THIẾT KẾ VÀ TỐI ƯU HÓA CÔNG THỨC NƯỚC MẮT NHÂN TẠO

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
KHOA DƯC

Phạm Thò Mai Xuân

THIẾT KẾ VÀ TỐI ƯU HÓA
CÔNG THỨC
NƯỚC MẮT NHÂN TẠO
Khóa luận tốt nghiệp Dược só đại học
Khóa 1998 - 2003

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
2003
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
BỘ Y TẾ


TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
KHOA DƯC

Phạm Thò Mai Xuân

THIẾT KẾ VÀ TỐI ƯU HÓA
CÔNG THỨC
NƯỚC MẮT NHÂN TẠO
Khóa luận tốt nghiệp Dược só đại học
Khóa 1998 - 2003

Thầy hướng dẫn:

PGS. TS. Đặng Văn Giáp
ThS. Huỳnh Văn Hóa

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
2003

LỜI CẢM ƠN


Khóa luận tốt nghiệp Dược só này được thực hiện tại
Khoa Dược – Trường Đại học Y Dược TP. HCM trong thời gian
từ 24 tháng 3 đến 21 tháng 7 năm 2003, dưới sự hướng
dẫn của PGS. TS. Đặng Văn Giáp – Trưởng Phân môn Vi
Tính Dược và ThS. Huỳnh Văn Hóa – Phó Chủ nhiệm Bộ
môn Bào Chế.
Xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến Thầy Đặng Văn
Giáp về sự quan tâm dạy bảo tận tình cũng như những
tình cảm động viên trong suốt thời gian làm nghiệm chế
viên và khóa luận tốt nghiệp.
Xin gởi lòng biết ơn sâu sắc đến Thầy Huỳnh Văn Hóa
đã tận tình hướng dẫn và truyền đạt nhiều kinh nghiệm
quý báu để khóa luận có thể được thực hiện và hoàn
thành tốt đẹp.
Xin chân thành biết ơn PGS. TS. Lê Quan Nghiệm đã dành
nhiều thời gian xem và góp nhiều ý kiến quý báu để
luận văn thêm hoàn chỉnh.
Xin gởi lời cảm ơn sâu sắc đến TS. Trần Thanh Nhãn và
quý thầy cô đã tạo điều kiện thuận lợi cho quá trình
thực nghiệm tại Bộ môn Sinh Hóa.
Trân trọng cảm ơn DS. Lê Thanh Sử - Giám đốc CTCP.

Dược Phẩm 3/2, cùng tập thể phòng kiểm nghiệm đã
tận tình giúp đỡ, hỗ trợ về trang thiết bò để đề tài này
có thể hoàn thành tốt đẹp.

Chân thành biết ơn TS. Phan Thò Danh, cùng anh Vũ Ngọc
Hiếu và anh Huỳnh Lê Hoàng Vương khoa xét nghiệm Sinh


Hóa – Bệnh viện Chợ Rẫy đã nhiệt tình giúp đỡ và tạo
điều kiện thuận lợi để hoàn thành đề tài.
Chân thành cảm ơn BS. Võ Thò Hoàng Lan - giảng viên
khoa mắt Trường Đại Học Y Dược TP. HCM đã cung cấp
nhiều tài liệu và kiến thức quý báu giúp đề tài thêm
phong phú.
Xin bày tỏ lòng biết ơn sự hỗ trợ về hóa chất của các
đơn vò: CTCP. Dược phẩm 3/ 2, XN. Dược Phẩm TW 24, XN.
Dược Phẩm TW 25, Bộ môn Kiểm Nghiệm và Bộ môn
Bào Chế.
Chân thành cảm ơn các anh: ThS. Đỗ Quang Dương và DS.
Chung Khang Kiệt – Phân môn Vi Tính Dược đã nhiệt tình
giúp đỡ và động viên trong suốt thời gian qua.
Vô cùng biết ơn Ban Chủ Nhiệm Khoa Dược và Quý Thầy
Cô đã tận tâm dạy dỗ và truyền đạt nhiều kiến thức
quý giá trong 5 năm học.
Thân ái cảm ơn các bạn lớp Dược 98 đã giúp đỡ, động
viên và gắn bó trong suốt quá trình học tập cũng như
thực hiện khóa luận này.

