Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất naphthoquinon bằng phản ứng domino và đánh giá hoạt tính sinh học của chúng

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC
VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM

HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ
-----------------------------

VŨ NGỌC DOÃN

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT
NAPHTHOQUINON BẰNG PHẢN ỨNG DOIMINO
VÀ ĐÁNH GIÁ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA CHÚNG

LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC

Hà Nội - 2017


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC
VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM

HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ
-----------------------------

VŨ NGỌC DOÃN

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT
NAPHTHOQUINON BẰNG PHẢN ỨNG DOIMINO

VÀ ĐÁNH GIÁ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA CHÚNG
Chuyên ngành: Hóa Hữu cơ
Mã số: 62 44 01 14

LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC
1. GS. TS. Nguyễn Văn Tuyến
2. TS. Đặng Thị Tuyết Anh

Hà Nội – 2017


LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi và các cộng
sự. Các số liệu và kết quả nêu trong Luận án là trung thực và chưa được ai
công bố trong bất kỳ công trình nghiên cứu trước đây. Toàn bộ các thông tin
trích dẫn trong Luận án đã được chỉ rõ nguồn gốc xuất xứ.

Hà Nội, ngày

tháng

năm 2017

Tác giả luận án

NCS. Vũ Ngọc Doãn

LỜI CẢM ƠN
Với lòng biết ơn sâu sắc, đầu tiên em xin gửi lời cảm ơn tới tập thể thầy cô
hướng dẫn khoa học là GS.TS. Nguyễn Văn Tuyến và TS. Đặng Thị Tuyết Anh Viện Hóa học, Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam đã giao đề tài và trực
tiếp định hướng, chỉ bảo và giúp đỡ em trong toàn bộ quá trình thực hiện Luận án.
Em cũng xin chân thành cảm ơn các Thầy, các Cô, các cán bộ Viện Hóa học,
Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam đã giảng dạy, hướng dẫn em hoàn
thành các học phần và các chuyên đề trong Chương trình đào tạo.
Tôi cũng được gửi lời cảm ơn chân thành đến TS. Lê Nhật Thùy Giang, TS.
Phạm Thế Chính, KS. Hoàng Thị Phương, CN. Nguyễn Bích Thuận và các cán bộ,
nhân viên Phòng Hóa dược, Viện Hóa học đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong suốt
thời gian thực hiện Luận án.
Tôi cũng xin được gửi lời cảm ơn đến chỉ huy, lãnh đạo Bộ môn Phòng hóa,
Khoa Hóa – Lý kỹ thuật, Học viện Kỹ thuật Quân sự; Đoàn 871 Tổng cục chính trị,
Bộ Quốc phòng; Viện Hóa học, Học viện Khoa học và Công nghệ, Viện Hàn lâm
Khoa học và Công nghệ Việt Nam đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi về thời gian, công
việc, thủ tục để tôi có thể hoàn thành Luận án của mình.
Cuối cùng, tôi cũng xin gửi lời cảm ơn đến gia đình, bạn bè và đồng nghiệp
đã động viên, giúp đỡ tôi về mọi mặt trong suốt quá trình thực hiện Luận án.
Trân trọng cảm ơn!

Hà Nội, ngày

tháng năm 2017

Tác giả luận án

NCS. Vũ Ngọc Doãn


DANH MỤC CÁC CHỮ CÁI VIẾT TẮT

Các phương pháp sắc ký
TLC

Thin Layer Chromatography: Sắc ký lớp mỏng

CC

Column Chromatography: Sắc ký cột

Các phương pháp phổ
HRMS

High resolution Mass Spectroscopy: Phổ khối lượng phân giải
cao

ESI-MS

Electrospray Ionization Mass Spectroscopy: Phổ khối ion hóa
phun điện

IR

Infrared Spectroscopy: Phổ hồng ngoại

ATR

Attenuated total reflection

1

Proton Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy: Phổ cộng

H-NMR

hưởng từ hạt nhân proton
13

C-NMR

Carbon-13 Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy: Phổ
cộng hưởng từ hạt nhân carbon 13

