Xác định genotype HPV (Human Papilloma Virus) ở một số phụ nữ tới khám tại khoa sản của Bệnh viện Trƣờng Đại học Y khoa Thái Nguyên nhiễm virus bằng kỹ thuật lai phân tử Reverse Dot Blot (Luận văn thạc sĩ)

i

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN
TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC
-----------------------

VŨ KỲ LIÊN

XÁC ĐỊNH GENOTYPE HPV (HUMAN PAPILLOMA VIRUS)
Ở MỘT SỐ PHỤ NỮ TỚI KHÁM TẠI KHOA SẢN CỦA
BỆNH VIỆN TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y KHOA THÁI
NGUYÊNNHIỄM VIRUS BẰNG KỸ THUẬT LAI PHÂN TỬ
REVERSE DOT BLOT

LUẬN VĂN THẠC SĨ CÔNG NGHỆ SINH HỌC

Thái Nguyên, 2015
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN




ii

MỤC LỤC
MỤC LỤC ............................................................................................................... i
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT ..................................................................... iv
DANH MỤC HÌNH ẢNH ....................................................................................... v
DANH MỤC BẢNG .............................................................................................. vi
MỞ ĐẦU ................................................................................................................ 1
1. Đặt vấn đề ........................................................................................................ 1

2. Mục tiêu nghiên cứu ........................................................................................ 2
3. Nội dung nghiên cứu ........................................................................................ 2
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU .................................................................. 3
1.1. HPV – Human Papilloma Virus .................................................................... 3
1.1.1. Đặc điểm HPV........................................................................................ 3
1.1.2. Bộ gen HPV ........................................................................................... 4
1.1.3. Phân type HPV ....................................................................................... 9
1.1.4. Chu kỳ sống.......................................................................................... 10
1.2. Ung thƣ cổ tử cung do HPV ở ngƣời ........................................................... 13
1.2.1. Các bệnh do HPV ................................................................................. 13
1.2.2. Ung thƣ cổ tử cung ............................................................................... 14
1.2.3. Dịch tễ học HPV................................................................................... 18
1.3. Các phƣơng pháp phát hiện HPV ................................................................ 20
1.3.1. Tình hình nghiên cứu trên thế giới ........................................................ 20
1.3.2. Tình hình nghiên cứu trong nƣớc .......................................................... 21
CHƢƠNG 2. VẬT LIỆU VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ........................... 24
2.1. Vật liệu nghiên cứu ..................................................................................... 24
2.1.1. Đối tƣợng nghiên cứu ........................................................................... 24
2.1.2. Thiết bị, dụng cụ và hóa chất ................................................................ 24
2.2. Thời gian và địa điểm nghiên cứu ............................................................... 25
2.3. Phƣơng pháp nghiên cứu ............................................................................. 26
2.3.1. Phƣơng pháp thu nhận và xử lý mẫu bệnh phẩm ................................... 26
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN




iii

2.3.2. Phƣơng pháp tách chiết DNA bằng phenol - chloroform ....................... 26

2.3.3. Phƣơng pháp Realtime-PCR phát hiện HPV-DNA ............................... 27
2.3.4. Phƣơng pháp lai Reverse Dot Blot (RDB) ............................................ 28
CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN.......................................................... 31
3.1. Kết quả tách chiết DNA tổng số và phát hiện HPV-DNA ............................ 31
3.2. Kết quả xác định type (genotype) virus HPV............................................... 34
3.2.1. Kiểu type HPV đƣợc phát hiện ............................................................. 36
3.2.2. Sự phân bố của các types HPV đƣợc phát hiện ..................................... 37
3.2.3. Sự đồng nhiễm các type HPV ............................................................... 38
KẾT LUẬN VÀ KHUYẾN NGHỊ ........................................................................ 41
KẾT LUẬN ....................................................................................................... 41
KHUYẾN NGHỊ ............................................................................................... 41
TÀI LIỆU THAM KHẢO ..................................................................................... 42

