Quy trình tổng hợp Ranolazine

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

BÙI MINH HẢI

KHẢO SÁT QUY TRÌNH TỔNG HỢP RANOLAZIN

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ ĐẠI HỌC
KHÓA 2009-2014

Thành phố Hồ Chí Minh – 2014


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

BÙI MINH HẢI

KHẢO SÁT QUY TRÌNH TỔNG HỢP RANOLAZIN

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ ĐẠI HỌC
KHÓA 2009-2014

Giáo viên hướng dẫn: TS. PHẠM NGỌC TUẤN ANH

Thành phố Hồ Chí Minh - 2014


LỜI CẢM ƠN
Sau năm năm học tập tại Đại học Y dược thành phố Hồ Chí Minh, tập thể Quý Thầy
Cô khoa Dược đã trang bị cho em những kiến thức chuyên ngành và những kinh
nghiệm quý báu được đúc kết từ thực tiễn. Đối với bản thân em, điều này có ý nghĩa
vô cùng quan trọng, đây là nền móng vững chắc cho tương lai.
Em xin chân thành cảm ơn các thầy cô trong bộ môn Hoá Hữu Cơ
PGS.TS. Đặng Văn Tịnh
TS. Trương Ngọc Tuyền
TS. Lê Nguyễn Bảo Khánh
ThS. Đỗ Thị Thuý
Ks. Trần Văn Hòa
Ds. Nguyễn Thị Hương Giang
Cô Mai Thị Hồng Xuân
Chị Bùi Đặng Hà
đã tận tình giúp đỡ, tạo mọi điều kiện thuận lợi để em có thể hoàn thành đề tài này.
Em xin chân thành bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến thầy TS. Phạm Ngọc Tuấn Anh,
thầy đã luôn tận tâm hướng dẫn, động viên và truyền đạt những kiến thức, kinh
nghiệm quý báu cho em trong quá trình thực hiện khoá luận.
Em xin chân thành cảm ơn thầy TS. Đặng Văn Tịnh đã dành thời gian xem xét,
đánh giá và phản biện cho đề tài.
Xin gửi lời cảm ơn chân thành đến những người bạn ở bộ môn Hóa Hữu cơ, đã
cùng nhau trải qua những kỉ niệm trong khoảng thời gian cuối của đời sinh viên.
Tp Hồ Chí Minh, ngày 24 tháng 7 năm 2014
Sinh viên: Bùi Minh Hải


MỤC LỤC

4


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CÁC CHỮ VIẾT TẮT
CTCT

công thức cấu tạo

CTPT

công thức phân tử

DCM

dicloromethan

DMF

dimethylformamid

DMSO

dimethylsulfoxid

EtOAc

ethyl acetat

1

H-NMR

phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton 1H

J

hằng số tương tác

d

doublet (đỉnh đôi)

m

multiplet (đỉnh đa)

q

quartet

s

singlet (đỉnh đơn)

t

triplet (đỉnh ba)

IR

phổ hồng ngoại

KLPT

khối lượng phân tử

RO-1

1-(2-methoxyphenoxy)-2,3-epoxypropan

RO-2

1-[3-(2-methoxyphenoxy)-2-hydroxypropyl]piperazin

RO-3

ethyl

2-(4-(2-hydroxy-3-(2-methoxyphenoxy)propyl)piperazin-1-

yl)acetat
SKC

sắc ký cột

SKLM

sắc ký lớp mỏng

5


DANH MỤC CÁC BẢNG

6


DANH MỤC CÁC HÌNH

DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ

7


DANH MỤC CÁC PHỤ LỤC

8


Khóa luận tốt nghiệp dược sỹ đại học – năm học 2013 - 2014
KHẢO SÁT QUY TRÌNH TỔNG HỢP RANOLAZIN
Bùi Minh Hải
Giảng viên hướng dẫn: TS. Phạm Ngọc Tuấn Anh
Đặt vấn đề
Ranolazin là thuốc mới trong điều trị bệnh đau thắt ngực mãn tính, một trong những
nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trên thế giới. Ranolazin với cơ chế chính là chẹn
kênh natri chậm giúp cải thiện lưu lượng mạch vành, đặc biệt ranolazin là thuốc trị
đau thắt ngực duy nhất không gây ảnh hưởng đến nhịp tim và huyết áp. Trong
nghiên cứu này, chúng tôi bước đầu khảo sát quy trình tổng hợp ranolazin.

