Benh ung thu

BỆNH HỌC UNG THƯ


We’ve all been waiting,
wondering,
Will we
ever know the truth?
What it’s like washing
windows
When you know that
there are pigeons on the
roof?


KHÁI NIỆM VỀ UNG THƯ
- UT có từ hàng triệu năm, đã phát hiện UT xương ở đuôi thằn
lằn khổng lồ ở Bắc Mỹ
- Phát hiện UT xương ở xác ướp Ai cập cách đây 5000 năm
- Hipocrate (460-375 TCN) xác nhận UT có thể làm chết người.
- UT không phải là bệnh của riêng con người: 2% loài ếch báo
bị UT thận, tỷ lệ UT ở lợn khoảng 1/40.000.
- UT là bệnh phổ biến: 5 triệu TV do UT/năm.
- Tuổi của UT: 1-2% UT da ở tuổi <15, 50% ở tuổi>65.
- Giới: UT đường tiêu hoá, nam/nữ: 10/1. UT phổi: 4-5/1, gan:
6/1, UT trực tràng gần tương đương nhau.
- Tần suất ung thư khác nhau theo địa dư, chủng tộc…


Tû lÖ UT/100.000
d©n

5

1

NAM
2

1. Phổi 29,5
2. Gan 25,4
3. Dạ dày 15,3
4. Đại tràng 16,2
5. Thanh quản
6. Hạch
7. Vòm hầu
8. Thực quản
9. Da
10. Tuyến tiền liệt

3

3
4

4

1

NỮ

6

5
2

1. Vú 19,4
2. Cổ tử cung 16,5
3. Phổi 12,4
4. Gan 6
5. Đại tràng 9
6. Dạ dày 7,3
7. Buồng trứng
8. Tuyến giáp
9. Hạch
10. Da


•14.1 million adults in the world were diagnosed with cancer in 2012.
•There were 8.2 million deaths from cancer in the world in 2012



SINH BỆNH HỌC
UNG THƯ


KH¸I NIÖM
• UT là bệnh TB u phát triển không thể kiểm soát được vì những cơ chế
điều tiết bình thường đã bị tổn hại.
• Thuật ngữ UT xuất phát từ chữ “con cua” của Hy lạp. Hipocrates đã so
sánh sự PT của UT lan rộng với hình dạng của càng cua (Karkinoma =

cancrum: con cua- HL). Galen (Hylạp) đặt ra thuật ngữ sarcoma
(Sarkos: thịt)
• Đột phá quan trọng nhất trong NC UT là khám phá ra việc gây tổn
hại cho vật chất di truyền làm nền tảng cho UT vào 1970.
• Mỗi TB chứa những thông tin di truyền dưới dạng 35.000 cặp gen điều
khiển các hoạt động của tế bào.


-Một TB trở thành UT khi gen nào đó điều khiển tiến trình sống (phân bào) bị tổn hại.
- Gen lỗi này có thể được di truyền hay do các carcinogen gây ra.
- TB thường xuyên tiếp xúc với carcinogen song hiếm khi UT vì:
+ Các TB có thể sửa chữa, thay thế các gen bị tổn hại
+ Phải có nhiều hơn 1 gen bị tổn hại trước khi UT phát triển
+ Hệ thống miễn dịch thờng phá huỷ bất kỳ TB bất thường nào trước khi chúng sinh
sôi nẩy nở thành u.
- UT gặp nhiều ở người lớn tuổi do:
+ TB của họ có nhiều thời gian tiếp xúc với carcinogen để tích luỹ những tổn hại về
di truyền
+ Hệ thống bảo vệ của cơ thể trở nên kém hiệu quả cùng với tuổi tác
+ Dù UT phát triển rất sớm, khả năng phát hiện sớm hạn chế.