Phạm Thò Mai Xuân

1. ĐẶT VẤN ĐỀ


Đôi mắt là cửa sổ tâm hồn, giúp con người nhận biết
thế giới xung quanh, đưa đến những cảm xúc vô cùng
phong phú về vạn vật và là cách thể hiện tình cảm
một cách sâu sắc nhất. Tuy nhiên, khi đôi mắt bò bệnh
hoặc có cảm giác khó chòu như cay mắt, khô rát mắt,
cảm giác có sạn trong mắt, chảy nước mắt, ngứa mắt
hay mỏi mắt,… điều đó sẽõ làm cho cửa sổ tâm hồn
trở nên kém nhạy cảm hơn. Vì vậy, việc bảo vệ đôi
mắt là rất quan trọng và việc tìm hiểu các bệnh về
mắt cũng cần thiết, đặc biệt là bệnh khô mắt. Khô
mắt là tình trạng thường được ghi nhận ở các nước phát
triển, đặc biệt là các nước có môi trường bò ô nhiễm
hay những người tiếp xúc thường xuyên với môi trường
máy lạnh, lò sưởi... Nghề nghiệp và tuổi tác cũng là
một yếu tố thuận lợi cho việc khởi phát và tiến triển
của tình trạng rối loạn này.
Một nghiên cứu về nguy cơ khô mắt của nhân viên y tế
đã được thực hiện ở bệnh viện Chợ Rẫy và bệnh viện
Đại Học Y Dược TP. HCM. Kết quả nghiên cứu có 22% số
người thật sự khô mắt, 73,9% số người có thời gian vỡ
màng phim nước mắt (BUT) <10 giây và chỉ có 3,1% số
người tham gia nghiên cứu có tình trạng nước mắt hoàn
toàn bình thường trong tổng số 207 nhân viên y tế. Hiện
nay, việc sử dụng nước mắt nhân tạo (làm giảm đáng
kể các triệu chứng khô mắt) là hay sử dụng nhất so với
các phương pháp chữa trò khác như đề phòng sự bốc hơi
nước mắt, sử dụng chất EGF, ARI và Vitamin A, và liệu

pháp miễn dòch.


Việc thành lập công thức cho các sản phẩm là công
việc thường xuyên đối với Phòng Nghiên cứu - Phát
triển của mỗi nhà sản xuất thuốc bởi vì: a) Mỗi sản
phẩm đều có một vòng đời nhất đònh, gồm các giai
đoạn: bắt đầu, tiến triển, đỉnh cao, suy giảm và kết
thúc. b) Việc cạnh tranh giữa các nhà sản xuất đòi hỏi
sự mở rộng thò trường song lâu dài vẫn là sự đổi mới
về sản phẩm. Theo truyền thống, công thức thuốc được
thành lập theo kinh nghiệm hay tối ưu hóa bằng phương
pháp toán thống kê. Gần đây, trên thế giới có xu
hướng nghiên cứu công thức thuốc mới với phần mềm
thông minh. Thí dụ: sự kết hợp Design-Expert (thiết kế) với
INForm (tối ưu hóa). Việc nghiên cứu và phát triển thuốc
thông qua con đường thiết kế (bằng vi tính) và tối ưu hóa
(bằng phần mềm thông minh) không những tiết kiệm
được thời gian và công sức mà còn góp phần nâng cao
chất lượng của các sản phẩm.
Nhằm mục đích áp dụng phương pháp mới trong việc
thành lập công thức thuốc đồng thời góp phần nghiên
cứu nước mắt nhân tạo để trò bệnh khô mắt ở nước
ta, đề tài “Thiết kế và tối ưu hoá công thức nước mắt
nhân tạo” được thực hiện với mục tiêu:
-

Xác đònh các thông số tối ưu của thành phần công
thức sao cho sản phẩm đạt các yêu cầu chất lượng
của nước mắt nhân tạo.

-

Dự đoán sự ảnh hưởng trên tính chất của nước mắt
nhân tạo khi thay đổi một vài thành phần của công
thức tối ưu.

-

Nhận xét và rút kinh nghiệm trong việc luyện mạng
và tối ưu hóa bởi phần mềm thông minh INForm.

2. TỔNG QUAN
2.1. GIỚI THIỆU VỀ MẮT
2.1.1. Giải phẫu tổng quát [11,13]
Nhìn từ phía ngoài, con ngươi của mắt có màu đen ở chính
giữa, chung quanh con ngươi là mống mắt màu sắc có
thể là màu nâu hoặc màu xanh, phía ngoài mống mắt
là màng kết mạc. Màng phía ngoài bao che con ngươi và
mống mắt là màng giác mạc trong suốt nối liền với
màng kết mạc trắng đục bằng một làn đậm chung quanh
gọi là bờ giác mạc. Nơi màng kết mạc xếp gấp vào
góc mí mắt gọi là màng gấp bán nguyệt, tiếp đến là
màng non và cục lệ. Đặc điểm giải phẫu tổng quát
của mắt được minh họa bởi Hình 1 và Hình 2.