s: singlet

d: doublet

m: multiplet

dd: double doublet

t: triplet

q: quartet
dt: doublet triplet

Các chữ viết tắt khác
IC50

The half maximal inhibitory concentration: Nồng độ tác

dụng ức chế 50% sự tăng sinh dòng tế bào thử nghiệm

KB

Human epidermic carcinoma: Dòng tế bào ung thư Biểu mô

HepG2

Human Hepatocellular carcinoma: Dòng tế bào ung thư gan

Lu

Lung cancer: Dòng tế bào ung thư phổ

MCF-7

Dòng tế bào ung thư vú

MW

Vi sóng

∆

Hồi lưu


rt

Nhiệt độ phòng

DMPU

1,3-Đimetyltetrahydro-2(1H)-pyrimidinon

THF

Tetra hydro furan

CAN

Ceri(IV) amoni nitrat

DIAD

Điisopropyl azodicacboxylat

TMS-N3

Trimetylsilyl azid

TBAF

Tetra-n-butylammoni florua

LDA

Liti điisopropyl amin

MeCN

Axeton nitril

Et3N

Trietylamin

EtOH

Etanol

DBU

1,8-Điazabicyclo-[5.4.0]undec-7-en

AcOH

Axit axetic

mCPBA

Axit m-clopeoxitbenzoic

L-Pro

L-Propine

DMF

Đimetyl focmamit

TDAE

Tetrakis (đimetyl amino) etylen

t-BuOH

tert-Butanol

i-PrOH

Iso Propanol

BnNH2

Benzylamin

PPh3

Triphenyl phosphin

MeOH

Metanol

EtOAc

Etyl axetat

(DHQ)2PH

Hydroquinin 1,4-phthalazinediyl diete

AL


Et3SiH

Trietyl silan

BF3.OEt2

Bo triflo etyl ete

Et2O

Đietyl ete

p-TsOH

Axit p-Toluen sunfonic

ADN

Axit đeoxiribonucleic

ARN

Axít ribonucleic

DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU

Bảng

Tên bảng

Trang

Bảng 2.1. Chi tiết thực nghiệm tổng hợp các hợp chất 169 ........................................... 35
Bảng 2.2. Chi tiết thực nghiệm tổng hợp các hợp chất 181 ........................................... 45
Bảng 2.3. Chi tiết thực nghiệm tổng hợp các hợp chất 188 ........................................... 54
Bảng 2.4. Chi tiết thực nghiệm tổng hợp các hợp chất 199 ........................................... 65
Bảng 3.1. Ảnh hưởng của dung môi và thời gian phản ứng đến hiệu suất tổng hợp hợp
chất 169a ........................................................................................................................ 82
Bảng 3.2. Các hợp chất triflometylat tetrahydrobenzo[g]chromen 169a-l .................... 83
Bảng 3.3. Ảnh hưởng của dung môi và thời gian phản ứng đến hiệu suất tổng hợp hợp
chất 181a ........................................................................................................................ 92
Bảng 3.4. Các hợp chất 2,3-dihydronaphtho[2,3-b]furan-4,9-dion 181a-l.................... 93
Bảng 3.5. Ảnh hưởng của dung môi và thời gian phản ứng đến hiệu suất tổng hợp hợp
chất 188a ........................................................................................................................ 99
Bảng 3.6. Các hợp chất benzo[h]cinnolin-5,6-dion 188a-o ........................................ 100
Bảng 3.7. Ảnh hưởng của dung môi và thời gian phản ứng đến hiệu suất tổng hợp hợp
chất 199a ...................................................................................................................... 108
Bảng 3.8. Các hợp chất benzo[f]indol-4,9-dion 199a-n .............................................. 109
Bảng 3.9. Kết quả thử hoạt tính gây độc tế bào của các hợp chất benzo[h]cinnolin-5,6dion tổng hợp 188a-o ................................................................................................... 116


DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình

Tên hình

Trang

Hình 1.1. Cấu trúc của axit quinic và một số khung quinon............................................ 3
Hình 1.2. Một số dị vòng quan trọng của naphthoquinon ............................................... 4
Hình 1.3. Tương tác của naphthoquinon với hệ chuyển điện tử ...................................... 5
Hình 1.4. Tương tác của naphthoquinon nhờ cơ chế alkyl hóa khử sinh học ................. 6
Hình 1.5. Một số phương pháp tổng hợp dị vòng naphthoquinon................................... 7
Hình 1.6. Một số hợp chất pyranonaphthoquinon ......................................................... 10
Hình 1.7. Cấu trúc isoeleutherin và các dẫn xuất .......................................................... 11
Hình 1.8. Một số hợp chất ventiloquinon ...................................................................... 11
Hình 1.9. Các hợp chất nanaomycin trong tự nhiên ...................................................... 14
Hình 1.10. Cấu trúc của frenolicin và deoxyfrenolicin .................................................. 14
Hình 1.11. Cấu trúc của pentalongin và psychorubrin .................................................. 15
Hình 1.12. Cấu trúc của α-lapachon và β-lapachon ....................................................... 18
Hình 1.13. Cấu trúc một số hợp chất naphtho[2,3-b]furan trong tự nhiên .................... 22
Hình 1.14. Cấu trúc của kinamycin A và utahmycin B ................................................. 26
Hình 1.15. Một số phương pháp tổng hợp dị vòng benzo[f]indol-4,9-dion .................. 27
Hình 3.1. Dạng tồn tại cân bằng và sự chuyển hóa của chất 11 trong phản ứng ........... 78
Hình 3.2. Phổ 1H-NMR của chất 135 ............................................................................ 79
Hình 3.3. Phổ IR của hợp chất 169b .............................................................................. 85
Hình 3.4. Phổ 1H-NMR của hợp chất 169b ................................................................... 86
Hình 3.5. Phổ giãn 1H-NMR của hợp chất 169b ........................................................... 86
Hình 3.6. Phổ 13C-NMR của hợp chất 169b .................................................................. 87
Hình 3.7. Phổ giãn 13C-NMR của hợp chất 169b .......................................................... 88
Hình 3.8. Phổ ESI-MS [M-H]- của hợp chất 169b ........................................................ 88
Hình 3.9. Phổ ESI-MS [M+H]+ của hợp chất 169b ...................................................... 89

