Nghiên cứu tổng hợp xác định cấu trúc và thăm dò hoạt tính sinh học của một số phức chất Pt(II),Pd(II) với phối tử bazo Schiff

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC
VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM

HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ
-----------------------------

LÂM QUANG HẢI

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP, XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC VÀ
THĂM DÒ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ PHỨC
CHẤT Pt(II), Pd(II) VỚI PHỐI TỬ BAZƠ SCHIFF

LUẬN ÁN TIẾN SỸ HÓA HỌC

HÀ NỘI 2017


VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM
HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ
……..….***…………

LÂM QUANG HẢI

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP, XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC VÀ
THĂM DÒ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ PHỨC
CHẤT Pt(II), Pd(II) VỚI PHỐI TỬ BAZƠ SCHIFF

LUẬN ÁN TIẾN SỸ HÓA HỌC

Chuyên ngành: Hóa Hữu cơ
Mã số: 62.44.01.14

Người Hưóng dẫn Khoa học:
1. GS.TS. NGUYỄN VĂN TUYẾN
2. TS. NGUYỄN QUANG TRUNG

HÀ NỘI 2017


LỜI CAM ĐOAN
Các kết quả trình bày trong luận án là công trình nghiên cứu của riêng tôi.
Các số liệu kết quả trong luận án là trung thực và chưa từng được công bố trong bất
kì công trình nào khác. Toàn bộ các thông tin trích dẫn trong luận án đã được chỉ rõ
nguồn gốc xuất xứ.
Tôi xin chịu trách nhiệm với những lời cam đoan của mình.
Hà Nội, ngày 12 tháng 12 năm 2017
Tác giả luận án

NCS. Lâm Quang Hải

b


LỜI CẢM ƠN
Luận án này được hoàn thành tại Viện Hóa học - Viện Hàn lâm Khoa học &
Công nghệ Việt Nam. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc, sự cảm phục, kính trọng
đến thầy hướng dẫn khoa học là GS.TS. Nguyễn Văn Tuyến, TS. Nguyễn Quang
Trung, người thầy đã tận tâm hướng dẫn khoa học, động viên, khích lệ, chỉ đạo, tạo
mọi điều kiện thuận lợi nhất cho tôi trong suốt thời gian thực hiện, hoàn thành luận

án cũng như các thủ tục để tôi bảo vệ luận án.
Tôi xin chân thành cảm ơn đến:
- GS.TS. Nguyễn Văn Tuyến–Viện trưởng, GS.TSKH. Trần Văn Sung Tổng biên tập tạp chí Hóa học, ThS. Đặng Vũ Lương, Hội đồng Khoa học, Phòng
Quản lý Tổng hợp, Phòng Hóa dược, Phòng Tổng hợp Hữu cơ, Trung tâm phân tích
phổ cùng các thầy cô giáo, các nhà khoa học của Viện Hóa học đã giúp đỡ tôi thực
hiện và hoàn thành luận án;
- Ban lãnh đạo, Phòng Đào tạo và Nghiên cứu Khoa học của Học viện Khoa
học và Công nghệ, đã đào tạo, tạo điều kiện thuận lợi và giúp đỡ tôi hoàn thành các
thủ tục trong suốt thời gian bảo vệ luận án các cấp;
- Tôi xin cám ơn đến 50 thầy/cô giáo, nhà khoa học của các trường Đại học,
Viện nghiên cứu trong cả nước đã đọc và viết bản nhận xét tóm tắt luận án gửi về
Học Viện;
- Th.S Nghiêm Thùy Lan – Chủ tịch Công đoàn Tập đoàn Dầu khí QG Việt
Nam đã quyết định hỗ trợ tôi một phần nhỏ kinh phí;
- TS. Từ Thành Nghĩa–Tổng giám đốc, TSKH. Lâm Quang Chiến–Nguyên
Phó Tổng giám đốc, ông Lê Quang Mẫn–Trưởng phòng Nhân sự, Xí nghiệp Liên
doanh Việt Nga–Vietsovpetro; ông Trần Văn Thường–Giám đốc, ông Nguyễn
Trọng Dương–Trưởng phòng Nhân sự, Xí nghiệp Khai thác Dầu khí – OPGE;
Trong quá trình nghiên cứu tại Hà Nội, tôi đã nhận được nhiều sự động viên,
giúp đỡ quý báu của thầy cô, các nhà khoa học cũng như các anh chị Nghiên cứu
sinh, bạn bè gần xa và gia đình.
Luận án này là món quà tinh thần, tôi xin kính dâng đến cha mẹ già, gia đình
bé nhỏ của mình với tất cả lòng biết ơn, yêu thương và trân trọng.
Hà Nội, ngày 12 tháng 12 năm 2017
Tác giả luận án

NCS. LÂM QUANG HẢI

c

MỤC LỤC
LỜI CAM ĐOAN ----------------------------------------------------------------------------- b
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT ----------------------------------------- f
DANH MỤC BẢNG -------------------------------------------------------------------------- k
DANH MỤC SƠ ĐỒ------------------------------------------------------------------------- m
DANH MỤC HÌNH --------------------------------------------------------------------------- n
MỞ ĐẦU --------------------------------------------------------------------------------------- 1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN ----------------------------------------------------------------- 3
1.1. Phối tử hữu cơ bazơ Schiff, phức chất kim loại M(II) và ứng dụng --------------- 3
1.2. Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và hoạt tính sinh học của phức chất kim loại
M(II) với phối tử bazơ Schiff dạng 4 càng N2O2 ------------------------------------------ 4
1.3. Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và hoạt tính sinh học của phức chất M(II) với
phối tử bazơ Schiff dạng 2 càng NO ------------------------------------------------------ 11
1.4. Tổng quan phức chất Pt(II) ứng dụng điều trị bệnh ung thư --------------------- 21
1.5. Tổng quan nghiên cứu phức chất ở Việt Nam -------------------------------------- 23
CHƯƠNG 2. THỰC NGHIỆM ------------------------------------------------------------ 26
2.1. Các phương pháp nghiên cứu --------------------------------------------------------- 26
2.1.1. Phương pháp tổng hợp và tinh chế sản phẩm ------------------------------------ 26
2.1.2. Phương pháp xác định cấu trúc ---------------------------------------------------- 26
2.1.3. Phương pháp thử hoạt tính sinh học----------------------------------------------- 26
2.2. Kỹ thuật thực nghiệm ------------------------------------------------------------------ 29
2.3. Tổng hợp salicylaldehyde có các nhóm thế tại R3, R5 (phản ứng Reimer–
Tiemann) -------------------------------------------------------------------------------------- 30
2.4. Tổng hợp phối tử bazơ Schiff 4 càng và phối tử 2 càng -------------------------- 33
2.4.1. Tổng hợp dãy phối tử 4 càng H2L1, H2L2, H2L3 ---------------------------------- 33
2.4.2. Tổng hợp dãy phối tử 2 càng HL4-------------------------------------------------- 39
2.5. Tổng hợp các phức chất Pt(II) và Pd(II) với phối tử bazơ Schiff ---------------- 45
2.5.1. Tổng hợp phức chất với dãy phối tử 4 càng H2L1, H2L2, H2L3 ----------------- 46
2.5.2. Tổng hợp phức chất với dãy phối tử 2 càng HL4 -------------------------------- 56

CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN -------------------------------------------- 65
3.1. Nghiên cứu tổng hợp các salicylaldehyde, phối tử và phức chất ---------------- 65
3.1.1. Nghiên cứu tổng hợp các salicylaldehyde có các nhóm thế tại R3, R5 -------- 65

d


3.1.2. Nghiên cứu tổng hợp phối tử 4 càng và phối tử 2 càng ------------------------- 65
3.1.3. Nghiên cứu tổng hợp phức chất với phối tử 4 càng và phối tử 2 càng ------- 66
3.2. Nghiên cứu cấu trúc phối tử và phức chất bằng phương pháp phổ hồng ngoại 68
3.2.1. Phổ hồng ngoại của dãy phối tử 4 càng và phức chất -------------------------- 68
3.2.2. Phổ hồng ngoại của dãy phối tử 2 càng và phức chất -------------------------- 70
3.3. Nghiên cứu phức chất bằng phương pháp phổ khối lượng ----------------------- 72
3.4. Nghiên cứu cấu trúc phức chất bằng phương pháp phổ NMR ------------------- 75
3.4.1. Nghiên cứu cấu trúc phức chất Pt(II), Pd(II) với dãy phối tử 4 càng H2L1 -- 75
3.4.2. Nghiên cứu cấu trúc phức chất Pt(II), Pd(II với dãy phối tử 4 càng H2L2 --- 82
3.4.3. Nghiên cứu cấu trúc phức chất Pt(II), Pd(II) với dãy phối tử 4 càng H2L3 -- 92
3.4.4. Nghiên cứu cấu trúc phức chất Pt(II), Pd(II) với dãy phối tử 2 càng HL4 -- 101
3.5. Nghiên cứu hoạt tính sinh học của phối tử và phức chất ------------------------- 127
3.5.1. Hoạt tính kháng vi sinh vật của phối tử và phức chất -------------------------- 127
3.5.2. Khả năng ức chế sự phát triển tế bào ung thư của phức chất----------------- 127
3.6. Nghiên cứu mối tương quan cấu trúc - hoạt tính sinh học của phức chất------ 130
KẾT LUẬN ---------------------------------------------------------------------------------- 139
NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN ----------------------------------------- 140
TÀI LIỆU THAM KHẢO ----------------------------------------------------------------- 142

e


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

A549

Dòng ung thư biểu mô tế bào phổi (human lung adenocarcinoma
epithelial cells line)

CC

Sắc kí cột (Columm Chromatography)

CDCl3

Chloroform đã deuteri hóa

DNA

Deoxyribo Nucleic Acid

DCM

Dichlorometan

DMSO

Dung môi dimethyl sulfoxide

ESI-MS

Phổ khối lượng phun mù điện tử (Electrospray Ionization Mass
Spectrometry)

EtOH

Ethanol

EtOAc

Ethyl acetate

H(%)

Hiệu suất phản ứng (%)

HCT-116

Dòng ung thư đại tràng (human colon carcinoma cell line)

H2L

Dãy phối tử 4 càng dạng diimine N2O2, trong đó 2 H của 2 nhóm OH

HL

Dãy phối tử 2 càng dạng monoimine NO, trong đó 1 H của 1 nhóm
OH

HL-60

Dòng ung thư tuyến tiền liệt (human leukemia cell line)

HeLa

Dòng tế bào ung thư biểu mô (human epithelial carcinoma cell line)

Hep-G2

Dòng tế bào ung thư gan (Human hepatocellular carcinoma cell line)

HMBC

Tương tác dị hạt nhân qua nhiều liên kết (Heteronuclear Multiple
Bond Coherence)

HSQC

Tương tác dị hạt nhân qua một liên kết (Heteronuclear Single
Quantum Coherance)

IR

Phổ hồng ngoại (Infrared spectroscopy)

IC50

Nồng độ chất thử ức chế 50% sự phát triển của tế bào (Compound
concentrations that produce 50% of cell growth inhibition)

K562

Dòng tế bào ung thư máu cấp (Chronic myelogenous leukemic cell
line)

KB
Lu

Dòng tế bào ung thư biểu mô (Human epidemoid carcinoma cell
line)
Dòng tế bào ung thư phổi (Lung carcinoma cell line)

f


L

Phối tử (Ligand)

M

Kim loại chuyển tiếp hóa trị 2 M(II) (Transition Metal)

MCF-7

Dòng tế bào ung thư vú (Human breast adenocarcinoma cell line)

MeOH

Metanol

MIC

Giá trị nồng độ ức chế tối thiểu (Minimum Inhibitory Concentration

values)

MTT

3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium

N2O2

Phối tử bazơ Schiff dạng 4 càng (diimine)

NO

Phối tử bazơ Schiff dạng 2 càng (monoimine)

P

Phức chất (complex)

PC3

Dòng tế bào ung thư tuyến tiền liệt (human prostate cancer cell line)

Ph

Nhóm phenyl

rt

Nhiệt độ phòng

R

Cấu hình (R)

S

Cấu hình (S)

Salen

Salicylaldehyde-ethylendiamine

TLC

Sắc kí lớp mỏng (Thin Layer Chromatography)

TLTK

Tài liệu tham khảo

t-bu

Nhóm tert-butyl

br

Broad

d

Mũi đôi (Doublet)

dd

Mũi đôi của mũi đôi (Doublet of doublets)

dm

Nhiều mũi đôi (Doublet of multiplets)

dt

Doublet triplet

m

Nhiều mũi (Multiplet)

ppm

Phần triệu (Parts per million)

q

Mũi bốn (Quartet)

s

Mũi đơn (Singlet)

t

Mũi ba (Triplet)
Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton proton 1H (Proton Nuclear

1

H-NMR

Magnetic Resonance spectroscopy)
13

C-NMR

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon 13 (Carbon-13 Nuclear

g


Magnetic Resonance spectroscopy)
J

Hằng số tương tác spin-spin (Hz)
Độ dịch chuyển hóa học (ppm).

