Tổng hợp, cấu trúc và hoạt tính sinh học của một số hợp chất dị vòng chứa nitơ xuất phát từ dẫn xuất Nthế của anilin (LV thạc sĩ)

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN
TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM

TRẦN PHƯƠNG ANH

TỔNG HỢP, CẤU TRÚC VÀ HOẠT TÍNH SINH HỌC
CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT DỊ VÒNG
CHỨA NITƠ XUẤT PHÁT TỪ DẪN XUẤT
N-THẾ CỦA ANILIN
Chuyên ngành: Hóa Hữu cơ
Mã số: 60 44 01 14

LUẬN VĂN THẠC SỸ KHOA HỌC VẬT CHẤT

Cán bộ hướng dẫn khoa học: TS. Dương Ngọc Toàn

Thái Nguyên, năm 2017
i


LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi dưới sự hướng dẫn của
TS. Dương Ngọc Toàn, sự giúp đỡ của các cán bộ giáo viên trường Đại học Sư phạmĐại học Thái Nguyên. Các số liệu nêu trong luận văn là trung thực, có xuất xứ rõ ràng.
Một phần kết quả đã được công bố trên các tạp chí chuyên ngành, phần còn lại chưa
được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm về những số liệu trong luận văn này.

Thái Nguyên, tháng 06 năm 2017
Tác giả luận văn

Trần Phương Anh

Xác nhận của Trưởng khoa Hóa học

Xác nhận của giáo viên
hướng dẫn Khoa học

TS. Dương Ngọc Toàn

PGS.TS. Nguyễn Thị Hiền Lan

ii


LỜI CẢM ƠN
Trong quá trình hoàn thành luận văn này, tôi đã nhận được sự giúp đỡ hết sức
quý báu của các tập thể và cá nhân.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc tới thầy giáo: TS. Dương Ngọc
Toàn, người thầy đã tận tình hướng dẫn, hết lòng giúp đỡ tôi hoàn thành luận văn này.
Tôi xin chân thành cảm ơn tập thể thầy, cô giáo trong khoa Hóa học, tổ bộ môn
Hữu cơ, khoa Sau đại học- Đại học Sư phạm Thái Nguyên đã tạo mọi điều kiện giúp
đỡ cho tôi nghiên cứu, học tập và hoàn thành luận văn.
Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới gia đình, bạn bè, các học viên đã luôn
động viên, khuyến khích giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và hoàn thành luận văn.
Thái Nguyên, tháng 6 năm 2017
Học viên

Trần Phương Anh

iii

MỤC LỤC
Trang

Trang bìa phụ .......................................................................................................................... i
LỜI CAM ĐOAN ................................................................................................................. ii
LỜI CẢM ƠN ...................................................................................................................... iii
MỤC LỤC ............................................................................................................................ iv
DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU ..................................................................................... v
DANH MỤC CÁC HÌNH .................................................................................................. vi
MỞ ĐẦU ............................................................................................................................... 1
Chương 1. TỔNG QUAN .................................................................................................... 4
1.1 SƠ LƯỢC VỀ QUINOLIN.............................................................................................. 4
1.1.1. Các phương pháp tổng hợp quinolin ........................................................................... 5
1.1.2 Tính chất hóa học của quinolin [3],[13] ...................................................................... 7
1.2 SƠ LƯỢC VỀ XETON α,β-KHÔNG NO....................................................................10
1.2.1 Cấu tạo của xeton α,β-không no [4],[13]....................................................................10
1.2.2 Tính chất hóa học của xeton α,β-không no [13] ........................................................10
1.2.3 Các phương pháp tổng hợp xeton α,β-không no [1],[13] ..........................................14
1.3 MỘT SỐ HỢP CHẤT DỊ VÒNG CHỨA NITƠ .........................................................17
1.3.1 Pyrimiđin .....................................................................................................................17
1.3.2 Benzođiazepin ..............................................................................................................22
1.3.3 Pirazolin ........................................................................................................................25

Chương 2. THỰC NGHIỆM ............................................................................................. 27
2.1 SƠ ĐỒ PHẢN ỨNG ......................................................................................................28
Các hợp chất được tổng hợp thông qua sơ đồ dưới đây: ....................................................28
2.2 TỔNG HỢP 4-HIĐROXI-6-METYLPIRANOQUINOLIN-2,5-ĐION
(giai đoạn 1) ........................................................................................................................29
2.3 TỔNG HỢP 3-AXETYL -4-HIĐROXI-N-METYLQUINOLIN-2-ON (giai đoạn 2) ..29

2.4 TỔNG HỢP CÁC XETON α,β-KHÔNG NO (giai đoạn 3) .......................................30
2.4.1 Tổng hợp 3-(4’’-clophenyl)-1-(4’-hiđroxi-N-metylquinolin-2’-on-3’-yl)prop-2-enon ...30
iv


2.4.2 Tổng hợp 3-(4’’-metylphenyl)-1-(4’-hiđroxi-N-metylquinolin-2’-on-3’-yl) prop-2-enon....31
2.4.3 Tổng hợp 3-phenyl-1-(4’-hiđroxi-N-metylquinolin-2’-on-3’-yl) prop-2-enon .......31
2.4.4 Tổng hợp 3-(4’’-hiđroxiphenyl)-1-(4’-hiđroxi-N-metylquinolin-2’-on-3’-yl) prop-2-enon...............36
2.4.5 Tổng hợp 3-(4’’-metoxiphenyl)-1-(4’-hiđroxi-N-metylquinolin-2’-on-3’-yl) prop2-enon.....................................................................................................................................32
2.4.6 Tổng hợp 3-(4’’-bromphenyl)-1-(4’-hiđroxi-N-metylquinolin-2’-on-3’-yl) prop-2-enon ....32
2.4.7 Tổng hợp 3-(3’’-clophenyl)-1-(4’-hiđroxi-N-metylquinolin-2’-on-3’-yl) prop-2-enon .....32
2.4.8 Tổng hợp 3-(3’’-nitrophenyl)-1-(4’-hiđroxi-N-metylquinolin-2’-on-3’-yl) prop-2-enon......33
2.5.CHUYỂN HÓA XETONα,β-KHÔNG NO ĐƯỢC TỔNG HỢP TỪ

