THIẾT kế và tối ưu HOÁ CÔNG THỨC VIÊN nén rã NHANH DIMENHYDRINAT

1

CHƯƠNG I: ĐẶT VẤN ĐỀ.

Thuốc viên đường uống là dạng dùng phổ biến nhất hiện nay bởi cách sử dụng tương
đối thuận tiện và đơn giản. Nhưng điểm hạn chế của dạng chế phẩm này là luôn phải
có một lượng nước thích hợp để sử dụng kèm theo, hơn nữa thuốc viên uống cũng tỏ
ra không phù hợp với một số đối tượng như trẻ em, người lớn tuổi, bệnh nhân tâm
thần v.v… do những nguyên nhân khác biệt. Nhằm khắc phục những hạn chế trên,
cùng với sự xuất hiện của những tá dược siêu rã mới đã thu hút sự quan tâm của nhiều
nhà bào chế trong nước sang một dạng chế phẩm có ưu điểm vượt trội hơn về cách sử
dụng so với viên nén cổ điển là dạng bào chế viên nén rã nhanh trong miệng mà
không cần sử dụng thêm nước. [30]

Việt Nam là một quốc gia đang trên đường phát triển mạnh mẽ, đời sống tinh thần của
người dân được cải thiện, nên nhu cầu về đi lại, tham quan, và du lịch của người dân
là rất thực tế. Tuy nhiên, chứng say tàu xe đã gây khó chịu cho mọi đối tượng, đặc
biệt là với trẻ em. Dimenhydrinat, một thuốc thuộc nhóm kháng histamin thế hệ 1, với
hoạt tính chống nôn, ói mữa, giảm tác dụng phụ trên hệ thần kinh trung ương được
xem như là một giải pháp tối ưu trong việc dự phòng chứng say tàu xe này.

Hiện nay, việc nghiên cứu và phát triển thuốc với sự trợ giúp của các phần mềm vi
tính đã cho thấy tính hiệu quả và khoa học trong thực tiễn. Đặc biệt là việc ứng dụng
các phần mềm thông minh đã giúp tiết kiệm được rất nhiều thời gian và công sức,
chẳng hạn như phần mềm Design-Expert trong thiết kế nhanh các mô hình thực
nghiệm, phần mềm FormRules giúp khảo sát mối liên quan nhân quả giữa các yếu tố
ảnh hưởng (thành phần công thức hay điều kiện sản xuất) lên tính chất sản phẩm,
phần mềm InForm trong việc tối ưu hóa công thức…


2

Nhằm mục đích điều chế một dạng chế phẩm mới đáp ứng được nhu cầu của người sử
dụng trong nước, thay thế thuốc ngoại nhập, đề tài đã được thực hiện với muc tiêu
nghiên cứu như sau:

Mục tiêu tổng quát.

Xây dựng công thức tối ưu cho viên nén rã nhanh chứa hoạt chất dimenhydrinat
12,5 mg.

Mục tiêu nghiên cứu cụ thể.

-

Thiết kế và tối ưu hóa công thức viên nén rã nhanh dimenhydrinat với sự hỗ trợ

của các phần mềm thông minh.
-

Xây dựng và thẩm định phương pháp định lượng hoạt chất dimenhydrinat trong

viên nén thành phẩm.
-

Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở cho viên nén rã nhanh dimenhydrinat 12,5 mg


3

CHƯƠNG II: TỔNG QUAN TÀI LIỆU.

2.1. HOẠT CHẤT DIMENHYDRINAT.

2.1.1. Tính chất lý hoá. [3]
2.1.1.1. Cấu trúc hoá học.

.
Hình 2.1. Cấu trúc phân tử của dimenhydrinat.
-

Công thức phân tử: C24H28O3N5Cl.

-

Phân tử lượng: 470.

-

Gồm 53 – 55,5% Diphenhydramin và 44 – 46,5% 8-Chlorotheophyllin.

2.1.1.2. Tính chất lý hoá.
-

Tinh thể trắng không mùi, tan trong nước, dễ tan trong chloroform (CHCl 3),

ethanol (C2H5OH), hơi tan trong ether.
-

Dung dịch 2% có pH: 7,4 – 7,6.

-

Nhiệt độ nóng chảy: 102 – 106 oC.

2.1.2. Phương pháp kiểm nghiệm. [3]
2.1.2.1. Định tính.
-

Nhiệt độ nóng chảy: 102 – 106 oC.

-

Quang phổ hấp thu hồng ngoại so sánh với chất chuẩn.

-

Tác dụng với acid picric, đo nhiệt độ nóng chảy dẫn chất ở 130 – 134 oC.


4

-

Dung dịch 10% trong hỗn hợp cồn:nước (1:2), thêm HCl, làm lạnh sẽ cho tủa hơi

đỏ. Lọc lấy tinh thể cho tác dụng với KClO 3/HCl cho cắn hơi đỏ, hơ trên NH3 sẽ cho
màu tím.
2.1.2.2. Định lượng.
-

Chuẩn độ thể tích:
+ Phần diphenhydramin: bằng môi trường khan với HClO4.
+ Phần 8-chlorotheophyllin: phương pháp Charpentier-Volhard.

-

Phương pháp đo quang (UV-Vis) ở bước sóng 278 nm.