Ký hiệu
5ms

Tên hóa học
5-methoxy-salicylaldehyde

Công thức cấu tạo

3tbs

3-t-butyl-salicylaldehyde

5tbs

5-t-butyl-salicylaldehyde

3,5tbs

3,5-di-tert-butyl-salicylaldehyde

5Cls

5-chloro-salicylaldehyde

5Brs

5-bromo-salicylaldehyde

5Is

5-iodo-salicylaldehyde

5Fs

5-fluoro-salicylaldehyde

H2spd

N,N'-bis(salicylidene)-1,2phenylendiamine

cis-H2scd

N,N'-bis(salicylidene)cyclohexanediamine.

trans-H2scd

N,N'-bis(salicylidene)- trans -1,2cyclohexanediamine.

cis-1,2-

h


H2sed

N,N'-bis(salicylidene)-1,2ethylenediamine

H25msed

N,N'-bis(5-methoxy-salicylidene)1,2-ethylenediamine

H23tbsed

N,N'-bis(3-tert-butyl-salicylidene)1,2-ethylenediamine

H25tbsed

N,N'-bis(5-tert-butyl-salicylidene)1,2-ethylenediamine

H23,5tbsed

N,N'-bis(3,5-di-tert-butylsalicylidene)-1,2-ethylenediamine

H25Clsed

N,N'-bis(5-chloro-salicylidene)1,2-ethylenediamine

H25Brsed

N,N'-bis(5-bromo-salicylidene)1,2-ethylenediamine

H25Ised

N,N'-bis(5-iodo-salicylidene)-1,2ethylenediamine

H25Fsed

N,N'-bis(5-fluoro-salicylidene)1,2-ethylenediamine

(R)-Hspa

(R)-N-salicylidene-1phenylethylamine
(S)-N-salicylidene-1phenylethylamine

(S)-Hspa

(S)-H5mspa

(S)-N-5-methoxy-salicylidene-1phenylethylamine

i


(R)-H5tbspa

(R)-N-5-tert-butyl-salicylidene-1-

(S)-H5tbspa

phenylethylamine
(S)-N-5-tert-butyl-salicylidene-1phenylethylamine

(R)-H5Clspa
(S)-H5Clspa

(R)-N-5-chloro-salicylidene-1phenylethylamine
(S)-N-5-chloro-salicylidene-1phenylethylamine

(R)-H5Brspa

(R)-N-5-bromo-salicylidene-1phenylethylamine

(S)-H5Brspa (S)-N-5-bromo-salicylidene-1phenylethylamine
(R)-H5Ispa
(S)-H 5Ispa
(R)-H5Fspa

(S)-H5Fspa
H2L1
H2L2
H2L3
HL4

(R)-N-5-iodo-salicylidene-1phenylethylamine
(S)-N-5-iodo-salicylidene-1phenylethylamine
(R)-N-5-fluoro-salicylidene-1phenylethylamine
(S)-N-5-fluoro-salicylidene-1phenylethylamine
Dãy phối tử dạng 4 càng diimine N2O2: H2spd, cis-H2scd, transH2scd
Dãy phối tử 4 càng N2O2: H2sed; H25msed, H23tbsed, H25tbsed,
H23,5tbsed.
Dãy phối tử 4 càng N2O2: H25Clsed, H25Brsed, H25Ised; H25Fsed
Dãy phối tử 2 càng NO: (R)- và (S)-Hspa, (S)-H5mspa, (R)- và (S)H5tbspa, (R)- và (S)-H5Clspa, (R)- và (S)-H5Brspa, (R)- và (S)H5Ispa, (R)- và (S)-H5Fspa.

j


DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Phức chất kim loại M(II) với phối tử đi từ dẫn xuất salicylaldehyde với
1,3-propanediamine ................................................................................................. 5
Bảng 1.2. Phức chất kim loại M(II) với phối tử đi từ dẫn xuất salicylaldehyde và
dẫn xuất 1,2-ethylenediamine .................................................................................. 5
Bảng 1.3. Phức chất kim loại M(II) với phối tử đi từ dẫn xuất salicylaldehyde với
dẫn xuất 1,2-phenylenediamine ............................................................................... 8
Bảng 1.4. Phức chất Cu(II) với phối tử 3,5-di-tert-butyl salicylaldehyde ............... 19
Bảng 1.5. Phức chất Cu(II) với phối tử đi từ dẫn xuất salicylaldehyde [105] ......... 19
Bảng 2.1. Hóa chất và dung môi ............................................................................ 29
Bảng 2.2. Hiệu suất tổng hợp và màu sắc của dẫn xuất salicylaldehyde ................. 31

Bảng 2.3. Hiệu suất và màu sắc của các phối tử bazơ Schiff dạng 4 càng ............. 34
Bảng 2.4. Hiệu suất tổng hợp và màu sắc của các phối tử bazơ Schiff 2 càng NO. 40
Bảng 2.5. Hiệu suất tổng hợp và màu sắc của các phức chất với phối tử 4 càng ..... 48
Bảng 2.6. Hiệu suất tổng hợp và màu sắc của các phức chất với phối tử 2 càng ..... 57
Bảng 3.1. Các dải dao động đặc trung trong phổ IR của phối tử và phức chất dạng 4
càng N2O2 dãy H2L1; H2L2; H2L3 (ν, cm-1) ............................................................. 68
Bảng 3.2. Các dải dao động đặc trung trong phổ IR của phối tử và phức chất dạng 2
càng dãy HL4 (ν, cm-1) ........................................................................................... 70
Bảng 3.3. Mảnh ion phân tử trong phổ khối lượng của các phối tử và phức chất.... 72
Bảng 3.4. Dữ liệu phổ NMR của phối tử 110 và phức chất 121a, 121b.................. 77
Bảng 3.5. Dữ liệu phổ NMR của phối tử 111a và phức chất 122a, 122b................ 79
Bảng 3.6. Dữ liệu phổ NMR của phối tử 111b và phức chất 122c, 122d................ 80
Bảng 3.7. Dữ liệu phổ NMR của phối tử 112a và phức chất 123a, 123b................ 83
Bảng 3.8. Dữ liệu phổ NMR của phối tử 112b và phức chất 124a, 124b ............... 85
Bảng 3.9. Dữ liệu phổ NMR của phối tử 112d phức chất 126a, 126b .................... 85
Bảng 3.10. Dữ liệu phổ NMR của phối tử 112c và phức chất 125a, 125b .............. 88
Bảng 3.11. Dữ liệu phổ NMR của phối tử 112e và phức chất 127 .......................... 89
Bảng 3.12. Dữ liệu phổ NMR của phối tử 112i và phức chất 131 .......................... 96
Bảng 3.13. Dữ liệu phổ NMR của phối tử 112f và phức chất 128a, 128b .............. 97
Bảng 3.14. Dữ liệu phổ NMR của phối tử 112g và phức chất 129a, 129b.............. 98
Bảng 3.15. Dữ liệu phổ NMR của phối tử 112f và phức chất 130a, 130b .............. 99

k


Bảng 3.16. Dữ liệu phổ NMR của phối tử 114a và phức chất 132a, 132b............ 105
Bảng 3.17. Dữ liệu phổ NMR của phối tử 115 và phức chất 132c và 133 ............ 107
Bảng 3.18. Dữ liệu phổ NMR của phối tử 116a và phức chất 134a, 134b............ 112
Bảng 3.20. Dữ liệu phổ NMR của phức chất 138b, 138c ..................................... 119
Bảng 3.21. Dữ liệu phổ NMR của phối tử 118a và phức chất 136b ..................... 120