Đối tượng và phương pháp nghiên cứu
Tổng hợp ranolazin từ guaiacol và 2,6-dimethylanilin qua các giai đoạn sau:
-

Tổng hợp dẫn xuất epoxy bằng phản ứng Williamson.
Tổng hợp các dẫn xuất piperazin bằng phản ứng alkyl hóa amin.
Tổng hợp ranolazin bằng phản ứng amid hóa ester.

Kết quả và bàn luận
-

Tổng hợp được các sản phẩm RO-1, RO-2 và RO-3 với độ tinh khiết cao.
Các kết quả đo điểm chảy, phổ IR, MS, 1H-NMR đều đã được so sánh với

-

các tài liệu đã công bố trên thế giới và cho thấy là hoàn toàn phù hợp.
Tổng hợp RO-1, RO-2, RO-3 với hiệu suất là RO-1 (69%), RO-2 (81%) và

-

RO-3 (47%).
Tối ưu hóa điều kiện tổng hợp RO-1, RO-2 và RO-3.
Khảo sát một số điều kiện phản ứng tổng hợp ranolazin.

9


Final essay for the degree of BS Pharm.- Academic year: 2013 – 2014
STUDY ON SYNTHETIC PROCESS OF RANOLAZIN

Bui Minh Hai
Supervisor: Dr. Pham Ngoc Tuan Anh
Introduction
Ranolazin is the novel agent that used to treat chronic angina, one of leading the
causes of death in the world. The mechanism of action is to inhibit the late phase of
the sodium channel, enhanced coronary vascularization and so far it is the one and
only antianginal agent that will not cause any change in heart rate, or blood
pressure. In this study, we initially investigate the process for the preparation of
intermediate and ranolazine.
Materials and methods
Preparation of ranolazine from guaiacol and 2,6-dimethylaniline through the
following stages:
-

Synthesis of epoxy derivative by Williamson reaction.
Synthesis of piperazine derivatives by N-alkylation reactions.
Synthesis of ranolazine by amidation of ester.

Results and discussion
-

Synthesise the product RO-1, RO-2 and RO-3 with high purity.
All analytical data of the products melting point, IR, MS, 1H-NMR spectra

-

were consistent with that reported in the literature.
Synthesis of RO-1, RO-2, RO-3 in yield RO-1 (69%), RO-2 (81%), RO-3

-

(47%)
Optimization of the reaction conditions of RO-1, RO-2 and RO-3.
Investigation of reaction conditions of ranolazine.

10


Khóa luận tốt nghiệp 2014

Đặt vấn đề

CHƯƠNG 1. ĐẶT VẤN ĐỀ
Đau thắt ngực là một trong những bệnh về tim mạch gây tử vong hàng đầu trên thế
giới. Theo số liệu của hội tim mạch Mỹ (AHA) ước tính có khoảng 82,6 triệu người
mắc bệnh tim mạch năm 2008, chiếm 36,2% các trường hợp mắc bệnh trên thế giới
và trung bình có khoảng 2400 trường hợp tử vong/ngày liên quan tới tim mạch.
Trong đó có bệnh đau thắt ngực là bệnh phổ biến với 9 triệu người (3,9%) mắc bệnh
và có khoảng 500,000 người có nguy cơ mắc bệnh đau thắt ngực ổn định mới, trong
đó nam chiếm 320,000 ca và nữ là 180,000 ca [30].
Ở Việt Nam, bệnh động mạch vành đang càng ngày gia tăng rõ rệt. Theo thống kê
của Sở Y Tế thành phố Hồ Chí Minh thì chỉ riêng năm 2000 đã có 3222 bệnh nhân
bị nhồi máu cơ tim và đã tử vong 122 trường hợp. Trong 6 tháng đầu năm 2001 đã
có 1725 bệnh nhân bị nhồi máu cơ tim [2].
Ranolazin được cục quản lý thuốc và thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) cấp phép sử dụng
trong điều trị bệnh đau thắt ngực từ năm 2006. Ranolazin là thuốc mới với cơ chế
chính là chẹn kênh natri chậm giúp cải thiện lưu lượng mạch vành, đặc biệt không
tác động đến nhịp tim và hạ huyết áp động mạch như các nhóm beta-blocker, chẹn
kênh canxi nên an toàn cho những bệnh nhân sử dụng thường xuyên và lâu dài
trong việc điều trị và kiểm soát bệnh đau thắt ngực ổn định.