- Bs Bert Vogelstein (ĐH John Hopkin) tuyên bố: Tế bào UT
là cái hộp đen, nay cái hộp này đã đợc mở ra, với t cách
là các nhà nghiên cứu, chúng tôi tràn đầy hy vọng.
- BS Denns Slamon (ĐH UCLA- bang California): Bây giờ
chúng tôi bắt đầu nhìn rõ cái gì rạn vỡ, cái gì h hỏng
trong tế bào UT và cố gắng nhắm vào đó.

SINH BỆNH HỌC UNG THƯ
+ Sinh ung thư (carcinogenesis) là quá trình rối loạn tốc độ phân chia tế bào do
tổn thương của DNA. Do đó ung thư là một bệnh lý về gene.
+ Thông thường, một TB bình thường để chuyển dạng sang TBUT phải trải qua
một vài đột biến ở một số gene nhất định. Quá tình này liên quan đến cả hệ
thống gene tiền ung thư (proto-oncogene) và gene áp chế ung thư
(tumor suppressor gene).
+ Gene tiền ung thư mã hoá cho nhóm protein tham gia vào quá trình hình
thành những chất truyền tin (messenger) trong quá trình dẫn truyền tín hiệu tế
bào. Các chất truyền tin này sẽ truyền tín hiệu "tiến hành phân bào" tới chính tế
bào đó hay những thế bào khác. Do vậy, khi bị đột biến, các gene tiền ung thư
sẽ biểu hiện quá mức (overexpression) các tín hiệu phân chia tế bào và làm
các TB tăng sinh thừa thãi, lúc này trở thành những gene ung thư (oncogene).
+ Tuy nhiên, vì các gene ung thư thực chất là các gene cần thiết đối với quá
trình phát triển, sửa chữa và hằng định nội môi của cơ thể, do đó không thể
loại bỏ các gene này khỏi hệ gene nhằm làm giảm khả năng ung thư.


Gen ung thư (Oncogen)
• Các loại oncogen được chia 5 nhóm:
+ Các yếu tố tăng trưởng (growth factors): Các TB trò chuyện với nhau bằng

các chất truyền tin gọi là yếu tố tăng trưởng. Rita Levi Mointalcini đã chứng
minh được yếu tố tăng trưởng sợi thần kinh (NGF- Nerve Growth Factor) là
một chất làm phát triển sợi thần kinh (bà đoạt giải Nobel năm 1986). Cohen
(cùng giải Nobel với Rita) phát hiện ra yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGF).
Nhiều yếu tố tăng trưởng khác (yếu tố tăng trưởng giống Insulin, PDGFplatelet-derived growth factor, Interleukin 2, TP/PD-ECGF- Thymidine
phosphorylase/platelet-derived endothelial cell growth factor, FGFFibroblast growth factor…).
+ Các thụ thể của yếu tố tăng trưởng (g.f .receptors): bình thường có thể hoạt

động hoặc không tuỳ yếu tố tăng trưởng, khi đột biến các gen này làm nó
luôn hoạt động, thí dụ thụ thể tăng trưởng biểu bì (epidermal growth factor
receptor) và her2/neu.


GIA ĐÌNH HER
(Human epithelial receptor) ?
Goàm 4 thaønh vieân: HER1 (EGFR),
HER2,
HER3,
HER4

•HER2 không có ligand * HER3 có kinase bất hoạt


Cấu trúc của thụ thể (protein) HER

Vị trí
gắn kết
ligand

Vị trí bắt cặp

Miền ngoại bào

Miền xuyên màng tế bào

Miền
tyrosine
kinase

Miền
nội bào





+ Các tín hiệu dẫn truyền (signal transducducers): là các đường dẫn
truyền trung gian giữa thụ thể yếu tố tăng trưởng và nhân tế bào. Hai
tín hiệu dẫn truyền được biết nhiều nhất là Abl (proto oncogene -mã
hóa một protein tyrosine kinase nhân tế bào) và ras (Rat sarcoma).
+ Các yếu tố sao chép (transcription factors): là các phân tử cuối cùng
trong đường dẫn truyền để tế bào phân chia như myc trong ung thư
phổi.
+ Các yếu tố điều hoà tế bào chết theo chương trình (progammed cell
death regulators): các phân tử này ngăn cản tế bào tự sát khi nó trở
nên bất thường, làm các tế bào phát triển quá mức thành ung thư, thí
dụ: bcl 2 thấy ở tế bào lymphoma.