2.1.3. Tác dụng dược lý. [16]
Dimenhydrinat là dạng muối của diphenhydramin và 8-chlorotheophyllin nên mang
hoạt tính dược lý của hai chất này. Trong khi diphenhydramin thuộc nhóm kháng
histamin thế hệ I với tác dụng phụ chủ yếu là làm người sử dụng bị ngầy ngật, buồn
ngủ thì 8-chlorotheophyllin (dẫn chất của caffein) với khả năng kích thích, phần nào
khắc phục được tác dụng phụ của diphenhydramin.
Dimenhydrinat là thuốc kháng histamin H1 thuộc nhóm aminoethanol thế hệ I nên có
khả năng chống dị ứng. Ngoài ra, dimenhydrinat còn được dùng trong các trường hợp
chóng mặt, chóng nôn, say tàu xe…

2.1.4. Chỉ định và liều dùng. [16]
Chỉ định.
Chống nôn, chóng mặt, say tàu xe.
Liều dùng.
-

Người lớn: 50 – 100 mg trước khi đi xe 15-30 phút, lặp lại sau 3 – 4 giờ. Không

vượt quá 400 mg trong vòng 24 giờ.
-

Trẻ em: < 8 tuổi là 12,5 mg, từ 8 – 14 tuổi là 25 mg. Không vượt quá 150 mg

trong vòng 24 giờ.


5

Hiện nay trên thị trường Việt Nam chỉ có chế phẩm viên nén dimenhydrinat thường
với liều dùng 50 mg, chưa có dạng chế phẩm với liều dành riêng cho trẻ em. Một số
dạng bào chế chứa dimenhydrinat trên thị trường hiện nay:
Dimenhydrinat 50 mg.
Apo-Dimenhydrinate.
Dramamine.
Bestrip...

Hình 2.2. Viên nén Apo-Dimenhydrinate của hãng Apotex.

2.2. VIÊN NÉN RÃ NHANH.
Viên nén rã nhanh là viên hoà tan nhanh hoặc rã nhanh trong khoang miệng mà không
cần dùng thêm nước hoặc phải nhai viên. Hầu hết những hệ phân tán thuốc nhanh đều
bao gồm những chất để bao che dấu mùi vị của hoạt chất. Sau đó , hoạt chất sẽ được
nuốt cùng với các tá dược khác bởi lượng nước bọt có trong khoang miệng của
bệnh nhân.

2.2.1. Các khái niệm.
Theo dược điển châu Âu (Ph. EUR.) viên nén rã uống là dạng bào chế rắn phân liều,
có thể tan hay rã nhanh chóng trong miệng mà không cần uống nước. [17]
Theo hai tác giả Murat Turkoglu và Adel Sakr trong quyển Modern Pharmaceutics,
khái niệm viên nén rã nhanh (FDTs) là viên nén hoặc hoà tan nhanh khi đặt vào miệng
hoặc hoà tan viên trong một thìa nước trước khi sử dụng, cung cấp cho người dùng
một dạng bào chế dễ nuốt và dễ vận chuyển.

6

Theo tài liệu Guidance for Industry Orally Disintergrating Tablets của FDA (Food and
Drug Administration) khái niệm về dạng viên nén rã uống là dạng bào chế rắn có chứa
hoạt chất, rã nhanh trong miệng thường trong vòng vài giây khi đặt trên lưỡi. Thời
gian rã in vitro ≤ 30 giây khi thử bằng phương pháp thử độ rã quy định trong Dược
điển Mỹ.
Dạng viên nén rã nhanh xuất hiện trên thị trường với nhiều tên gọi như:
-

Viên nén rã nhanh (rapidly disintergrating tablets, RDTs).

-

Viên nén rã uống (orally disintergrating tablets, ODTs).

-

Viên hoà tan nhanh (fast dissolving tablets, FDTs).

-

Viên tan chảy nhanh (rapid melt, fast-melting tablets, FMTs).

-

Viên hoà tan trong miệng (mouth dissolving tablets, MDTs).

-

Viên tan chảy trong miệng (melt-in-mouth tablets).

2.2.2. Yêu cầu đối với viên nén rã nhanh. [20]
Viên rã nhanh lý tưởng nên đáp ứng những tiêu chí sau:
-

Đòi hỏi ít nước khi sử dụng qua đường uống, nhưng phân tán hoặc rã nhanh chóng

trong vòng một phút.
-

Tạo cảm giác dễ chịu trong miệng khi sử dụng.

-

Có mùi vị chấp nhận được.

-

Viên đạt độ cứng và độ mài mòn.

-

Ít nhạy cảm với điều kiện môi trường.

-

Cho phép sử dụng phươnng pháp cổ điển để sản xuất và đóng gói.

2.2.3. Ưu điểm của viên rã nhanh. [20]
-

Thích hợp với bệnh nhân không thể nuốt như: bệnh nhân bị tai biến, bệnh nhân

nằm liệt giường, bệnh nhân bị suy thận hoặc đối với những bệnh nhân khó nuốt như:
người già, trẻ nhỏ hoặc bệnh nhân tâm thần.
-

Liệu pháp can thiệp nhanh bằng thuốc uống.


7

-

Gia tăng sinh khả dụng hoặc sự hấp thụ xuyên suốt đường tiêu hoá từ: miệng, hầu,

xuống đến thực quản khi nước bọt được nuốt xuống.
-

Sự thuận tiện trong sử dụng như khi đi du lịch…

-

Giảm nguy cơ bị sốc, nghẹt thở do không thể gây tắt nghẽn đường tiêu hoá hoặc

hô hấp.