Hình 3.10. Cấu trúc tinh thể của hợp chất 169b ............................................................ 89
Hình 3.11. Phổ IR của hợp chất 181b ............................................................................ 94
Hình 3.12. Phổ 1H-NMR của hợp chất 181b ................................................................. 94
Hình 3.13. Phổ giãn 1H-NMR của hợp chất 181b ......................................................... 95
Hình 3.14. Phổ 13C-NMR của hợp chất 181b ................................................................ 96
Hình 3.15. Phổ giãn 13C-NMR của hợp chất 181b ........................................................ 96
Hình 3.16. Cấu trúc tinh thể của hợp chất 181b ............................................................ 97
Hình 3.17. Phổ IR của hợp chất 188f........................................................................... 101
Hình 3.18. Phổ 1H-NMR của hợp chất 188f ................................................................ 103
Hình 3.19. Phổ giãn 1H-NMR của hợp chất 188f ........................................................ 103
Hình 3.20. Phổ 13C-NMR của hợp chất 188f ............................................................... 104
Hình 3.21. Phổ giãn 13C-NMR của hợp chất 188f ....................................................... 104
Hình 3.22. Cấu trúc tinh thể của hợp chất 188f ........................................................... 105
Hình 3.23. Phổ IR của hợp chất 199k .......................................................................... 110
Hình 3.24. Phổ 1H-NMR của hợp chất 199k ............................................................... 111
Hình 3.25. Phổ giãn 1H-NMR của hợp chất 199k ....................................................... 111
Hình 3.26. Phổ 13C-NMR của hợp chất 199k .............................................................. 112
Hình 3.27. Phổ giãn 13C-NMR của hợp chất 199k ...................................................... 113
Hình 3.28. Phổ HRMS-ESI của hợp chất 199k ........................................................... 113
Hình 3.29. Cấu trúc tinh thể của hợp chất 199k .......................................................... 114
Hình 3.30. Cấu trúc phân tử và hoạt tính gây độc tế bào của các hợp chất 188 .......... 118


DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ
Sơ đồ

Tên sơ đồ

Trang

Sơ đồ 1.1. Tổng hợp các hợp chất 3-hydroxynaphthalen-1,4-dion ................................. 9
Sơ đồ 1.2. Tổng hợp các chất 3-amino-2-cyano-1-aryl-1H-benzo[a]pyrano[2,3c]phenazin ........................................................................................................................ 9
Sơ đồ 1.3. Tổng hợp các hợp chất benzylpyrazolyl naphthoquinon ............................. 10
Sơ đồ 1.4. Tổng hợp eleutherin và isoeleutherin từ naphthol ........................................ 12
Sơ đồ 1.5. Tổng hợp các dẫn xuất eleutherin nhóm thế tetrazol.................................... 13
Sơ đồ 1.6. Tổng hợp nanaomycin A theo Li.................................................................. 16
Sơ đồ 1.7. Tổng hợp toàn phần nanaomycin D theo Hassan ......................................... 16
Sơ đồ 1.8. Tổng hợp dihydronaphthoquinon và epoxit theo N.V.Tuyến ...................... 17
Sơ đồ 1.9. Tổng hợp dẫn xuất β-lapachon theo Estévez-Braun..................................... 19
Sơ đồ 1.10. Tổng hợp chromane-naphthoquinon theo Ferreira..................................... 19
Sơ đồ 1.11. Tổng hợp các hợp chất siloxy trên khung naphtho[2,3-b]pyran-5,10-dion
theo Xu ........................................................................................................................... 19
Sơ đồ 1.12. Tổng hợp chromene-naphthoquinon theo Saluja ....................................... 20
Sơ đồ 1.13. Tổng hợp các hợp chất 2-2H-chromen-naphthoquinon theo Wang ........... 21
Sơ đồ 1.14. Tổng hợp các hợp chất naphtho[2,3-b]furan-4,9-dion trên cơ sở xúc tác
CAN và Mn(OAc)3 ........................................................................................................ 23
Sơ đồ 1.15. Tổng hợp các hợp chất naphtho[2,3-b]furan-4,9-dion theo Kobayashi ..... 24
Sơ đồ 1.16. Tổng hợp hợp chất naphtho[2,3-b]furan-4,9-dion theo Teimouri .............. 24
Sơ đồ 1.17. Tổng hợp các chất benzo[h]pyrazolo[3,4-b]quinolin bằng phản ứng
domino theo Li ............................................................................................................... 25
Sơ đồ 1.18. Tổng hợp các hợp chất benzo[h]pyrazolo[3,4-b]quinolin-5,6-dion dựa trên
phản ứng domino theo Menendez.................................................................................. 25
Sơ đồ 1.19. Tổng hợp hợp chất 2,3-dihydro-lH-benzo[f]indol-4,9-dion theo Hiroshi
Suginome ....................................................................................................................... 27


Sơ đồ 1.20. Tổng hợp chất 1-methyl-1H-benzo[f]indol-4,9-dion theo Patrice Vanelle 28
Sơ đồ 1.21. Tổng hợp hợp chất benzo[f]indol-4,9-dion theo C. C. Tseng .................... 28

