nhũ để tạo thành Locust bean gum và do đó nó không phải là
một chiết xuất của cây bản địa. Locust bean gum chủ yếu bao gồm một
galactomannan polyme trung tính tạo thành từ 1,4-liên kết với các đơn vị của Dmannopyranosyl và cứ mỗi đơn vị chuỗi thứ tư hay thứ năm được thay thế trên C6
với một đơn vị D-galactopyranosyl. Tỷ lệ của D-galactose và D-manose là khác
nhau và điều này được cho là do các nguồn gốc khác nhau của vật liệu như điều
kiện tăng trưởng của thực vật trong quá trình sinh trưởng [42].

Hình 1.6. Cấu trúc của locust bean gum
- Gum arabic


Gum arabic là một polysaccharit tự nhiên thu được từ dịch tiết của cây keo.
Về mặt cấu trúc, gum arabic là một phân tử phân nhánh với chuỗi chính gồm các
đơn vị galactopyranosyl β-D 1,3-liên kết với carbohydrat khác như arabinose, acid
glucuronic và rhamnose cũng có mặt [43]. Gum arabic đã được sử dụng thành công
như là một chất kết dính cho loại thuốc con nhộng dạng nhỏ cho enzyme,
endoglucanase, hoặc được dùng làm lớp phủ để làm cho quá trình giải phóng thuốc
chậm của các enzyme và làm tăng tính ổn định của thuốc. Gum arabic được sử
dụng như một chất giảm quá trình thẩm thấu và quá trình trương nở của viên nén.
Gum arabic sử dụng cho các loại thuốc dạng dung dịch, thuốc giảm đau, với tốc độ
giải phóng khoảng 12 giờ ở độ pH 6,8.
1.2.1.5. Pectin
Pectin là một họ các polysaccharit phức tạp xuất hiện trong các thành xung
quanh sự phát triển và phân chia các tế bào thực vật. Thành phần chính của pectin

là một polysaccharit tuyến tính bao gồm các đơn vị acid α-1,4-linked Dgalacturonic, các cấu trúc tuyến tính bị gián đoạn bởi các vùng phân nhánh cao (cấu
trúc hóa học được thể hiện trong hình 1.7).
Pectin được nghiên cứu như một tá dược trong nhiều loại bào chế thuốc như
phủ lên hệ nhả thuốc đặc biệt cho ruột kết khi trộn hợp với ethyl cellulose, các hệ
nhả thuốc vi hạt cho các chế phẩm thuốc dùng cho mắt và các miếng dán viết
thương ngoài da vùng mắt. Có tiềm năng sử dụng cao như một loại vật liệu trùng
hợp ưa nước để kiểm soát các hệ nhả thuốc, nhưng tính tan trong nước của pectin
góp phần làm cho quá trình nhả thuốc sớm và nhanh [25].


COOCH3 O
OH
O
n
OH

Hình 1.7. Cấu trúc của pectin
1.2.1.6. Inuli
n
Inulin bao gồm một hỗn hợp các oligome và các polyme thuộc các nhóm
gluco-fructan (cấu trúc hóa học được thể hiện trong hình 1.8), có ở thực vật như tỏi,
hành tây, artiso và rau diếp xoăn. Các phân tử inulin chứa từ 2 đến nhiều hơn 60
phân tử fructose liên kết với nhau bằng liên kết β-2,1. Inulin bền trong môi trường
của hệ tiêu hóa trên, nhưng bị phân hủy bởi vi khuẩn ở ruột kết.
Inulin với một mức độ trùng hợp cao được sử dụng để tạo các màng có khả
năng phân hủy bởi vi khuẩn đặc biệt trong ruột kết khi sử dụng kết hợp với
Eudragit RS. Bên cạnh đó, các hydrogel inulin methyl hóa được sử dụng như các
hệ nhả thuốc tới đại tràng [45].
CH2OH
O

OH
CH2

O

OH
n

Hình 1.8. Cấu trúc của inulin
1.2.1.7. Algina
t
Alginat hoặc acid alginic (cấu trúc hóa học được thể hiện trong hình 1.9) là
các chuỗi, các nhánh polysaccharit được tìm thấy trong các loại tảo biển, rong biển
như Laminaria Hyperborea, Ascophyllum nodosum và Macrocystis pyrifera.
Những Polyme này bao gồm hai monome khác nhau trong phân tử của chúng cụ


thể là β-D-mannuronic acid và acid α-L-guluronic liên kết trong α- hoặc β-1,4
glycosidic như các khối chỉ có acid β-D-mannuronic hoặc α- L-guluronic acid trong
homopolymes hoặc xen kẽ hai trong khối polyme. Alginat có trọng lượng phân tử
cao khoảng 20.000 - 600.000 g/mol.
Qúa trình giải phóng thuốc khi sử dụng màng phủ là alginat đã được nghiên
cứu. Thuốc được phủ bằng alginat không bị giải phóng trong dạ dày nhưng giải
phóng trong dịch ruột [46].