3-

AXETYL-4-HIĐROXI-N-METYLQUINOLIN-2-ON THÀNH CÁC DẪN XUẤT
PYRIMIĐIN, BENZOĐIAZEPIN, PYRAZOLIN ............................................................ 33
2.5.1 Chuyển hóa xeton α,β-không no được tổng hợp từ 3-axetyl-4-hiđroxi-Nmetylquinolin-2-on thành các dẫn xuất pyrimiđin .............................................................. 33
2.5.2 Chuyển hóa xeton α,β-không no tổng hợp từ 3-axetyl-4-hiđroxi-N-metylquinolin2-on thành một số dị vòng benzođiazepin ...........................................................................37
2,3-đihiđro-1H-1,5-benzođiazepin (A5) ..............................................................................39
2.5.3 Chuyển hóa xeton α,β-không no được tổng hợp từ 3-axetyl -4-hiđroxi-Nmetylquinolin-2-on thành dị vòng pyrazolin .......................................................................40
2.6 XÁC ĐỊNH TÍNH CHẤT VẬT LÝ CỦA CÁC HỢP CHẤT TỔNG HỢP ĐƯỢC ......41
2.6.1 Sắc kí bản mỏng ...........................................................................................................41
2.6.2 Nhiệt độ nóng chảy ......................................................................................................41
2.6.3 Phổ hồng ngoại (IR).....................................................................................................41
2.6.4 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) ..........................................................................41
2.6.5 Phổ khối lượng (MS) ...................................................................................................41
2.7 THĂM DÒ HOẠT TÍNH SINH HỌC- HOẠT TÍNH KHÁNG VI SINH VẬT
KIỂM ĐỊNH ..........................................................................................................................41

Chương 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ....................................................................... 44
3.1 TỔNG HỢP CÁC CHẤT ĐẦU 3-AXETYL -4-HIĐROXI-N-METYLQUINOLIN-2-ON. ....44
3.2 TỔNG HỢP CÁC XETON α,β-KHÔNG NO TỪ 3-AXETYL-4-HIĐROXI-NMETYLQUINOLIN-2-ON ..................................................................................................44
v


3.3 CHUYỂN HÓA XETON α,β-KHÔNG NO THÀNH CÁC DẪN XUẤT DỊ VÒNG
CHỨA NITƠ. ........................................................................................................................49
3.3.1 Tổng hợp các hợp chất pyrimidin ...............................................................................49
3.3.2 Tổng hợp các hợp chất benzođiazepin .......................................................................56
3.3.3 Tổng hợp các hợp chất Pirazolin.................................................................................64
3.4 THỬ NGHIỆM HOẠT TÍNH SINH HỌC- HOẠT TÍNH KHÁNG VI SINH VẬT
KIỂM ĐỊNH ..........................................................................................................................66

KẾT LUẬN ......................................................................................................................... 67
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN VĂN ............... 68
TÀI LIỆU THAM KHẢO ................................................................................................. 69
PHỤ LỤC

vi


DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU
Bảng 3.1: Dữ kiện vật lý của các xeton α,β- không no tổng hợp được từ 3-axetyl -4hidroxi-N- metylquinolin-2-on ........................................................................................... 48
Bảng 3.2: Dữ liệu vật lý và phổ IR, phổ MS của các hợp chất pyrimiđin tổng hợp
được từ các xeton α,β- không no tương ứng ..................................................................... 50
Bảng 3.3: Dữ kiện về phổ 1H NMR (, ppm, J, Hz) của các 2-aminopyrimiđin (dung
môi DMSO-d6) .................................................................................................................... 53
Bảng 3.4: Dữ kiện về phổ 13C NMR (, ppm, J, Hz) của các pyrimiđin

(dung môi DMSO-d6) ......................................................................................................... 55
Bảng 3.5: Số liệu về tổng hợp và phổ IR của các hợp chất benzođiazepin ................... 57
Bảng 3.6: Dữ kiện phổ 1H NMR của các benzođiazepin ................................................ 58
Bảng 3.7: Dữ kiện phổ 13C NMR của các benzođiazepin (δ: ppm, DMSO-d6)............ 62
Bảng 3.8: Phổ 1H NMR của (Z1), δ (ppm), J: Hz ............................................................ 65
Bảng 3.9: Phổ 13C NMR của (Z1), δ (ppm), J: Hz........................................................... 65
Bảng 3.10: Kết quả hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định của các mẫu nghiên cứu .. 66

v


DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 3.1: Phổ IR của hợp chất 2-amino-6-(4’’-metylphenyl)-4-(4’-hiđroxi-Nmetylquinolin-2’-on-3’-yl) pyrimiđin (P2) ....................................................................... 51
Hình 3.2: Phổ 1H NMR của hợp chất 2-amino-6-(4’’-metylphenyl)-4-(4’-hiđroxiN-metylquinolin-2’-on-3’-yl) pyrimiđin (P2) .................................................................. 52
Hình 3.3: Phổ 13C NMR của hợp chất P2 ......................................................................... 54
Hình 3.4: Phổ IR của hợp chất B1 ..................................................................................... 57
Hình 3.5: Phổ 1H NMR của hợp chất B1 .......................................................................... 60
Hình 3.6: Phổ 13C NMR của hợp chất B1......................................................................... 63
Hình 3.7: Một phần phổ HMBC của B1........................................................................... 63