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN




iv

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
STT

Chữ viết tắt

Nghĩa tiếng Anh

Nghĩa tiếng Việt

1

ASCUS

Atypical Squamous cell of
Undetermined Significance

Thay đổi tế bào biểu mô
gai không điển hình

2

CIN

Cervical Intraepithelial
Neoplasia

Tân sinh trong biểu mô
cổ tử cung

3

EDTA

Ethylene diamine tetraacetic
acid

4

EV

Epidermaldysplasia
Vereuciform

Rối loạn mụn cóc da biểu
mô

5

HGSIL

High-grade Squamous
Intraepithelial Lesion

Tổn thƣơng biểu mô lát
mức độ cao

6

IARC

International Agency for
Resegrch on Cancer

Tổ chức nghiên cứu ung
thƣ quốc tế

7

kb

Kilo base

8

kDa

Kilodalton

9

LCR

Long Control Region

Vùng điều khiển dài

10

LSIL

Low-grade Squamous
Intraepithelial Lesion

Tổn thƣơng biểu mô lát
mức thấp

11

ORF

Open reading frame

Khung đọc mở

12

PCR

Polymerase chain reaction

Phản ứng chuỗi trùng hợp

13

RDB

Reverse Dot Blot

Lai phân tử

14

SIL

Squamuos Intraepithelial
Lesion

Tổn thƣơng biểu mô vảy

15

URR

Upstream Regulatory Region

Vùng điều hòa thƣợng
nguồn

16

VLPs

Virus like particles

Hạt virus giả

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN




v

DANH MỤC HÌNH ẢNH
Hình 1.1. Sự hình thành capsid của genome HPV .................................................... 3
Hình 1.2. Hình dạng HPV........................................................................................ 4
Hình 1.3. Cấu trúc bộ gene HPV ............................................................................. 5
Hình 1.4. Bộ gene HPV dạng mạch thẳng................................................................ 6
Hình 1.5. Cấu tạo hạt giả virus ................................................................................ 6
Hình 1.6. Hình ảnh HPV gây mụn cóc trên da và sùi mào gà miệng ...................... 14

Hình 1.7. Sơ đồ tóm tắt cơ chế gây ung thƣ của HPV ............................................ 15
Hình 1.8. Hình ảnh ung thƣ cổ tử cung .................................................................. 17
Hình 1.9. Hình ảnh tế bào biểu mô cổ tử cung bình thƣờng (trái) và tế bào ung thƣ
cổ tử cung (phải).................................................................................................... 18
Hình 2.1. Sơ đồ tóm tắt quy trình xác định type HPV trên mẫu bệnh phẩm ........... 26
Hình 3.1. Kết quả phát hiện HPV (HPV-DNA dƣơng tính).................................... 32
bằng kỹ thuật Realtime-PCR. ................................................................................ 32
Hình 3.2. Tín hiệu huỳnh quang mầu FAM và mầu JOE của chứng dƣơng. ........... 32
Hình 3.3. Tín hiệu huỳnh quang mầu FAM và mầu JOE ........................................ 33
của chứng âm. ....................................................................................................... 33
Hình 3.4. Tín hiệu huỳnh quang mầu FAM và mầu JOE ........................................ 33
của mẫu xét nghiệm ............................................................................................... 33
Hình 3.5. Sơ đồ vị trí gắn các mẫu dò probes đặc hiệu cho 24 types HPV trên màng
lai. ......................................................................................................................... 36
Hình 3.6. Biểu đồ phân bố các types HPV ............................................................. 37
Hình 3.7. Tỷ lệ đồng nhiễm các type HPV ............................................................. 39
Hình 3.8. Kết quả màng lai với nhóm HPV nguy cơ thấp (type 6, 11 và 81) .......... 40
Hình 3.9. Kết quả màng lai với nhóm HPV nguy cơ cao (type 16 và 18) ............... 40
Hình 3.10. Kết quả màng lai với kiểu đồng nhiễm HPV nguy cơ thấp-thấp ........... 40
Hình 3.11. Kết quả màng lai với kiểu đồng nhiễm HPV nguy cơ cao-thấp............. 40

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN




vi

DANH MỤC BẢNG
Bảng 2.1. Các dung dịch và đệm sử dụng trong thí nghiệm ................................... 24