Bảng 3.22. Dữ liệu phổ NMR của phối tử 118b và phức chất 136a, 136c ............ 121
Bảng 3.23. Dữ liệu phổ NMR của phối tử 117a phức chất 135a, 135b................. 125
Bảng 3.24. Dữ liệu phổ NMR của phối tử 119a phức chất 137a, 137b ................ 125
Bảng 3.25. Kết quả hoạt tính kháng vi sinh vật của phối tử và phức chất ............. 127
Bảng 3.26. Kết quả nghiên cứu hoạt tính gây độc tế bào của phức chất ............... 128
Bảng 3.27. Bảng tổng kết các phức chất Pt(II), Pd(II) với phối tử bazơ Schiff 4 càng
và 2 càng ............................................................................................................. 133

l


DANH MỤC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 1.1. Sơ đồ phản ứng tạo thành phối tử bazơ Schiff [12].................................. 3
Sơ đồ 1.2. Sơ đồ chung tổng hợp phức chất M(II) với phối tử đi từ dẫn xuất salicylaldehyde và 1,3-propanediamine [61], [62], [63], [64], [65] .................................... 4
Sơ đồ 1.3. Tổng hợp phức chất M(II) với phối tử đi từ dẫn xuất salicylaldehyde và
dẫn xuất 1,2-phenylenediamine [73], [74], [75], [76], [77], [78], [79], [80], [81] ..... 8
Sơ đồ 1.4. Phối tử bazơ Schiff đi từ salicylaldehyde với các dẫn xuất amine [86] . 11
Sơ đồ 1.5. Tổng hợp phối tử từ 5-chloro-salicylaldehyde với các amine [87] ......... 12
Sơ đồ 1.6. Sơ đồ tổng hợp phức chất với phối tử di từ salicylaldehyde/ 5-methoxysalicylaldehyde và dẫn xuất amine [85], [90] ......................................................... 13
Sơ đồ 1.7. Phức Pt(II) với phối tử đi từ salicylaldehyde và dẫn xuất amine [92] .... 14
Sơ đồ 1.8. Phức chất với phối tử đi từ dẫn xuất amine [93], [94], [95] ................... 15
Sơ đồ 1.9. Tổng hợp phức chất với phối tử từ dẫn xuất salicylaldehyde và dẫn xuất
monoamine [100], [101], [102] .............................................................................. 17
Sơ đồ 1.10. Phức chất Cu(II) với 3,5-di-tert-butyl-salicylaldehyde [103] .............. 18
Sơ đồ 1.11. Phức chất Cu(II) với phối tử đi từ 3,5-dibromo-salicylaldehyde hoặc
3,5-dichloro-salicylaldehyde và các amine [105] ................................................... 20
Sơ đồ 1.12. Tổng hợp phức chất với phối tử đi từ 5-bromo-salicylaldehyde và dẫn
xuất monoamine [108] ........................................................................................... 20
Sơ đồ 2.1: Sơ đồ tổng hợp các salicylaldehyde có các nhóm thế R3, R5 khác nhau . 30
Sơ đồ 2.2. Tổng hợp dãy phối tử bazơ Schiff H2L2, H2L2, H2L3 ............................ 33

Sơ đồ 2.3. Sơ đồ chung tổng hợp các phối tử bazơ Schiff dạng 2 càng NO ............ 40
Sơ đồ 2.4. Sơ đồ tổng hợp các phức chất với phối tử dạng 4 càng diimine N2O2 .... 47
Sơ đồ 2.5. Sơ đồ chung tổng hợp các phức chất với phối tử dạng 2 càng NO ......... 57
Sơ đồ 3.1. Sơ đồ tổng hợp các phức chất 121a, 121b ............................................. 75
Sơ đồ 3.2. Sơ đồ tổng hợp các phức chất 122a, 122b, 122c, 122d.......................... 78
Sơ đồ 3.3. Sơ đồ tổng hợp 9 phức chất 123a,b; 124a,b; 125a,b; 126a,b; 127 ....... 82
Sơ đồ 3.4. Sơ đồ tổng hợp 7 phức chất dạng 4 càng 128a,b, 129a,b, 130a,b, 131 .. 92
Sơ đồ 3.5. Sơ đồ tổng hợp 6 phức chất 132a, 132b, 132c, 133, 134a, 134b ......... 102
Sơ đồ 3.6. Sơ đồ tổng hợp 10 phức chất 135a,b, 136a,b,c, 137a,b, 138a,b, 138c 113

m


DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. Cấu tạo của phức chất M(II) với phối tử đi từ dẫn xuất salicylaldehyde và
dẫn xuất 1,2-ethylenediamine .................................................................................. 5
Hình 1.2. Cấu trúc X-ray của phức chất 4a .............................................................. 6
Hình 1.3. Cấu trúc X-ray của phức chất 14 .............................................................. 7
Hình 1.4. Cấu trúc X-ray của phức 29a.................................................................... 9
Hình 1.5. Cấu tạo các phức chất M(II) với phối tử đi từ dẫn xuất diamine ............. 10
Hình 1.7. Cấu tạo phức chất 81, 82 ........................................................................ 15
Hình 1.8. Cấu trúc X-ray phức chất 81 .................................................................. 16
Hình 1.9. Cấu trúc phức chất 82 ............................................................................ 16
Hình 1.10. Cấu trúc X-ray phức chất 83a............................................................... 16
Hình 1.11. Cấu trúc X-ray phức chất 83b .............................................................. 16
Hình 1.12. Cấu trúc của phức chất 80 .................................................................... 17
Hình 1.13. Cấu trúc của phức chất 86 .................................................................... 17
Hình 1.14. Cấu trúc X-ray phức [Cu(L5)2] 88e....................................................... 19
Hình 1.16. Các phức chất platin(II) đã được chấp nhận sử dụng trên thế giới ........ 22
Hình 1.17. Các phức platin(II) đã chấp nhận ở một số nước .................................. 23