vi


MỞ ĐẦU
Trên thế giới hiện nay ngày càng xuất hiện nhiều những căn bệnh lạ, những căn
bệnh nan y, những chủng vi khuẩn, vi rút kháng thuốc, v.v. Trước tình hình đó, việc
tìm ra những chủng thuốc mới để chữa trị là một trong những vấn đề cấp bách của toàn
xã hội. Tuy nhiên việc tìm ra một chủng thuốc để đưa vào sản xuất là cả một quá trình
gian nan và đầy thử thách và phải trải qua rất nhiều giai đoạn. Trước hết là phải tổng
hợp được những hợp chất có hoạt tính sinh học cao, có những đặc điểm tương tự so với

các chủng thuốc đã được sử dụng, có những tính chất ưu việt hơn và sau đó mới là thử
nghiệm sản xuất.
Hóa học các hợp chất dị vòng là một lĩnh vực phát triển mạnh mẽ và đã tạo ra
nhiều hợp chất có ứng dụng trong thực tiễn. Trong lĩnh vực đó, dị vòng quinolin giữ
một vai trò quan trọng. Nhiều hợp chất chứa khung quinolin được sử dụng trong các
ngành công nghiệp khác nhau như mỹ phẩm, thực phẩm, chất xúc tác, thuốc nhuộm,
và đặc biệt là trong ngành dược phẩm. Điển hình như quinine, cinchonine, chloroquine,
pamaquine, được sử dụng làm thuốc trị sốt rét. Một số dẫn chất khác của quinolin được
ứng dụng làm thuốc chữa trị ung thư như camptothecin, kháng khuẩn, kháng nấm,
chống lao phổi như bedaquiline. Đáng chú ý là các diarylquinolin hiện nay đang được
xếp vào một trong mười loại kháng sinh thế hệ mới thay thế cho các kháng sinh đã bị
vi trùng kháng lại. Một số dẫn chất khác của quinolin được ứng dụng làm thuốc kháng
sinh, kháng khuẩn, kháng nấm, chống kí sinh trùng gây bệnh, chống lao phổi.
Các xeton ,-không no là một lớp chất hữu cơ mà trong phân tử của chúng có
chứa nhóm vinyl xeton (-CO-CH=CH-). Công thức tổng quát chung của các xeton ,
- không no là:

R1

C

C

C

R2

R3

R4

O

Các xeton,-không no với hệ liên hợp giữa nối đôi vinyl với nhóm cacbonyl
xeton nên cũng có thể coi là những hợp chất trung gian trong quá trình tổng hợp các
hợp chất hữu cơ khác nhau như pirazolin, flavonoit, pirimiđin, benzođiazepin,
benzothiazepin... mà các hợp chất này cũng là các hợp chất có hoạt tính sinh học rất
đáng chú ý. Các 2-pirazolin được biết đến như là một lớp chất có hoạt tính sinh học
1


cao. Có rất nhiều báo cáo đã công bố về hoạt tính sinh học và được công bố có tác dụng
sinh lý mạnh như gây mê, trị bệnh thần kinh, khả năng chống oxy hoá, chống vi trùng,
trị ung thư... Theo [25] thì những hợp chất chứa vòng 2-pirazolin có hoạt tính sinh học
khá cao, có khả năng ức chế được nhiều loại vi khuẩn khác nhau...
Pyrimiđin là dị vòng có ý nghĩa hóa sinh rất quan trọng bởi vì chúng có mặt
trong thành phần của các axit nucleic, vì thế hiện nay nó được các nhà khoa học rất
quan tâm nghiên cứu. Trong các nghiên cứu nhận thấy pyrimiđin có khả năng diệt nấm
[42], diệt cỏ dại [29], chống virut HIV, ức chế hoạt động của khối u, kháng khuẩn,
chống sốt rét, chữa ung thư, thuốc lợi tiểu [41] …
Các dẫn xuất của benzođiazepin được sử dụng rộng rãi như thuốc chống co giật,
thuốc chống lo âu, giảm đau, an thần, trầm cảm, thuốc thôi miên và thuốc gây mê [44].
Trong những thập kỷ gần đây, hoạt tính của dẫn xuất 1,5-benzođiazepin đã được nghiên
cứu đến một số bệnh như ung thư, nhiễm siêu vi và các rối loạn tim mạch, chống viêm,
hạ sốt [32]. Bên cạnh đó, dẫn xuất benzođiazepin cũng có tầm quan trọng trong thương
mại và được sử dụng như là thuốc nhuộm cho sợi acrylic trong nhiếp ảnh [34].
Benzothiazepin và dẫn xuất của nó tạo thành một lớp quan trọng của các hợp
chất dị vòng bởi nó có một loạt các tính chất trị liệu và dược lý [56]. Các dẫn xuất của
benzothiazepin được sử dụng rộng rãi như thuốc giãn mạch, thuốc an thần, thuốc chống
trầm cảm, hạ huyết áp, chống ung thư [58].

