DSpace at VNU: Nghiên cứu tổng hợp một số dị vòng chứa hai nitơ đi từ dẫn xuất 3- axetyl benzo-cumarin thông qua các xeton α, β- không no tương ứng

Nghiên cứu tổng hợp một số dị vòng chứa hai
nitơ đi từ dẫn xuất 3- axetyl benzo-cumarin
thông qua các xeton α, β- không no tương ứng
Chu Anh Vân
Trường Đại học Khoa học Tự nhiên, Khoa Hóa học
Luận văn ThS Chuyên ngành: Hóa hữu cơ; Mã số: 60 44 27
Người hướng dẫn: GS.TSKH. Nguyễn Minh Thảo
Năm bảo vệ: 2011
Abstract: Tổng quan về các hợp chất chứa vòng cumarin; các xeton α,βkhông no. Thực nghiệm qua: xác định các hằng số vật lý; thăm dò hoạt tính
sinh học; tổng hợp chất chìa khoá 3-axetyl-4-metylbenzocumarin. Đưa ra
kết quả như tổng hợp và xác đinh cấu trúc của 3-axetyl-4metylbenzocumarin; tổng hợp các α,β- không no và tính chất phổ của
chúng; tổng hợp và xác định cấu tạo các sản phẩm mà ở đó xảy ra sự ngưng
tụ ở cả hai nhóm metyl; tổng hợp , xác định cấu tạo của một số dị vòng
chứa ni tơ; thử nghiệm hoạt tính sinh học của các hợp chất đã tổng hợp
được.
Keywords: Hóa hữu cơ; Nitơ; Hóa học; Hợp chất
Content
Cumarin và dẫn xuất của nó đã được phát hiện và tổng hợp từ rất sớm với nhiều
ứng dụng rộng rãi. Chúng là các hợp chất khá hoạt động, thích nghi cho nhiều quá trình
tổng hợp, tồn tại trong tự nhiên ở dạng độc lập hay liên kết với các hợp chất khác.
Cumarin kết hợp với đường glucozơ tạo ra các cumarin glycozit có tác dụng chống nấm,
chống khối u, chống đông máu, chống virut HIV…Chúng cũng được sử dụng nhiều làm
thuốc chữa sâu răng ( wafanin ), hay thuốc giãn động mạch vành, chống co thắt (
umbelliferone ).
Các xeton α,β- không no là những chất mà trong phân tử có nhiều trung tâm phản ứng rất
đa dạng, do đó có thể chuyển hóa thành nhiều hợp chất khác nhau. Chẳng hạn nó có thể
cộng hợp đóng vòng với phenylhiđrazin để tạo thành các dẫn xuất vòng pirazolin, hay
phản ứng với guaniđin tạo thành vòng pirimiđin... Nhiều xeton α,β- không no có hoạt tính


sinh học cao như: kháng khuẩn, chống nấm, chống lao, chống ung thư, diệt cỏ dại … và

nhiều khả năng khác mà chưa được khám phá.
Với mục đích tìm ra hợp chất mới có hoạt tính sinh học cao đi từ dẫn xuất cumarin,
chúng tôi đã lựa chọn đề tài : „„Nghiên cứu tổng hợp một số dị vòng chứa hai nitơ đi từ
dẫn xuất 3- axetyl benzo-cumarin thông qua các xeton α, β- không no tương ứng‟‟.
Như đã biết các hợp chất chứa nhóm xeton α,β- không no là những chất có khả năng phản
ứng đa dạng, do vậy chúng tôi thực hiện phản ứng cộng hợp đóng vòng giữa xeton α,βkhông no với o-phenylen điamin để nhận được hợp chất loại