Hình 2.1. Chất 5ms 108b ....................................................................................... 31
Hình 2.2. Chất 3tbsa 108c...................................................................................... 31
Hình 2.3. Chất 5tbs 108d ....................................................................................... 32
Hình 2.4. Chất 3,5tbsa 108e................................................................................... 32
Hình 2.5. Chất 5Clsa 108f ..................................................................................... 32
Hình 2.6. Chất 5Brsa 108g .................................................................................... 32
Hình 2.7. Chất 5Isa 108h ....................................................................................... 32
Hình 2.8. Chất 5Fsa 108i ....................................................................................... 32
Hình 2.9. Phối tử H2spd 110 .................................................................................. 35
Hình 2.10. Phối tử cis-H2scd 111a ......................................................................... 36
Hình 2.11. Phối tử trans-H2scd 111b ..................................................................... 36
Hình 2.12. Phối tử H2sed 112a .............................................................................. 36
Hình 3.1. Phổ hấp thụ IR của phối tử H23tbsed 112c.............................................. 68
Hình 3.2. Phổ hấp thụ IR của phức [Pd(3tbsed)] 125b ........................................... 70
Hình 3.3. Phổ IR của phối tử 2 càng (S)-H5tbspa 116b.......................................... 72

n


Hình 3.4. Phổ IR của phức chất [Pd(S-5tbspa)2] 134b............................................ 72
Hình 3.5. Phổ ESI-MS của phức [Pt(3tbsed)] 125a ................................................ 73
Hình 3.6. Phổ ESI-MS của phức [Pd(5Clsed)] 128b .............................................. 74
Hình 3.7. Phổ ESI-MS của phức chất [Pd((R)5tbspa)2] 134a ................................. 74
Hình 3.8. Phổ ESI-MS của phức chất [Pt(R-5Fspa)2] 138a .................................... 74
Hình 3.9. Phổ 1H-NMR của phối tử 4 càng H2spd 110g ......................................... 76
Hình 3.10. Phổ 1H-NMR giãn rộng vùng carbon thơm của phức [Pd(spd)] 121b ... 77
Hình 3.11. Phổ 13C-NMR giãn rộng của phức chất [Pd(spd)] 121b ........................ 77
Hình 3.12. Phổ 1H-NMR của phối tử cis-H2scd 111a............................................. 79
Hình 3.13. Phổ 1H-NMR của phức chất [Pt(cis-scd)] 122a .................................... 79
Hình 3.14. Phổ 1H-NMR của phức chất [Pt(trans-scd)] 122c ................................. 79

Hình 3.15. Phổ 13C-NMR giãn của phức chất [Pt(cis-scd)] 122a............................ 81
Hình 3.16. Phổ 1H-NMR của phối tử H23,5tbsed 112e........................................... 83
Hình 3.17. Phổ 1H-NMR giãn của phức chất [Pt(sed)] 123a .................................. 84
Hình 3.18. Phổ 1H-NMR giãn của phức chất [Pd(5msed)] 124b ............................ 84
Hình 3.19. Phổ 1H-NMR giãn của phức chất [Pd(5tbsed)] 126b ............................ 84
Hình 3.20. Phổ 13C-NMR giãn của phức chất [Pd(5tbsed)] 126b ........................... 86
Hình 3.21. Phổ 1H-NMR của phức chất [Pd(3tbsed)] 125b .................................... 87
Hình 3.22. Phổ HSQC giãn của phức chất [Pd(3tbsed)] 125b ................................ 87
Hình 3.23. Phổ HMBC của phức chất [Pd(3tbsed)] 125b....................................... 87
Hình 3.24. Phổ HSQC của phức chất [Pd(3,5tbsed)] 127 ....................................... 89
Hình 3.25. Phổ HMBC của phức chất [Pd(3,5tbsed)] 127 ...................................... 90
Hình 3.26. Phổ 13C-NMR giãn của phức chất [Pd(3,5tbsed)] 127 .......................... 90
Hình 3.27. Phổ 1H-NMR của phối tử H2Clsed 112f ............................................... 93
Hình 3.28. Phổ 1H-NMR giãn vùng thơm của phức chất [Pd(5Fsed)] 131 ............. 94
Hình 3.29. Phổ HSQC của phức chất [Pd(5Fsed)] 131........................................... 94
Hình 3.30. Phổ HMBC của phức chất [Pd(5Fsed)] 131.......................................... 95
Hình 3.31. Phổ 13C-NMR giãn vùng thơm của phức chất [Pd(5Fsed)] 131 ............ 95
Hình 3.32. Phổ HSQC giãn của phức chất [Pd(5Clsed)] 128b ............................... 96
Hình 3.33. Phổ HMBC giãn của phức chất [Pd(5Clsed)] 128b .............................. 97
Hình 3.34. Phổ 1H-NMR của phức chất [Pd(5Clsed)] 128b ................................... 98
Hình 3.35. Phổ 13C-NMR của phức chất [Pd(5Clsed)] 128b .................................. 98

o


Hình 3.36. Phổ 1H-NMR của phức chất [Pt(5Brsed)] 129a .................................... 99
Hình 3.37. Phổ 1H-NMR của phức chất [Pd(5Ised)] 130b...................................... 99
Hình 3.38. Phổ 13C-NMR của phức chất [Pt(5Brsed)] 129° ................................. 100
Hình 3.39. Phổ 13C-NMR của phức chất [Pd(5Ised)] 130b .................................. 100
Hình 3.40. Phổ 1H-NMR của phôi tử (R)-H5tbspa 116° ....................................... 103

Hình 3.41. Phổ 1H-NMR giãn của phức chất [Pt(R-spa)2] 132a ........................... 104
Hình 3.42. Phổ HMBC của phức chất [Pt(R-spa)2] 132a...................................... 104
Hình 3.43. Phổ HMBC của phức chất [Pt(R-spa)2] 132a...................................... 104
Hình 3.44. Phổ 13C-NMR giãn của phức chất [Pt(R-spa)2] 132a .......................... 106
Hình 3.45. Phổ HMBC giãn của phức chất [Pd(S)5mspa)2] 133........................... 107
Hình 3.46. Phổ 1H-NMR của phức chất [Pd(S)5mspa)2] 133 ............................... 108
Hình 3.47. Phổ 13C-NMR của phức chất [Pd(S)5mspa)2] 133 .............................. 109
Hình 3.48. Phổ 1H-NMR phức của chất [Pd(R-5tbspa)2] 134a ............................. 109
Hình 3.49. Phổ 13C-NMR của phức chất [Pd(R-5tbspa)2] 134a ............................ 109
Hình 3.50. Phổ 1H-NMR của phức chất [Pd(S-5tbspa)2] 134b ............................. 110
Hình 3.51. Phổ HSQC của phức chất [Pd(S-5tbspa)2] 134b ................................. 110
Hình 3.52. Phổ HMBC của phức chất [Pd(S-5tbspa)2] 134b ................................ 111
Hình 3.53. Phổ 13C-NMR của phức chất [Pd(S-5tbspa)2] 134b ............................ 111
Hình 3.54. Phổ 1H-NMR của phối tử (R)-H5Clspa 117a ...................................... 114
Hình 3.55. Phổ 1H-NMR của phức chất [Pt(R-5Fspa)2] 138a ............................... 115
Hình 3.56. Phổ HMBC giãn của phức chất [Pt(R-5Fspa)2] 138a .......................... 116
Hình 3.57. Phổ 13C-NMR của phức chất [Pt(R-5Fspa)2] 138a .............................. 116
Hình 3.58. Phổ HSQC giãn của phức chất [Pd(R-5Fspa)2] 138b .......................... 118
Hình 3.59. Phổ HMBC giãn của phức chất [Pd(R-5Fspa)2] 138b ......................... 118
Hình 3.60. Phổ 1H-NMR của phức chất [Pd(R-5Fspa)2] 138b .............................. 119
Hình 3.61. Phổ 13C-NMR của phức chất [Pd(R-5Fspa)2] 138b ............................. 119
Hình 3.62. Phổ 1H-NMR của phức chất [Pd(R-5Brspa)2] 136b ............................ 120
Hình 3.63. Phổ HSQC giãn của phức chất [Pd(R-5Brspa)2] 136b ........................ 121
Hình 3.64. Phổ HMBC giãn của phức chất 136b ................................................. 121
Hình 3.65. Phổ 13C-NMR của phức chất [Pd(R-5Brspa)2] 136b ........................... 122
Hình 3.66. Phổ 1H-NMR của phức chất [Pd(S-5Clspa)2] 135b ............................. 124
Hình 3.67. Phổ 1H-NMR của phức chất [Pd(S-5Ispa)2] 137b ............................... 124