Xuất phát từ định hướng phát triển nền công nghiệp hóa dược của Việt Nam đến
năm 2020, dựa trên những công dụng và những ưu điểm trên chúng tôi thực hiện đề
tài “Khảo Sát Quy Trình Tổng Hợp Ranolazin” với các mục tiêu cụ thể như sau:
-

Khảo sát phản ứng tổng hợp 1-(2-methoxyphenoxy)-2,3-epoxypropan

-

(RO-1).
Khảo sát phản ứng tổng hợp 1-[3-(2-methoxyphenoxy)-2-hydroxypropyl]

-

piperazin (RO-2).
Khảo sát phản ứng tổng hợp ethyl 2-(4-(2-hydroxy-3-(2-methoxyphenoxy)

-

propyl)piperazin-1-yl)acetat (RO-3).
Khảo sát phản ứng tổng hợp ranolazin.

11


Khóa luận tốt nghiệp 2014

Tổng quan tài liệu

CHƯƠNG 2. TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1. BỆNH ĐAU THẮT NGỰC
4.2.4. Định nghĩa và phân loại bệnh đau thắt ngực
Đau thắt ngực là một loại đau ngực do giảm lưu lượng máu đến tim. Lưu lượng máu
thấp hơn có nghĩa là trái tim không có đủ oxy. Cơn đau này thường xảy ra với các
hoạt động thể chất hoặc căng thẳng [3].
Đau thắt ngực ổn định là tình trạng không có những diễn biến nặng, bất ổn của cơn
đau thắt ngực trong vòng vài tuần trở lại. Với cơn đau thắt ngực ổn định thì tình
trạng lâm sàng thường ổn định, cơn đau thắt ngực ngắn, xảy ra khi gắng sức, đỡ khi
nghỉ và đáp ứng tốt với nitrat. Đau thắt ngực ổn định thường liên quan đến sự ổn
định của mảng xơ vữa [3].
Đau thắt ngực không ổn định là tình trạng bất ổn về lâm sàng, cơn đau xuất hiện
nhiều và dài hơn, xảy ra khi bệnh nhân nghỉ ngơi và cơn đau ít đáp ứng với các
nitrat. Cơn đau này thường liên quan tới tình trạng bất ổn của mảng xơ vữa động
mạch vành [3].
Hiện nay, phân loại đau thắt ngực theo Hội tim-mạch Canada được sử dụng phổ
biến trên thế giới [20].
Bảng 2.1.1.1.1 Phân loại đau thắt ngực theo Hội tim-mạch Canada
Độ I
Độ II
Độ III
Độ IV

Hoạt động thể chất bình thường (đi bộ, leo cầu thang) không gây đau thắt
ngực. Đau thắt ngực xảy ra khi hoạt động gắng sức, nhanh, kéo dài.
Hạn chế một phần trên hoạt động bình thường. Đau thắt ngực xảy ra khi
đi bộ, lên cầu thang nhanh hoặc xảy ra sau khi ăn, trong thời tiết lạnh,
căng thẳng, hoặc vài giờ sau khi thức dậy.
Giới hạn rõ rệt. Đau thắt ngực xảy ra khi đi bộ 50-100 m, lên một phần
ngưng cầu thang.
Không có khả năng thực hiện bất kỳ hoạt động thể chất nào mà không

mệt, đau thắt ngực sảy ra ngay cả lúc nghỉ.

4.2.5. Nguyên nhân gây bệnh đau thắt ngực ổn định

12


Khóa luận tốt nghiệp 2014

Tổng quan tài liệu

Đau thắt ngực ổn định diễn ra khi tim không đủ oxy cần thiết để đuy trì hoạt động
bơm máu, tình trạng này diễn ra khi hoạt động nâng một vật nặng hay là những
căng thẳng khác của cơ thể dẫn tới tim phải hoạt động vất vả hơn để áp ứng những
tình trạng công việc đó [3].
Những yếu tố ngăn cản việc tiếp nhận oxy của tim như các mảng xơ vữa thành động
mạch. Thành động mạch sẽ trở nên chật hẹp hơn khi các mảng xơ vữa (thành phần
gồm các chất béo, cholesterol, canxi và các thành phần khác hình thành nên máu)
bám lên thành động mạch, phổ biến nhất là các nguyên nhân từ việc rối loạn lipid
máu. Các cục máu đông cũng gây tắc động mạch và làm giảm máu giàu oxy tới tim.
Các yếu tố nguy cơ gây đau thắt ngực ổn định:
-

Béo phì
Tiền sử về bệnh tim mạch
Lipid máu cao hoặc cao huyết áp
Hút thuốc lá
Ít vận động

Ngoài ra còn bao gồm bất kỳ các yếu tố nguy cơ nào làm giảm lượng oxy cần thiết

đến tim. Bữa ăn lớn, thời tiết nóng hay lạnh kéo dài, tập luyện thể dục nặng,
stress… cũng là những nguyên nhân gây đau thắt ngực ổn định.