Kết mạc mí mắt
trên
Con ngươi

Giác
Bờ mạc
giác
mạc
Kết
mạc
Vòm kết mạc
mắt dưới
Kết mạc mí mắt
dưới

Hình 1. Cấu tạo bên ngoài

Nhú lệ trên và
điểm lệ
Nếp bán nguyệt
Cục lệ trong hố
lệ
Nhú lệ dưới và
điểm lệ



Xương hốc
mắt
Cơ ngoài
mắt
Mí
mắt

Giác
mạc
Mống
mắt

Củng
mạc

Mí
mắt
Mơ
õ
Xương hốc
mắt

Thần kinh
mắt

2.1.2. Thành phần
nước
[13, tổng
21]
Hình 2.
Giải mắt
phẫu mắt
quát

Thành phần của nước mắt gần giống với huyết tương,
chỉ có ion K+ gấp 4-6 lần, hơi lỏng hơn, có tới 98,2% là
nước; tương đối ít đạm chỉ có 0,9% (albumin và globulin chỉ

bằng 1 phần 10 trong huyết tương) nhưng đủ làm giảm sức
căng bề mặt dẫn đến sự làm ướt dễ dàng biểu mô bề
mặt; có pH gần giống pH của máu; áp suất thẩm thấu
gần bằng 0,9% muối. Nhờ có chất tan trong nước mắt
(lysozym, lactoferin, globulin miễn dòch IgA, IgG, IgM...) và bạch
cầu nên màng phim nước mắt có tác dụng diệt khuẩn.
Bảng 1. Thành phần của nước mắt sinh lý
Nồng độ


Thành phần
nước mắt

Gilbert Smolin et al. [33]

Marc Van Ooteghem [44]

Nước
Na+
K+
ClHCO3-

98,2%
145 mEq/ L
20 mEq/ L
128 mEq/ L
26 mEq/ L

Ca2+
Mg2+

Zn2+
Cu2+
Glucose
Acid amin
Protein
Urea
Lysozym
Chất kích thích
tiết nhầy
Lactat
Pyruvat

2,11 mg/ dL
Có
Có
3 mg/ 100 mL
8 mg/ 100 mL
0,9 ± 0,1 %
7-20 mg/ 100 mL
1,3 ± 0,6 mg/ mL

98%
140 mEq/ L
20-40 mEq/ L
130 mEq/ L
tương đương huyết
tương
28,4 mg/ L
0,5-1,1 mmol/ L
Có

1,35 mg/ L
0,5 mmol
Có
5-8 g/ L
Có

Có

Có

Có
Có

1,25 mmol
41 mg/ L

Bảng 2. Đặc điểm sinh lý của nước mắt
Đặc điểm
nước mắt
pH
Áp suất thẩm
thấu
Thể tích
Tốc độ bay hơi
Lưu lượng
Chỉ số khúc
xạ
Sức căng bề
mặt
Độ nhớt

Giá trò
Gilbert Smolin et al. [33]
6,5-7,6
302 ± 6,3 mOsm/ L

Marc Van Ooteghem [44]
7,3-7,7
304 ± 10,4 mOsm/ L

6,5 ± 0,3 μL
10,1 x 10-7 mg/ cm2/
giây
1,2 μL/ phút
1,336

2,2-3,7 μL/ cm2/ h

40,1 ± 1,5 mN/ m

41,5 - 46,2 mN/ m

1.3-5.9 mPas

-

1,336-1,337

Nước mắt được tuyến lệ tiết liên tục cả ngày trừ lúc
ngủ, có chức năng giúp cho bề mặt nhãn cầu luôn

ẩm ướt và được bôi trơn cho phép cử động mắt và
chớp mắt dễ dàng. Đồng thời còn có tác dụng bảo vệ
mắt, chống nhiễm khuẩn và khô mắt. Trong điều kiện
bình thường, nước mắt được tiết ra với mức độ khoảng
1,2 μl trong 1 phút và có khoảng 20 μl nước mắt được
chứa ở vùng kết mạc, một phần bò mất đi từ sự bốc
hơi ở bề mặt nhãn cầu (lượng nước mắt bốc hơi chiếm
7,8% tổng lượng được sản xuất nhưng ở những bệnh
nhân khô mắt là 47,5-78% [15]), chỉ phần thừa nước
mắt chảy xuống mũi theo ống lệ mũi.
Màng phim nước mắt là lớp màng mỏng chất lỏng nằm
trên bề mặt giác mạc nhãn cầu, dày khoảng 9-10 μm
gồm [13,16]:

- Lớp nhầy dày 0,02-0,05 μm ở sát giác mạc, do những
tế bào hình đài của kết mạc tiết ra và có tính ưa nước
nên làm cho lớp nước trải đều trên bề mặt biểu mô
giác mạc. Điều đó giúp màng phim nước mắt bám
vào bề mặt nhãn cầu nếu không có lớp này nước
mắt sẽ trôi đi.