Trong lĩnh vực các xeton ,- không no đặc biệt là các hợp chất có chứa các
nhân dị vòng trong phân tử, nhóm nghiên cứu của GS. Nguyễn Minh Thảo đã tiến
hành nghiên cứu trong hơn 10 năm qua. Các kết quả nghiên cứu thu được khá đầy
đủ, phong phú và có hệ thống. Hầu hết các xeton ,-không no đều có hoạt tính
kháng khuẩn và chống nấm. Một số trong đó có khả năng kháng các chủng loại
khuẩn gây mủ xanh nên có hoạt tính chống viêm nhiễm. Đặc biệt hợp chất xeton

,-không

no

đi

từ

3-axetyl-4-hiđroxi-N-phenyl

quinolin-2-on

với

p-

nitrobenzanđehit có khả năng chống ung thư gan và phổi cả in vitro và in vivo với
khả năng kìm hãm khối u lên tới 69%.
Trong các nghiên cứu gần đây [6],[7],[8],[9],[10],[15],[16],[17],[18],[20], ngoài
việc tổng hợp và nghiên cứu các xeton ,-không no, nhóm các nhà khoa học ở Khoa
Hóa học – Trường Đại học Khoa học Tự nhiên – Đại học Quốc gia Hà Nội còn chuyển
2

hoá chúng thành các hợp chất dị vòng khác như hợp chất chứa vòng 2-pirazolin,
benzođiazepin, pyrimiđin, từ các kết quả thu được chúng tôi thấy rằng, việc tổng hợp
các chất chứa dị vòng pyrimiđin, benzođiazepin, 2-pirazolin từ xeton ,-không no
không quá khó khăn. Các sản phẩm tổng hợp được có khả năng chống oxi hoá cao và
đặc biệt có khả năng phát huỳnh quang cho ánh sáng màu xanh, bên cạnh đó các hợp
chất tổng hợp được có hoạt tính sinh học đáng chú ý, nhất là hoạt tính kháng khuẩn,
chống nấm và hoạt tính độc tế bào ung thư.
Từ các phân tích trên, chúng tôi đề xuất đề tài: ‘‘Tổng hợp,cấu trúc và hoạt
tính sinh học của một số hợp chất dị vòng chứa nitơ xuất phát từ dẫn xuất Nthế của anilin”.
Trong đề tài này chúng tôi tổng hợp một số dãy xeton ,- không no đi từ chất
đầu là N-metylanilin, xuất phát từ các xeton ,-không no tổng hợp được chúng tôi
tiến hành tổng hợp ra các hợp chất hữu cơ chứa các nhân dị vòng như: pyrimiđin,
benzođiazepin, pirazolin...đây là những chất theo các công trình nghiên cứu thấy mang
hoạt tính sinh học, từ đó chúng tôi hi vọng sẽ tìm ra được những hợp chất có hoạt tính
sinh học quý giá.

3


Chương 1
TỔNG QUAN
1.1 SƠ LƯỢC VỀ QUINOLIN
Quinolin là một loại hợp chất dị vòng có công thức cấu tạo như sau:
4

5
6

3

7

N

8

2

1

Tính chất vật lý:
- Là chất lỏng nhớt, không màu hoặc có màu vàng nhạt, thẫm màu dần khi tiếp
xúc với không khí và ánh sáng.
- Có mùi đặc trưng, tsôi=237oC, tan trong etanol, benzen, ete và các dung môi
hữu cơ khác.
Quinolin là hợp chất thơm điển hình có cấu tạo một mặt tương tự như piriđin và
benzen, mặt khác nó cũng có điểm tương tự như naphtalen. Tuy nhiên do sự đúc ghép
giữa 2 vòng piridin và benzen nên sự phân bố electron ở các vị trí là không đều, mật
độ electron trong quinolin chuyển dịch một phần sang vòng benzen.
Sự phân bố mật độ điện tích được thể hiện:
-0,011

0,050
- 0,004
0,077

N

-0,013

0,139
0,144

+0,104

-0,784

Độ dài liên kết trên ion quinolin:
0,135

+0,139

N
0,138

N

quinoline

pyridine
0.145

-0,008

+0,016

-0,805

0,144

+0,068

-0,003

0,134
0,142
0,138

H

Ngoài ra, trên dị tố Nitơ của quinolin còn một cặp electron được phân bố trên
mặt phẳng vuông góc với đám mây e-π của phân tử và không tham gia vào sự thơm
hóa. Do có cặp electron này mà quinolin có tính bazơ, dễ dàng tạo muối amoni bậc 4
và oxi hóa thành N-oxit tương ứng.

4


1.1.1. Các phương pháp tổng hợp quinolin
1.1.1.1 Tổng hợp quinolin theo phương pháp Scraup [3],[13]
Đây là phương pháp phổ biến và chung nhất để điều chế quinolin và các dẫn
xuất của nó. Bản chất của phương pháp này là dựa vào phản ứng không bình thường
khi đun nóng amin (với ít nhất 1 vị trí ortho còn tự do) với grixerol trong sự có mặt của
axit sunfuric và chất oxi hóa nhẹ nhàng.
Ví dụ:
+

H2C

CH

OH OH

CH 2
OH

H2SO4
C6H5NO2, 1300C

N

NH 2

(85%)

Tổng hợp quinolin theo Scraup về hình thức phải trải qua 4 giai đoạn kế tiếp
nhau:
-

Đề hiđrat hóa grixerin thành acrolein( không sử dụng trực tiếp acolein sẵn để
tránh sự polime hóa chính bản thân acrolein).

-

Cộng hợp theo loại phản ứng Michael của amin thơm bậc một vào hợp phần
cacbonyl α,β-không no.

-

Sự thế electrophin nội phân tử với sự loại nước đóng vòng.

-

Sự đề hiđro hóa (hay oxi hóa) dẫn xuất 1,2-đihiđro trung gian thành quinolin
dưới tác dụng của các tác nhân oxi hóa.