4.2.6. Tổng quan về các thuốc trị đau thắt ngực
Hiện nay trong phác đồ điều trị đau thắt ngực ưu tiên sử dụng các loại thuốc chống
kết tập tiêu cầu, nhóm statin trong điều trị lâu dài bệnh đau thắt ngực ổn định

[20]

.

Ngoài ra một số các nhóm thuốc khác cũng được sử dụng trong điều trị bệnh đau
thắt ngực như trong Bảng 2.1.1.1.2 [3].

Bảng 2.1.1.1.2 Các nhóm thuốc trị đau thắt ngực
Nhóm thuốc
Hoạt chất
Chỉ định
Tác dung phụ
BetaPropanolol, nadolol, Đau thắt ngực, Suy tim, nhịp tim chậm,
blocker
metoprolol, acebutolol suy tim
ức chế nhĩ thất
13


Khóa luận tốt nghiệp 2014

Chẹn kênh Amlodipin, nifedipin,
Canxi

felodipin,
isardipin,
nicardipin, diltiazem,
verapamil
Nitrat hữu Nitroglycerin,
amyl
cơ
nitrit,
isosorbid
dinitrat,
pentaerythritol
Làm
tan Streptokinase,
huyết khối
urokinase,
anistreptilase
Nhóm mới
Ranolazin

Tổng quan tài liệu

Đau thắt ngực

Tim chậm, ức chế dẫn
truyền nhĩ thất, suy tim
sung huyết, nhức đầu,
chóng mặt, hạ huyết áp
Đau thắt ngực, Đau thắt ngực, nhồi
nhồi máu cơ tim máu cơ tim, tăng huyết
áp, suy tim

Làm tan huyết Có thể gây xuất huyết
khối trị nhồi
máu cơ tim
Đau thắt ngực
Kéo dài QT, táo bón,
buồn nôn, hoa mắt

1.2. GIỚI THIỆU VỀ RANOLAZIN
4.2.7. Cấu trúc
CTCT

Tên khoa học: N-(2,6-dimethylphenyl)-2-(4-(2-hydroxy-3-(2-methoxyphenoxy)
propyl)piperazin-1-yl)acetamid
CTPT: C24H33N3O4
KLPT: 427,54 đ.v.C
Ranolazin là một hỗn hợp đồng phân racemic gồm (R)-Ranolazin và (S)-Ranolazin.

4.2.8. Tính chất hóa lý
Ranolazin dihydrochlorid là dạng bột tinh thể màu trắng kết tinh từ methanol/ether,
dễ dàng tan trong nước [8].
Điểm chảy: 164-166 oC [8].

4.2.9. Cơ chế, tác động
14


Khóa luận tốt nghiệp 2014

Tổng quan tài liệu

Ranolazin là chất ức chế dòng natri vào tế bào ở pha chậm dẫn tới làm giảm nồng
độ natri nội bào và làm giảm sự gia tăng canxi nội bào, làm giảm sự quá tải của
canxi trong thiếu máu cục bộ và tưới máu, giảm sức căng của thất, cải thiện lưu
lượng mạch vành. Ranolazin làm giảm tần số của chứng đau thắt ngực
ranolazin còn hỗ trợ làm giảm các chứng liệt tim
giảm kali huyết chống loạn nhịp tim

[18]

[22]

[26]

. Ngoài ra

, ức chế hERG kênh kali làm

. Ức chế tiết enzym creatin kinase (CK),

lactat dehydrogenase (LDH) và isoenzym CK2 giúp bảo vệ tế bào cơ tim khi xuất
hiện cơn thiếu máu cơ tim cục bộ

[11]

. Ức chế một phần sự oxy hóa acid béo, thay

đổi quá trình chuyển hóa năng lượng ở tim từ quá trình oxy hóa acid béo thành
glucose làm giảm nhu cầu oxy của cơ tim

[12]

. Cải thiện chức năng nội mô động

mạch, ngăn chặn tiến trình hình thành mảng xơ vữa động mạch ở bệnh nhân bị đái
tháo đường type 2 [27], cải thiện HbA1c sau một thời gian điều trị đủ dài [32].