2.2.4. Một số phương pháp được sử dụng để sản xuất viên nén rã nhanh.
2.2.4.1. Phương pháp dập viên.
Phương pháp dập viên cho viên có cảm quan bền chắc, dễ cầm tay, vận chuyển nhưng
tính chất rã nhanh trong khoang miệng thì kém hẳn so với những phương pháp khác.
Điểm cơ bản của phương pháp này là lựa chọn các tá dược rã sao cho phù hợp về loại
và hàm lượng để kết hợp với hoạt chất tạo công thức dập viên tối ưu.
-

Phương pháp dập trực tiếp: thuốc được trộn đều tất cả các thành phần của công

thức thành khối bột đồng nhất và dập trên máy. Phương pháp dập thẳng nhanh, đơn
giản, ít gây hư hỏng thuốc nhưng phạm vi áp dụng hạn chế vì thích hợp với viên liều
nhỏ, tỉ lệ hoạt chất ít hơn 30%. [1]
-

Phương pháp xát hạt: thuốc phải trải qua công đoạn tạo hạt để thu được hạt thuốc

đủ tiêu chuẩn dập thành viên. Phương pháp xát hạt bao gồm: xát hạt khô và xát hạt
ướt (thường sử dụng đối với hoạt chất ít nhạy cảm với ẩm). [1]
2.2.4.2. Phương pháp đông khô.
Phương pháp đông khô là quá trình nước bị loại ra khỏi sản phẩm bằng cách thăng
hoa trong quá trình đông khô. Phương pháp này thích hợp cho các chế phẩm sinh học
hoặc các hoạt chất nhạy cảm với nhiệt. Phương pháp này cho viên có cấu trúc xốp,
nên mỏng và dễ vỡ giúp viên hoà tan nhanh, cải thiện độ hấp thu và sinh khả dụng của
thuốc. Tuy nhiên, phướng pháp này đòi hỏi trang thiết bị và rất tốn kém. [20]


8

2.2.4.3. Phương pháp đổ khuôn.

Phương pháp đổ khuôn sử dụng các tá dược tan trong nước để viên rã nhanh và hoàn
toàn. Trong phương pháp này, hỗn hợp bột sau khi làm ẩm với dung môi thân nước
được đổ vào khuôn để tạo viên dưới áp lực nén thấp hơn so với phương pháp dập
viên. Sau đó, loại bỏ dung môi bằng phương pháp chân không. Các viên làm bằng
phương pháp đổ khuôn thường mềm, có cấu trúc xốp, giúp viên hoà tan dễ dàng
nhưng rất dễ bị vỡ trong quá trình vận chuyển và khi mở vĩ ra sử dụng. [20]

2.2.5. Thành phần viên nén rã nhanh.
2.2.5.1. Hoạt chất.
Có rất nhiều chế phẩm viên rã nhanh trên thị trường với nhiều loại hoạt chất khác
nhau như: nimesulid, loratadin, piroxicam, tenoxicam, rofecoxib, rizatriptan,
mirtazepine, olanzapine, ondansetron, metoclopramid, famotidine… Nhìn chung, hoạt
chất được sử dụng để điều chế viên nén rã nhanh rất đa dạng, thuộc nhiều nhóm dược
lý khác nhau nhưng chủ yếu vẫn là tập trung vào các nhóm sau: nhóm thuốc an thần,
nhóm thuốc chống dị ứng, nhóm thuốc giảm đau. [20]
2.2.5.2. Các tá dược.
Tá dược siêu rã.
Tá dược rã là một chất hoặc hỗn hợp các chất được thêm vào viên nén để giúp quá
trình rã của viên được thuận tiện hơn. Cơ chế của sự rã trong viên nén thường diễn ra
như sau:
-

Theo cơ chế lý học bằng cách trương nở và hoà tan.

-

Theo cơ chế hoá học bằng phản ứng tạo khí carbonic hoặc oxy.

Các tá dược siêu rã thường tăng thể tích gấp nhiều lần khi tiếp xúc với nước, ngoài ra
các tá dược siêu rã còn kết hợp thêm hoạt tính mao quản để hỗ trợ trong sự rã

của viên.
Một số tá dược siêu rã phổ biến được sử dụng:


9

-

Natri starch glycolate với những tên thương mại như: Explotab, Glycoys, Primojel,

Tablo… có dạng bột màu trắng, không màu, không mùi với kích thước hạt trung bình
từ 35 – 55 µm.
-

Natri crosscarmellose (Primelose, Disolcel, Ac-Di-Sol, Explocel, Solutab,

Pharmacel XL…): có dạng bột màu trắng, không mùi, cỡ hạt thay đổi.
-

Crospovidone (Kollidon CL, Kollidon CL-M, Kollidon CL-SF, Polyplasdone XL,

Polyplasdone XL10…): có dạng bột màu trắng không màu, không mùi và hút ẩm.
Kích thước hạt trung bình khoảng 25 – 40 µm (đối với Polyplasdone XL 10), và trong
khoảng từ 110 – 130 µm (đối với Kollidon CL).