Sơ đồ 1.22. Tổng hợp hợp chất benzo[f]indol-4,9-dion theo Jin-Wei Sun.................... 29
Sơ đồ 1.23. Tổng hợp hợp chất benzo[f]indol-4,9-dion theo Shanshan Guo ................ 29
Sơ đồ 1.24. Tổng hợp hợp chất benzo[f]indol-4,9-dion theo Quang H. Luu ................ 30
Sơ đồ 1.25. Tổng hợp các hợp chất benzo[f]indol-4,9-dion theo L. Zha ...................... 30
Sơ đồ 2.1. Tổng hợp các muối pyridin ......................................................................... 33
Sơ đồ 2.2. Tổng hợp các hợp chất 169 .......................................................................... 35
Sơ đồ 2.3. Tổng hợp các hợp chất 181 ......................................................................... 44
Sơ đồ 2.4. Tổng hợp các hợp chất 188 ......................................................................... 53
Sơ đồ 2.5. Tổng hợp các hợp chất 199.......................................................................... 65
Sơ đồ 3.1. Chiến lược tổng hợp của đề tài ..................................................................... 77
Sơ đồ 3.2. Sơ đồ tổng hợp các muối pyridin ................................................................. 78
Sơ đồ 3.3. Sơ đồ tổng hợp chất 135 ............................................................................... 79
Sơ đồ 3.4. Cơ chế hình thành hợp chất 135 ................................................................... 81
Sơ đồ 3.5. Sơ đồ phản ứng tổng hợp hợp chất 169a ...................................................... 82
Sơ đồ 3.6. Sơ đồ phản ứng tổng hợp các hợp chất 169 ................................................. 83
Sơ đồ 3.7. Cơ chế đề xuất hình thành hợp chất 169 ...................................................... 90
Sơ đồ 3.8. Tổng hợp dẫn chất 181a ............................................................................... 91
Sơ đồ 3.9. Sơ đồ tổng hợp các chất 181a-l ................................................................... 92
Sơ đồ 3.10. Cơ chế đề xuất hình thành hợp chất 181 .................................................... 98
Sơ đồ 3.11. Tổng hợp hợp chất 188a ............................................................................. 99
Sơ đồ 3.12. Tổng hợp các hợp chất 188a-l .................................................................. 100
Sơ đồ 3.13. Cơ chế đề xuất hình thành hợp chất 188 .................................................. 106
Sơ đồ 3.14. Tổng hợp hợp chất 199a ........................................................................... 107
Sơ đồ 3.15. Tổng hợp hợp chất 199 ............................................................................. 109
Sơ đồ 3.16. Cơ chế đề xuất hình thành hợp chất 199 .................................................. 115


MỤC LỤC

Trang

Trang phụ bìa…………………………………………...……………………………i
Lời cam đoan………………………………………………………………………..ii
Lời cảm ơn………………………………………………………………………….iii
Mục lục……………………………………………………………………………..iv
Danh mục chữ cái viết tắt……………………………………………………………v
Danh mục các bảng…………………………………………………………………vi
Danh mục các hình………………………………………………………………...vii
Danh mục các sơ đồ……………………………………………………………….viii
MỞ ĐẦU ......................................................................................................................... 1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN ........................................................................................... 3
1.1. Naphthoquinon, dẫn xuất và hoạt tính sinh học........................................................ 3
1.1.1. Naphthoquinon và các dẫn xuất ............................................................................. 3
1.1.2. Hoạt tính sinh học của hợp chất naphthoquinon .................................................... 4
1.1.2.1. Tương tác của naphthoquinon với hệ chuyển điện tử. Cơ chế gốc tự do ........... 4
1.1.2.2. Tương tác của naphthoquinon đối với topoisomease II ...................................... 5
1.1.2.3. Tương tác của naphthoquinon nhờ cơ chế alkyl hóa khử sinh học .................... 6
1.1.3. Một số phương pháp tổng hợp các hợp chất khung naphthoquinon...................... 7
1.2. Phản ứng domino và ứng dụng trong tổng hợp các hợp chất naphthoquinon .......... 8
1.2.1. Phản ứng domino đa thành phần............................................................................ 8
1.2.2. Ứng dụng phản ứng domino đa thành phần trong tổng hợp một số hợp chất
naphthoquinon.................................................................................................................. 8
1.3. Tách chiết, tổng hợp và hoạt tính sinh học của một số dị vòng naphthoquinon..... 10
1.3.1. Tách chiết, tổng hợp và hoạt tính sinh học của pyranonaphthoquinon ............... 10
Sơ đồ 1.13. Tổng hợp các hợp chất 2-2H-chromen-naphthoquinon theo Wang ........... 21
1.3.2 Tách chiết, tổng hợp và hoạt tính sinh học của naphtho[2,3-b]furan-4,9-


dion ................................................................................................................................ 21
1.3.3. Tách chiết, tổng hợp và hoạt tính sinh học của benzo[h]cinnolin-5,6-dion.............. 24
1.3.4. Tách chiết, tổng hợp và hoạt tính sinh học của, benzo[f]indol-4,9-dion ............. 26

