Nghiên cứu bào chế kem chống dị ứng và trị vết côn trùng cắn

i

Chân Thành Cảm
Ơn
Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ đại học này được thực hiện tại công ty Cổ
Phần Dược Phẩm Pharmedic từ tháng 4/2010 đến tháng 7/2010 dưới sự
hướng dẫn của thầy PGS-TS. Huỳnh Văn Hóa và cô ThS. Trần Ngọc
Nhung.
Xin kính gửi lòng biết ơn sâu sắc đến Thầy PGS-TS.Huỳnh Văn Hóa
và cô ThS. Trần Ngọc Nhung về sự quan tâm và tận tình chỉ bảo giúp cho
khoá luận có thể thực hiện và hoàn thành tốt đẹp.
Xin chân thành cảm ơn Thầy ThS. Phạm Đình Duy đã dành thời gian quy
báu để nhận xét, đánh giá và phản biện giúp cho khoá luận hoàn chỉnh hơn.
Vô cùng cảm ơn Thầy TS. Đỗ Quang Dương đã nhiệt tình hỗ trợ trong suốt
quá trình tối ưu hóa công thức.
Chân thành cảm ơn DS Nguyễn Xuân Thảo, DS Tô Thị Hồng Dung,
DS Bùi Huỳnh Quốc Đạt, DS Nguyễn Hoàng Vũ cùng các anh chị tại
phòng R&D và Kiểm nghiệm đã nhiệt tình giúp đỡ trong quá trình thực hiện
khóa luận.


ii

Cuối cùng, xin gửi lời biết ơn đến gia đình và các bạn D2005 đã quan tâm,
động viên trong suốt thời gian học tập tại Khoa Dược Đại học Y Dược
TP.HCM và giúp cho khóa luận được hoàn thành tốt đẹp.


iii

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ...................................................................................1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU................................................................3
TỔNG QUAN VỀ DA [ 1], [8].........................................................................3
Cấu trúc da................................................................................................................3
Sự hấp thu thuốc qua da............................................................................................4
Các yếu tố ảnh hưởng đến sự hấp thu thuốc qua da...................................................6
Các phương pháp tăng độ thấm của thuốc qua da......................................................6

KHÁI QUÁT VỀ KEM [1], [7], [10], [9].........................................................8
Định nghĩa................................................................................................................. 8
Ưu điểm của kem bôi da có cấu trúc nhũ tương D/N.................................................8
Thành phần của kem bôi da.......................................................................................8
Tá dược dùng bào chế kem........................................................................................9
Kĩ thuật điều chế và sản xuất kem bôi da................................................................12
Kiểm tra chất lượng và đánh giá sinh khả dụng của kem bôi da..............................14
Một số chế phẩm kem trên thị trường có chứa Diphenhydramine..........................15

KHÁI QUÁT VỀ HOẠT CHẤT CHÍNH TRONG KEM [2], [3], [17]..........15
Thuốc kháng histamin H 1 Diphenhydramine HCl..................................................15
Kẽm acetat.............................................................................................................. 16

TỐI ƯU HÓA [4], [5]......................................................................................17

PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.................................................19


iv

NGUYÊN LIỆU & HÓA CHẤT - THIẾT BỊ & PHẦN MỀM......................19
Nguyên liệu và hóa chất.........................................................................................19

Thiết bị và phần mềm..............................................................................................20

XÂY DỰNG CÔNG THỨC TỐI ƯU.............................................................20
Xây dựng công thức cơ bản.....................................................................................20
Quy trình điều chế...................................................................................................21
Tối ưu hóa công thức [4], [5], [12], [13], [15], [20].................................................21

XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CƠ SỞ [7], [11], [14], [19]..............................26
Cảm quan................................................................................................................26
Độ dàn mỏng...........................................................................................................26
Độ đồng nhất...........................................................................................................26
pH............................................................................................................................ 26
Định tính................................................................................................................. 27
Định lượng..............................................................................................................27
Thẩm định quy trình định lượng Kẽm acetat...........................................................28

KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN...........................................................30
XÂY DỰNG CÔNG THỨC TỐI ƯU............................................................30
Xây dựng công thức cơ bản.....................................................................................30
Quy trình điều chế...................................................................................................33
Tối ưu hóa công thức...............................................................................................34
Cảm quan................................................................................................................. 42
Diện tích dàn mỏng.................................................................................................42
Độ đồng nhất...........................................................................................................42


v

pH............................................................................................................................ 42
Định lượng..............................................................................................................42

KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ............................................................45
TÀI LIỆU THAM KHẢO...............................................................1

DANH MỤC HÌNH

HÌNH 2.1. CẤU TRÚC DA.............................................................3
HÌNH 2.2. ĐƯỜNG THẤM THUỐC QUA DA VÀ MỘT SỐ
TRỊ LIỆU THÍCH HỢP.................................................................5
HÌNH 2.3. CẤU TRÚC CỦA HỆ PHÂN TÁN NANO.................7
HÌNH 2.4. TÓM TẮT QUI TRÌNH ĐIỀU CHẾ KEM BÔI DA
THEO PHƯƠNG PHÁP TRỘN ĐỀU NHŨ HÓA.....................13
HÌNH 2.5. QUÁ TRÌNH THIẾT KẾ VÀ TỐI ƯU HÓA CÔNG
THỨC.............................................................................................18
.........................................................................................................18
BẢNG 3.1. DANH SÁCH CÁC NGUYÊN LIỆU DÙNG
TRONG ĐIỀU CHẾ......................................................................19
BẢNG 3.2. DANH SÁCH CÁC HOÁ CHẤT VÀ DUNG MÔI
TRONG KIỂM NGHIỆM............................................................19
BẢNG 3.3. DANH SÁCH CÁC THIẾT BỊ KIỂM NGHIỆM...20
BẢNG 3.4. DANH SÁCH CÁC PHẦN MỀM THIẾT KẾ VÀ
TỐI ƯU HÓA.................................................................................20


vi

HÌNH 3.6. MÔ HÌNH THỬ ĐỘ PHÓNG THÍCH QUA MÀNG
CELLULOSE ACETAT................................................................23
BẢNG 3.5. CÁCH ĐÁNH SỐ THEO THỨ TỰ TÁCH LỚP
CỦA CÁC MẪU KHI LY TÂM....................................................25

BẢNG 4.6. CÔNG THỨC THĂM DÒ TÁ DƯỢC VÀ TỶ LỆ
TÁ DƯỢC (1-7)..............................................................................30
BẢNG 4.7 . CÔNG THỨC THĂM DÒ TÁ DƯỢC VÀ TỶ LỆ
TÁ DƯỢC (8-14)............................................................................31
HÌNH 4.7. QUY TRÌNH ĐIỀU CHẾ KEM THEO PHƯƠNG
PHÁP TRỘN ĐỀU NHŨ HÓA.....................................................33
HÌNH 4.7.........................................................................................33
BẢNG 4.9. MÔ HÌNH THỰC NGHIỆM....................................35
BẢNG 4.10. MÔ HÌNH DO MÁY TÍNH DỰ ĐOÁN SO SÁNH
VỚI KẾT QUẢ THỰC NGHIỆM................................................35
BẢNG 4.11. HỆ SỐ TƯƠNG QUAN R2.....................................37
HÌNH 4.8. MÔ HÌNH KHÔNG GIAN 3 CHIỀU CHO Y1.......39
HÌNH 4.9. MÔ HÌNH KHÔNG GIAN 3 CHIỀU CỦA Y2........40
HÌNH 4.10. MÔ HÌNH KHÔNG GIAN 3 CHIỀU CỦA Y3......41
BẢNG 4.12. SO SÁNH KẾT QUẢ GIỮA LÔ DỰ ĐOÁN BẰNG
PHẦN MỀM VÀ LÔ THỰC NGHIỆM......................................41
BẢNG 4.63. KẾT QUẢ ĐỊNH LƯỢNG DIPHENHYDRAMINE
HCL BẰNG HPLC........................................................................42
BẢNG 4.14. KẾT QUẢ ĐỊNH LƯỢNG KẼM ACETAT BẰNG
TRILON B......................................................................................42
BẢNG 4.15. KẾT QUẢ ĐỘ ĐÚNG CỦA PHƯƠNG PHÁP
ĐỊNH LƯỢNG KẼM ACETAT...................................................43


vii

BẢNG 4.16. KẾT QUẢ ĐỘ LẶP LẠI..........................................43


1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Việt Nam là quốc gia có khí hậu nóng ẩm nên tạo điều kiện thuận lợi cho muỗi và
các loại côn trùng phát triển. Trong cuộc sống hằng ngày, chúng ta thường hay lơ là
khi bị côn trùng cắn, vì nghĩ rằng chúng không nguy hiểm. Khi côn trùng cắn,
chúng phóng ra nọc độc xâm nhập vào máu. Khi đó cơ thể sinh các histamin để đáp
ứng miễn dịch và gây ra:
-

Nhiễm trùng thứ phát do gãi.
Mẩn ngứa, chàm hóa.
Mất thẩm mỹ da: gây sẹo lồi và các vết thâm.