Bảng 2.2. Các thiết bị đƣợc sử dụng trong thí nghiệm ........................................... 25
Bảng 3.1. Tỷ lệ nhiễm các type HPV ..................................................................... 37
Bảng 3.2. Tỷ lệ nhiễm đơn thuần và đồng nhiễm các types HPV ........................... 38
Bảng 3.3. Tỷ lệ đồng nhiễm các types HPV ........................................................... 38

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN




1

MỞ ĐẦU
1. Đặt vấn đề
Hiện nay ung thƣ cổ tử cung là loại ung thƣ xếp thứ hai trong các bệnh ung
thƣ phổ biến của phụ nữ trên thế giới nhƣng lại chiếm vị trí đầu trong các bệnh ung
thƣ của phụ nữ ở các nƣớc đang phát triển. HPV (Human Papilloma Vius) đã và
đang là mối nguy hiểm đe dọa sức khỏe của những ngƣời phụ nữ mắc ung thƣ cổ tử
cung hoặc những phụ nữ mang virus này. HPV đƣợc định type (genotype) dựa trên
sự khác biệt về trình tự DNA của virus. Đến nay các nhà khoa học đã xác định đƣợc
trên 100 type HPV khác nhau trong đó hơn 80 type đã đƣợc giải trình tự toàn bộ hệ
gen và các type còn lại cũng đã đƣợc giải mã một phần. Dựa trên khả năng gây ra
các tổn thƣơng mô học, đặc biệt là khả năng gây ung thƣ cổ tử cung, HPV đƣợc
chia làm hai nhóm: nhóm HPV nguy cơ cao (High-risk HPV) gồm các type HPV16,
18, 31, 45, 33, 35, 39, 51, 52, 56, 58, 66, 68 ,70... trong đó HPV16, 18 chiếm tỷ lệ
cao nhất. Các type HPV nguy cơ cao là nguyên nhân chính gây ra các tổn thƣơng
nghiêm trọng và phát triển thành ung thƣ cổ tử cung. Nhóm HPV nguy cơ thấp
(Low-risk HPV) gồm các type HPV1, 2, 6, 8, 9, 11, 42, 43, 44, 48, 49, 50, 64... phổ
biến nhất là HPV6, 11. Các type nguy cơ thấp là tác nhân gây nên đa số các dạng
sùi mào gà sinh dục (HPV6, 11), mụn cóc ở chân (HPV1), mụn cơm ở tay (HPV2)

và các dạng viêm nhiễm khác.
Mối liên quan giữa nhiễm HPV và ung thƣ cổ tử cung đã đƣợc xác định từ
những năm 70 của thể kỷ trƣớc, theo đó HPV gây ra rối loạn sinh sản của tế bào
biểu mô cổ tử cung, với diễn tiến tự nhiên từ viêm nhiễm mạn tính, đến dị sản nhẹ,
dị sản vừa, dị sản nặng, rồi ung thƣ cổ tử cung. Tuy hầu hết (khoảng 98%) tình
trạng nhiễm HPV sẽ tự khỏi, nhƣng các types HPV thuộc nhóm nguy cơ cao có thể
làm tổn thƣơng cổ tử cung nặng hơn hoặc thành ung thƣ, thƣờng sau khoảng 10
năm. Khi đã bị nhiễm và có tổn thƣơng do HPV, không có thuốc điều trị đặc hiệu
cho HPV, để tránh nguy cơ tổn thƣơng diễn tiến nặng hơn, chỉ có một cách điều trị
là lấy đi tổn thƣơng này.