- Lớp nước ở giữa dày nhất 7 μm do tuyến lệ tiết ra,
chứa nhiều chất dinh dưỡng và là nguồn cung cấp
protein và chất sát trùng quan trọng giúp bảo vệ mắt.

- Lớp dầu ở ngoài cùng dày 1 μm do tuyến Meibomius
tiết ra, có tác dụng làm chậm sự bốc hơi của lớp
nước bên dưới, tăng tính ổn đònh của màng phim

nước mắt và giúp bôi trơn mi mắt (thiếu lớp này,
nước mắt sẽ bốc hơi nhanh hơn 20 lần và hình thành
điểm khô trên bề mặt nhãn cầu).


Màng phim nước mắt có tầm quan trọng quyết đònh đến
chất lượng thò giác. Tính ổn đònh kém của màng phim
này không chỉ gây ra các triệu chứng khô mắt mà
còn có thể gây ra những tác hại đến các chức năng
thò giác và làm cho đôi mắt ngày càng yếu đi.

2.1.3. Bệnh khô mắt [18]
Bề mặt nhãn cầu luôn giữ được độ trơn bóng và giác
mạc luôn được trong suốt là do có sự tồn tại của màng
phim nước mắt. Màng phim nước mắt gồm 3 lớp: lớp
nhầy, lớp nước và lớp dầu (Hình 3).
Màng phim nước
mắt
Lớp Lớp Lớp
dầu nướ nhầ
c
øy

Tuyến
lệ

Tuyến
Meibomius
Hình 3. Minh họa màng phim

Mỗi lớp của màng nước nước
mắt có
mắtthể bò những trạng thái
bệnh lý khác nhau dẫn đến khô mắt hoặc viêm kết
mạc khô (keratoconjuctivitis sicca). Triệu chứng chung của
những bệnh nhân khô mắt: chảy nước mắt, có cảm
giác dò vật, khô rát và giảm thò lực. Các triệu chứng


này thường nặng hơn về cuối ngày và xuất hiện do tuổi
càng cao lượng nước mắt tiết ra càng giảm; tiếp xúc
nhiều với máy vi tính, ti vi, kính hiển vi hay làm việc nhiều
bằng mắt; hoặc do môi trường sống bò ô nhiễm bởi
khói xe, bụi bặm hay làm việc trong phòng máy lạnh,
hoặc làm việc ngoài trời tiếp xúc thường xuyên với
nắng và các nguồn sáng nhân tạo.
Nguyên nhân khô mắt do thiếu 1 trong 3 thành phần
(nước, nhầy, hoặc lipid) của màng phim nước mắt; trong
đó, thiếu nước là nguyên nhân thường gặp nhất của
bệnh khô mắt (Hình 4).
Biểu mô giác
mạc
Lớp
nước
Điểm
khô
Lớp
dầu
Lớp
nhày

Hình 4. Mắt thiếu hụt màng phim

Khô mắt do thiếu nước: nước
bẩm mắt
sinh hay mắc phải.

- Bẩm sinh: hội chứng Riley-Day không có tuyến lệ, loạn
sản ngoại bì giảm tiết mồ hôi; hội chứng Shy-Drager.

- Mắc phải: hội chứng Sjogren; do tuyến lệ (viêm, chấn
thương); do một số thuốc (kháng histamin, kháng βadrenergic, thuốc ngủ…) làm giảm tiết nước mắt.
Khô mắt do thiếu nhầy: thiếu vitamin A; những bệnh làm
tổn thương kết mạc ảnh hưởng đến chức năng của tế


bào tiết chất nhầy (bỏng mắt, bệnh dạng pemphigut, hội
chứng Stevens-Johnson, bệnh mắt hột…).
Khô mắt do thiếu lipid: tổn thương tuyến Meibomius (bệnh
trứng cá đỏ), tăng tiết bã nhờn kèm viêm mi mãn tính.
Khi lớp lipid ở người thiếu hoặc không có, có thể làm
cho màng phim nước mắt không ổn đònh và dẫn đến sự
bay hơi nước mắt tăng gấp 4 lần.

2.1.4. Điều trò bệnh khô mắt [16]
2.1.4.1. Đề phòng nước mắt bốc hơi
Đây là phương pháp thường dùng và có khả năng làm
giảm những triệu chứng khô mắt. Để đề phòng sự bốc
hơi nước mắt người ta sử dụng kính tiếp xúc mềm bởi vì
sự bốc hơi của nước mắt phụ thuộc vào độ ẩm. Nếu

độ ẩm xung quanh bằng 0% thì sự bốc hơi sẽ ở mức độ
cao nhất và bằng 0 nếu độ ẩm là 100%.