Với trẻ nhỏ, làn da mỏng manh của trẻ chính là đối tượng tấn công của muỗi và côn
trùng. Vết côn trùng cắn gây ra những tác hại như: sưng tấy, đỏ mẩn khiến trẻ đau,
ngứa và để lại nhiều sẹo thâm trên trẻ.

Hiện nay, những sản phẩm chữa trị các vết côn trùng cắn rất đa dạng như:
Benzocaine 20% (Lanacane), Hydrocortison 1% (Cortizone, Aveeno), Prednisolone
Valerate Acetat (Remos IB), Pramoxine Hydroclorid (Scalpicin, Gold Bone),
Diphenhydramine (Benadryl) …
Tuy nhiên việc sử dụng chế phẩm Diphenhydramine hiệu quả hơn hẳn vì tác động
trực tiếp đến Histamin H1 phân bố ở mạch máu nhỏ trên da và ít để lại tác dụng
phụ. Tại Việt Nam chưa sản xuất dạng kem Diphenhydramine và phải nhập khẩu từ
nước ngoài với giá thành cao.


2

Nhằm góp phần phong phú hóa các mặt hàng sản xuất trong nước, đề tài “ Nghiên
cứu bào chế kem chống dị ứng và trị vết côn trùng cắn “ được thực hiện với
những mục tiêu cụ thể sau:
-

Xây dựng công thức tối ưu và quy trình điều chế kem.
Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở cho chế phẩm.

Đề tài được thực hiện tại phòng Nghiên cứu - Phát triển và phòng Kiểm nghiệm
thuộc công ty Cổ Phần Dược Phẩm Pharmedic.


3

TỔNG QUAN TÀI LIỆU
TỔNG QUAN VỀ DA [ 1], [8]
Cấu trúc da
Da là một cơ quan rộng nhất của cơ thể, gồm 3 lớp:
-

Biểu bì: gồm lớp sừng và lớp niêm mạc, ở giữa là hàng rào Rhein không thấm

nước, chỉ cho chất thân dầu đi qua.
-

Trung bì: cấu tạo chủ yếu bởi collagen là chất keo thân nước, cho chất phân cực

đi qua, cản trở chất không phân cực.
-

Hạ bì: nối liền da và tổ chức bên dưới, cấu tạo bởi các tiểu thùy mỡ.

Cấu trúc da được mô tả ở Hình 2.1.

Hình 2.1. Cấu trúc da


4

Sự hấp thu thuốc qua da
Thuốc sẽ thấm qua các lớp tổ chức của da theo hai con đường: đường thấm trực tiếp
xuyên qua tế bào biểu bì và đường thấm theo các bộ phận phụ.
Tùy theo mục đích trị liệu và tính chất từng thành phần trong thuốc mà có thành
phần được giữ lại ở lớp dưới biểu bì hoặc có thành phần có thể thấm sâu hơn tới
trung bì và hạ bì. Đường thấm thuốc qua da và các trị liệu thích hợp được trình bày
ở Hình 2.2.


5

Hình 2.2. Đường thấm thuốc qua da và một số trị liệu thích hợp
Đối với kem trị ngứa và chống dị ứng thì thuốc phải được hấp thu tới lớp biểu bì
sống nơi có dây thần kinh. Các hoạt chất không tự bản thân thấm và hấp thu sâu vào
bên trong nên phải cần vai trò dẫn thuốc của tá dược. Các tá dược nhũ tương D/N sẽ
dẫn hoạt chất vào sâu tận trung bì và hạ bì nhờ cơ chế nhũ hóa chất béo và làm sạch
bề mặt biểu bì và lỗ chân lông.