2

Hạn chế quan hệ tình dục sớm, không quan hệ tình dục với nhiều ngƣời và tình
dục an toàn là những cách có thể giúp giảm nguy cơ nhiễm HPV. Tuy nhiên, cách phòng
ngừa nhiễm HPV hiệu quả nhất là tiêm ngừa vacxin, hiện nay ở Việt Nam đang lƣu hành
3 loại vacxin phòng 4 types HPV phổ biến (type 6, 11, 16 và 18) đó là vacxin Vacxin
Gardasil (MERCK &CO., Inc.,) và vacxin Cervarix (GlaxoSmithKline). Với những tiến
bộ của y khoa hiện đại, ung thƣ cổ tử cung có thể đƣợc chữa khỏi nếu bệnh đƣợc phát
hiện sớm. Do đó bên cạnh việc tầm soát ung thƣ cổ tử cung bằng xét nghiệm tế bào học
cổ tử cung (xét nghiệm PAP) thì việc phát hiện tình trạng nhiễm HPV và định type virus
này cũng có vai trò rất quan trọng.
Trên cơ sở các kết quả thu đƣợc từ những đề tài nghiên cứu về HPV trƣớc đây,
chúng tôi thực hiện đề tài “Xác định genotype HPV (Human Papilloma Virus) ở một số
phụ nữ tới khám tại khoa sản của Bệnh viện Trƣờng Đại học Y khoa Thái Nguyên nhiễm
virus bằng kỹ thuật lai phân tử Reverse Dot Blot”.
2. Mục tiêu nghiên cứu
1. Phát hiện đƣợc HPV ở phụ nữ bằng kỹ thuật Realtime-PCR.
2. Xác định đƣợc genotype HPV bằng kỹ thuật lai phân tử Reverse Dot Blot.

3. Nội dung nghiên cứu
- Nghiên cứu và phát hiện tình trạng nhiễm HPV ở nhóm phụ nữ đƣợc lựa
chọn bằng kỹ thuật Realtime-PCR.
- Xác định các genotype HPV ở những trƣờng hợp nhiễm virus này bằng kỹ
thuật lai phân tử Reverse Dot Blot.


3

CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. HPV – Human Papilloma Virus
1.1.1. Đặc điểm HPV
Human Papilloma Virus (HPV) là nhóm virus có kích thƣớc nhỏ, mang vật
liệu di truyền là DNA, gây bệnh ở ngƣời thuộc họ Papovaviridae. HPV có cấu trúc
capsid không vỏ và đối xứng xoắn ốc, đƣờng kính hạt virus khoảng 52- 55nm chứa
DNA dạng vòng, mạch đôi, liên kết với protein giống histone. Vỏ capsid đƣợc tạo
thành từ 72 đơn vị capsomere, mỗi đơn vị là một pentamer của protein cấu trúc L1
và một protein cấu trúc L2 (protein này là thành phần kháng nguyên đƣợc sử dụng
trong miễn dịch đặc hiệu). Cả hai protein cấu trúc đều do virus tự mã hóa: Protein
capsid chính (L1) chiếm khoảng 80% tổng số protein của virus. Protein capsid phụ
(L2) chiếm khoảng 20%. Riboxom có hệ số lắng là 21S. Tiểu phần lớn có một vòng
xoắn cuộn có thể chuyển đổi thành tiểu phần nhỏ trong quá trình sao chép. Ngoài ra,
một tiểu phần thứ 3 có hệ số lắng là 14S sẽ xuất hiện chịu trách nhiệm sao chép lại
DNA tế bào chủ khi bao trong Virion. Khi đó, capsid chứa DNA tế bào chủ đƣợc
gọi là Virion giả hay Pseudovirion.

Hình 1.1. Sự hình thành capsid của genome HPV


4

Hình 1.2. Hình dạng HPV
HPV không phát triển trong điều kiện nuôi cấy trong phòng thí nghiệm, do
đó muốn thực hiện đề tài này chỉ có thể dựa trên nghiên cứu invivo trên ngƣời bị
nhiễm và những mẫu bị nhiễm sẽ đƣợc lƣu giữ ở nhiệt độ -700C trong một thời gian
dài mà không làm ảnh hƣởng tới khả năng hoạt động của virus [22].
1.1.2. Bộ gen HPV
Genome của HPV là một phân tử ADN kép không hoàn chỉnh, siêu xoắn
vòng tức là capsome sắp xếp xung quanh theo chiều xoắn của acid nucleic (ở đây là
DNA) tạo thành ống giống nhƣ cầu thang xoắn, chiều dài của capsid phụ thuộc
chiều dài sợi acid nucleic, bộ gen virus chiếm 12% trọng lƣợng hạt virus, có kích
thƣớc nằm trong khoảng 7,2 kb đến 8,1 kb (trong đó các base Guanine và Cytosine
chiếm 42%), 10 khung đọc mở ORF. Khung đọc mở mã hoá cho toàn bộ protein
của HPV nằm trên một mạch của phân tử ADN kép, tức là sự sao chép, phiên mã
xảy ra trên một mạch và chỉ theo một chiều duy nhất [22].