p

Hình 3.68. Phổ 13C-NMR của phức chất [Pd(S-5Ispa)2] 137b .............................. 125
Hình 3.69. Phổ 13C-NMR của phức chất [Pd(S-5Clspa)2] 135b............................ 126
Hình 3.70. Một số phức chất có hoạt tính kháng ung thư ..................................... 130

q


MỞ ĐẦU
Hiện nay ung thư là một trong những căn bệnh gây tử vong hàng đầu trên thế
giới và có xu hướng ngày càng gia tăng. Theo Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), hàng
năm có khoảng 7,6 triệu người chết vì bệnh ung thư. Ở Việt Nam, theo số liệu thống
kê mỗi năm có khoảng 200 nghìn bệnh nhân mắc bệnh ung thư và 75 nghìn người
chết mỗi năm. Chi phí chữa bệnh rất tốn kém nhưng cũng chỉ ức chế sự phát triển
của bệnh và kéo dài thời gian sống. Chính vì vậy, nhiều nước có rất nhiều chương
trình nghiên cứu, đầu tư công nghệ, chiết tách các hợp chất thiên nhiên... để nghiên
cứu tổng hợp các hợp chất mới có hoạt tính sinh học làm co sở cho việc bào chế
thuốc mới dang là vấn dề thu hút duợc rất nhiều nhà khoa học trên thế giới quan
tâm.
Phức chất của kim loại chuyển tiếp với các phối tử bazơ Schiff đã thể hiện
hoạt tính sinh học cao, đa dạng như kháng nấm, kháng khuẩn, các hoạt chất diệt cỏ,
chống co giật, chống oxy hóa, chống viêm, chống sốt rét....và có nhiều triển vọng
trong điều trị bệnh ung thư nên đã thu hút các nhà khoa học trong nước và thế giới.
Thuốc thế hệ đầu tiên điều trị bệnh ung thư là cis-platin (cis-[Pt(NH3)2Cl2])
đang được sử dụng rộng rãi trên thế giới, nhưng nó có nhược điểm là độc tính cao,
độ tan kém. Do đó, việc nghiên cứu tổng hợp các phức chất mới nhằm khắc phục
các nhược điểm trên là một trong những mục tiêu chính tìm kiếm các phức chất có
hoạt tính kháng ung thư.
Khác với platin, các công trình về phức chất của paladi(II) và ứng dụng của
chúng trong y dược còn hạn chế, mặc dù các nguyên tố này có tính chất hóa học

giống nhau. Liệu các phức chất của paladium(II) với phối tử bazơ Schiff có hoạt
tính sinh học như các phức chất của platin không? Yêu cầu này cần phải nghiên cứu
giải quyết.
Tuy nhiên, việc đưa các phức chất vào ứng dụng trong thực tế là con đường
rất dài và khó khăn, phức chất thường tồn tại nhiều dạng đồng phân, mỗi dạng có
các hoạt tính khác nhau, do đó việc tìm điều kiện thích hợp để tổng hợp các phức
chất có hoạt tính sinh học như mong muốn là một thách thức cho các nhà khoa học.
Qua nghiên cứu, các nhà khoa học nhận thấy mối tương quan giữa hoạt tính
sinh học và cấu trúc. Vì vậy, việc thay thế các phối tử trong phức chất có thể sẽ tạo
thành các sản phẩm có hoạt tính sinh học khác nhau. Do đó việc nghiên cứu mối tương

1


quan giữa cấu trúc và hoạt tính là nhiệm vụ quan trọng của các nhà khoa học.

Với những ý nghĩa cấp thiết và thực tiễn trên, chúng tôi chọn đề tài: “Nghiên
cứu tổng hợp, xác định cấu trúc và thăm dò hoạt tính sinh học của một số phức
chất Pt(II), Pd(II) với phối tử bazơ Schiff”
Nội dung luận án gồm ba phần chính:
1.

Tổng hợp các phối tử bazơ Schiff dạng 4 càng N2O2, dạng hai càng NO và
phức chất Pt(II) và Pd(II) với phối tử trên.

2.

Xác định cấu trúc của các phối tử bazơ Schiff và phức chất tổng hợp được
bằng các phương pháp hiện đại như phổ hồng ngoại, phổ khối lượng, phổ
cộng hưởng từ hạt nhân, anpha D.

3.

Thăm dò hoạt tính sinh học của một số phối tử và phức chất được, bao gồm
hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định và đánh giá hoạt tính ức chế sự phát
triển tế bào ung thư nhằm phát hiện các chất mới có hoạt tính sinh học, làm
co sở cho các nghiên cứu tiếp theo.
Chúng tôi hy vọng các kết quả nghiên cứu của luận án sẽ đóng góp một phần

nhỏ về thực nghiệm vào kho tư liệu khoa học về các phức chất Pt(II), Pd(II) với các
phối tử hữu cơ bazơ Schiff 4 càng và 2 càng nói riêng, cho việc nghiên cứu mối
quan hệ giữa cấu trúc - hoạt tính và hóa học hữu cơ nói chung trong y dược điều trị
bệnh ung thư.

2


CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. Phối tử hữu cơ bazơ Schiff, phức chất kim loại M(II) và ứng dụng
Phối tử bazơ Schiff (hay còn gọi imine) tạo thành từ phản ứng ngưng tụ giữa
amine bậc 1 với aldehyde hoặc ketone trong điều kiện cụ thể. Bazơ Schiff là hợp
chất chứa nhóm -C=N-R, với nguyên tử N trung tâm liên kết với nhóm aryl hoặc
alkyl. Phối tử bazơ Schiff tạo phức với hầu hết các kim loại chuyển tiếp nói chung
và kim loại chuyển tiếp M(II) nói riêng Sơ đồ 1.1.