4.2.10. Chỉ định
-

Ranolazin điều trị hiệu quả trong đau thắt ngực mãn tính ổn định, bệnh nhân
đã trải qua cơn đau thắt ngực không ổn định, nhồi máu cơ tim không nghiêm

-

trọng [13].
Chống loạn nhịp tim trên tế bào cơ nhĩ [13].
Kiểm soát đường huyết ở những bệnh nhân bị bệnh tiểu đường [13].
Cải thiện chức năng nội mô, tăng dãn mạch nội mô [13].

4.2.11. Chống chỉ định
-

Suy giảm đáng kể chức năng thận ( ClCr <50ml/phút/1,73m2) [6].
Bị kéo dài khoảng QT từ trước đó [6].
Dùng đồng thời với các thuốc gây nguy cơ kéo dài khoảng QT [6].
Sử dụng đồng thời các thuốc ức chế vừa phải, mạnh CYP3A (diltiazem) [6].
Quá mẫn cảm với ranolazin hoặc bất cứ thành phần nào trong thuốc [6].

4.2.12. Tác dụng phụ
Các tác dụng phụ phổ biến nhất của ranolazin là chóng mặt, buồn nôn, táo bón và

đau đầu. Chỉ ít hơn 2% số bệnh nhân bị tác dụng phụ này [13].

15


Khóa luận tốt nghiệp 2014

Tổng quan tài liệu

Qua tất cả 4 thử nghiệm lâm sàng lớn, ranolazin tại bất kỳ liều nào đều không gây
ra biến đổi lâm sàng đáng kể về nhịp tim hoặc huyết áp trong giống như các nhóm
thuốc khác (nhóm beta-blocker hay chẹn kênh canxi)

[17]

. Đây là một trong những

ưu điểm khi dùng ranolazin thường xuyên và kéo dài.
Ranolazin có thể gây ra một số thay đổi nhỏ thông số như tăng bạch cầu ái toan,
tăng creatinin, giảm hematocrit, và giảm HbA1C ở những bệnh nhân tiểu đường [26].
Ranolazin có thể kéo dài QT một cách phụ thuộc liều, do đó tránh dùng ranolazin ở
bệnh nhân được biết đến dài QT và ở bệnh nhân dùng thuốc có thể kéo dài thời gian
QT [17].

4.2.13. Sử dụng, liều lượng
Sử dụng kết hợp với nhóm chẹn kênh canxi, beta-blocker, nitrat điều trị đau thắt
ngực ổn định

[16]

. Đau thắt ngực mãn tính ổn định bắt đầu với liều 500 mg 2

lần/ngày, tăng dần 1000 mg 2 lần/ngày trong vòng 4-6 tuần [13].

4.2.14. Các chế phẩm có chứa ranlolazin trên thị trường
Được FDA chấp nhận cho phép sử dụng ranolazin trong điều trị đau thắt ngực mãn
tính năm 2006. Hiện nay ranolazin được sản xuất bởi Gilead Sciences dưới dạng
viên nén phóng thích kéo dài 500 mg và 1000 mg sử dụng trong lâm sàng với tên
biệt dược là Ranexa® [26].

1.3. PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP RANOLAZIN
4.2.15. Theo Kluge và các cộng sự
Nhằm nghiên cứu và tổng hợp các dẫn xuất piperazin có tác dụng dược lý được
dùng làm thuốc điều trị các bệnh về tim mạch. Năm 1986, Kluge và các cộng sự lần
đầu tiên đã tiến hành các phương pháp khác nhau để tổng hợp dẫn xuất piperazin
này. Một trong những quy trình tổng hợp ranolazin đó được trình bày như Sơ đồ
2.1.1.1.2.1 [24].

16


Khóa luận tốt nghiệp 2014

Tổng quan tài liệu

Sơ đồ 2.1.1.1.2.1 Quy trình tổng hợp ranolazin theo Kluge và các cộng sự (1986)
Quy trình tổng hợp được tiến hành bao gồm việc tổng hợp dẫn xuất piperazin từ
nguyên liệu guaiacol, sau đó kết hợp với [(2,6-dimethylphenyl)aminocarbonylmethyl]clorid để hình thành (R,S)-Ranolazin. Quy trình tổng hợp của Kluge phải
tiến hành trong thời gian kéo dài, chưa có báo cáo về hiệu suất và kiểm soát tạp chất
trong quá trình tổng hợp.