5

Hình 1.3. Cấu trúc bộ gene HPV
Dựa theo chức năng, genome của HPV đƣợc chia thành ba vùng chính:
Vùng gene mã hoá cho protein muộn bao gồm các gene mã hoá cho các
protein cấu trúc L1 và L2 hình thành vỏ capsid của virus. Gene L1 và L2, vùng L1
mã hóa protein L1 là thành phần chủ yếu cấu tạo vỏ capsid của virus, đây là vùng
bảo tồn nhất của virus và cũng là vùng để phát hiện cũng nhƣ phân loại virus. L1 có
trọng lƣợng phân tử 56-60 kDa, đƣợc phosporyl hóa yếu và không gắn với DNA.
Vùng L2 mã hóa protein vỏ capsid phụ, có trọng lƣợng phân tử 49-60 kDa, lại đƣợc
phosphoryl hóa cao và có khả năng gắn DNA [22].

6

Hình 1.4. Bộ gene HPV dạng mạch thẳng
Khi chỉ gen L1 bộc lộ, có thể hình thành các hạt giả virus hoặc phân tử giống
virus (Virus like particles - VLPs), các thành phần này khó phân biệt với virus thực
sự và đóng vai trò quyết định trong sản xuất virus, sản xuất vaccine.

Hình 1.5. Cấu tạo hạt giả virus
Nếu L2 bộc lộ cùng với L1, nó cũng góp phần tạo ra VLPs, nhƣng L2 không
cần thiết cho việc hình thành vỏ capsid. L1 và L2 bộc lộ đặc hiệu trong hầu hết lớp
ngoài cùng của tế bào sừng (nơi giải phóng các virus mới đƣợc hình thành). Mặc dù
L2 không đặc biệt cần thiết cho việc hình thành vỏ capsid nhƣng có vai trò quan
trọng trong chu kỳ sống và trong quá trình xâm nhập của virus do L2 có khả năng
tạo sự gắn kết giữa receptor bề mặt tế bào với actin và với PML, cần thiết cho giai
đoạn đầu của quá trình xâm nhiễm [22].


7

Vùng gene mã hoá cho các protein sớm gồm 6 gene: E1, E2, E4, E5, E6 và E7 và
khung đọc mở ORF. Các gene này mã hóa cho các protein có vai trò quan trọng trong
quá trình nhân lên của virus và sự tiến triển của ung thƣ cổ tử cung.
- Gene E1 là một trong 2 vùng bảo tồn nhất ở HPV (cùng với vùng L1).
Chức năng chính của E1 là mã hóa cho protein gắn đặc hiệu vào DNA, Gene E1
gắn vào vị trí khởi đầu của quá trình nhân lên (ori), thực hiện quá trình chia tách
DNA (helicase) và giúp các chuỗi gene của virus duỗi ra trong quá trình sao chép.
E1 có hoạt động tháo xoắn không phụ thuộc ATP, rất cần thiết cho sự sao chép của
virus [22].
- Gene E2, ngoài chức năng trong sao chép DNA của virus, E2 là gene mã
hóa chủ yếu cho các nhân tố phiên mã của tế bào, duy trì chuỗi gene virus ngoài