2,3-đihiđro-1H-1,5-

benzođiazepin.
Đồng thời để tổng hợp các dẫn xuất piaolin , chúng tôi thực hiện phản ứng giữa xeton
α,β- không no tương ứng với 4- nitrophenylhiđrazin trong dung môi etanol khan, xúc tác
được dung là axit axetic băng
Thực ra về phương diện tổng hợp chất thì chúng tôi tiến hành bằng phương pháp đun hồi
lưu kết hợp sắc kí bản mỏng. Các chất tổng hợp được kết tinh trong hệ dung môi thích
hợp, kiểm tra độ tinh khiết bằng sắc kí bản mỏng đến khi xuất hiện vết tròn và gọn.
Kết quả thu được thông qua quá trình thực hiện:
- Từ β- Naphtol đã tổng hợp được chất chìa khóa 3-axetyl-4-metyl benzocumarin, từ đó
tổng hợp được 6 xeton α-β không no, trong đó có 4 chất mới chưa thấy trong tài liệu tham
khảo.
- Đã tiến hành chuyển hóa
+ Từ 3-axetyl-4-metyl cumarin thành 8 chất dãy benzođiazepin, 5 chất dãy pirazolin
+ Từ 3-axetyl-4-metyl benzocumarin thành 1 chất dãy benzođiazepin
Tất cả các chất này đều chưa thấy trong tài liệu tham khảo.
- Đã tiến hành nghiên cứu cấu tạo ccủa các sản phẩm tổng hợp được bằng các phương
pháp phổ IR, NMR, MS. Kết quả cho thấy các chất chúng tôi nhận được đều có cấu tạo
như dự kiến
- Kết quả thử hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm của 5 xeton và 10 sản phẩm chuyển hóa
chứa vòng 2-pirazolin và 1,5- benzođiazepin cho thấy chúng hầu hết đều có hoạt tính
đáng kể. Khả năng chống nấm C. albicans của các hợp chất chứa dị vòng 2-pirazolin và

1,5- benzođiazepin thường cao hơn so với các xeton α-β không no tương ứng.


References
TIẾNG VIỆT.

1. Đỗ Tiến Dũng, ( 2006), Luận văn thạc sỹ, trường ĐHKHTN-ĐHQG Hà Nội,
tr 27.
2. Phạm Văn Hoan, Vũ Quốc Trung, Bạch Thị Tâm (2009), Phân tích phổ NMR của
một số hợp chất pirazolin, Tạp chí Hóa học, T.47, số 2A, tr.537-542.
2. Nguyễn Thị Liên, ( 1995 ), Khóa Luận Tốt nghiệp, Trường Đại học tổng
hợp Hà Nội, tr 7-8.
4. Phan Tống Sơn, Trần Quốc Sơn, Đặng Như Tại, ( 1980 ), Cơ sở hóa học
hữu cơ, tập II, NXB Đại học và trung học chuyên nghiệp, Hà Nội.
5. Đặng Như Tại, Ngô Thị Thuận, (1980 ), Tổng hợp hóa hữu cơ (bản dịch), tập 1,
NXB ĐH và THCN Hà Nội, trang 75-77.
6. Nguyễn Đình Thành, Nguyễn Thị Thanh Mai, Đặng Như Tại, Phạm Hồng
Lân, (2005), “Góp phần tổng hợp một số 2-amino-4,6-diarylpirimidin”, tuyển tập các
công trình hội nghị khoa học Trường ĐHKHTN- ĐHQGHN- năm 2005.
7. Nguyễn Minh Thảo, (2001 và 2004), Hóa học các hợp chất dị vòng, NXB Giáo
dục- Hà Nội.
8. Nguyễn Minh Thảo, Phạm Văn Phong, Nguyễn Thị Phương Nhung,
Nguyễn Thị Sen, Đào Thị Thảo, (2006), “Nghiên cứu tổng hợp một số xeton α,β- không
no đi từ dẫn xuất hidroquinon và rexoxinol”, Tạp chí hóa học, T 44, số 4, T 440-444.
9. Nguyễn Đình Triệu, (2001), Các phương pháp vật lí ứng dụng trong hóa
học, NXB ĐHQG Hà Nội-,Hà Nội - 2001.
10. Nguyễn Xuân Tứ, (2006), Luận văn thạc sỹ, Trường ĐHKHTNĐHQG Hà Nội.
11. Ngô thị Vân, (2011), Luận văn thạc sỹ, trường ĐHSP- ĐH Thái Nguyên.
12. Nguyễn Văn Vinh, (2007), Luận văn thạc sỹ, trường ĐHKHTNĐHQG Hà Nội,tr 22-24.