2.1.4.2. Sử dụng nước mắt nhân tạo
Sử dụng nước mắt nhân tạo để làm giảm các triệu
chứng khô mắt bằng cách kéo dài thời gian vỡ của
màng phim nước mắt và đồng thời làm tăng tính ổn
đònh của màng phim nước mắt trên bề mặt nhãn cầu.
Những nghiên cứu gần đây cho thấy rằng lớp nhầy có
vai trò rất quan trọng trong việc gìn giữ sự toàn vẹn của
nước mắt. Màng phim nước mắt được phục hồi sau khi sử
dụng nước mắt nhân tạo (Hình 5).


Polymer bò hút dính vào
giác mạc
Polymer liên kết với
Mucin
Lớp Lipid nguyên
vẹn

Hình 5. Lớp màng phim nước mắt được

2.1.4.3. Sử dụng chất
phụcEGF,
hồi ARI và Vitamin A
Sự tiết nước mắt ít ở bệnh nhân khô mắt có thể dẫn
đến các thay đổi về bệnh lý trong biểu mô giác mạc
và giảm độ nhạy cảm của giác mạc. Cần thiết phải
nhanh chóng chữa trò bệnh khô mắt để duy trì cơ chế

bình thường bảo vệ màng giác mạc. EGF là yếu tố phát
triển biểu mô và ARI là chất ức chế aldose reductase.
Những chất này không trực tiếp điều trò khô mắt, nhưng
nó giúp bảo vệ biểu mô giác mạc. Khi biểu mô giác
mạc bò tổn thương thì sẽ xuất hiện các triệu chứng rát
cộm, và chảy nước mắt. Sự vận động của mắt khô
rất khó nên cần phải điều trò cả biểu mô giác mạc.
Ở những bệnh nhân khô mắt thường có sự thiếu hụt
vitamin A, đặc biệt trong hội chứng Sjogren. Vì vậy, việc
sử dụng nước mắt nhân tạo có retinol (500 UI/ ml) đem lại
kết quả trò liệu tốt.

2.1.4.4. Liệu pháp miễn dòch


Mặc dù cơ chế chủ yếu của khô mắt là do sự thay đổi
về số lượng cũng như chất lượng của màng phim nước
mắt. Song trong một số trường hợp lại do cơ chế miễn
dòch như sự thâm nhiễm của lympho bào vào tuyến lệ
và kết mạc (hội chứng Sjogren). Trong những trường hợp
này việc sử dụng những thuốc điều chỉnh miễn dòch
(Cyclosporin A, Interferon α) lại cho kết quả tốt hơn nước
mắt nhân tạo.

2.2. THUỐC NHỎ MẮT
2.2.1. Thuốc nhãn khoa [21]
Bao gồm nhiều hệ thống khác nhau:
-

Các dung dòch vô khuẩn, thường là các dung dòch

nước, đôi khi là dung dòch dầu dùng để nhỏ vào túi
cùng kết mạc.

-

Các hỗn dòch vô khuẩn có chứa các tiểu phân chất
rắn được phân chia đặc biệt nhỏ, cũng dùng để nhỏ
vào túi cùng kết mạc.

-

Các thuốc mỡ vô khuẩn, thường được điều chế với
các tá dược vaselin trắng và dầu khoáng, để tra vào
bờ mí mắt. Dạng này có ưu điểm khó bò rửa trôi bởi
nước mắt nên thời gian tiếp xúc với niêm mạc mắt
lâu nhưng có nhược điểm làm mờ khả năng nhìn của
mắt mỗi khi tra thuốc.

-

Dạng thuốc đặt vào mắt (ocusert) thực chất đây là
một hệ điều trò dùng trong nhãn khoa. Thường có
dạng hình đóa mỏng và nhỏ được thiết kế để đặt vào


trong túi cùng kết mạc. Nó gồm 1 nhân (core) có
chứa pilocarpin và acid alginic, nhân này được bao bởi
một màng polyme etylenvinyl acetat, màng này sẽ điều
khiển sự khuếch tán pilocarpin từ nhân vào dòch nước
mắt. Một đóa như vậy có thể duy trì đủ nồng độ

thuốc trong một tuần. Các thuốc kháng sinh, kháng
virus và corticosteroid dạng này đã và đang được phát
triển.
-

Một hướng đang được nghiên cứu phát triển là sử
dụng các siêu vi nang và siêu vi hạt như là các hệ
điều trò trong nhãn khoa.