1.4. Định hướng và mục tiêu của luận án ...................................................................... 30
CHƯƠNG 2. THỰC NGHIỆM..................................................................................... 32
2.1. Phương pháp nghiên cứu, nguyên vật liệu và thiết bị ............................................. 32
2.1.1. Phương pháp nghiên cứu ..................................................................................... 32
2.1.2. Hóa chất và dung môi .......................................................................................... 32
2.1.3. Xác định cấu trúc ................................................................................................. 32
2.1.3.1. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) ................................................................ 32
2.1.3.2. Phổ khối lượng (MS, HR-MS).......................................................................... 32
2.1.3.3. Phổ X-Ray đơn tinh thể .................................................................................... 33
2.1.3.4. Phổ hồng ngoại (IR) .......................................................................................... 33
2.1.3.5. Xác định nhiệt độ nóng chảy ............................................................................ 33
2.2. Tổng hợp các tác nhân phản ứng ............................................................................ 33
2.2.1. Tổng hợp các muối pyridin .................................................................................. 33
2.2.2. Tổng hợp 2-amino-1,4-naphthoquinon ................................................................ 34
2.3. Tổng hợp các chất tetrahydrobenzo[g]chromen (169) ........................................... 34
2.4. Tổng hợp 2,3-dihydronaptho[2,3-b]furan-4,9-dion (181) ...................................... 44
2.5. Tổng hợp các chất dihydrobenzo[h]cinnolin-5,6-dion (188) .......................... 53
2.6. Tổng hợp các hợp chất benzo[f]indol-4,9-dion (199) ............................................. 65
2.7. Đánh giá hoạt tính gây độc tế bào của các chất nghiên cứu ................................... 75
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ................................................................ 77
3.1. Chiến lược của đề tài............................................................................................... 77
3.1.1. Mục tiêu của đề tài ............................................................................................... 77
3.1.2. Kết quả lựa chọn và tổng hợp các tác nhân phản ứng ......................................... 77
3.1.2.1. Kết quả lựa chọn tác nhân phản ứng ................................................................. 77
3.1.2.2. Kết quả tổng hợp các muối pyridin................................................................... 78


3.1.2.3. Kết quả tổng hợp 2-amino-1,4-naphthoquinon (135) ....................................... 79
3.2. Kết quả tổng hợp các chất triflometylat tetrahydrobenzo[g]chromen (169) ............... 81
3.3. Kết quả tổng hợp các hợp chất 2,3-dihydronaptho[2,3-b]furan-4,9-dion (181) ..... 91

3.4. Kết quả tổng hợp các hợp chất dihydrobenzo[h]cinnolin-5,6-dion (188) .............. 98
3.5. Kết quả tổng hợp các hợp chất benzo[f]indol-4,9-dion (199)............................... 106
3.6. Kết quả đánh giá hoạt tính gây độc tế bào của các hợp chất nghiên cứu ............. 116
KẾT LUẬN.................................................................................................................. 119
NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN ........................................................... 121
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ CỦA TÁC GIẢ .............................. 122
TÀI LIỆU THAM KHẢO ........................................................................................... 124


1

MỞ ĐẦU

Ung thư là một trong những căn bệnh nguy hiểm gây tỉ lệ tử vong hàng đầu
trên thế giới và ngày càng phát triển nhanh chóng cùng với những diễn biến bất
thường. Bên cạnh đó, hiện tượng kháng thuốc, kháng kháng sinh của nhiều loài vi
khuẩn, vi nấm đang là vấn đề gây nhức nhối trên toàn cầu hiện nay. Do vậy, việc
nghiên cứu tổng hợp các hợp chất mới có hoạt tính sinh học làm cơ sở cho việc bào
chế thuốc mới đang là vấn đề thu hút được rất nhiều nhà khoa học trên thế giới quan
tâm nghiên cứu.
Theo thống kê, toàn cầu hiện có khoảng 23 triệu người đang sống chung với
căn bệnh ung thư, trong đó mỗi năm có hơn 14 triệu người mắc mới và 8,2 triệu
người tử vong. Tại Việt Nam, số trường hợp mắc mới ung thư tăng nhanh từ 68.000
ca năm 2000 lên 126.000 năm 2010 và dự kiến sẽ vượt qua 190.000 ca vào 2020.
Mỗi năm có khoảng 115.000 người chết vì ung thư, tương ứng 315 người/ngày.
Bên cạnh sự nguy hiểm của ung thư, không thể không kể đến các căn bệnh
do do vi khuẩn, nấm, vi rút gây ra và càng ngày càng có nhiều loại vi khuẩn kháng
lại nhiều loại thuốc kháng sinh (hay còn gọi là đa kháng thuốc) như vi khuẩn
Pseudomonas aeruginosa (Pa), Staphylococcus aurues (Sa), Escherichia coli (Ec).
Naphthoquinon và các dẫn xuất là lớp chất đang được các nhà khoa học quan

tâm nghiên cứu bởi khả năng tương hợp sinh học của chúng. Chúng có khả năng
gây độc tế bào, có thể ảnh hưởng đến enzym như topoisomeras - nhóm các enzym
rất quan trọng đối với sự sao chép ADN trong nhân tế bào.
Các chất kháng sinh tự nhiên khung naphthoquinon được tìm thấy trong vi
khuẩn, vi nấm và thực vật. Một số hợp chất tự nhiên và các dẫn xuất tổng hợp, bán
tổng hợp như pyranonapthoquinon, azaanthraquinon, naphtho[2,3-b]furan-4,9-dion,
benzo[f]indol-4,9-dion, benzo[h]cinnolin-5,6-dion có hoạt tính kháng khuẩn (đặc
biệt là khuẩn Gram (+)), kháng nấm, chống sốt rét, vi rút và chống ung thư. Do đó,
việc nghiên cứu tổng hợp lớp chất này là có ý nghĩa khoa học và thực tiễn.
Với những ý nghĩa cấp thiết và thực tiễn trên, chúng tôi lựa chọn đề tài:
“Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất naphthoquinon bằng phản ứng domino
và đánh giá hoạt tính sinh học của chúng”.