TIẾNG ANH.

13. Ahn J. H and et al (2004), “Synthesis and DP-IV inhibition of cyano-pirazoline
derivatives as potent anti-diabetic agents”, Biorg. Med. Chem. Lett. 14, pp. 4461-4465.


14. Allred G. D., Liebeskind L. S. (2006), “Copper-Mediated Cross-Coupling of
Organostannanes with Organic Iodides at or Below Room-Temperature”, J. A. Chem.
Soc., Vol 118, pp.2748-2749.
15. Amin G.C., and Shah N. M. (1955), “2,5-dihydroacetophenone”, Organic Syntheses,
Coll. Vol. 3, pp.280-282.
16. Bansal E., Srivatsava V. M., Kumar A. (2001), “Synthesis and anti-inflammatory
activity

of

1-acetyl-5-substitute

daryl-3-(β-aminonaphthyl)-2-pirazolines

and

β-

(substitute daminoethyl)amidonaphthalenes”, Eur. J. Med. 36, pp. 81-92.
17. Braccio M. D., Grossi G., Romoa G., Vargiu L., Mura M., Marongiu M.E. (2001),
“Synthesis and biological evaluation of tricyclic and tetracyclic 1,5-benzodiazepine
derivatives as nevirapine analogues”, Eur. J. Med. Chem., 36, pp. 935-949.
18. Chen Y. L., Lu C. M., Lee S. J., Kuo D. H., Chen I. L., Wang T.C., Tzeng C.C.
(2005), “Synthesis, antiproliferative, and vasorelaxing evaluations of coumarin αmethylene-γ-butyrolactones”. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 13(20), pp. 5710–

5716.

19. Creaven B. S ., Egan D. A., Kavanagh K., McCann M., Noble. A., Thati B.,
Walsh. M. (2006), “Synthesis, characterization and antimicrobial activity of a series of
substituted coumarin-3-carboxylatosilver(I) complexes”, Inorganica Chimica Acta., Vol
359, pp.3976–3984.
20. Curti C., Gellis. A., and Vanelle P. (2007), ”Synthesis of α,β-Unsaturated
Ketones as Chalcone Analogues via a SRN1 Mechanism”, Molecules, 12, pp. 797-804.
21. Darek Bogdal, (1998), “Coumarin- Fast synthesis by the Knovenagel
condensation under Microwave Irradiation”, J.chem.Res.(S), Vol 10, pp. 468-469.
22. De.S.K,Giss.R.A, (2005), “An efficient and practical procedure for the
synthesis of 4-substituted coumarin”, Synthesis, pp 1231-1233.
23. Del Hfazza D., Hinecke M. G. (1981), “Reactions of α,β-unsaturated ketones with
hydrogen sulfide -Oxo sulfides or tetrahydrothiopiranols?”, J. Or. Chem, 46, pp. 128-134.
24. Eugene H. Woodruff., (1944), “4-methylcoumarin”, Organic Syntheses, Coll. Vol. 3,
p.581 (1955); Vol. 24, p.69.


25. Ji S. J., Takahashi E., Takahashi T.T., and Horiuchi C.A. (1999), “Synthesis of α,βunsaturated ketone from α-iodo ketone using photoirradiation”, Tetrahedron Letters,
Vol.40, Issue 52, pp.9263-9266.
26. KalininA. V., Da Silva A. J. M., Lopes C. C., Lopes R. S. C., Snieckus V. (1998),
“Directed ortho metalation - cross coupling links. Carbamoyl rendition of the bakervenkataraman rearrangement. Regiospecific route to substituted 4-hydroxycoumarins”,
Tetrahedron. Lett., 39, pp. 4995-4998.
27. Koenig T. M., Daeuble J. F., Brestensky D. M., Stryker J. M. (1990), “Conjugate
reduction of polyfunctional α,β-unsaturated carbonyl compounds using [(Ph3P)CuH]6.
Compatibility with halogen, sulfonate, and γ-oxygen and sulfur substituents”, pp. 455
28. Levái A. (2005), “Synthesis of chlorinated 3,5-diaryl-2-pirazolines by the reaction of
chlorochalcones with hydrazines”, Arkivoc ix, pp. 344.
29. Maleki B.,