6

Các yếu tố ảnh hưởng đến sự hấp thu thuốc qua da
-

Tình trạng da: da bị tổn thương, da mỏng mịn, da có độ ngậm nước cao dễ

thấm thuốc.
-

Điều kiện bôi thuốc: rửa sạch da, chà xát mạnh sẽ tăng sự thấm và hấp

thu thuốc.
-

Dược chất: nồng độ cao, phân tử lượng nhỏ, kích thước tiểu phân nhỏ, dễ thấm

qua da.
-

Tá dược: tùy bản chất hóa học, đặc tính vật lý, tính thân nước, thân dầu, sự hiện

diện của chất nhũ hóa, của tá dược mà ảnh hưởng khác nhau đến sự hấp thu của
thuốc, tác dụng của thuốc.
-

pH: ảnh hưởng đến độ ion hóa của hoạt chất, tức là ảnh hưởng đến sự thâm nhập

của hoạt chất khi qua da.

Các phương pháp tăng độ thấm của thuốc qua da
Thuốc dùng ngoài da hoặc mỹ phẩm có tác dụng khi nó thấm qua da. Sự vận

chuyển dược chất qua da chậm do tác dụng kháng thấm của lớp sừng. Những chất
hòa tan không điện li khuếch tán vào hệ tuần hoàn nhanh gấp 1000 lần khi không có
lớp sừng. Vì vậy, có nhiều phương pháp tăng sự thấm qua da bao gồm: phương
pháp vật lí, hóa sinh và hóa học.
Phương pháp quá bão hoà
Phương pháp này làm tăng nồng độ bão hòa của thuốc nhờ loại bỏ dung môi, làm
lạnh nhanh dung dịch hoặc tạo ra phản ứng giữa hai hay nhiều chất tan để tạo ra hỗn
hợp ít tan hơn… nhằm cải thiện sự thấm dược chất qua da.
Sự hydrat hóa


7

Sự hydrat hóa giúp dược chất thấm sâu do làm trương nở cấu trúc lớp sừng bằng
cách tăng lượng nước di chuyển từ tá dược lỏng đến da hoặc ngăn sự mất nước nhờ
các thành phần hút và giữ nước được sử dụng trên da.
Chất tăng thấm
Một vài tá dược làm tăng tính thấm của hoạt chất ngang qua hàng rào của da theo
cơ chế sau:
-

Tách lipid ra khỏi lớp sừng.

-

Thay đổi hệ số phân bố tá dược lỏng trên da.

-

Phá vỡ cấu trúc lớp lipid kép.

-

Làm cho tế bào sừng giãn rộng ra.

-

Tách bỏ lớp sừng.

Nhược điểm: Một số chất làm tăng tính thấm mạnh gây kích ứng bởi vì có tác động
đến tế bào sừng và cấu trúc lipid ở giữa các tế bào.
Ứng dụng công nghệ nano trên sự tăng thấm: Dùng các hạt siêu phân tử để vận
chuyển dược chất cùng những phân tử hoạt động vào trong da như liposome, siêu
nhũ tương (nanoemulsions) và phân tử nano rắn – lỏng (solid - lipid nanoparticles).
Hệ phân tán nano có cấu trúc như Hình 2.3.

Hình 2.3. Cấu trúc của hệ phân tán nano


8

KHÁI QUÁT VỀ KEM [1], [7], [10], [9]
Định nghĩa
Kem là dạng thuốc mỡ có thể chất rất mềm và rất mịn do trong thành phần có hàm
lượng lớn các chất lỏng (tá dược thể lỏng hoặc dược chất tan trong dầu hoặc nước),
có cấu trúc nhũ tương kiểu Nước trong Dầu hoặc Dầu trong Nước. Tuy nhiên dạng
kem dùng ngoài da thường ở dạng cấu trúc nhũ tương D/N vì có nhiều ưu điểm hơn
so với N/D.

Ưu điểm của kem bôi da có cấu trúc nhũ tương D/N

-

Dễ phối hợp với nhiều loại dược chất và dược chất dễ đạt độ phân tán nên phát

huy được tác dụng dược lý cao.
-

Dễ bám thành lớp mỏng lên da và niêm mạc kể cả niêm mạc ướt.

-

Không cản trở sự trao đổi bình thường và làm dịu khi bôi trên da, ít trơn nhờn và

dễ rửa sạch.
-

Kem bôi da dẫn được dược chất tốt, giải phóng hoạt chất nhanh và hoàn toàn.