4.2.16. Theo R. Agiai và các cộng sự
Quy trình tổng hợp ranolazin của R. Agiai đưa ra nhằm cải tiến quy trình tổng hợp
trước đó của bằng sáng chế Hungary số 192,404. Quy trình đã khắc phục được
những nhược điểm của quy trình trước như tăng được hiệu suất tổng hợp ở cuối quá
trình và tránh được việc phải sử dụng một lượng lớn piperazin gây tốn kém [15], [21].

17


Khóa luận tốt nghiệp 2014

Tổng quan tài liệu

Sơ đồ 1.3.1.1.1.1 Quy trình tổng hợp ranolazin theo R. Agiai và các cộng sự (1991)
Các hợp chất 1-amino-3-(2-methoxyphenoxy)propan-2-ol và 2-[bis(2-cloroethylamino)-N-(2,6-dimethylphenyl)]acetamid được tổng hợp theo hai con đường riêng
biệt, sau đó ranolazin được hình thành bằng phản ứng đóng vòng piperazin. Sản
phẩm thu được cho độ tinh khiết cao và hiệu suất tổng hợp toàn quá trình tốt với
32%.

4.2.17. Theo R. Anders, K. Rasmus và A. Thorleif
Cả hai đồng phân (R)-Ranolazin và (S)-Ranolazin đều được dùng trong điều trị đau
thắt ngực. Một số nghiên cứu chỉ ra rằng khi điều trị ở liều trị liệu lớn có rất ít sự
khác biệt giữa tác động của hai đồng phân này, tuy nhiên khi dùng ở liều điều trị
thấp hơn thì có sự khác biệt rõ ràng về tác động dược lý của các đồng phân quang
học [16]. Năm 2005, R. Anders và các cộng sự đã tiến hành tổng hợp riêng biệt hai
đồng phân của ranolazin từ (R)- và (S)-3-chloro-1-(2-methoxyphenoxy) propan-2-ol
bằng cách thủy phân bởi xúc tác enzym lipase từ Rhizomucor miehei (Lipozym RM
IM) hoặc lipase B từ Candida antarctica (Novozym 435)
(R)-Ranolazin cho hiệu suất 31% được trình bày dưới đây:

18

[29]

. Quy trình tổng hợp


Khóa luận tốt nghiệp 2014

Tổng quan tài liệu

Sơ đồ 1.3.1.1.1.2 Quy trình tổng hợp ranolazin theo R. Anders và các cộng sự
(2005)

4.2.18. Theo P. Deshpande và A. Chauhan
Để thu được sản phẩm ranolazin trực tiếp dưới dạng rắn mà không cần phải đi qua
phương pháp sắc ký cột mất thời gian và rất tốn kém. Năm 2006, Deshpande và
Chauhan đã đề xuất một quy trình tổng hợp có tính khả thi áp dụng trong sản xuất
quy mô công nghiệp. Ranolazin tổng hợp được chuyển sang dạng muối
dihydroclorid và kết tinh trong nước dưới dạng thô, sau đó được phối hợp với một
số dung môi để kết tinh lại dưới dạng tinh thể và dạng vô định hình. Quy trình tổng
hợp ranolazin tương đối đơn giản, cho hiệu suất toàn quá trình là 52% và không
mất quá nhiều thời gian, dung môi như các quy trình tổng hợp trước đây [28].

19


Khóa luận tốt nghiệp 2014

Tổng quan tài liệu

Sơ đồ 1.3.1.1.1.3 Quy trình tổng hợp ranolazin theo P. Deshpande và A. Chauhan
(2006)

4.2.19. Theo S. Aalla và các cộng sự
Năm 2009, Zhangu Yao và các cộng sự đã đưa ra quy trình tổng hợp đi từ phản ứng
acyl hóa 2,6-dimethylanilin để tổng hợp dẫn xuất piperazin rồi kết hợp với dẫn xuất
epoxy đi từ guaiacol để tổng hợp ranolazin

[34]

. Tuy nhiên quy trình này vẫn chưa đề

cập đến sự xuất hiện của tạp chất và kiểm soát tạp chất trong quá trình tổng hợp.
Năm 2012, Sampath Aalla và các cộng sự đã tiếp tục nghiên cứu chi tiết sự hình
thành tạp chất, kiểm soát tạp chất, đưa ra quy trình tối ưu hóa tổng hợp ranolazin
với độ tinh khiết 99,9% và hiệu suất toàn quá trình là 47% [31].