2.2.2. Thuốc nhỏ mắt [21]
2.2.2.1. Khái niệm
Thuốc nhỏ mắt là thông dụng nhất. Thuốc nhỏ mắt là
dung dòch nước, dung dòch dầu hoặc hỗn dòch vô khuẩn
của một hay nhiều hoạt chất để nhỏ vào mắt. Khi có
yêu cầu, chế phẩm được pha chế ở dạng khô, vô khuẩn
để có thể hoà tan hoặc làm thành huyền phù trong một
chất lỏng vô khuẩn thích hợp trước khi dùng.
Khi nhỏ một giọt thuốc nhỏ mắt tức là đưa một tác
nhân lạ vào mắt, đặc biệt là khi thuốc có pH khác xa
với pH nước mắt hoặc là không đẳng trương hoặc do
bản thân hoạt chất gây kích ứng niêm mạc mắt. Nước
mắt tiết nhiều sẽ pha loãng thuốc, làm cho quá trình
vận chuyển thụ động của thuốc qua giác mạc bò giảm


gradient nồng độ. Thêm vào đó, thuốc bò rửa trôi khỏi
mắt một cách nhanh chóng, làm cho thời gian tiếp xúc
của mắt với thuốc giảm. Vì vậy, tăng tiết nước mắt sẽ
làm giảm sinh khả dụng của thuốc. Để làm tăng tính
sinh khả dụng của các thuốc nhãn khoa, cần phải thiết

kế các công thức thuốc sao cho ít gây kích ứng nhất đối
với mắt, đồng thời kéo dài thời gian lưu thuốc trong mắt
và làm tăng tính thấm của hoạt chất với niêm mạc
mắt bằng cách thêm các chất phụ thích hợp vào công
thức thuốc. Sau đây là một số yếu tố cần xem xét khi
thiết kế và pha chế thuốc nhỏ mắt:

2.2.2.2. Độ vô trùng
Mặc dù trong thành phần của nước mắt có chứa men
lysozym là một men có tác dụng kháng khuẩn nhẹ, nhưng
khả năng ngăn ngừa sự nhiễm khuẩn từ môi trường bên
ngoài vào mắt cũng rất hạn chế. Nếu nhỏ vào mắt một
thuốc nhỏ mắt không vô khuẩn có thể gây ra những
viêm nhiễm rất nghiêm trọng. Có nhiều loại vi khuẩn có
thể gây nhiễm khuẩn nặng cho mắt như Staphylococcus
aureus,

Proteus

vulgaris,

Bacillus

subtilus,

nấm

Aspergillus

fumigatus và nguy hiểm nhất là trực khuẩn mủ xanh

Pseudomonas aeruginosa vì vi khuẩn này có khả năng phát
triển ngay ở môi trường có ít chất dinh dưỡng và gây
loét giác mạc trong vòng 24 đến 48 giờ và có thể dẫn
đến mù. Vì vậy thuốc nhỏ mắt phải đảm bảo vô trùng
như đối với thuốc tiêm. Các phương pháp tiệt trùng
thường dùng là tiệt trùng bằng nồi hấp ở 115 oC trong 30


phút hoặc 121oC trong 15 phút hay lọc tiệt trùng với màng
lọc có kích thước ≤ 0,22 μm.

2.2.2.3. Độ trong
Mắt, đặc biệt khi bò viêm, rất nhạy với các tiểu phân lạ
có trong dung dòch thuốc nhỏ mắt. Các tiểu phân này
có thể làm tổn thương biểu mô giác mạc, tạo điều kiện
cho các vi khuẩn gây bệnh xâm nhập vào mắt. Do đó,
các dung dòch thuốc nhỏ mắt sau khi pha chế phải được
lọc trong qua các màng lọc thích hợp (sử dụng lọc thủy tinh
hay màng lọc 0,45-1,2 μm) để loại bỏ các tiểu phân lạ
và các sợi có trong dung dòch thuốc. Vì vậy, yêu cầu về
độ trong của dung dòch thuốc nhỏ mắt phải trong suốt
và không có bụi, cặn, xơ bông hay tạp chất cơ học khác
khi quan sát bằng mắt thường.

2.2.2.4. Độ pH
Độ pH của thuốc nhỏ mắt là một trong những yếu tố
quyết đònh tính sinh khả dụng của thuốc nhỏ mắt.
Một thuốc nhỏ mắt có pH thích hợp sẽ đáp ứng 3 yêu
cầu sau:

- Giảm tối đa sự kích ứng mắt. Khi nhỏ một dung dòch
có pH khác xa với pH nước mắt, làm nước mắt không
thể trung hòa một cách nhanh chóng pH của thuốc. Vì


vậy, mắt sẽ bò kích ứng rất mạnh, buộc mắt phải
tăng tiết nước mắt để thiết lập trạng thái sinh lý
bình thường. Tuy nhiên, điều này dẫn đến giảm tính
sinh khả dụng của thuốc. Bởi vậy, tốt nhất thuốc
nhỏ mắt nên có pH trung tính hoặc gần trung tính và
lý tưởng nhất là có pH bằng pH của nước mắt.

- Tăng độ ổn đònh của hoạt chất. Khi điều chỉnh pH của
thuốc nhỏ mắt còn phải xem xét đến khía cạnh ổn
đònh của hoạt chất sao cho tại giá trò pH đó thuốc có
độ ổn đònh cao nhất.