1.1.1.2 Tổng hợp quinolin theo Fridlender và Pfitzinger [3],[13]
Tổng hợp Fridlender dựa trên sự ngưng tụ của các o-axylanilin với hợp chất cacbonyl
có chứa nhóm metylen α trong sự có mặt của xúc tác axit hay kiềm.
Ví dụ:
CHO
NH2

CHO

CH3 -H2O
+
CHO NaOH

CH3
N CH

5

-H2O

N

C6 H 5
CH3
(88%)

0

C6 H 5
C O
NH2

,t
OH
O
C O 4d
3
CH H 2S

CH3
H2C
+
K
H2C C CH3 EtO OH 6
H, 7%
0

N

CH3

C6 H 5

OH

H 5 C6

o

C

(71%)

NH2

C2 H 5

O

N

CH 2CH 3

Từ ví dụ trên rõ ràng sự định hướng ngưng tụ, và do đó, cả sự đóng vòng phụ
thuộc vào điều kiện phản ứng. Trong sự có mặt của axit, hợp chất cacbonyl phản
ứng ở dạng C3-enol trung tính( CH3-C(OH)=CH-CH3). Trong khi đó, nếu dùng xúc
tác kiềm thì anion C1-enolat (CH3CH2COCH2(*)) tham gia vào phản ứng.
Như vậy, trong trường hợp của xeton không đối xứng với hai nhóm metylen α
khác nhau thì tùy thuộc vào đặc tính của xúc tác mà sự ngưng tụ có thể xảy ra ở nguyên
tử Cα này hay khác.
Tổng hợp fridlender gặp một khó khăn lớn là phải đi từ các nguyên liệu đầu (các
o-axylanilin)khó kiếm và tương đối kém bền vững, đặc biệt trong trường hợp muốn

điều chế các quinolin có chứa nhóm thế bên vòng benzen.
1.1.1.3 Tổng hợp quinolin theo Combes [3],[13]
Bản chất của phương pháp này là sự ngưng tụ các hợp chất 1,3-đicacbonyl với
các amin thơm bậc một để tạo ra bước đầu các β-aminoenon, và tiếp theo, dưới tác
dụng của axit sunfuric đặc, phản ứng đóng vòng đehidrat hóa xảy ra, dẫn tới sự tạo
thành vòng thơm quinolin.
H3C

H3C

O

CH3COCH2COCH3

NH2

CH3
C

Ðun sôi 1h

H2SO4

H3C

CH3

100 oC, 30 ph'

N

CH3

N

CH3

H

1.1.1.4 Tổng hợp quinolin theo Conrad-Limpach và Knorr [3],[13]
Tổng hợp Knorr dựa trên sự ngưng tụ của amin thơm bậc một với β-xetoeste
(như etyl axetoaxetat chẳng hạn) trong môi trường axit (như H2SO4 đặc) ở 80-100oC
và dẫn tới sự tạo thành quinolon-2.

6


CH3
COCH 3

COCH 3
-EtOH

CH2

+

COOEt

NH2

-H2O

CH2
N CO

N

H

H

O

Phản ứng này được thực hiện do kết quả tấn công nucleophin vào nhóm este
của etyl axetoaxetat.
Nhưng trong phân tử xeto este có hai loại nhóm cacbonyl. Nếu sự tấn công
nucleophin vào nhóm xeton hoạt động hơn thì lúc đó dẫn xuất quinolin-4 được tạo
thành qua enamin trung gian.
Trường hợp này phản ứng được thực hiện ở nhiệt độ cao hơn (240-2500C) và
mang tên tổng hợp Conrad-Limpach.
O
COOCH 3
+
NH2

CH2

-H2O

COOEt

HC COOEt
N

C

H

-EtOH

N
CH3

CH3

H

1.1.2 Tính chất hóa học của quinolin [3],[13]
1.1.2.1 Phản ứng thế electrophin (SE)
Phản ứng thế electrophin ở quinolin và isoquinolin cũng như các dẫn xuất của
chúng thường xảy ra trong các điều kiện nhẹ nhàng hơn so với các phản ứng tương tự
trong dãy piriđin.Vì quinolin và isoquinolin có tính bazơ nên, cũng như piriđin, chúng
có thể đi vào phản ứng ở dạng muối với axit hoặc ở dạng bazơ tự do tùy thuộc vào độ
axit của môi trường.
Trong môi trường axit mạnh, quinolin dạng muối và khi đó sự thế xảy ra ở vị trí
5 và 8, nghĩa là chỉ xảy ra bên vòng benzen.
NO 2
1.HNO3/H2SO4
2.Bazo

0oC, 30ph

+
N

N

N

NO 2

(52% : 48%)

NO 2

N

1.HNO3/H2SO4
2.Bazo
0 oC, 30ph

+
N

7

N
NO 2

(90% : 10%)

1.HNO3/H2SO4
2.Bazo
0oC, 30ph

+
N

N

N

NO 2

(52% : 48%)

NO 2

N

1.HNO3/H2SO4
2.Bazo
0 oC, 30ph

+
N

N
NO 2

(90% : 10%)

Nguyên nhân của sự định hướng như thế là do khi proton hóa thì vòng piriđin
bị mất hoạt hóa.
Trong môi trường axit yếu hơn thì sự thế electrophin lúc đầu xảy ra ở vị trí 3
rồi sau đó ở các vị trí 6 và 8 của vòng quinolin:
NO 2
HNO3/(CH3CO)2O
100 oC, 1h