Hình 1.9. Cấu trúc của Alginat
1.2.1.8. Carrageena
n
Carrageenan là tên gọi chung của họ polysaccharit sunfat có trọng lượng
phân tử cao thu được từ một số loài rong biển màu đỏ thuộc về loài Rhodophyceae,

đặc biệt là Chondrus Crispus, Euchema spp, Gigartina stellata và Iridaea spp. Có ba
loại cơ bản của carrageenan (cấu trúc hóa học được thể hiện trong hình 1.10):
kappa (κ), iota (ι) và lambda (λ).
Nghiên cứu về khả năng chịu nén của hai κ-carrageenan (Gelcarin® GP-812
NF và GP-911 NF) và một ι-carrageenan (Gelcarin® GP-379 NF) cho thấy những
carrageenan có thể gắn kết chặt chẽ tạo độ đàn hồi cao. Từ đó cho thấy các
carrageenan có thể được sử dụng làm tá dược cho viên nén giải phóng nhanh [47].


Hình 1.10. Cấu trúc của các dạng carrageenan
1.2.1.9. Nhựa thông
Nhựa thông (cấu trúc hóa học được thể hiện trong hình 1.11) là một polyme
tự nhiên có trọng lượng phân tử thấp và thu được từ nhựa dầu của cây thông, từ loài
Pinus soxburghui, Pinus longifolium và Pinus toeda. Nhựa thông chủ yếu gồm các
acid abietic và pimaric và có tính chất tạo màng rất tốt. Nhựa thông và các dẫn xuất
của nó là polyme sinh học đang ngày càng được sử dụng cho các ứng dụng dược
phẩm.
Dẫn xuất của nhựa thông được tổng hợp từ phản ứng của polyethylen glycol
200 và anhydride maleic rất phù hợp để ứng dụng làm màng phủ cho quá trình giải
phóng thuốc nhanh cho viên nén và pellet. Các nghiên cứu khác nhau về màng bao
phim trên cơ sở nhựa thông maleic hóa và glycerol cho thấy tiềm năng sẽ được sử
dụng làm vật liệu phủ trong các sản phẩm dược phẩm cũng như trong quá trình giải
phóng thuốc. Hơn nữa, màng bao phim bằng nhựa thông cho thấy phân hủy sinh
học và tương thích sinh học tương tự như của poly(lactide-co-glycolide) [48].


Hình 1.11. Cấu trúc của nhựa thông
1.2.2. Các polyme tổng hợp
Polyme tổng hợp ngày càng giữ một vai trò quan trọng trong ngành công
nghiệp dược phẩm, đặc biệt trong lĩnh vực nhả thuốc. Trong ngành công nghiệp

dược truyền thống như sản xuất viên nén, polyme được sử dụng như chất kết dính
cho viên để dính kết các thành phần trong viên lại với nhau. Trong các dạng bào
chế tiên tiến và hiện đại thì polyme được sử dụng để bảo vệ dược chất, tránh mùi,
kiểm soát quá trình nhả của thuốc, dẫn thuốc đến vị trí điều trị và làm tăng tính
tương thích sinh học của thuốc [49]. Các polyme sử dụng như chất kết dính trong
viên nén để tăng độ nhớt và kiểm soát quá trình chảy, chất nhũ hóa và chất phân
tán. Polyme còn được sử dụng phổ biến như tác nhân phủ cho tá dược bao phim để
tăng độ ổn định của thuốc, thay đổi đặc tính nhả và tránh mùi khó chịu của thuốc
[50,51].
Ngoài dạng bào chế rắn, polyme còn được ứng dụng trong các dạng bào chế
thuốc dạng lỏng như chất biến đổi tính lưu biến. Chúng được sử dụng để điều chỉnh
độ nhớt của dung dịch hoặc chất ổn định nhũ hóa. Ứng dụng chính của polyme
trong lĩnh vực dược phẩm là kiểm soát quá trình nhả thuốc. Trong lĩnh vực y-sinh,
polyme được sử dụng như các vật liệu thay thế một số bộ phận trong cơ thể người.