nhiếm sắc thể. Chức năng điều hòa giải mã của gene E2 đƣợc thực hiện do sự gắn
kết với E2BSs trong chuỗi gene của virus có ái lực với gene E2 và những vị trí liên
quan này xác định hiệu quả của gene E2 trong quá trình giải mã. Bên cạnh đó, E2
còn tƣơng tác với E1, giúp E1 dễ dàng gắn với điểm khởi đầu sao chép và có thể bắt
đầu sao chép tăng cƣờng hơn [22].
Gene E1 và E2 đóng vai trò quan trọng trong điều chỉnh quá trình nhân lên
của virus. Gene E2 còn có khả năng gắn với chuỗi DNA đặc hiệu (vị trí gắn E2 E2BSs) và protein E1. Tuy nhiên, cả hai chức năng của E2 đều do gene E1 điều
chỉnh. Trong quá trình sao chép virus, có nhiều thành phần tế bào phụ thuộc gene
E1 nhƣ DNA polymerase, chaperone protein, histone H1 và yếu tố sao chép A vì
gene E1 có khả năng trực tiếp thúc đẩy các thành phần này [22].
- Gene E4 mã hóa cho protein E4, có vai trò trợ giúp trong sự trƣởng thành
và phóng thích HPV ra khỏi tế bào mà không làm tan tế bào chủ.
- Gene E5 tổng hợp protein E5 một protein chuỗi đôi kỵ nƣớc, kích thƣớc
nhỏ nằm ở phần màng Golgi và lƣới nguyên sinh chất của tế bào, giúp HPV xâm
nhập và tồn tại trong tế bào chủ. Protein E5 tác động ngay trong giai đoạn đầu của
sự xâm nhiễm, chúng tạo ra các phức hợp với các thụ thể của nhân tố tăng trƣởng và
biệt hóa, từ đó kích thích sự phát triển của tế bào và giúp virus lẩn trốn khả năng


8

miễn dịch của tế bào chủ. Protein E5 còn có vai trò trong việc ngăn chặn sự chết
theo chƣơng trình của tế bào khi có sự sai hỏng DNA do chính virus gây ra [22].
- Gene E6 mã hóa protein E6, cực kỳ quan trọng trong vai trò gây ung thƣ,
nhất là ở những types đƣợc xếp vào nhóm nguy cơ cao gây ung thƣ. Protein E6 gồm
151 amino acid hình thành 4 cấu trúc Cys-X-X-Cys gắn với kẽm điều hòa. Ba chức
năng chủ yếu của E6 cũng là những chức năng rất nguy hiểm đối với tế bào chủ: Thứ
nhất, liên kết hoặc không liên kết với protein E7 đều có khả năng kích thích tế bào
chủ phân bào mạnh mẽ và sự phân chia là mãi mãi gây bất tử hóa tế bào. Thứ hai, gắn
kết với protein p53 (một protein ức chế khối u của tế bào) và làm tăng sự phân giải

của protein p53 bởi hệ thống protein ubiquitin của tế bào và làm tăng khả năng ức chế
khối u của protein này, E6 còn có khả năng gắn kết với protein PDZ dẫn đến sự thoái
triển của protein PDZ, một protein đƣợc bảo tồn trong quá trình tiến hóa, cần thiết
cho sự phát triển, kết dính, tăng sinh, biệt hóa và duy trì chu kỳ sống của tế bào. Thứ
ba, là liên kết với gene ras trong quá trình bất tử hóa tế bào, kích thích sự phát triển
của tế bào NIH 3T3, hoạt hóa promoter E2 của Adenovirus [22].
- Gene E7, tuy nhỏ hơn E6, protein E7 đƣợc mã hóa từ gene này chỉ gồm 98
amino acid và hình thành 2 cấu trúc gắn kẽm, nhƣng E7 cũng có vai trò không kém
phần quan trọng trong việc gây ung thƣ ở tế bào chủ. Trƣớc hết là sự tƣơng đồng ở
cấu trúc gắn kẽm với E6, đều là cấu trúc Cys-X-X-Cys, góp phần liên kết chặt chẽ
với E6 hơn, hỗ trợ nhau tác động lên sự bất tử hoá tế bào chủ. Nếu nhƣ E6 cản trở
quá trình tự sửa sai của tế bào chủ thông qua liên kết với p53 thì E7 thực hiện vai
trò này thông qua kiên kết với pRB, cũng là một gene ức chế khối u. Ái lực liên kết
này cao gấp 10 lần ở những types thuộc nhóm nguy cơ cao so với nhóm nguy cơ
thấp. Điều này làm giải phóng số lƣợng lớn nhân tố phiên mã E2F tự do, kích thích
quá trình phiên mã, kéo dài tuổi thọ tế bào [22].
Vùng điều hoà ngƣợc còn gọi là vùng điều khiển dài (LCR) không có chức
năng mã hoá (chứa DNA không mã hóa, có chức năng điều hòa quá trình sao chép
và quá trình phiên mã), vùng này có kích thƣớc 400-1000 bp. Vùng LCR mang các
trình tự điều khiển quá trình sao chép của HPV. Vùng điều hòa thƣợng nguồn URR