Hình 2.3 Minh hoạ kích thước hạt của tá dược siêu rã Kollidon CL-hãng Basf
Tá dược tạo mùi, vi.
Có tác dụng che lấp mùi vị khó chịu của thuốc. Đặc biệt đối với viên rã nhanh uống,
nhóm tá dược này càng có ý nghĩa rất quan trọng. Hay dùng nhất là các chất làm ngọt
gồm nhiều chất làm ngọt như: saccarose, saccarin, aspartam, glycyrrhizin, kali

acesultame, sucralose, alitame, stevioside, xylitol… có thể dùng phối hợp các chất
làm ngọt lại với nhau: loại thiên nhiên, loại nhân tạo hoặc hỗn hợp hai loại với nhau
để hỗ trợ nhau, cho vị ngọt dễ chịu.
Ngoài ra có thể sử dụng các chất tạo ra vị chua ngọt giống như vị trái cây giúp kích
thích tuyến nước bọt hoạt động mạnh hơn như: acid citric, acid tartric, acid malic,
acid fumaric. [1]


10

Tá dược độn dập thẳng.
Trong thực tế, hay sử dụng các loại tá dược kết hợp với các chế phẩm sẵn có trên thị
trường như:
-

Cellactose (Meggle): 75% α-lactose monohydrat, 25% cellulose dạng bột.

-

Starlac (Meggle): 85% α-lactose monohydrat, và 15% tinh bột bắp.

-

Ludipress (BASF): 93,4% α-lactose monohydrat, 3,2% kollidon 30 (polyvinyl

pyrrolydol) và 3,4% kollidon CL (crospovidon).
-

Ludiflash (BASF): 90% mannitol, 5% kollidon CL-SF (crospovidon), và 5%

kollicoat SR30D (polyvinyl acetate).
-

Pharmatose DCL 40: 95% β-lactose khan, và 5% lactilol khan.

Ngoài ra, các tá dược sau cũng được sử dụng như: dicalciphosphat, tricalciphosphat,
lactose DC (Pharmatose 14, 21), cellulose vi tinh thể (Avicel pH 102).

2.2.6. Sinh khả dụng của viên nén rã nhanh.
Viên nén rã nhanh có sinh khả dụng cao hơn so với viên nén thường. Viên nén thường
có sinh khả dụng thấp do nhược điểm là sau khi nén, bề mặt tiếp xúc của dược chất
với môi trường dịch thể đã bị thu nhỏ rất nhiều, ảnh hưởng rất lớn đến độ hoà tan và
hấp thu của thuốc, đặc biệt với dược chất ít tan [1]. Muốn tác dụng, viên nén phải rã
để giải phóng các tiểu phân dược chất ban đầu. Rã chính là quá trình khởi đầu để
thuốc được phóng thích và hoà tan do đó ảnh hưởng đến sinh khả dụng của thuốc [1].
Viên nén rã nhanh do có thời gian rã nhanh hơn viên nén thường nên được hoà tan và
hấp thu nhanh hơn, do đó làm tăng sinh khả dụng của thuốc.
Như vậy, so với viên nén thường viên nén rã nhanh có sự mâu thuẫn rất lớn giữa yêu
cầu về độ bền cơ học (độ cứng viên) khi điều chế và việc viên phải rã nhanh trong
môi trường dịch thể để hoà tan và phóng thích dược chất. Các yếu tố ảnh hưởng đến
thời gian rã và hoà tan của viên chính là các yếu tố tác động đến sinh khả dụng của
thuốc.


11

Các tá dược độn, dính, rã và trơn bóng trong công thức đều có ảnh hưởng đến thời
gian rã của viên. Tá dược độn ảnh hưởng đến tốc độ rã của viên, tá dược dính làm
tăng khả năng dính của bột làm viên rã chậm hơn, tá dược trơn bóng thường sử dụng
với lượng ít nhưng không tan lại thường bao lấy bề mặt viên nên làm tăng thời gian

làm ướt và thời gian rã của viên rã nhanh.

2.2.7. Chỉ tiêu kiểm nghiệm trong quá trình bào chế.
2.2.7.1. Thời gian phân tán của viên.
Được xác định bằng nhiều cách, nguyên tắc chung là xác định thời gian viên rã thành
từng mảnh nhỏ trong môi trường thử nghiệm. Dụng cụ dùng cho thử nghiệm có thể là
đĩa petri hoặc ống nghiệm. Có thể sử dụng dung dịch màu để dễ quan sát.
Một số phương pháp thử nghiệm thời gian phân tán của viên như:
-

Phương pháp 1: Mỗi viên được đặt vào trong ống nghiệm 10 ml đường kính

1,5 cm có chứa 2 ml nước cất. Thời gian (tính bằng giây) để viên rã thành từng mảnh
nhỏ được tính là thời gian phân tán. Lần lượt thực hiện với 6 viên và tính kết quả
trung bình. [29]
-

Phương pháp 2: Mỗi viên được đặt trong đĩa petri có đường kính 10 cm có chứa

10 ml nước cất. Thời gian (tính bằng giây) để viên rã ra thành từng mảnh nhỏ được
tính là thời gian phân tán. Lần lượt thực hiện với 6 viên và tính kết quả
trung bình. [30]
* Một số phương pháp thử thời gian phân tán với thiết bị cải tiến hiện nay [20].
a. Sử dụng thiết bị thử độ hoà tan đã được biến đổi.
Thử nghiệm này sử dụng 900 ml nước (được duy trì ở 37 oC) như dịch rã và một cánh
khuấy với tốc độ khoảng 100 vòng/phút. Thời gian phân tán được ghi nhận lại khi
viên nén rã và hoàn toàn qua hết lồng thép có kích thước 3 × 3,5 cm; đặt ở độ sâu 8,5
cm so với miệng bình (Hình 2.3). Thiết bị này cho phép thấy được sự khác nhau giữa
các lô, điều mà không thể thấy được ở thiết bị cũ. [21]