- Tăng độ hấp thu của hoạt chất. Trong dung dòch, hoạt
chất luôn tồn tại ở 2 dạng ion hóa/ không ion hóa và
ở một trạng thái cân bằng nào đó. Trạng thái cân
bằng này phụ thuộc vào pH của dung dòch. Vì vậy, cần
phải điều chỉnh pH của dung dòch sao cho hoạt chất ở
dạng ion hóa càng thấp có thể dễ dàng thấm qua
hàng rào biểu mô giác mạc.
Tóm lại, pH của thuốc nhỏ mắt phải được điều chỉnh sao
cho dung hòa cả 3 yếu tố trên. Trong trường hợp không
thể dung hòa cả 3 yếu tố trên thì độ ổn đònh của
thuốc phải được ưu tiên.

2.2.2.5. Độ đẳng trương

Trước đây, vấn đề đẳng trương của thuốc nhỏ mắt rất
được coi trọng vì được xem là một trong những nguyên
nhân gây khó chòu cho mắt. Ngày nay, người ta đã
chứng minh rằng các dung dòch natri clorid có nồng độ từ


0,5 đến 2% không gây khó chòu hoặc đau đớn cho mắt,
có nghóa là mắt có thể chòu đựng được các dung dòch
có áp suất thẩm thấu khác xa với áp suất thẩm thấu
của một dung dòch đẳng trương. Mặt khác, mắt người
chòu được các dung dòch ưu trương tốt hơn là các dung dòch
nhược trương, vì với một lượng nhỏ thuốc nhỏ mắt
(khoảng 50 μl) sẽ nhanh chóng được pha loãng với nước
mắt. Nhưng khi bò tổn thương, mắt sẽ trở nên nhạy cảm
hơn. Đa số các hoạt chất trong thuốc nhỏ mắt thường
được dùng với nồng độ thấp và nhược trương hơn so với
nước mắt. Vì vậy, việc đẳng trương hóa thuốc nhỏ mắt
là cần thiết.

2.2.2.6. Độ nhớt
Tăng độ nhớt của các dung dòch hay hỗn dòch nhỏ mắt
sẽ làm tăng thời gian tiếp xúc của thuốc với niêm mạc
mắt và làm giảm tốc độ rút thuốc khỏi mắt theo
đường mũi lệ, do đó làm tăng sinh khả dụng của thuốc.
Có hàng loạt các công trình nghiên cứu đã chỉ ra rằng
tăng độ nhớt của thuốc nhỏ mắt làm tăng thời gian
tiếp xúc và tác dụng dược lý của thuốc. Theo Chrai và
Robison khi nghiên cứu trên mắt thỏ đã chỉ ra rằng
hằng số tốc độ rút thuốc giảm đi 3 lần khi độ nhớt
của dung dòch trong khoảng từ 1-12,5 cP và giảm đi

khoảng 3 lần nữa khi độ nhớt của dung dòch trong khoảng
12,5-100 cP.


2.2.3. Nước mắt nhân tạo
2.2.3.1. Khái niệm [30]
Nước mắt nhân tạo được bào chế đặc biệt để thay thế
nước mắt trong trường hợp mắt bò khô hay thiếu hụt
nước mắt. Vì vậy, chúng có tác dụng làm ướt mắt và
chống lại hiện tượng khô mắt. Các chế phẩm thuốc
nhỏ mắt nhân tạo nói chung phải có độ nhớt cao hơn
nước mắt bình thường. Độ nhớt cao giúp bôi trơn mí mắt
khô, giảm cảm giác đau rát giác mạc, giảm khô mí mắt
và làm chậm quá trình bay hơi nước mắt, đồng thời làm
tăng thời gian lưu giữ của màng phim nước mắt tự nhiên
và tạo một lớp bảo vệ mắt. Yêu cầu của nước mắt
nhân tạo không được chứa các chất phá hủy lớp màng
phim nước mắt này. Nước mắt nhân tạo cần phải:
-

Tái tạo môi trường bảo vệ và cho phép các tế bào
giác mạc phục hồi và phát triển bình thường,

-

Bù đắp sự thiếu hụt chất nhầy mucin của màng phim
nước mắt,

-

Không ảnh hưởng đến thò lực,

-

Không có hoặc có rất ít tác động dò ứng hay độc hại
đối với các tế bào giác mạc.

2.2.3.2. Chế phẩm
Có nhiều loại chế phẩm thuốc nhỏ mắt dùng cho bệnh
khô mắt và được phân loại theo độ nhớt thấp, trung bình
hay cao.