GEN ÁP CHẾ UNG THƯ
+ Khác với gene UT, các gene áp chế UT mã hóa cho các chất truyền tin
hóa học nhằm giảm hoặc ngừng quá trình phân chia của tế bào khi phát
hiện thấy có sai hỏng về DNA.
+ Đó là các enzyme đặc biệt có thể phát hiện các đột biến hay tổn thương
DNA và đồng thời khích hoạt quá trình phiên mã của hệ thống
enzyme sửa chữa DNA
+ Điều này nhằm hạn chế tối đa khả năng các sai hỏng này được truyền
cho thế hệ tế bào kế tiếp.
+ Thông thường, các gene áp chế UT sẽ được kích hoạt khi có tổn thương

DNA xảy ra, nhưng một số đột biến có thể bất hoạt protein áp chế UT hoặc
làm mất khả năng truyền thông tin của nó. Điều này làm gián đoạn hoặc
dừng cơ chế sửa chữa DNA, khi đó những tổn thương DNA được tích luỹ
lại dần dần hình thành ung thư.
+ Khi bị đột biến, khiếm khuyết DNA có thể được di truyền qua TB mầm, là
NN của các hội chứng di truyền dễ bị UT.
+ Là đột biến lặn, nghĩa là cả 2 allele cùng bị đột biens mới gây ra hậu quả.


Một số gen áp chế ung thư khác
- p51, p73 (đồng đẳng với p53), chúng được chi phối bởi
các gen p51, p73.
- Gen p21 có tác dụng ức chế sự tăng trưởng của tế bào
ung thư ở giai đoạn G1 trong chu trình nhân lên của tế
bào.
- Gen RB nằm ở vị trí số 14 của cánh dài nhiễm sắc thể số
13, mã hoá phospho- protein nhân. Các đột biến gen RB
(cắt, xoá, ghép đoạn…) thường dẫn tới xóa gen RB. Sự
bất hoạt của gen RB dẫn tới những bất thường của
protein RB và đây được coi là một yếu tố tiên lượng
không tốt của ung thư.


Gen p53
- Trọng lượng 53KDa, ở cánh tay ngắn NST số 17.
- CN điều hoà gen phân chia TB, mở đầu appotosis.
- Bị ức chế bởi biến dị điểm.
- P53 liên kết với các P khác nhau của VR hình thành
phức hợp không hoạt động do vậy VR áp chế p53
và sinh ung thư (Oncoprotein đợc sản xuất bởi

HPV khi kết hợp làm thoái hoá p53). Sự thay đổi
p53 diễn ra ở >50% số ung thư ở người..
 


Dừng lại nếu sự sao chép
DNA không đầy đủ

Dừng lại nếu các NST không gắn với
thoi phân bào

P53, rb, p21


- Ung thư được gây ra bởi sự mất chức năng gen ức chế khối u
(TSGs) và kích hoạt chức năng gen gây ung thư.
- Các gen p53 là gen sinh ung thư quan trọng nhất vì nó được tìm
thấy ở >50% các ung thư.
- Theo quy ước, tên gen được viết bằng chữ in nghiêng.


U lành: Kích hoạt 2 gen sinh ung thư
nhưng gen đè nén u vẫn bình thường
và telomerase không hoạt động.
UT độ ác tính thấp: Kích hoạt 2 gen sinh
ung thư và đột biến 1 gen đè nén u. TB
u phát triển mạnh mẽ nhưng không bất
tử và chết theo chương trình.
UT độ ác tính cao: Kích hoạt 2 gen sinh
ung thư và đột biến 1 gen đè nén u, kích

hoạt telomerase, TB u phát triển mạnh,
bất tử, thoát khỏi apoptosis.