2

Mục tiêu của đề tài tập trung vào nghiên cứu tổng hợp một số dị vòng mới có
khung

naphthoquinon:

pyranonapthoquinon,

naphtho[2,3-b]furan-4,9-dion,

benzo[f]indol-4,9-dion, benzo[h]cinnolin-5,6-dion dựa trên phản ứng domino đa
thành phần, đồng thời đánh giá hoạt tính sinh học của một số hợp chất tổng hợp
được thông qua khả năng gây độc tế bào ung thư nhằm phát hiện các chất mới có
hoạt tính sinh học, làm cơ sở cho các nghiên cứu tiếp theo.

3

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. Naphthoquinon, dẫn xuất và hoạt tính sinh học
1.1.1. Naphthoquinon và các dẫn xuất
Quinon chiếm một vị trí quan trọng trong các hợp chất hữu cơ. Các quinon
không có tính thơm nhưng trong cấu trúc chứa đầy đủ các hệ dikenton liên hợp. Các
hợp chất này được gọi tên theo các hợp chất thơm có số vòng thơm tương ứng. Ví
dụ, từ benzen ta có benzoquinon, từ naphthalen ta có naphthoquinon, anthraxen ta
có anthraquinon (hình 1.1). 1,4-benzoquinon (2) được phát hiện lần đầu tiên bởi nhà
hóa học người Ba Lan có tên là Alexandre Wosrerenski vào năm 1838 và số lượng
tăng đáng kể vào khoảng giữa thế kỷ XIX do có thể được tạo ra từ quá trình oxy hóa
axit quinic (1). Trong tự nhiên, chúng được tách từ thân vỏ của loài Cinchona
(Rubiaceae), một chi của cây thuốc ở vùng nhiệt đới Nam Mỹ [1]. Quinon đại diện
cho một họ các hợp chất có tính đa dạng sinh học trong chuyển hóa thứ cấp [2, 3].
HO

COOH

HO

O

O
O

OH

OH

1
axit quinic
O

O
2
1,4-benzoquinon

3
1,2-benzoquinon

O

O
O

O
4
1,4-naphthoquinon

5
1,2-naphthoquinon

O
6
9,10-anthraquinon

Hình 1.1. Cấu trúc của axit quinic và một số khung quinon
Cùng với các chất như benzoquinon, thì naphthoquinon, anthraquinon tạo
thành các lớp chất cơ bản, quan trọng của nhiều hợp chất quinon trong tự nhiên.

Lớp chất này ngày càng được quan tâm nghiên cứu bởi dược lý và tầm quan trọng
của nó [4]. Các dị vòng quinon [5] (hình 1.2) như naphtho[2,3-b]furan [5-14],
pyranonaphthoquinon [15-18], benzo[f]indol [19-24], benzo[g]quinolin [25],
naphtho[2,3-b]thiophen [26-31], naphtho[2,3-b]oxazol [32], benzo[b]carbazol [33]
đã được nghiên cứu chứng minh có nhiều hoạt tính sinh học lý thú.


4

Hình 1.2. Một số dị vòng quan trọng của hợp chất naphthoquinon
1.1.2. Hoạt tính sinh học của hợp chất naphthoquinon
Các hợp chất naphthoquinon được phân bố rộng rãi trong tự nhiên. Chúng có
thể tìm thấy trong vi khuẩn, vi vấm, trong thực vật. Một số hợp chất tự nhiên và cả
các sản phẩm tổng hợp, bán tổng hợp chiếm một vị trí quan trọng trong nhiều lĩnh
vực hóa học, sinh học. Chúng đóng vai trò cơ bản trong hoạt động sống của tế bào,
trong quá trình cacboxyl hóa glutamat, hay alkyl hóa protein và axit nucleic. Ngoài
ra, nhiều hợp chất naphthoquinon có hoạt tính sinh học lý thú như chống u xơ [34,
35], kháng viêm, kháng khuẩn, kháng nấm [36, 37], kháng vi rút [38], chống ung
thư [39, 40].
Hoạt tính sinh học của các hợp chất naphthoquinon có thể theo các cơ chế
sau đây:
1) Do sự hình thành các super oxit anion hoặc các gốc tự do qua tương tác
của quinon với hệ enzym oxy hóa khử, hệ chuyển điện tử trong tế bào vi sinh vật
hoặc thực vật.
2) Hoạt tính của các naphthoquinon nhờ tác động đối với ADN topoisomease II.
3) Hoạt tính của naphthoquinon nhờ cơ chế alkyl hóa khử sinh học của
quinon methit hoặc của các chất trung gian hoạt động với các tế bào quan trọng như
ADN, ARN, Protein.
1.1.2.1. Tương tác của naphthoquinon với hệ chuyển điện tử. Cơ chế gốc tự do
Quá trình oxy hóa khử của các naphthoquinon nhờ xúc tác của hệ chuyển

điện tử của các vi sinh vật, tạo thành các gốc tự do.