Sơ đồ 2.1.1.1.2.2 Quy trình tổng hợp ranolazin theo S. Aalla và các cộng sự (2012)
20


Khóa luận tốt nghiệp 2014

Tổng quan tài liệu

Quy trình tổng hợp và kiểm soát tất cả tạp chất có thể xuất hiện, tất cả các dung môi
sử dụng trong quá trình được tái sử dụng, piperazin còn dư sau phản ứng được thu
hồi toàn bộ.

4.2.20. Theo D. Kommi và các cộng sự
Hầu hết các quy trình tổng hợp trước đây đều chủ yếu sử dụng đến dung môi hữu cơ
cho hiệu suất thấp, phức tạp và tốn kém. Năm 2013, Kommi và các cộng sự đã tiếp
tục nghiên cứu và đề xuất ra quy trình tổng hợp (R,S)-Ranolazin sử dụng môi
trường nước. Quy trình tổng hợp của D. Kommi bao gồm tổng hợp [(2,6dimethylphenyl)-aminocarbonylmethyl]clorid với hiệu suất 94% và tổng hợp (R,S)Ranolazin với hiệu suất 82% [19].

Sơ đồ 2.1.1.1.2.3 Quy trình tổng hợp ranolazin theo Kommi và các cộng sự (2013)
Quy trình tổng hợp của Kommi cho hiệu suất toàn quá trình cao với 77%, đơn giản
hơn với dung môi sử dụng là nước, giai đoạn tổng hợp ranolazin qua ba bước liên
tục mà không cần tiến hành cô lập các sản phẩm trung gian, đồng thời quy trình
được báo cáo chưa có sự xuất hiện của tạp chất nào trong quá trình tổng hợp.

4.2.21. Phương pháp tổng hợp amid từ ester
Theo Bo Ram Kim và các cộng sự
21


Khóa luận tốt nghiệp 2014

Tổng quan tài liệu

Nhận thấy các phản ứng amid hóa ester ngày càng chiếm vị trí quan trọng trong
nghiên cứu tổng hợp các hợp chất hữu cơ. Năm 2012, Bo Ram Kim và các cộng sự
đã tiến hành nghiên cứu và cho thấy tert-butoxid là một tác nhân quan trọng cho
việc chuyển đổi gốc ester thành amid. Phản ứng tạo amid thông qua khảo sát các
base khác nhau, trong các dung môi khác nhau và cho sản phẩm amid với hiệu suất
khả quan (14-95%) [14].

Sơ đồ 2.1.1.1.2.4 Phương pháp tổng hợp amid của Bo Ram Kim và các cộng sự

(2012)
Theo T. Ohshima và các cộng sự
T. Ohshima đã tiến hành khảo sát phản ứng tạo amid giữa amin và ester với nhiều
hợp chất khác nhau cho hiệu suất tổng hợp cao (62-99%). Quy trình phản ứng sử
dụng kiểm natri methoxid, dung môi toluen và đun ở nhiệt độ 50 oC. Quy trình phản
ứng của Ohshima sử dụng điều kiện tương đối đơn giản, rẻ tiền cho hiệu suất tổng
hợp cao, dễ dàng ứng dụng vào quy mô sản xuất công nghiệp [32].

Hình 2.1.1.1.2.4.1 Phương pháp tổng hợp amid theo T. Ohshima và các cộng sự
(2012)

22


Khóa luận tốt nghiệp 2014
cứu

Đối tượng – Phương pháp nghiên

CHƯƠNG 3. ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
1.4. ĐỐI TƯỢNG- NGUYÊN LIỆU-TRANG THIẾT BỊ
4.2.22. Đối tượng nghiên cứu
Đối tượng nghiên cứu của đề tài là ranolazin và các hợp chất trung gian:

Hình 3.1.1.1.1.1.1 Ranolazin và các hợp chất trung gian

4.2.23. Nguyên liệu
Các loại nguyên liệu mà chúng tôi sử dụng trong quá trình tổng hợp được trình bày
theo bảng dưới đây [8]:
Bảng 3.1.1.1.2 Các loại nguyên liệu sử dụng trong quá trình tổng hợp