Thành phần của kem bôi da
-

Tướng Dầu: gồm các dược chất, tá dược tan trong dầu.

-

Tướng Nước: gồm các dược chất, tá dược tan trong nước.

-

Chất nhũ hóa dùng để phân tán hai tướng Dầu và tướng Nước vào nhau.

-

Chất chống khô: làm cho kem thuốc ổn định, chống mất nước trong quá trình

bảo quản.
-

Chất giúp thấm sâu.

-

Chất tạo hương.


9

-

Chất ổn định, bảo quản.

Tá dược dùng bào chế kem
Trong chế phẩm kem, tá dược chiếm một tỷ lệ rất lớn ( >90%), giữ vai trò quan
trọng ảnh hưởng đến chất lượng thuốc mỡ. Tá dược thuốc mỡ là môi trường phân
tán, có tác dụng tiếp nhận, bảo quản, giải phóng hoạt chất và dẫn thuốc qua da,
niêm mạc với mức độ và tốc độ thích hợp .
Các tá dược được chọn phải đáp ứng yêu cầu sau:

-

Tăng sự thấm và hấp thu thuốc qua da.
Không tương tác với hoạt chất.
Không có tác dụng dược lý riêng.
Tạo với hoạt chất một hỗn hợp đồng nhất, dược chất đạt độ phân tán cao.
Có pH phù hợp với pH của da.
Dễ rửa sạch, ít gây bẩn da và quần áo.
Nguồn nguyên liệu rẻ tiền và dễ tìm.

2.2.4.1. Nhóm tá dược thân Dầu và không tan trong Nước
Một số tá dược thân Dầu thường được sử dụng như:

Dầu parafin
Tính chất: Chất lỏng trong không màu, sánh như dầu, hầu như không mùi, không vị,
không có huỳnh quang dưới ánh nắng ban ngày. Thực tế không tan trong nước và
ethanol 96º, tan trong ether và cloroform. Tỷ trọng 0, 830-0, 890.
Công dụng: dầu parafin hay được dùng phối hợp với một số tá dược khan nhằm
mục đích điều chỉnh thể chất, để dễ nghiền mịn các dược chất rắn trước khi phối
hợp với tá dược trong phương pháp trộn đều đơn giản. Được dùng làm pha dầu
trong các thuốc mỡ nhũ tương và mỹ phẩm.


10

Cetyl alcohol (1-Hexadecanol C 16H 34O)
Tính chất: dạng khối rắn hoặc mảng óng ánh không màu, sờ nhờn tay không tan
trong nước, tan trong cồn, chloroform, benzene. Không dễ bị ôi khét, làm mềm da
nhưng không gây nhờn da, có khả năng nhũ hóa rất yếu (tạo kiểu nhũ tương Nước
trong Dầu) nhưng lại có khả năng làm tăng rất mạnh khả năng nhũ hóa, hút nước
của nhiều tá dược khác như Vaselin…
-

Chỉ số acid
Chỉ số iod
Chỉ số hydroxyl

: không quá 2.
: không quá 5.
: 218-238.

Công dụng: Cetyl alcohol có tính chất hấp phụ nước và nhũ hóa nên được dùng
phổ biến trong mỹ phẩm. Một hỗn hợp gồm 19 phần dầu và 1 phần Cetyl alcohol
hấp thu 40-50% nước.
Polawax: gồm cetostearyl alcol, nước cất và natri lauryl sulfat
-

Là chất sáp cứng màu trắng, khi đun nóng trở nên dẻo trước khi tan chảy.
Độ tan: tan trong cloroform, ethanol 95%, ether và dầu đun nóng, thực tế không

tan trong nước mà tạo thành nhũ tương.
- Polawax được dùng làm chất nhũ hóa tạo kiểu nhũ tương D/N, không nhờn.
- Tương kỵ (chủ yếu là do natri lauryl sulfat) với hợp chất cationic (amoni bậc 4,
epherin HCl, chất kháng histamin …), muối kim lọai đa hóa trị (nhôm, kẽm, thiếc
và chì) và các thioglycolat.
Vaselin
-

Cấu tạo bởi một hỗn hợp các hydrocarbon no rắn và lỏng, không màu, không

mùi vị.
- Tỉ trọng: 0, 83 – 0, 89.