9

(Upstream Regulatory Region) hay cũng còn gọi là vùng điều hòa dài LCR (Long
Control Region): Chiếm 10% chiều dài bộ gene, chứa khoảng 800-1000 cặp base
tùy từng type. Đây cũng là vùng biến động nhất trong bộ gene HPV. Trình tự của
vùng bao gồm:
- Trình tự tăng cƣờng: Là nơi gắn của các nhân tố phiên mã (TEF1, TEF2,
YY1...).

- Promoter bao gồm cấu trúc TATA và vùng khởi đầu cho quá trình phiên
mã tổng hợp RNA (ở HPV 16 và HPV 18).
- Điểm khởi đầu sao chép ORI, các tiểu phần kích hoạt và một số chuỗi gene
câm (Silencing gene)...
1.1.3. Phân type HPV
HPV đƣợc định type dựa trên sự khác biệt về trình tự ADN. Đến nay các nhà
khoa học đã xác định đƣợc trên 100 types HPV khác nhau trong đó hơn 80 types đã
đƣợc giải trình tự toàn bộ hệ gen và các types còn lại cũng đã đƣợc giải mã một
phần. Có thể nói HPV là một trong số virus có nhiều types nhất. Việc định type
HPV không dựa vào huyết thanh nhƣ định type virus khác (virus gây viêm gan,
HIV…) mà đƣợc dựa trên sự tƣơng đồng DNA. Khi một type HPV có ít nhất 10%
gene vùng E6, E7, L1 khác với những types HPV đã biết trƣớc đó thì đƣợc xem là
một type HPV mới. Ngoài ra, ngƣời ta còn phân loại đến mức type phụ và những
dạng dễ thay đổi. Đƣợc xếp vào type phụ khi bộ gene của chúng khác nhau 2-10%
trong cùng 1 type đã biết. Nếu sự khác nhau chiếm 1-2% nằm trong vùng mã hóa,
hoặc 5% trong vùng không mã hóa thì đƣợc xem là dạng dễ thay đổi [32].
Dựa trên khả năng gây ra các tổn thƣơng mô học, đặc biệt là khả năng gây
ung thƣ cổ tử cung, HPV đƣợc chia làm hai nhóm:
Nhóm HPV nguy cơ cao (High-risk HPV) gồm các types HPV16, 18, 31,
45, 33, 35, 39, 51, 52, 56, 58, 66, 68 ,70... Trong đó HPV16, 18 chiếm tỷ lệ cao
nhất. Các types HPV nguy cơ cao là nguyên nhân chính gây ra các tổn thƣơng
nghiêm trọng và phát triển thành ung thƣ cổ tử cung.


10

Nhóm HPV nguy cơ thấp (Low-risk HPV) gồm các types HPV1, 2, 6, 8, 9,
11, 42, 43, 44, 48, 49, 50, 64... phổ biến nhất là HPV6, 11. Các types nguy cơ thấp
là tác nhân gây nên đa số các dạng mụn cơm, mụn cóc sinh dục (HPV6, 11), sùi
mào gà ở chân (HPV1), sùi mào gà ở tay (HPV2) và các dạng viêm nhiễm khác.