Tên

CTCT và
CTPT

2,6dimethylanilin
C8H11N
epiclorohydrin

KLPT
(đ.v.C)

Chất lỏng, ít tan trong nước, tan trong
alcohol, hình thành dạng muối trong dung
121,18 dich với acid vô cơ mạnh
Điểm sôi: 213-226 oC. Tỷ trọng:0,97-0,99
Xuất xứ: Mỹ, tinh khiết 99,99%
92,53

C3H5ClO

Tính chất

Chất lỏng, không hòa tan trong nước, tan
được trong rượu, ether, cloroform,
tricloroethylen
23


Khóa luận tốt nghiệp 2014

cứu

ethyl
cloroacetat

C4H7ClO2

guaiacol
C7H8O2
natri methoxid
CH3ONa
natri ethoxid

C2H5ONa

piperazin
C4H10N2
aceton
dicloromethan
dioxan
ethanol
ethyl acetat
methanol
natri cacbonat
natri hydroxid
n-hexan
terahydrofuran

C3H6O
CH2Cl2

C4H8O2
C2H6O
C4H8O2
CH4O
Na2CO3
NaOH
C6H14
C4H8O

Đối tượng – Phương pháp nghiên

Điểm chảy: -25,6 oC. Điểm sôi: 117,9 oC
Tỷ trọng: 1,1812
Xuất xứ: Mỹ, tinh khiết 99,99%
Chất lỏng, không hòa tan được trong
nước, tan được trong alcohol, ether
122,55 Điểm chảy: -26 oC. Điểm sôi: 144-146 oC
Tỷ trọng: 1,1498
Xuất xứ: Trung Quốc, tinh khiết 99,99%
Chất lỏng không màu, hồng khi tiếp xúc
không khí và ánh sáng. Tan trong nước,
glycerol, rượu, cloroform, ether, dầu, acid
124,14
acetic băng
Điểm sôi: 204-206 oC. Tỷ trọng: ~ 1,112
Xuất xứ: Mỹ, tinh khiết 99,99%
Bột màu trắng, chảy. Nhạy cảm với không
khí và độ ẩm, bị phân hủy bởi nước. Hòa
54, 02
tan trong methanol, ethanol

Xuất xứ: Merck, tinh khiết 99,99%
Bột màu trắng hoặc hơi vàng
68,05 Xuất xứ: Merck, tinh khiết 99,99%
Vị mặn, hòa tan tự do trong nước,
glycerol, glycol, không tan trong ether.
pKa : 4,19
86,14
pH của dd 10% : 10,8-11,8
Điểm chảy: 106 oC. Điểm sôi: 146 oC
Xuất xứ: Mỹ, tinh khiết 99,99%
58,08 Xuất xứ: Trung Quốc
84,93 Xuất xứ: Trung Quốc
88,10 Xuất xứ: Trung Quốc
46,07 Xuất xứ: Trung Quốc
88,10 Xuất xứ: Trung Quốc
32.04 Xuất xứ: Trung Quốc
105,99 Xuất xứ: Trung Quốc
40,00 Xuất xứ: Trung Quốc
86,17 Xuất xứ: Trung Quốc
72,11 Xuất xứ: Trung Quốc

4.2.24. Dụng cụ và thiết bị
Dụng cụ
Bình cầu hai cổ: 100 ml, 250 ml
24


Khóa luận tốt nghiệp 2014
cứu

Đối tượng – Phương pháp nghiên

Pipet khắc vạch: 1 ml, 2 ml, 5 ml
Bình lắng gạn: 50 ml, 100 ml
Becher: 50 ml, 100 ml, 250 ml
Erlen: 100 ml
Bình sắc ký, cột sắc ký, vảy inox, cá từ, chày cối, sinh hàn…
Thiết bị
Bếp khuấy từ gia nhiệt, bếp điện
Máy cô quay STUART
Tủ sấy, tủ sấy chân không, tủ lạnh, cân kĩ thuật, cân phân tích
Máy đo IR FTIR 8201 PC
Máy đo MS Shimadzu
Máy đo NMR Bruker 500 Mhz

1.5. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
4.2.25. Phương pháp tổng hợp
Như đã nêu ở phần tổng quan, có rất nhiều các phương pháp tổng hợp ranolazin,
nhưng với điều kiện về trang thiết bị, hóa chất và dung môi hiện có, chúng tôi tiến
hành nghiên cứu quy trình tổng hợp ranolazin theo sơ đồ sau:

25