- Không tan trong nước, ít tan trong alcol, tan trong dung môi không phân cực
, đồng tan với mọi tỷ lệ dầu béo (trừ dầu thầu dầu) và các tinh dầu.
- Thể chất mềm gần giống mỡ lợn nhưng dẻo hơn và trong hơn, có tác dụng điều
chỉnh thể chất trong kem.


11

2.2.4.2. Các tá dược thân Nước
Các tá dược thuộc nhóm này có nguồn gốc và cấu tạo rất khác nhau nhưng có chung
những ưu - nhược điểm sau:
Ưu điểm:
-

Có thể hòa tan hoặc trộn với nước và các chất lỏng phân cực khác.
Dễ bám thành lớp mỏng trên da và niêm mạc kể cả niêm mạc ướt.
Phóng thích hoạt chất nhanh, hoàn toàn nhất là các chất dễ hòa tan trong nước.
Không cản trở sự trao đổi bình thường ở chỗ bôi thuốc và môi trường, không

gây kích ứng, dị ứng, có tác dụng dịu da và tạo cảm giác dễ chịu, mát mẻ.
- Không có khả năng thấm qua da nhưng thích hợp với da hoặc niêm mạc đã bị
tổn thương hoặc da bị mẫn cảm với tá dược béo.
- Không trơn nhờn, ít gây bẩn, dễ rửa sạch bằng nước và xà phòng.

Nhược điểm:
-

Kém bền vững, thường bị vi khuẩn, nấm mốc phát triển, vì vậy cần thêm các

chất bảo quản.

- Dễ bị khô cứng vì vậy cần thêm các chất háo ẩm với tỷ lệ 30-40% như glycerin,
sorbitol, propylen glycol…
Một số tá dược thân Nước thường dùng như gel alginat, Natri CMC, Carbopol, Lutrol F…

2.2.4.3. Chất nhũ hóa dùng trong điều chế kem
Một số chất nhũ hóa thường dùng:
Tween: là các ester của span với Polyoxyetylen gọi là các Polysorbat khi thay đổi
sẽ cho các Tween khác nhau.
Polioxyetylen 20-Span 20→Tween 20 hay Polisorbat 20.
Polioxyetylen 40-Span 40→Tween 40 hay Polisorbat 40.
Tính chất của Tween: có thể chất từ lỏng đến rắn.


12

-

Tween 20, Tween 40, Tween 80: chất lỏng hơi sánh vàng, trong và độ nhớt

khác nhau.
- Tween 60: thể chất mềm dẻo, nhiệt độ 20 oC chảy lỏng.
- Tween 61: thể chất giống sáp, nhiệt độ nóng chảy 35-36 oC.
Tween đều là những chất phân cực thân nước nên tan trong nước ở nhiều mức độ
khác nhau và thường dùng để tạo nhũ tương D/N. Các Tween đều trung tính, bền ở
nhiệt độ cao, có khả năng gây thấm nhũ hóa và trung gian hòa tan mạnh, được dùng
rộng rãi trong bào chế dược phẩm và mỹ phẩm.
Span 80:
-

Là este của acid oleic và đường sorbitol (sorbital mono oleate).

Là chất trung tính, bền vững, dịu da và niêm mạc được dùng cho các thuốc tiêm,

thuốc uống và dùng ngoài.
- Là chất nhũ hóa thân dầu tạo kiểu nhũ tương N/D nhưng thường dùng phối hợp
với Tween (tỉ lệ Tween – Span là 1, 5: 1 hoặc 2: 1) để làm chất nhũ hóa tạo nhũ
tương D/N cho nhũ tương uống và dùng ngoài.
Glyceryl monostearat (GMS)
-

Là chất rắn giống sáp, trắng ngà, sờ nhờn tay, không mùi vị, trung tính bền vững.
Là chất nhũ hóa thân dầu không ion hóa với HLB từ 3, 6 - 4, 2.
Dùng làm chất nhũ hóa, ổn định, hỗ trợ trong dung dịch phân cực hoặc không

phân cực tạo nhũ tương N/D hoặc phối hợp với các chất nhũ hóa thân nước tạo
kiểu D/N.
- Tương kỵ với chất oxy hóa khử như KMnO4.