Amine

Aldehyde hoặc ketone

bazơ Schiff

Sơ đồ 1.1. Sơ đồ phản ứng tạo thành phối tử bazơ Schiff [12]
Năm 1864, tác giả Schiff đã tổng hợp hợp chất có gốc imine đầu tiên. Vào
năm 1990, các nhà hóa học đã nghiên cứu cải tiến phản ứng bằng phương pháp loại
nước. Hiệu quả của phương pháp này phụ thuộc vào việc sử dụng axit BronstedLowry hoặc Lewis để kích hoạt các nhóm carbonyl của aldehyde.
Nhiều nhà khoa học trên thế giới đã công bố về hoạt tính sinh học của phức
chất có chứa nhóm bazơ Schiff như kháng nấm, kháng khuẩn, diệt cỏ, chống co
giật, chống oxy hóa, chống viêm, chống sốt rét, kháng virut [13], [14], [15], [16],
[17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27], [45], [46], [47], [49],
[63], [69] và đặc biệt phức chất có hoạt tính ức chế tế bào ung thư đã thu hút các
nhà khoa học trong nước và trên thế giới [28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35],
[36], [37], [38], [39], [40], [41], [42], [43], [44], [92], [105].
Theo các nhà khoa học đã chứng minh hoạt tính sinh học của phức chất có
mối tương quan cấu trúc của phối tử, do vậy khảo sát mối tương quan đó giúp người
nghiên cứu định hướng tìm ra dạng cấu trúc có hoạt tính mong muốn. Việc xác định
cấu trúc của phối tử và phức chất dựa trên các phương pháp như phương pháp phổ
hồng ngoại, phương pháp phổ khối lượng cho thông tin đáng tin cậy về các mảnh
phổ cộng hưởng từ hạt nhân NMR. Trong gần 5 năm trở lại đây, phương pháp nhiễu
xạ tia X đơn tinh thể được các nhà hóa học Việt Nam áp dụng rộng rãi, ưu điểm của
phương pháp xác định được cấu trúc chính xác và đo được độ dài liên kết, góc các
nguyên tử tham gia liên kết. Tinh thể học tia X là chìa khóa của cấu trúc vật chất
cấp độ phân tử [41], [47], [48], [49], [61], [99], [129].
3


Ngoài hoạt tính sinh học của phức chất, các nghiên cứu cho thấy phức chất
có nhiều tính chất quan trọng được ứng dụng rộng rãi trong các các lĩnh vực khác
nhau như chất xúc tác trong một số phản ứng như phản ứng trùng hợp, phản ứng
khử thionyl chloride, quá trình oxy hóa của các hợp chất hữu cơ, phản ứng khử của
cetone, phản ứng aldol, phản ứng Henry, epoxi hóa của alkene và phản ứng DielsAlder..., ứng dụng trong một số lĩnh vực phân tích, chất mang oxy và là chất ức chế

ăn mòn trong môi trường đặc biệt có tính axit [12], [50], [51], [52], [74], và quang
hóa, điện hóa [54], [55].
1.2. Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và hoạt tính sinh học của phức chất kim
loại M(II) với phối tử bazơ Schiff dạng 4 càng N2O2
Đứng trước vấn nạn bệnh ung thư ngày càng nghiệm trọng, các nhà hóa học
quan tâm nghiên cứu tổng hợp và bào chế các loại thuốc chứa hoạt chất là phức chất
thế hệ thứ 4 (sau oxaliplatin) bằng cách thay đổi cấu trúc phối tử bazơ Schiff, việc
tổng hợp phối tử theo ba hướng: Hướng thứ nhất đi từ các dẫn xuất salicylaldehyde,
hướng thứ hai đi từ các dẫn xuất diamine và hướng thứ ba kết hợp hai phương pháp
trên. Từ đó nghiên cứu đánh giá hoạt tính liên quan với cấu trúc phức chất.
1.2.1. Tổng hợp phức chất M(II) với phối tử đi từ dẫn xuất salicylaldehyde và 1,3propanediamine
Đã có nhiều công trình công bố tổng hợp phức chất với phối tử dạng 4 càng
diimine N2O2 đi từ các dẫn xuất salicylaldehyde và dẫn xuất 1,3-propanediamine
[61], [62] ví dụ Beata Cristóvão và cộng sự [63] đã tổng hợp thành công phối tử
N,N’-bis(5-bromo-3-methoxysalicylidene)propylene-1,3-diamine 1 thông qua phản
ứng ngưng tụ giữa 5-bromo-2-hydroxy-3-methoxybenzaldehyde và 1,3-diaminopropane trong methanol và sau đó tạo phức chất [Cu(L)] 1a.

Sơ đồ 1.2. Sơ đồ chung tổng hợp phức chất M(II) với phối tử đi từ dẫn xuất salicylaldehyde và 1,3-propanediamine [61], [62], [63], [64], [65]
Seema Yadav và cộng sự [64] tổng hợp phối tử 1-phenyl-1-(2’-hydroxy-4’-

4


methoxy)methylidene-1,3-propanediamine 2 (với R4 = OCH3, R7 = C6H5) đi từ 1,3propanediamine với 2-hydroxy-4-methoxybenzophenenone và tổng hợp phức
[M(L)] với M = Ni(II) 2a, Cu(II) 2b và Zn(II) 2c bằng phản ứng ngưng tụ trực tiếp
như trong Sơ đồ 1.2.
Monami Maiti [65] đã tổng hợp phối tử 3 (với R3 = OCH3) và tạo phức
Mn(II) 3a (Sơ đồ 1.2, Bảng 1.1). Tuy nhiên các kết quả nghiên cứu lại chỉ ra rằng,
các phức chất với dãy phối tử của dẫn xuất salicylaldehyde với 1,3-propanediamine
lại không thể hiện hoạt tính sinh học như mong muốn.

Bảng 1.1. Phức chất kim loại M(II) với phối tử đi từ dẫn xuất salicylaldehyde với
1,3-propanediamine
R3
OCH3
OCH3
OCH3

R4
H
H
H

R5
Br
H
H

R7
H
C6H5
H

Phối tử
H2 L 1
H2 L 2
H2 L 3

Phức
[Cu(L)] 1a
2a, 2b, 2c

[Mn(L)] 3a

TLTK
[63]
[64]
[65]

1.2.2. Tổng hợp phức chất kim loại M(II) với phối tử đi từ dẫn xuất salicylaldehyde
với 1,2-ethylenediamine
Tiếp nối các công trình nghiên cứu, các nhà khoa học đã công bố tổng hợp
phức chất với phối tử bazơ Schiff đi từ dẫn xuất salicylaldehyde và 1,2-ethylenediamine [66], [67], [78], [69], mong muốn tìm ra các hợp chất có hoạt tính sinh học
cao.