12

Hình 2.4. Máy thử độ phân tán cải tiến.
b. Sử dụng lưới thép.
Tiến hành như sau: đặt viên rã nhanh lên trên một lưới thép cỡ No. 10 rồi tiến hành
nhỏ nước lên viên ở tốc độ khoảng 4 ml/phút. Thời gian cần để viên nén hoàn toàn
qua hết lưới thép được ghi nhận là thời gian phân tán của viên.
c. Sử dụng phương pháp cánh quay.
Viên được đặt trên một lưới thép mịn, nhận chìm nhẹ nhàng vào môi trường, và sau
đó được nén bởi một cánh quay nhằm tạo ra tác động cơ học của nó thông qua sự
quay và trọng lượng. Môi trường sử dụng là nước tinh khiết ở 37 oC. Thông số tới hạn
cho phương pháp này chính là tốc độ quay và áp lực cơ học. Lực nén có thể điều
chỉnh bằng cách thay đổi trọng lượng. Điểm dừng được xác định bằng đồng hồ bấm
giờ (Hình 2.5).

Hình 2.5. Thiết bị cánh quay thử thời gian phân tán của viên rã nhanh.


13

Thiết bị này sau đó được cải thiện thêm, sử dụng điện cực để xác định điểm dừng
chính xác hơn.
d. Sử dụng máy phân tích kết cấu.
Viên nén chịu tác động của một lực cố định thông qua cực đầu dò phẳng hình trụ.
Dưới tác động của lực cố định, viên nén được nhận chìm trong một thể tích nước cất
xác định và thời gian sẽ được đánh dấu tương ứng với khoảng cách. Dữ liệu về
khoảng cách-thời gian được tạo ra bằng phần mềm phân tích kết cấu, có thể tính toán
thời điểm bắt đầu và kết thúc của quá trình rã (Hình 2.6).

Hình 2.6.. Thiết bị phân tích kết cấu.
e. Sử dụng ElectroForce 3100.
Gần đây, một thiết bị với tên gọi là ElectroForce 3100 đã được hãng Bose thiết kế với
mục đích cụ thể là mô phỏng điều kiện rã của viên rã nhanh khi đặt trong miệng.
Thiết bị điển hình bao gồm một đĩa ở vị trí thấp hơn để giữ viên nén, sau đó viên sẽ
chịu tác động của một lực khoảng 10 mN sau khi đã thêm 5 ml nước ở 37 oC vào đĩa.
Điểm tiện lợi là có thể gia tăng lực nén từ trung bình lên cao. Đây là thiết bị đầu tiên
có mặt trên thị trường được sử dụng cho việc đánh giá viên rã nhanh trong miệng
(Hình 2.7).


14

Hình 2.7. Thiết bị Electro Force 3100

2.2.7.2. Thời gian làm ướt của viên.
Cũng được xác định bằng nhiều cách, nguyên tắc chung là đặt viên vào môi trường
thử nghiệm, xác định thời gian môi trường thử thấm ướt hoàn toàn bề mặt viên. Dụng
cụ dùng cho thử nghiệm là đĩa petri. Có thể sử dụng dung dịch màu để dễ quan sát.
Một số phương pháp thử nghiệm thời gian làm ướt của viên như:
-

Phương pháp 1: Đặt một lớp giấy lọc vào đĩa petri có đường kính 5,5 cm. Cho vào

đĩa petri một lượng nước là 10 ml. Viên được đặt cẩn thận trên bề mặt của tở giấy.
Thời gian (tính bằng giây) để nước thấm lên trên bề mặt của viên được tính là thời
gian làm ướt. Lần lượt thực hiện với 6 viên và tính kết quả trung bình. [29]
-

Phương pháp 2: Đặt một lớp giấy lọc vào đĩa petri có đường kính 6,5 cm, có chứa

6 ml nước. Viên được đặt cẩn thận trên bề mặt của tờ giấy. Thời gian (tính bằng giây)
để nước thấm lên trên bề mặt của viên được tính là thời gian làm ướt. Lần lượt tiến
hành với 6 viên và tính kết quả trung bình. [14]
-

Phương pháp 3: Đặt 5 lớp giấy lọc đường kính 10 cm vào đĩa petri có đường kính

10 cm. Cho vào đó 10 ml dung dich xanh methylen (loại tan được trong nước). Viên


15

được đặt cẩn thận trên bề mặt của tờ giấy. Thời gian (tính bằng giây) để nước thấm
lên trên bề mặt của viên được tính là thời gian làm ướt. Lần lượt tiến hành với 6 viên
và tính kết quả trung bình. [30]
-

Phương pháp 4: Đặt 5 lớp giấy lọc đưởng kính 10 cm vào đĩa petri có đường kính

10 cm. Cho vào đó 10 ml dung dịch eosin (loại tan được trong nước). Viên được đặt
cẩn thận trên bề mặt của tờ giấy. Thời gian (tính bằng giây) để nước thấm lên trên bề
mặt của viên được tính là thời gian làm ướt. Lần lượt tiến hành với 6 viên và tính kết
quả trung bình. [23]

2.2.8. Kiểm nghiệm thành phẩm viên nén rã nhanh.
Dựa trên chuyên luận của chế phẩm Ondansetron được quy định trong USP 30, các
chỉ tiêu kiểm nghiệm cho viên nén rã nhanh bao gồm:

Độ rã.