N

N
6%

Điều này được giải thích rằng lúc đầu quinolin được chuyển thành ion quinolin
N-thế. Ion này phản ứng với các tác nhân nucleophin ở vị trí 2 để tạo thành dẫn xuất
1,2-đihidroquinolin. Chính sản phẩm trung gian này lại rơi vào sự thế electrophin lúc
đầu trên liên kết 3,4 rồi sau đó ở các vị trí 6, 8 và cuối cùng được thơm hóa trở lại thành
vòng quinolin.
Kết quả cũng xảy ra tương tự đối với isoquinolin.
Nhưng N-oxit quinolin tham gia vaò phản ứng nirtro hóa ở dạng bazơ tự do và
cho sự thế xảy ra ở vị trí 4. Ngược lại N-oxit isoquinolin đi vào phản ứng nitro hóa ở
dạng muối và cho sản phẩm thế ở các vị trí 5 và 8.
1.1.2.2 Phản ứng thế nucleophin ( SN)
Quinolin và isoquinolin có thể tương tác với các tác nhân nucleophin mạnh và
có tính chọn lọc cao tương tự piriđin. Trong các phản ứng này tác nhân nucleophin tấn
công ưu tiên vào vị trí 2 của vòng quinolin và vị trí 1 của vòng isoquinolin.
NaNH

NaNH2

NH22
NH

N
N

N
N

N
N

KOH
KOH
o
220
220 oC
C

NN
OH
OH

8


Các hợp chất cơ –kim cũng phản ứng với quinolin và isoquinolin theo cách
tương tự.

ete

C6H5MgBr

+

H

+

N
C H
CH3 6 5

N
CH3
+ C2H5MgBr

N

150-160 oC
(66%)

N
C2 H 5

+ C6H5MgBr

1. ete
2.to

+

N

N

O

C6 H5

-

Do mật độ electron thấp hơn ở các vị trí 2 và 4 của vòng quinolin cũng như ở vị
trí 1 và phần nào ở vị trí 3 cuả vòng isoquinolin nên các nguyên tử halogen ở các vị trí
này có thể được thay thế bằng các tác nhân nucleophin khác nhau.
Cl
N

Cl
[O]
KMnO4/H2SO4

Cl

N
NHCH 2CH 2N(C 2H5) 2

Quinolin cũng có thể được phenyl hóa bởi các gốc tự do benzoylpeoxit ở tất cả
các vị trí theo thứ tự như sau: 8> 4 > 3 > 5 > 2 > 6 > 7.

1.1.2.3 Phản ứng oxi hóa
Quinolin và isoquinolin tương đối bền vững đối với các tác nhân oxi hóa thông
thường. Nhưng nếu dùng tác nhân oxi hóa mạnh như KMnO4/H2SO4 chẳng hạn thì
quinolin được chuyển hóa thành axit piriđin-2,3-đicacboxylic (nghĩa là vòng benzene
bị vỡ vòng piriđin được giữ nguyên).
COOH
[O]

N

KMnO4/H2SO4

N

9

COOH


Trong khi đó isoquinolin được oxi hóa thành hỗn hợp các axit piriđin-3,4đicacboxylic và o-phtalic với tỉ lệ hầu như tương đương. Như vậy khả năng vỡ vòng
benzen và vòng piriđin trong isoquinolin là như nhau:
COOH
COOH
[O]

N

COOH
+

KMnO4/H2SO4

N

COOH

1.1.2.4 Phản ứng khử hóa
Quinolin và isoquinolin tương đối bền đối với tác nhân khử hóa yếu, nhưng các
chất khử mạnh như Sn/HCl, Zn/HCl/H2/Pt, H2/Ni,… thì có thể chuyển hóa chúng thành
các dẫn xuất 1,2,3,4-tetrahiđro tương ứng, nghĩa là trong phản ứng khử hóa thì vòng
benzen bền hơn vòng piriđin.
1.2 SƠ LƯỢC VỀ XETON α,β-KHÔNG NO
1.2.1 Cấu tạo của xeton α,β-không no [4],[13]
Xeton α,β-không no có công thức tổng quát:
R1

C

C

C

O

R3

R2

Với hệ liên hợp C=C và C=O làm cho các xeton α,β-không no bền vững hơn
các xeton không no không liên hợp. Nguyên nhân chính là do ở điều kiện thường

chúng tồn tại ở 3 dạng cộng hưởng sau:
C=C-C=O

C+-C--C=O

C+-C=C-O-

Mặc dù sự đóng góp các dạng cộng hưởng ở trạng thái cơ bản có vai trò nhỏ
nhưng cũng góp phần giải thích các tính chất hóa học cũng như momen lưỡng cực…
của các xeton α,β-không no. Mặt khác, sự liên hợp và đặc biệt là sự đóng góp của các
dạng cộng hưởng làm ảnh hưởng đến tần số dao động của nhóm cacbonyl trong phổ IR
và NMR.
1.2.2 Tính chất hóa học của xeton α,β-không no [13]
Về tính chất của xeton α,β-không no: do có sự liên hợp C=C và C=O nên ở điều
kiện thường hầu hết chúng đều mang màu. Không những chúng mang đầy đủ tính chất
của anken và xeton mà còn có các tính chất đặc trưng khác của hệ liên hợp. Do tồn tại
10


hệ liên hợp nên các xeton α,β-không no bao giờ cũng bền hơn các xeton không no có
liên kết đôi cách, nên các xeton này có khuynh hướng chuyển thành các xeton α,βkhông no bền vững hơn về mặt năng lượng. Tùy vào các tác nhân phản ứng và cấu tạo
của xeton α,β-không no mà phản ứng cộng sẽ ưu tiên theo kiểu cộng 1,2 hay cộng 1,4
và cộng 3,4.
1.2.2.1 Phản ứng riêng của nhóm C=C (cộng 3,4)
Phản ứng khử: hợp chất cacbonyl không no có thể khử thành hợp chất cacbonyl
no với điều kiện thích hợp (tác nhân thường dùng là Na/C2H5OH hay Zn/CH3COOH…)
2H
Zn/CH3COOH