Hình 1.1. Cấu tạo của phức chất M(II) với phối tử đi từ dẫn xuất salicylaldehyde và
dẫn xuất 1,2-ethylenediamine
Bảng 1.2. Phức chất kim loại M(II) với phối tử đi từ dẫn xuất salicylaldehyde và
dẫn xuất 1,2-ethylenediamine
R3
t-pentyl

R4
H

R5
t-pentyl

R6
H

phối tử

H2L 4a

5

Phức
[Pd(L)]
4

TLTK
[68]


H
H
OCH3
H
H
H
F
H
H
H

H
H
H
OCH3
H
H
H

F
H
H

H
H
H
H
OCH3
H
H
H
F
H

H
H
H
H
H
OCH3
H
H
H
F

H2L1 meso
H2L2 d,l
H2L3 meso
H2L4 meso

H2L5 meso
H2L6 meso
H2L7 meso
H2L8 meso
H2L9 meso
H2L10 meso

[Pt(L1)]
[Pt(L2)]
[Pt(L3)]
[Pt(L4)]
[Pt(L5)]
[Pt(L6)]
[Pt(L7)]
[Pt(L8)]
[Pt(L9)]
[Pt(L10)]

6
7
8
9
10
11
12
13
14
15

[72]

[72]
[72]
[72]
[72]
[72]
[72]
[72]
[72]
[72]

Leon Dyers và cộng sự [68] đã tổng hợp phối tử N,N’-bis(3,5-di-t-pentylsalicylidene)-1,2-ethylenediamine 4 nhờ phản ứng ngưng tụ 3,5-t-pentylsalicylaldehyde với 1,2-ethylenediamine và tổng hợp phức chất [CuL] 4a, [NiL] 4b, [PdL]
4c (Hình 1.1.a). Cấu trúc của phức chất [CuL] 4a được nghiên cứu cấu trúc bằng
phương pháp nhiễu xạ tia X đơn tinh thể đã xác định được góc liên kết O(1)-Cu(1)O(1A) = 90,90; O(1)-Cu(1)-N(1) = 93,00; O(1A)-Cu(1)-N(1) = 168,30; O(1)-Cu(1)N(1A) = 168,30; O(1A)-Cu(1)-N(1A) = 93,00; N(1)-Cu(1)-N(1A) = 85,30 (Hình
1.2). Phối tử đóng vai trò là phối tử 4 càng với bộ nguyên tử cho là N, N’, O và O’.
Maria Proetto
và cộng sự [72] đã
thay đổi cấu trúc
amine bằng dẫn xuất
1,2-diamino-1,2diarylethanes,

cho

amine này phản ứng
lần lượt với dẫn xuất
của
Hình 1.2. Cấu trúc X-ray của phức chất 4a

salicylaldehyde

có các nhóm thế -F

hoặc -OCH3 ở các vị

trí khác nhau, sau khi tổng hợp phối tử 5 và tạo 10 phức chất Pt(II), tác giả đã
nghiên cứu cấu trúc của các phức chất bằng phương pháp NMR, MS, X-ray đơn
tinh thể cho thấy, các phức chất tạo thành với dạng 4 càng [Pt(Ln] với (n = 1÷10) 615.
Kết quả nghiên cứu hoạt tính sinh học của các phức chất 6-15, cho thấy khi
nguyên tử florine (F) ở các vị trí 3 như trên Hình 1.1.b, phức chất không có hoạt
6


tính, nhưng F ở vị trí vị trí 6 của vòng thơm [Pt(L10)] phức có hoạt tính ức chế dòng
tế bào ung thư vú MCF-7 có giá trị IC50 = 1,5 µM thấp hơn so với chất chuẩn là
(cis-platin IC50 = 1,6 µM). Khi F vị trí 4 [Pt(L8)] và F vị trí 5 [Pt(L9)] của vòng
thơm phức có hoạt tính ức chế dòng tế bào ung thư vú MCF-7, IC50 = 7,8 và 12,7
µM tương ứng (Bảng 1.2). Đối với dòng tế bào ung thư biểu mô tuyến vú MDAMB 231, phức chất [Pt(L1)] 6, 13, 15 có giá trị IC50 lần lượt là 10,0 µM, 5,3 µM và
1,3 µM, trong khi [Pt(L9)] 14 không có hoạt tính (IC50 > 20µM).
Bên cạnh đó, trên dòng tế bào ung
thư đại tràng HT-29 có giá trị IC50 =
6,7; 2,6 µM lần lượt của hai phức
[Pt(L8)] 13, [Pt(L10)] 15, trong đó
phức 15 có hoạt tính kháng lại dòng
tế bào HT-29 mạnh hơn chất chuẩn
Hình 1.3. Cấu trúc X-ray của phức chất 14

cis-platin

(2,6

µM

phức

chất

[Pt(L10)] 15; 4,16 µM phức chất

cis-platin (Bảng 1.2). Nghiên cứu cấu tạo bằng phương pháp X-ray của phức chất
đại diện 14 cho thấy góc liên kết của nguyên tử Pt N(1)-Pt(1)-O(2) = 178,80, N(2)Pt(1)-O(1) = 179,10 như trong Hình 1.3.
Như vậy, các phức chất M(II) với phối tử từ dẫn xuất salicylaldehyde và 1,2ethylenediamine có thể là lựa chọn đúng cho hướng nghiên cứu về hoạt tính sinh
học của các phức chất của các kim loại chuyển tiếp với các phối tử dạng này.
1.2.3. Tổng hợp phức chất kim loại M(II) với phối tử đi từ dẫn xuất salicylaldehyde
với 1,2-phenylendiamine
Bên cạnh các nghiên cứu về phối tử và phức chất bắt nguồn từ dẫn xuất
salicylaldehyde, các dẫn xuất diamine bậc 1 cũng được nghiên cứu công bố [73],
[74] và đưa ra sơ đồ tổng hợp phức chất như Sơ đồ 1.3.
Ali Hossein Kianfar và cộng sự [75] đã tổng hợp phối tử bazơ Schiff H2L1-4
16a, 16b, 16c, 16d với các gốc R khác nhau. Tác giả đã tổng hợp phức chất với
phối tử trên lần lượt [Ni(L1-4)] 17a, 18a, 19a, 20a, [Cu(L1-4)] 17b, 18b, 19b, 20b.
Cấu trúc các sản phẩm được nghiên cứu bằng các phương pháp phổ IR, UV-Vis và
NMR. Kết quả nghiên cứu cho thấy phức không có hoạt tính sinh học (Sơ đồ 1.3).
Năm 2014 Khosro Mohammadi [76] đã tổng hợp 4 phối tử bazơ Schiff thông

7