Độ rã thường được thử theo chuyên luận của dược điển hoặc theo phương pháp được
cải tiến. [13]
-

Thiết bị là máy thử độ tan rã của viên hoặc thiết bị được cải tiến (texture

analyser). [13]
-

Môi trường thử là nước cất hoặc môi trường có pH 5,8 (tương đương dịch nước

bọt) bao gồm NaCl (0,4 g/L), KCl (0,4 g/L), CaCl 2.2H2O (0,8 g/L), NaH2PO4.2H2O
(0,78 g/L), NaS.9H2O (0,005 g/L), urea (1g/L).
-

Thể tích môi trường: 800 – 900 ml.

-

Nhiệt độ thử: 37 ± 2 oC.

-

Nguyên tắc thử là thử mỗi lần một viên, cho viên vào giỏ mang mẫu thử có chứa

môi trường thử, độ rã được xác định là thời gian để viên rã hoàn toàn thành các hạt


16

nhỏ. Có thể xác định được cỡ hạt của viên sau khi rã bằng cách cho qua các rây với cỡ
rây từ 50 – 200 µm.
-

Yêu cầu độ rã của viên nén rã nhanh khi thử theo phương pháp này là thời gian rã

của viên không được quá 10 giây.

Độ hoà tan.
Chưa có chuyên luận riêng về thử nghiệm độ hoà tan cho viên nén rã nhanh. Theo các
tài liệu, thường thử theo chuyên luận thử độ hoà tan quy định trong USP với điều kiện
thử độ hoà tan dành cho dạng viên nén rã nhanh như sau. [26]
-

Thiết bị: do thời gian viên rã rất nhanh nên bộ dụng cụ mái chèo (cánh khuấy) là

thích hợp và thường được lựa chọn nhất.
-

Tốc độ: 50 – 100 vòng/phút.

-

Môi trường thường được khảo sát nhất là môi trường acid hydrocloric 0,1 N

(có pH 1,2) [26]. Ngoài ra còn có môi trường thử là pH 4,5 và 6,8 cũng được
sử dụng.

Viên nén rã nhanh thành phẩm còn được kiểm thêm các chỉ tiêu như: độ đồng đều
khối lượng, định tính, định lượng hoạt chất trong viên nén.

2.3. PHÁT TRIỂN THUỐC DƯỚI SỰ TRỢ GIÚP CỦA VI TÍNH.

2.3.1. Thiết kế mô hình thực nghiệm. [6]
Thiết kế mô hình thực nghiệm là việc xây dựng mô hình công thức thực nghiệm trong
đó có sự xem xét các yếu tố ảnh hưởng bao gồm: hàm lượng của các thành phần
và/hoặc điều kiện pha chế đối với tính chất sản phẩm. Mô hình thực nghiệm có 3
nhóm chính:


17

-

Mô hình hỗn hợp (mixture design) hay mô hình công thức (formulation design):

khảo sát thành phần của các loại nguyên liệu, đây là loại mô hình có ràng buộc. Công
thức bào chế có thể xem như một “hỗn hợp” có n thành phần với tỉ lệ x 1, x2,… và xn,
với x1 + x2 + … + xn = 1 (hay 100%) và 0 ≤ xi ≤ 1. Không gian yếu tố (factor space)
được thiết kế như khoảng không gian bên trong của hình có n đỉnh và (n-1) chiều để
biểu thị mọi khả năng phối hợp.
-

Mô hình yếu tố (factorial design) hay mô hình quy trình (process design): thiết kế

các điều kiện pha chế. Đây là loại mô hình không có ràng buộc. Có 2 loại mô hình
yếu tố phổ biến: mô hình yếu tố đầy đủ và mô hình yếu tố phân đoạn. Mô hình yếu tố
đầy đủ (full factorial design) dựa trên nguyên tắc một mô hình với F yếu tố được khảo
sát, mỗi yếu tố có L mức đòi hỏi số thí nghiệm là LF. Mô hình này có ưu điểm là cho
phép người nghiên cứu khảo sát ảnh hưởng của các yếu tố cũng như tương tác giữa

chúng. Tuy nhiên mô hình yếu tố đầy đủ cần có số thí nghiệm rất lớn khi số yếu tố
tăng lên. Ngược lại, mô hình yếu tố phân đoạn (fractional factorial design) cho phép
giảm bớt rất nhiều số thí nghiệm mà vẫn khảo sát được sự ảnh hưởng của các yếu tố.
Các mô hình yếu tố phân đoạn được biểu hiện bởi cách giải Res (viết tắt từ
Resolution). Các mô hình yếu tố phân đoạn thường được áp dụng là Res 3, Res 4,
Res 5.
-

Mô hình kết hợp (combined designs): kết hợp cả hai mô hình công thức và mô

hình quy trình nhằm khảo sát ảnh hưởng của các thành phần nguyên liệu và điều kiện
sản xuất.