5

Hình 1.3. Tương tác của naphthoquinon với hệ chuyển điện tử
Quá trình khử hóa naphthoquinon được thực hiện nhờ các enzym
dehydrogennase chứa flavin phụ thuộc NAD(P)H có trong tế bào chất (ti thể hoặc vi
thể) tạo thành semiquinon dưới dạng chất mang gốc tự do. Các secmiquinon này
hoặc gắn trực tiếp với ADN hoặc ARN hoặc truyền đương lượng khử của chúng
cho oxy thông qua quá trình tự oxy hóa, từ đó giải phóng các anion super oxit và
gốc tự do hydroxyl là những nhân tố gây hư tổn ADN, protein, màng tế bào và ức
chế các con đường sinh tổng hợp.
Hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm và gây độc tế bào thực vật của các
pyranonapthoquinon được cho là do quá trình oxy hóa khử xảy ra khi quinon tiếp
xúc với hệ enzym oxy hóa-khử của tế bào vi sinh vật và thực vật, thực hiện quá
trình chuyển điện tử tạo ra các gốc tự do có hoạt tính cao. Các gốc này có tác hại
đến tế bào. Hoạt tính sinh học của các chất này phụ thuộc rất nhiều vào khả năng
oxy hóa khử của chúng, đặc biệt là sự có mặt của nhóm thế đẩy và hút điện tử hoặc
là các nhóm thế chứa oxy gắn với vòng thơm.
1.1.2.2. Tương tác của naphthoquinon đối với topoisomease II
Trong cơ thể sống, topoisomease xúc tác cho nhiều thay đổi về cấu trúc liên
kết của phân tử ADN, tạo điều kiện cho những quá trình sinh lý quan trọng diễn ra
bên trong tế bào như phiên mã, sao mã và phân ly nhiễm sắc thể.
Topoisomease là những đích hiệu quả trong chống ung thư bởi thứ nhất: enzym
này hoạt động rất mạnh ở các tế bào đang tăng sinh, thứ hai: chúng tạo ra những mạch
cắt tạm thời, do đó topoisomease là chiếc kéo phân tử tiềm năng. Trên thực tế, hầu hết


6

các thuốc chống ung thư nhằm vào topoisomease đã biết đều hoạt động trên cơ sở tăng
cường hoạt tính này. Những thuốc này, được gọi là gây độc qua topoisomease, làm hư
tổn ADN, qua đó gây chết tế bào đối với hầu hết các tế bào ung thư.
Camptothecin là những chất gây độc chuyển qua TopoI trong khi
epipodophllotoxin

(etoposide),

aminoacridines

(amscrine)

và

anthracylines

(doxorubicin, daunorubicin, vv…) là những chất gây độc mạnh qua TopoII. Bên
cạnh đó, các nhóm thuốc khác có hoạt tính chống ung thư mạnh đã được chứng
minh là hoạt động thuần túy như một chất ức chế hoạt tính xúc tác của các enzym
này. Một ví dụ cho các tác nhân chống TopoII đó là merbarone và họ
bisdioxopiperazine. Do vấn đề đột biến của enzym TopoII là mô hình thất bại phổ
biến trong hóa trị liệu, những thuốc này đang ngày càng được quan tâm làm nhóm
đối kháng với nhóm gây độc qua topoisomease. Tuy nhiên những đột biến này cũng
có thể làm giảm hoạt tính tổng thể của enzym khiến các khối u trở nên quá mẫn khi
hoạt tính của các enzym này bị ức chế.
Điều thú vị là phân nửa các naphthoquinon đã được chứng minh là có đa hoạt
tính chống tăng sinh đối với phổ rộng sinh vật và tế bào ung thư [41-45]. Nhóm
naphthoquinon cũng được xem là có hoạt tính chống TopoII in vitro. Một điều đáng
quan tâm là những naphthoquinon này tạo thành một nhóm gồm các hợp chất kết

hợp được cả tính gây độc lẫn đặc tính ức chế hoạt tính xúc tác.
1.1.2.3. Tương tác của naphthoquinon nhờ cơ chế alkyl hóa khử sinh học
Hoạt tính sinh học của các naphthoquinon được giả thiết do khả năng alkyl
hóa khử sinh học.

Hình 1.4. Tương tác của naphthoquinon nhờ cơ chế alkyl hóa khử sinh học


7

Quá trình alkyl hóa khử hóa sinh học của naphthoquinon được thực hiện nhờ
enzym flavoprotein reductase tạo thành dihydronaphthoquinon (8).
Dihydronaphthoquinon được enol-xeton hóa, đồng thời tách HX tạo thành
napthoquinon methit (9) [46]. Các naphthoquinon methit có hoạt tính alkyl hóa
rất cao nên các tác nhân nucleophil, các ADN do có nitơ, lưu huỳnh có đôi điện
tử không phân chia rất dễ dàng tham gia phản ứng alkyl hóa và tạo thành sản
phẩm ngưng tụ dihydronaphthoquinon (10). Do quá trình alkyl hóa khử hóa sinh
học mà các naphthoquinon có thể gây hư hại cho tế bào hoặc là ức chế quá trình
sinh tổng hợp.
1.1.3. Một số phương pháp tổng hợp các hợp chất khung naphthoquinon
Các hợp chất dị vòng naphthoquinon chiếm một vị trí đặc biệt quan trọng
trong lớp chất quinon bởi các hoạt tính sinh học của chúng. Có nhiều phương pháp
khác nhau để tổng hợp các hợp chất này. Tuy nhiên, các phương pháp hiện nay chủ
yếu theo hai hướng đó là: Tổng hợp các hợp chất dị vòng mới trên cơ sở khung 1,2
hoặc 1,4-naphthoquinon có sẵn (con đường b) và từ các tác nhân phản ứng khác
nhau không có khung naphthoquinon (con đường a) (hình 1.5)