Kĩ thuật điều chế và sản xuất kem bôi da
Tùy theo tính chất của dược chất và tá dược, có thể điều chế thuốc mỡ bằng một
trong ba phương pháp sau:
-

Phương pháp hòa tan


13

-

Phương pháp trộn đều đơn giản

-

Phương pháp nhũ hóa chia làm 2 trường hợp
Nhũ hóa trực tiếp
Trộn đều nhũ hóa

Kỹ thuật điều chế kem theo phương pháp trộn đều nhũ hóa được mô tả ở Hình 2.4
Hoạt chất và các chất phụ (chất nhũ

Hoạt chất và các chất phụ (chất nhũ

hóa, ổn định…) tan trong nước

hóa, ổn định…) tan trong dầu

Đun nóng ở 65-70 oC

Đun nóng ở 60-65 oC

Tướng Dầu

Tướng Nước

Trộn đều nhũ hóa

Đồng nhất hóa

Đóng tuýp

KN thành phẩm

Hình 2.4. Tóm tắt qui trình điều chế kem bôi da theo phương pháp trộn đều nhũ hóa


14

Kiểm tra chất lượng và đánh giá sinh khả dụng của kem bôi da
Cảm quan
Thể chất
-

Xác định độ xuyên sâu.

-

Xác định độ dàn mỏng của kem.

-

Xác định khả năng bám dính của kem.

-

Xác định giới hạn chảy lỏng của kem.

- Xác định thời gian chảy lỏng.
Xác định pH của kem
pH của kem có một tác động rất quan trọng về mặt bào chế cũng như về mặt trị liệu.
Nó ảnh hưởng đến độ ổn định của kem, thay đổi tính lưu biến hay hoạt tính của

chất bảo quản. Ngoài ra nó có thể gây nên sự tương kỵ giữa hoạt chất và tá dược,
pH của thuốc mỡ càng gần với pH da càng tốt.Các thuốc mỡ thân nước thường
được xác định pH bằng phép đo điện thế trên pH kế.
Đánh giá sinh khả dụng của kem
Sinh khả dụng của kem có thể xác định bằng phương pháp trực tiếp hoặc gián tiếp.
Đối với dạng kem ta có thể xác định sinh khả dụng in vitro bằng nhiều
phương pháp.
-

Phương pháp không dùng màng: khuếch tán qua giấy ẩm, khuếch tán qua thạch,

khuếch tán vào môi trường lỏng.
- Phương pháp dùng màng: có thể là màng nhân tạo (celophan, dẫn chất cellulose,
silicon…) hoặc màng tự nhiên như da động vật để nguyên hoặc loại bỏ lớp sừng
(da thỏ, da lỗ tai heo, da người chết…). Môi trường khuyếch tán thường là nước cất,
dung dịch đệm, cũng có khi dùng dung môi. Phương pháp này được áp dụng rộng
rãi đối với nhiều dược chất và có thể sử dụng để đánh giá mức độ và tốc độ giải
phóng dược chất ra khỏi thuốc. Trên cơ sở đó thiết kế một công thức có tác dụng
điều trị đúng với mục tiêu mong muốn.


15

Một số chế phẩm kem trên thị trường có chứa Diphenhydramine

KHÁI QUÁT VỀ HOẠT CHẤT CHÍNH TRONG KEM [2], [3], [17]
Thuốc kháng histamin H 1 Diphenhydramine HCl
Diphenhydramine là một trong những thuốc kháng histamine được biết đến đầu tiên
vào năm 1943 của Tiến sĩ George Rieveschl. Năm 1946, nó đã trở thành đơn thuốc
kháng histamine đầu tiên được sự chấp thuận của Cơ quan Quản lý Thực phẩm và

Dược của Hoa Kỳ (FDA).

Công thức: C 17 H 21 NO.HCl

M= 291.8154 g / mol

Tên gọi khác: 2- ( Diphenylmethoxy) -N, N-dimethylethylamine hydrochlorid


16

Tính chất hóa học:
-

Là tinh thể bột màu trắng không mùi, vị đắng.
Tỷ trọng: 1, 024 g/cm3
Nhiệt độ nóng chảy: 166-167 ºC.
Hòa tan theo tỉ lệ 1: 1 trong nước, 1: 2 trong cồn và chloroform, 1: 50 trong aceton.
Bền, tương kỵ với tác nhân oxi hóa mạnh.
Dung dịch Diphenhydramine hydroclorid 5% có pH khoảng 4 - 6.
Liều thấp nhất gây độc trên da là 80 mg/ kg / 6giờ.
Nồng độ gây độc > 60 nanogam/ml.