2.3.2. Tối ưu hóa công thức.
Việc tối ưu hóa công thức có liên quan đến biến số độc lập (xi) và biến số phụ thuộc
(yi). Nếu biến số phụ thuộc chỉ có một giá trị y, có thể chọn các giá trị x i của biến độc
lập x sao cho yi được tối đa (maximum) hoặc tối thiểu (minimum). Trong thực tế, mỗi
sản phẩm có rất nhiều tính chất, tức biến phụ thuộc y có nhiều giá trị y i, do đó phải


18

tiến hành tối ưu hóa nhiều biến số phụ thuộc (multiple optimization), tức là dung hòa
các giá trị x1, x2, x3… sao cho các giá trị y 1, y2, y3… đạt được là tối ưu thay vì tối đa
hay tối thiểu.
Có thể tối ưu hóa công thức theo phương pháp truyền thống(như toán thống kê, đơn
hình…) hoặc áp dụng các phần mềm thông minh hiện đang rất được ưa chuộng
hiện nay.
Việc tối ưu hóa công thức bằng phần mềm thông minh thay cho việc tối ưu hóa truyền
thống đã giúp ích rất nhiều cho các nhà bào chế vì trong thực tế, mỗi sản phẩm có rất

nhiều tính chất do đó việc tối ưu hóa thực hiện bằng phương pháp truyền thống với dữ
liệu phức tạp, nhiều biến phụ thuộc gặp rất nhiều khó khăn. Trong quá trình luyện
mạng bằng phần mềm thông minh, dữ liệu được chia làm 2 nhóm là nhóm luyện và
nhóm thử. Mạng thần kinh sẽ thiết lập mô hình nhân quả từ nhóm luyện, mô hình này
dùng làm cơ sở cho giai đoạn tối ưu hóa và sẽ dùng để dự đoán nhóm thử để tránh
hiện tượng mạng thần kinh bị luyện quá mức làm khả năng dự đoán kém
chính xác. [5]
Để đánh giá chất lượng của một mô hình hóa, nghiên cứu này dùng hệ số tương quan
(R2) (1). Giá trị của R2 luyện, R2 thử càng cao, mô hình dữ liệu càng chính xác. [5]
n


 ∑ ( yi − yˆ i ) 2 
 x100
R 2 = 1 − i =n1


( yi − y ) 2 

∑
i =1



Với:
-

yi: biến phụ thuộc với từng dữ liệu.

y : giá trị trung bình của biến phụ thuộc.

-

ŷ: giá trị dự đoán từ mô hình.

-

n: số lượng dữ liệu.

(1)


19

CHƯƠNG III: PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.
3.1. Nguyên liệu hoá chất và thiết bị sử dụng.
3.1.1. Nguyên liệu và hóa chất.
Các nguyên liệu và hóa chất sử dụng trong điều chế viên nén rã nhanh dimenhydrinat
12,5mg được liệt kê trong Bảng 3.1.

Bảng 3.1. Danh sách nguyên liệu và hóa chất sử dụng.
Nguyên liệu và hóa chất
Dimenhydrinat

Tiêu chuẩn
USP 31

Nguồn gốc
Trung Quốc

Natri croscarmellose(Tá dược A)

USP 31

Đài Loan

Crospovidone(Tá dược B)

USP 31

Mỹ

Natri saccarin

USP 30

Trung Quốc

Lactose DC

USP 31

Đài Loan

Avicel PH 102

USP 31

Đài Loan

Aerosil

Ph. EUR 2001

Trung Quốc

Magnesi stearat

Ph. EUR 2001

Trung Quốc

Acid hydrocloric

Phân tích

Trung Quốc

Nước cất

Phân tích

Bộ môn

3.1.2. Thiết bị điều chế và kiểm nghiệm.
Các thiết bị sử dụng trong điều chế và kiểm nghiệm viên nén rã nhanh dimenhydrinat
12,5 mg được liệt kê trong Bảng 3.2.


20

Bảng 3.2. Danh sách các thiết bị điều chế và kiểm nghiệm.
Tên thiết bị

Mã hiệu

Nguồn gốc

Cân điện tử

Denver Instrument

Hà Lan

Máy đo ẩm hồng ngoại

Kern

Đức

Máy dập viên tâm sai

Ed. Progerais

Pháp

Máy thử độ cứng

Erweka Gmbh

Đức

Máy thử độ mài mòn

Erweka

Erweka

Máy thử độ rã

Erweka

Đức

Máy thử độ hòa tan

Pharma-test PT-D17

Đức

Máy quang phổ UV-Vis

Hitachi U3010

Nhật

3.1.3. Phần mềm chuyên dụng.
Các phần mềm vi tính đã sử dụng trong quá trình được trình bày như trong
Bảng 3.3.

Bảng 3.3. Danh sách các phần mềm vi tính.