Nước mắt nhân tạo có độ nhớt thấp:
-

GenTeal Mild (Novartis Ophthalmics) – dạng đa liều

-

GenTeal (Novartis Ophthalmics) - dạng đa liều

-

HypoTears PF (Novartis Ophthalmics) - dạng đơn liều

-

Moisture Eyes (Bausch & Lomb) - dạng đơn liều

-

Refresh Plus (Allergan) - dạng đơn liều

-

Refresh Tears (Allergan) – dạng đa liều

-

Tears Naturale II (Alcon) - dạng đơn liều và đa liều

-

Tears Naturale Forte (Alcon) - dạng đa liều

-

TheraTears (Advanced Vision Research) - dạng đơn liều và đa
liều

Nước mắt nhân tạo có độ nhớt trung bình:
-

Bion Tears (Alcon)

-

OcuCoat PF (Bausch & Lomb Pharmaceuticals)

Nước mắt nhân tạo có độ nhớt cao:
-

AquaSite (Novartis Ophthalmics)

-

Refresh Celluvisc (Allergan)

-

Refresh Liquigel (Allergan)

-

Murocel (Bausch & Lomb Pharmaceuticals)

Trên thò trường quốc tế có trên 30 chế phẩm dạng
nước mắt nhân tạo được sản xuất bởi một số hãng:
-

Allergan: Liquifilm Tears, Refresh Celluvisc, Refresh Liquigel
(Cellufresh), Refresh Plus, Refresh Tears, Refresh và Tears Plus

-

Abbott: Murine

-

Advanced Vision Research: Theratears

-

Akom: Akwa Tears


-

Alcon:
Forte,

Bion Tear, Poly Tears, Tears Naturale, Tears Naturale
Tears

Naturale

Free,

Tears

Naturale

II

và

Tears

Naturale PM

-

Bausch & Lomb Pharmaceuticals:

Computer Eye Drops,

Moisture Eye Protect, Moisture Eyes, Murocel và Ocucoat PF
-

Novartis Ophthalmics:

Genteal, Aquasite, Genteal Mild, Hypo

Tears, Hypo Tears PF, Oculotect Fluid, Oculotect Fluid Sine, Tear
Drops và Viva Drops
-

Pfizer: Visine Tears

Trong các chế phẩm trên thì có một số biệt dược được
bán nhiều trên thò trường nước ta như Oculotect Fluid,
Oculotect Fluid Sine, Tears Naturale II, Tears Naturale Free,
Refresh, Poly Tears...

2.3. TỐI ƯU HÓA CÔNG THỨC
2.3.1. Mối liên quan nhân quả [7]
Khi thành lập công thức cho sản phẩm, nhà bào chế
cần xem xét ảnh hưởng của thành phần công thức hay
điều kiện điều chế trên tính chất của sản phẩm. Các
mối liên quan này được gọi là mối liên quan nhân quả

và chúng có thể được thiết lập một cách đònh lượng. Thí
dụ: công thức thuốc nhỏ mắt có thể gặp các mối liên
Chất

Các chất

quan nhân quả
trong Hìnhđiện
6. giải
tăng
độ
nhớt

Công
thức

Hệ
đệm

Hình 6. Mối liên quan

Tính
chất
sản
phẩm
Độ nhớt
Độ pH
Áp suất thẩm
thấu
Chỉ số khúc

xạ


Nếu các yếu tố trong mô hình thí nghiệm được thiết kế,
nhà nghiên cứu có thể áp dụng phần mềm thông minh
(thí dụ INForm) để thiết lập mô hình liên quan nhân quả rồi
tối ưu hóa các thông số về thành phần công thức hay
điều kiện điều chế. Trong thực tế, khi thành lập công thức
ở trong phòng thí nghiệm, nhà bào chế có thể chỉ tối ưu
hóa các thành phần công thức.

2.3.2. Mô hình thực nghiệm
Với F yếu tố với L mức thì mô hình thí nghiệm cần LF. Thí
dụ: mô hình 2 yếu tố 2 mức: n = 2 2 = 4; mô hình 3 yếu tố
2 mức: n = 23 = 8; mô hình 4 yếu tố 2 mức: n = 4 2 = 16...
Mô hình yếu tố đầy đủ có ưu điểm là cho phép sự khảo
sát ảnh hưởng của các yếu cũng như tương tác của
chúng. Tuy nhiên mô hình yếu tố đầy đủ cần có số thí
nghiệm rất lớn khi số yếu tố tăng lên. Mô hình yếu tố
phân đoạn cho phép giảm bớt rất nhiều số thí nghiệm
mà vẫn khảo sát được sự ảnh hưởng của các yếu tố.
Một vài mô hình yếu tố phân đoạn thường gặp gồm là
mô hình Taguchi (mô hình thiết kế trực giao, chỉ khảo sát
các ảnh hưởng chính mà không xem xét các tương tác)
và mô hình D-Optimal (mô hình thiết kế tùy ý, kết hợp