C6H5-CH=CH-COCH3

O

C6H5-CH2-CH2-CO-CH3
O

I

I

[(Ph3P)CuH]6
THF, 23oC, 7h
83%

 Phản ứng halogen hóa: theo cơ chế cộng electrophin cho dẫn xuất α,βđihalogen.
CH2Br-CHBr-CO-CH3

CH2=CH-CO-CH3 + Br2

Phản ứng cộng hợp đóng vòng: phản ứng này thường được sử dụng để tổng hợp
vòng 6 cạnh. Môi trường phản ứng thông thường là bazơ, ban đầu là sự tạo thành enolat,
sau đó enolat cộng hợp vào xeton α,β-không no. Cuối cùng là sự xeton hóa đóng vòng.
H2C
+

CH3
O

O

O

H3C

O

-H2O

O

Phản ứng Diels-Alder: phản ứng Diels-Alder là phản ứng giữa đien và
đienophin. Ở đây xeton α,β-không no đóng vai trò là đienophin.
CH2

COCH3

CH
+

CH

CH
CH2

CH2

11

COCH 3


+

CH3

C

CHO

CHO
CH3 (72%)

AlCl2Otoluen, -78oC

CH2

Điều kiện tham gia phản ứng phải có cấu dạng s-cis hoặc có thể chuyển từ dạng
s-trans sang dạng s-cis. Vì vậy các nhóm thế ở vị trí cis đầu mạch đien sẽ cản trở
phản ứng do hiệu ứng không gian. Nếu như đưa nhóm thế đẩy electron vào phân tử
đien mà không gây ra án ngữ không gian thì sẽ làm tăng khả năng phản ứng.
Đienophin tham gia phản ứng có thể có cấu hình E hoặc Z và cấu hình này sẽ giữ
nguyên ở sản phẩm cộng. Khi đưa nhóm thế hút electron vào phân tử anken sẽ làm
tăng khả năng phản ứng. Như vậy với đienophin là các xeton α,β-không no sẽ làm
tăng khả năng phản ứng Diels-Alder.
1.2.2.2 Phản ứng của riêng nhóm CO (cộng 1,2)
Phản ứng cộng 1,2 thường xảy ra khi cho xeton α,β-không no tác dụng với hợp
chất cơ magiê.
R1

O
1.R-MgX
2.H+

R3

R2

R1

OH

R2

R

R3

Phản ứng khử Luche tiến hành với tác nhân khử là NaBH4 kết hợp với CeCl3
Phản ứng xảy ra chọn lọc với nhóm –CO tạo thành ancol tương ứng:
NaBH4.CeCl3
CH3CN,CH3OH

N

N

H

H

N

N

H

H

H
H
OOCH 3C

H
OOCH 3C

O

78%

OH

Ngoài ra nhóm CO còn có khả năng tham gia các phản ứng ngưng tụ, tách
loại thế…
1.2.2.3 Phản ứng cộng 1,4
Phản ứng cộng hợp 1,4 là phản ứng đặc trưng nhất của xeton α,β-không no
thường xảy ra khi cho các xeton α,β-không no tác dụng với hidro halogenua (HX).
Ban đầu HX tác dụng với xeton α,β-không no, nhưng enol không bền nên dễ
đồng phân hóa thành hợp chất no là sản phẩm cộng 1,2:
12


CH3
H2C

CH C

O + H+Br-

H2C CH

C

OH

H2C

Br

H3C

CH2

C

Br

O

CH3

Cộng 1,4 cũng có thể sảy ra khi cho các xeton α,β-không no tác dụng với hợp
chất cơ magiê:
R1

R1

O

-

+

O Mg X

R - MgX

R2

R2
R

R3
R1

H+

R3
R

OH

R2
R

O

R2
R

R3

R3

1.2.2.4 Phản ứng với hợp chất chứa nitơ tạo thành hợp chất dị vòng
Nhiều xeton α,β-không no tác dụng với hiđrazin và hiđroxylamin qua nhiều giai
đoạn cộng 1,2 và 1,4 tạo thành những hợp chất dị vòng là pirazolin và isoxazolin:
CH3
HN NH2

CH3

HO

+
HO

O

O

O

O

N

COCH=CHAr

Ar

N

pirazolin

CH3

H2C

H2C
CH3

+ HO

NH2

CH3
OH N

N
O
isoxazolin

1.2.2.5 Đóng vòng nội phân tử thành các hợp chất kiểu flavon
Một số xeton α,β-không no có nhóm -CO-CH=CH- cạnh nhau thì chúng có thể

tham gia phản ứng đóng vòng nội phân tử:

13


COCH=CHAr

Ar

O

OH

O
S/Xilen

1.2.2.6 Phản ứng với guaniđin clohiđrat thành vòng pyrimiđin
Các xeton α,β-không no thơm gần đây được chuyển hóa thành vòng pyrimiđin
có tính ứng dụng cao bằng phản ứng với guaniđin trong lò vi song hoặc đun hồi lưu
hỗn hợp đồng mol các chất phản ứng trong dung môi etanol:
Ar
NH
Ar-CO-CH=C-Ar'

+

NH 2

N

C2H5OH

NH2

Ar'

N

NH2

1.2.2.7 Phản ứng Michael
Phản ứng được tiến hành trong môi trường bazơ để tổng hợp các xeton
vòng hóa:
O
COOEt

O
O
+

COOEt

EtO-

1.2.3 Các phương pháp tổng hợp xeton α,β-không no [1],[13]
Các xeton α,β-không no cũng đã có nhiều phương pháp tổng hợp khác nhau trên
thế giới, sau đây là một số phương pháp chính:

1.2.3.1 Tổng hợp bằng phương pháp chưng cất hồi lưu điaxetonancol để loại
một phân tử nước

Ban đầu người ta tổng hợp ra điaxetonancol từ axeton với xúc tác Ba(OH)2 sau
đó chưng cất điaxetonancol để loại nước. Phản ứng loại nước rất dễ dàng khi cho
thêm một ít tinh thể I2 làm xúc tác.
14


OH

H3C
C=O +
H3C

H3C

Ba(OH)2

C=O

O
+ I2

H3C-C-CH2-C-CH3

H3C

O

H3C

C=CH-C-CH3

-H2O

H3C

H3C

1.2.3.2 Có thể đi từ anken và clorua axit
Phản ứng sẽ cộng hợp vào nối đôi của anken nhờ xúc tác ZnCl2 hoặc AlCl3 thu
được cloxeton. Người ta đem nhiệt phân cloxeton để loại clo trong phân tử thì sẽ thu
được xeton chưa no.
NH2
H3C

Cl

Cl

ZnCl2

+

CH2

H3C

CH3

H3C

CH3
O

O

-HCl

CH3

O

H3C

to

CH3

R
O

AlCl3

+
R

H3C

O

Cl


t

Cl

O

o

1.2.3.3 Tổng hợp từ sự phân hủy các β-aminoxeton
Theo N.X.Kozlov và các cộng sự khi thực hiện phản ứng cộng hợp vòng giữa
azometyl với các metyl xeton thu được sản phẩm đóng vòng benzoquinolin và các
xeton α,β-không no.
R
COCH 3
N=CH

NH
R

+

CH2

N

N
R

R
O

C

CH

CH

NH2
+
N
R
R

1.2.3.4 Tổng hợp từ axit cacboxylic và ankyl vinyl liti

15

CH

C

O


Những hợp chất cơ-liti có tính nucleophin lớn so với những hợp chất cơ-magiê
tương ứng. Do đó các hợp chất cacboxylat không bị tấn công bởi các hợp chất cơ-magiê
nhưng lại bị tấn công bởi các hợp chất cơ-liti. Phản ứng thực hiện trong môi trường
huyền phù axit cacboxylic với dung môi CH3OMe ở 5-10oC khuấy trộn trong khoảng

18h sau đó chế hóa bằng dung dịch HCl sẽ nhận được xeton không no.
R-HC=HC
COOH

OLi

COOLi
R-CH=CH-Li

R-CH=CH-Li

(1)CH3OMe

OLi

R-HC=HC

5-10oC , 18h

O

(2) HCl

1.2.3.5 Sự đồng phân hóa của 4-benzanamino-3-metyl-5-stiryl isoxazolin
Sự đồng phân hóa xảy ra khi thực hiện trong benzen với bức xạ sóng ở 2527
Å.
H3C

Ph-HC=HC-OC

N=CH-Ph
h

HN
O

CH=CH-Ph

C6H6

N

H3C
N
H

Ph

1.2.3.6 Phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt
Đây là phản ứng tổng hợp thông dụng nhất và thu được kết quả tốt nhất đối với
sự tổng hợp các xeton α,β-không no. Bản chất là phản ứng ngưng tụ croton giữa một
anđêhit và một metylxeton, xúc tác có thể là một axit hay bazơ, sau khi loại một phân
tử nước đi sẽ cho xeton α,β-không no:
CHO

COCH 3
+

CH=CH-C
O

xt, to

+

H2O

Tốc độ, khả năng phản ứng phụ thuộc vào xúc tác và bản chất của nhóm thế.ảnh
hưởng của nhóm thế diễn ra khá phức tạp vì hiệu ứng cấu trúc của hai giai đoạn

16


nucleophin và tách là không giống nhau. Phản ứng ngưng tụ của anđêhit và xeton dị vòng
thường diễn ra êm dịu hơn và cho hiệu suất cao hơn.
Bằng cách này người ta cũng đã tổng hợp các xeton chứa nhân thơm khác có
công thức chung như:
CO-CH=CH-Ar

OH

OH

CO-CH=CH-Ar

OCH 3

OCH 3

Như vậy các xeton α,β-không no chứa vòng thơm hay dị vòng được tổng hợp

khá nhiều và thuận lợi bằng phương pháp ngưng tụ giữa anđêhit và dẫn xuất axetyl với
xúc tác axit hoặc bazơ, nhưng với xúc tác bazơ thì được dùng phổ biến hơn (thường
dùng là piperiđin).
1.3 MỘT SỐ HỢP CHẤT DỊ VÒNG CHỨA NITƠ
1.3.1 Pyrimiđin
Pyrimiđin và dẫn xuất của nó chiếm một vị trí quan trọng trong tổng hợp hữu
cơ nói chung và hóa dược nói riêng. Đa số chúng có phổ hoạt tính sinh học rất rộng
như kháng khuẩn[40], chống ung thư biểu mô của tế bào gan BEL-7402 [64], chống
HIV-I [31], chống sốt rét [31], [22], diệt nấm [28], diệt cỏ dại [30], thuốc lợi tiểu
[35]…
1.3.1.1 Các phương pháp tổng hợp hợp chất pyrimiđin
* Đi từ xeton α,β- không no[23]
Các xeton α,β-không no thơm gần đây được chuyển hóa thành vòng pyrimiđin
có tính ứng dụng cao bằng phản ứng với guaniđin trong lò vi song hoặc đun hồi lưu
hỗn hợp đồng mol các chất phản ứng trong dung môi etanol:
Ar
NH
Ar-CO-CH=C-Ar'

+

NH 2

NH2

* Đi từ hợp chất acrylonitrin

17

N

C2H5OH

Ar'

N

NH2