Tên phần mềm và phiên bản

Công dụng

Design Expert v 8.0 Combine D-optimal

Nguồn gốc
Thiết kế mô hình
Vi Tính Dược

BCPharSoft

Tối ưu hoá công thức

Vi Tính Dược


21

3.2. THIẾT KẾ VÀ TỐI ƯU HOÁ CÔNG THỨC VIÊN NÉN RÃ NHANH
DIMENHYDRINAT.
3.2.1. Thành phần công thức.
Công thức của viên nén rã nhanh dimenhydrinat 12,5 mg điều chế ở quy mô labo
(1000 viên tương đương với 160g cốm) gồm có các thành phần như sau :
khối lượng cho 1 viên
Dimenhydrinat

12,5 mg

Natri croscarmellose(Tá dược A)

x mg

Crospovidone(Tá dược B)

x mg

Avicel PH 102

x mg

Magnesi stearat

0,8 mg

Aerosil

0,8 mg

Natri saccarin

1,6 mg

Lactose DC

vđ 160 mg

Trong nghiên cứu thăm dò thành phần công thức cho viên nén rã nhanh, loại và lượng

tá dược siêu rã, lượng Avicel PH 102 đã được khảo sát.

3.2.2. Quy trình điều chế.
Viên nén rã nhanh dimenhydrinat 12,5 mg điều chế theo phương pháp dập trực tiếp
theo quy trình như sau :
-

Cân các nguyên liệu trong công thức và rây qua cỡ rây 1 mm.

-

Trộn các nguyên liệu gồm : hoạt chất dimenhydrinat, và các tá dược khác (ngoại

trừ tá dược trơn bóng) theo nguyên tắc đồng lượng trong thời gian 10 phút.
-

Trộn hoàn tất : hỗn hợp trên với tá dược trơn bóng gồm Magnesi stearat và Aerosil

trong thời gian 5 phút.
-

Dập viên : máy dập viên tâm sai (chày 7 có hai mặt lỏm), khối lượng viên 160 mg

với độ cứng viên trong khoảng từ 30-40 N.


22

3.2.3. Sơ đồ điều chế viên nén rã nhanh dimenhydrinat.

Dimenhydrinat, Tá dược siêu rã A, B,
Avicel PH 102, Lactose DC

Hỗn hợp nguyên liệu đầu.
Tá dược trơn bóng

Hỗn hợp nguyên liệu sau cùng

Máy dập viên tâm sai

Viên nén rã nhanh dimenhydrinat.

Sơ đồ 3.1. Quy trình điều chế viên nén rã nhanh dimenhydrinat.


23

3.2.4. Xây dựng công thức dưới sự trợ giúp của vi tính.

3.2.4.1. Thiết kế mô hình thực nghiệm.
-

Phần mềm thiết kế: Design-Expert v 8.0 Combine D-Optimal.

-

Biến số gồm có: biến số độc lập (x i) là những thành phần trong công thức và biến

số phụ thuộc (yi) là tính chất sản phẩm.
-

Mô hình thực nghiệm: D-optimal.

3.2.4.2. Tối ưu hóa công thức.
-

Phần mềm tối ưu hoá: BCPharSoft.

-

Đầu vào: dữ liệu thực nghiệm từ mô hình thiết kế Design Expert v 8.0 Combine

D-Optimal
-

Thông số luyện mạng: thuật toán lan truyền ngược

-

Cơ sở đánh giá mô hình: thông qua giá trị R2 luyện và R2 thử.

-

Điều kiện tối ưu hoá: điều kiện ràng buột với x i theo yêu cầu, yi theo yêu cầu của

tính chất sản phẩm (yi).
-

Đầu ra: thông số (xi) và các tính chất dự đoán của sản phẩm (yi).

3.3. ĐÁNH GIÁ TÍNH CHẤT VIÊN NÉN SẢN PHẨM.

3.3.1. Thời gian phân tán.
Mỗi viên được đặt vào trong ống nghiệm 10 ml, đường kính 1,5 cm, chứa 2 ml nước
cất. Thời gian (tính bằng giây) để viên rã thành từng mảnh nhỏ được tính là thời gian
phân tán của viên. Thực hiện lần lượt với 6 viên và lấy kết quả trung bình (Hình 3.8).


24

(a). Thời điểm đầu

(b). Viên đang phân tán

(c) Kết thúc
Hình 3.8. Minh họa viên nén rã nhanh trong thử nghiệm thời gian phân tán.

3.3.2. Thời gian làm ướt.
Đặt 5 tờ giấy lọc đường kính 9 cm vào trong một đĩa petri có đường kính trong là
10 cm. Cho vào đĩa petri 10 ml dung dịch xanh methylen 0,25%. Đặt viên cẩn thận
lên trên bề mặt của tờ giấy lọc. Thời gian (tính bằng giây) để dung dịch xanh
methylen thấm lên trên bề mặt của viên được tính là thời gian làm ướt của viên. Thực
hiện lần lượt với 6 viên, và tính kết quả trung bình (Hình 3.9).


25

(a) Viên bắt đầu thấm ướt

(b) Viên đang thấm ướt

(c) Viên thấm ướt hoàn toàn
Hình 3.9. Minh họa viên nén rã nhanh trong thử nghiệm thời gian làm ướt.

3.3.3. Độ phân tán khối lượng viên.
Chọn 20 viên thành phẩm bất kỳ, thổi sạch bụi, cân khối lượng chính xác của từng
viên trên cân phân tích. Tính hệ số phân tán khối lượng của các viên thành phẩm theo
công thức:
RSD% =

SD
100%
P

Với:
RSD %: Hệ số phân tán khối lượng viên.
SD:

Độ lệch chuẩn.

P:

Khối lượng trung bình viên.