Hình 1.5. Một số phương pháp tổng hợp dị vòng naphthoquinon
Điển hình cho các phương pháp này là sử dụng thông qua các phản ứng như:
phản ứng Diels-Alder [43, 47], Friedel-Crafts [48-52], phản ứng cộng Michael [5355], các phản ứng từ dẫn xuất 1,4-naphthoquinon sử dụng xúc tác kim loại chuyển

8

tiếp [21, 23, 56, 57], hoặc phản ứng domino đa thành phần [58-61].
1.2. Phản ứng domino và ứng dụng trong tổng hợp các hợp chất
naphthoquinon
1.2.1. Phản ứng domino đa thành phần
Khái niệm phản ứng domino được đưa ra bởi Tietze, đó là phản ứng tạo ra
nhiều liên kết mới xảy ra trong cùng một điều kiện phản ứng mà không cần bổ sung
thêm tác nhân hoặc xúc tác do kết quả tương tác của các trạng thái trung gian hình
thành từ giai đoạn trước đó.
Một phản ứng hóa học sử dụng nhiều hơn hai chất nguyên liệu đầu vào để tạo
thành sản phẩm được gọi là phản ứng đa thành phần (Multicomponent reactions-MCR)
Phản ứng domino đa thành phần: là phản ứng domino mà có ít nhất ba thành
phần các chất tham gia phản ứng.
Trên thế giới có nhiều công trình nghiên cứu ứng dụng phản ứng domino đa
thành phần trong tổng hợp các hợp chất dị vòng có cấu trúc lập thể phức tạp. Ưu
điểm nổi bật của phản ứng domino đa thành phần là độ chọn lọc lập thể cao, không
cần phân lập các hợp chất trung gian. Hơn nữa, phản ứng này thân thiện với môi
trường do tránh sử dụng các tác nhân dung môi độc hại, quá trình phản ứng xảy ra
êm dịu.
1.2.2. Ứng dụng phản ứng domino đa thành phần trong tổng hợp một số
hợp chất naphthoquinon
Năm 2012, bằng phản ứng domino ba thành phần Wang và cộng sự [62] đã
tổng hợp thành công các hợp chất 3-hydroxynaphthalen-1,4-dion (14a-m) từ
nguyên liệu đầu là 2-hydroxy-1,4-naphthoquinon (11), các andehit thơm (12a-m) và
3-metyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5(4H)-one (13), phản ứng được thực hiện trong dung
môi nước với sự trợ giúp của vi sóng, hiệu suất phản ứng đạt từ 72-90% (sơ đồ 1.1).

9

Sơ đồ 1.1. Tổng hợp các hợp chất 3-hydroxynaphthalen-1,4-dion [62]
Năm 2016, cũng bằng phản ứng domino đa thành phần trên cơ sở sử dụng
dung môi nước và vi sóng, Maghsoodlou và cộng sự [63] đã tổng hợp thành công
các hợp chất 3-amino-2-cyano-1-aryl-1H-benzo[a]pyrano[2,3-c]phenazin (17a-o)
với hiệu suất phản ứng cao, đạt từ 87% đến 95% (sơ đồ 1.2).

Sơ đồ 1.2. Tổng hợp các chất 3-amino-2-cyano-1-aryl-1Hbenzo[a]pyrano[2,3-c]phenazin [63]
Tiếp theo, năm 2016 bằng cách sử dụng phản ứng domino bốn thành phần
Lakshmanan và cộng sự [64] đã tổng hợp thành công các dị vòng benzylpyrazolyl
naphthoquinon (20a-p) từ 2-hydroxy-1,4-naphthoquinon, andehit thơm, etyl
axetoaxetat và phenyl hydrazin trong dung môi nước có mặt xúc tác p-TSA. Các dị
vòng mới 20a, 20b và 20g đã được chứng minh có khả năng liên kết rất tốt với các


10

thụ thể Anaplastic lymphoma kinase (ALK) (sơ đồ 1.3).

Sơ đồ 1.3. Tổng hợp các hợp chất benzylpyrazolyl naphthoquinon [64]
1.3. Tách chiết, tổng hợp và hoạt tính sinh học của một số dị vòng
naphthoquinon
1.3.1.

Tách

chiết,

tổng

hợp

và

hoạt

tính

sinh

học

của

pyranonaphthoquinon
Pyranonaphthoquinon là lớp chất kháng sinh thiên nhiên mà cấu trúc phân tử
được tạo thành từ sự kết hợp của ba vòng cơ bản là pyran, quinon và benzen tạo nên
hợp chất có khung naphtho[2,3-c]pyran-5,10-dion (21).

Hình 1.6. Một số hợp chất pyranonaphthoquinon
Các hợp chất thiên nhiên thuộc lớp chất này có hoạt tính sinh học rất lý thú
như kháng khuẩn, kháng nấm, chống ung thư và chống virut. Hầu hết các hợp chất
pyranonaphthoquinon được tách chiết từ vi khuẩn và nấm. Điển hình cho lớp chất
này là một số hợp chất như eleutherin (22), nanaomycin (23) frenolicin (24) và một
số pyranonaphthoquinon khác.