Nhìn chung, đặc tính ưu việt của polyme trong các ứng dụng dược phẩm là
khả năng tạo màng (dùng làm màng bao, lớp phủ), chất làm đặc (dùng để thay đổi
tính lưu biến trong dạng bào chế cụ thể), tính gel hóa (kiểm soát quá trình nhả của
thuốc), tính kết dính (chất kết dính cho quá trình tạo viên), tính tan phụ thuộc pH
(kiển soát quá trình nhả trong điều kiện thay đổi pH), chất bảo quản hoặc bao bì
đóng gói.
Trong kỹ thuật bào chế tá dược dạng viên, các polyme tổng hợp như các
homopolyme tạo lưới của N-vinyl-2-pyrrolidon được thương mại hóa dưới tên các
hệ chất nền đáp ứng kiểm soát quá trình nhả của thuốc theo cơ chế khuếch tán hoặc
bào mòn. Các polyme không tan trong nước như polyethylen hoặc
poly(alkymethacrylat) có thể được sử dụng. Trong các trường hợp, các chất nền
được đưa vào bằng quá trình tạo viên hoặc quá trình đùn nóng chảy, trong đó dược
chất được phân tán ở dạng bột. Bởi vì do đặc tính trơ của các vật liệu nền này trong
dịch dạ dày, quá trình nhả thuốc chủ yếu theo cơ chế phân tán và quá trình nhả

thuốc chủ yếu diễn ra trong hệ đường ruột. Thông thường các polyme tan trong
nước được sử dụng để mang các thành phần dược chất dưới các dạng cụ thể như
cấu trúc lớp, lõi hoặc không gian ba chiều. Quá trình nhả dược chất trong thời gian
nhất định thường diễn ra theo cơ chế khuếch tán. Cụ thể, các vật liệu nền trương
trong nước, sau đó hòa tan thuốc ở dạng rắn trong mạng lưới trương của chất nền,
kết quả các dược chất sẽ khuếch tán trong mạng lưới trương. Các polyme này có
thể tan trong hệ tiêu hóa, dẫn dến quá trình hòa tan vật liệu nền và nhả các thành
phần dược chất.
1.2.2.1. Poly(N-vinyl pyrrolidon) và dẫn xuất
- Poly(N-vinyl pyrrolidon)


Poly(N-vinyl pyrrolidon) (PVP) có tên thương mại là povidon được tổng hợp
từ monome N-vinylpyrrolidon, cấu trúc hóa học của PVP được thể hiện trong hình
1.12.

Hình 1.12. Poly(N-viynyl pyrrolidon)
PVP được sử dụng rộng rãi trong các dạng bào chế rắn. Ứng dụng của nó
như một chất kết dính trong các công thức dạng viên được biết đến nhiều trong
ngành công nghiệp dược phẩm. Các polyme hoặc là thêm vào dưới dạng bột khô
hoặc được hòa tan trong một dung môi khi được sử dụng trong kỹ thuật tạo hạt ướt.
Việc sử dụng povidon như một tác nhân hòa tan cũng đã được biết đến trong công
nghiệp. Ứng dụng của povidon với vai trò làm tác nhân phủ được đánh giá rất có
hiệu quả. Bên cạnh đó povidon cũng được sử dụng rộng rãi trong các công thức bào
chế dạng lỏng nhờ đặc tính độ nhớt cao của nó. PVP được sử dụng như tác nhân
phân tán và tạo độ nhớt hoặc là các tác nhân ổn định cho dung dịch và các dạng bào
chế phân tán. Một số sản phẩm của PVP xuất hiện trên thị trường với tên thương
mại là Plasdon, nổi bật là các sản phẩm của hãng BASF [52]. Trong sản xuất thuốc
viên, Plasdon K và Polyplasdon được sử dụng phổ biến nhất. Tùy theo khối lượng
phân tử (giá trị K) của sản phẩm mà có thể phân loại thành nhiều sản phẩm khác

nhau như được trình bày trong bảng 1.5 [53].