Công dụng: Diphenhydramine ngăn chặn tác dụng của histamine tại thụ thể H1 làm
giảm đỏ và phù xảy ra trong một phản ứng viêm và làm giảm ngứa trong phản ứng
dị ứng. Do đó Diphenhydramine là một lựa chọn phổ biến trong điều trị các triệu
chứng của viêm mũi dị ứng, phát ban côn trùng cắn và đốt.
Liều dùng tại chỗ giảm nhất thời ngứa và đau ở các bệnh ngoài da của người lớn và
trẻ em từ 2 tuổi trở lên: 1 - 2% Diphenhydramine hydroclorid vào vùng bị bệnh 3 4 lần mỗi ngày.

Kẽm acetat

C 4H 6O 4Zn.2H 2O
M=219.50 g/mol
Tính chất hóa học:
-

Được sản xuất bởi Kẽm oxid với acid acetic băng.
Bột tinh thể màu trắng, có mùi acetic nhẹ, vị chát.
Dung dịch 5% có pH=6-8.
Nhiệt độ nóng chảy: 237 °C.


17

-

-

Tỉ trọng: 1, 735.
Độ tan:
Trong nước ở nhiệt độ phòng: 1: 2, 3.
Trong nước nóng ở 100 ºC: 1: 1, 6.
Trong cồn 95º: 1: 30.
Tương kỵ với tác nhân oxy hóa.

Công dụng: chất làm dịu, tác nhân ổn định, chất làm săn se và sát khuẩn.

TỐI ƯU HÓA [4], [5]
Hai nội dung chính trong giai đoạn nghiên cứu và phát triển thuốc là thành lập công

thức và xây dựng qui trình sản xuất, trong đó xây dựng công thức là nền tảng. Vì mỗi
sản phẩm đều có một vòng đời nhất định và nhu cầu cạnh tranh trên thị trường đòi hỏi
phải không ngừng cải tiến sản phẩm hiện có hoặc thay thế bằng sản phẩm mới.
Trong mỗi công thức, ngoài các hoạt chất còn có nhiều thành phần tá dược khác nhau.
Tính chất của sản phẩm không ngừng phụ thuộc vào tính chất và tỷ lệ của các nguyên
liệu mà còn bị ảnh hưởng bởi điều kiện pha chế. Vì vậy, việc thành lập công thức không
phải là một vấn đề đơn giản mà thực sự là một thử thách. Theo kinh nghiệm, công thức
thường được thành lập qua bốn giai đoạn:
-

Xây dựng tiêu chuẩn.
Thành lập công thức.
Kiểm tra chất lượng sản phẩm.
Sửa đổi hoàn thiện công thức.

Cho đến nay, việc thành lập công thức được thực hiện với các mức khác nhau (từ
thấp đến cao): không thiết kế - không tối ưu hóa, thiết kế thủ công - tối ưu hóa
truyền thống và thiết kế vi tính - tối ưu hóa thông minh.
Các phương pháp tối ưu hóa truyền thống (toán thống kê, đơn hình…) có thể được
áp dụng với các dữ liệu đơn giản và tuyến tính. Nhưng với những dữ liệu phức tạp
và phi tuyến thì các phương pháp này không còn phù hợp. Ngoài ra, các phương
pháp truyền thống không tối ưu hóa được đồng thời nhiều biến phụ thuộc trong khi
mỗi sản phẩm thường có rất nhiều tính chất cần được tối ưu.


18

Phương pháp tối ưu hóa thông minh có nhiều triển vọng thay thế các phương pháp
truyền thống trong mục đích tối ưu hóa bởi nó không giới hạn về biến số độc lập
(x), có thể tối ưu đồng thời nhiều biến phụ thuộc (y), phù hợp với các dữ liệu phức

tạp và phi tuyến.
Quá trình thiết kế và tối ưu hóa công thức kem Diphenhydramine gồm 6 giai đoạn
chính được tóm tắt theo Hình 2.5.

Hình 2.5. Quá trình thiết kế và tối ưu hóa công thức