Azarifar D.,

Moghaddam M. K.,

Hojati S. F., Gholizade M.H,

andSalehabadi H. (2009), “Synthesis and characterization of a series of 1,3,5trisubstituted-2-pirazolines derivatives using methanoic acid under thermal condition”, J.
Serb. Chem. Soc. 74(12) 1371-1376.
30. Nixon N. S., Scheimann F. (1983), “Heterocyclic syntheses with allene-1,3dicarboxylic esters and acids : new chromene, chromone, quinolone, α-pirone and
coumarin syntheses”, Tetrahedron Lett., 24, pp.597.
31. Ozdemir, Z.; Kandilici, HB.; Gumusel, B.; Calis, U.; Bilgin, AA (2007), “Synthesis
and Studies on Antidepressant and Anticonvulsant Activities of Some 3-(2-furyl)pirazoline Derivatives”. Eur. J. Med. Chem, 42, pp. 373-379.
32. Prasad Y. R., Lakshmana R. A., Murali L., Pravi K. (2005), “Synthesis and
antidepressant activity of some 1,3,5-triphenyl-2-pirazolines and 3-(2″-hydroxy
naphthalen-1″-yl)-1,5-diphenyl-2-pirazolines”, Biorg. Med.Chem.Lett. 15,pp. 5030-5034.
33. Potdar.M.K, Mohile S.S, Salunkhe.M.M, (2001), “Couarin synthese via
Pechmann condensation in Lewis acidic chloroaluminate ionic liquid”, tetrahedron.Lett,
N0 42, pp 9285-9287.
34. Rajitha B., Kumar V. N., Someshwar P., Madhav J. V., Reddy P. N., and Reddy.
Y. T. (2006), “Dipiridine copper chloride catalyzed coumarin synthesis via Pechmann


condensation under conventional heating and microwave irradiation”, Arkivoc (xii), pp.
23-27.
35. Rosa M. C., and et al (2006), “The reaction of o-phenylenediamine with α,βunsaturated carbonyl compounds”, Arkivoc (xiv), pp. 35-45.
36. Russell J.Cox and Andrew S .Evitt, (2007), “Acyl palladiym specis
In synthesis, single- step synthes of α-β- unsaturated ketones from acid chlorides”,
Org.Biomol.Chem, Vol 5, pp 229-232.
37. Sethna S. M., Shah R. N., and Shah R. C. (1938), “Aluminium chloride, a new
reagent for the condensation of β-ketonic esters with phenols. Part I. The condensations

of methyl β-resorcylate, β-resorcylic acid, and resacetophenone with ethyl acetoacetate”,
J. Chem. Soc., pp.228-232.
38. Talita de A . Fernandes, Rita de C.C. Carvalho, Tatiana M.D. Gonoxalves,
Alcides J.M. da Silva and Paulo P.R.Costa, (2008), “A tandem palliadium-catalyzed
Heck-lactonization through the reaction of ortho-iodophenols with ox-substitued
acrylates: sythesis of 4,6-substitued coumarin”, Tetrahedron.Lett, Vol 49, pp 3322-3325.
39. Utpal Bora, Anil Saika and Romesh Boruah. (2005), “A new protocol for synthesis of
a,b-unsaturated ketones using Zirconium tetracloride under microwave irradiation”,
Indian Journal of Chemistry, Vol.44B, pp.2523-2526.
40. Venkataraman in Zechmeister. (1959), Progress in the Chemistry of Organic Natural
Products, vol. 17, p.2.
41. Yamamoto Y., Kirai N. (2008), “Synthesis of 4-Arylcoumarins via Cu-Catalyzed
Hydroarylation with Arylboronic Acids”, Org. Lett., 10, pp 5513.