Và có một nhóm chƣa xác định đƣợc nguy cơ (Unknown-risk type): Gồm đa
số các genotype HPV chƣa xác định đƣợc khả năng gây ung thƣ nhƣ: HPV 2a, 3, 7,
10, 13, 27, 28, 29, 30, 32, 34, 55, 57, 62, 67, 69, 71, 74…
Điều dẫn đến sự khác nhau trong hoạt động của chúng là do vùng gene E6,
E7. Ở nhóm nguy cơ thấp, protein E6, E7 liên kết rất yếu với p53, pRb của ngƣời và
không có khả năng gắn xen vào DNA tế bào chủ [32].
1.1.4. Chu kỳ sống
Ung thƣ cổ tử cung là một hệ quả tất yếu có sự lan truyền lây lan qua đƣờng
tình dục. Thời gian từ lúc tiếp xúc với mầm bệnh cho tới khi xuất hiện mụn cóc là
khoảng 3 tháng, cũng có thể là vài tuần hoặc có thể là vài chục năm do tùy vào tình
trạng sức khỏe và đặc điểm sinh lý của mỗi ngƣời. Sự biểu hiện này có thể chỉ
thoáng qua và đƣợc xử lý bởi hệ miễn dịch của vật chủ. Sau đó, HPV sẽ vào giai
đoạn tiềm ẩn. Tuy nhiên, đối với những ngƣời có quan hệ tình dục bừa bãi, sự biểu
hiện có thể sẽ vƣợt khỏi sự kiểm soát của hệ miễn dịch và dẫn đến sự chuyển từ
dạng ôn hoà sang dạng ác tính, đó là bƣớc tiếp theo cho sự tấn công của virus [21].
HPV không giết chết tế bào chủ. Thay vào đó, nó điều khiển tế bào chủ thông
qua yếu tố gây mƣng mủ tế bào biểu mô tự nhiên. Sau đó, chúng sản xuất protein
capsule trên lớp biểu mô bề mặt để bảo vệ DNA của nó trong quá trình di truyền.
Với sự loại bỏ bề mặt nhuộm tự nhiên này, các tế bào chuyên chở HPV nhƣ là một
vector di truyền.
Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng, sau khi lây nhiễm vào cơ thể, các gene gây ung
thƣ (oncogen) của các virus này sẽ tƣơng tác với các yếu tố có mặt trong tế bào chủ
để thúc đẩy sự chuyển dạng tế bào. Sau khi tích hợp vào hệ gene vật chủ, cấu trúc
của gene E2 trong genome HPV bị phá vỡ và không còn khả năng kiểm soát hai
gene gây ung thƣ E6 và E7, do đó hai gene này đƣợc sao mã và tổng hợp các


11

protein tƣơng ứng. Hai protein E6 và E7 sẽ tƣơng tác với hai protein của tế bào là

protein RB (điều hoà chu trình tế bào) và protein p53 (điều hòa sinh trƣởng khối u).
Kết quả là tế bào bị nhiễm HPV sinh sản tự phát, không bị kiểm soát và phát triển
thành tế bào ung thƣ. HPV kìm chế hoạt động của hàng loạt các gene có vai trò
trong quá trình sinh trƣởng của tế bào và đáp ứng interferon chống virus, đồng thời
cũng làm tăng biểu hiện của hàng loạt các gene có vai trò trong hình thành các khối
u. Có thể chia chu kỳ sống của HPV thành 4 giai đoạn chính sau:
Giai đoạn xâm nhập: Chỗ xâm nhiễm đầu tiên của HPV là những tế bào
nằm ở những vị trí dễ bị thƣơng (tế bào lớp đáy), có thể chỉ là những vết thƣơng rất
nhỏ gây ra do quan hệ tình dục. Khả năng virus xâm nhập vào những tế bào cơ bản
này là rất cao. Sau đó, chính sự lành lặn lại ở chỗ vết trầy xƣớt này bằng việc kích
thích sự phân chia những tế bào cơ bản ban đầu đó sẽ dẫn đến làm tăng nhanh thêm
sự sao chép của HPV trong tế bào chủ vì đây là giai đoạn mà HPV chỉ sao chép khi
tế bào chủ sao chép. Chính vùng dễ bị tổn thƣơng nhất trong quan hệ tình dục trở
thành nơi phổ biến nhất cho virus phát triển [21].
Giai đoạn tiềm ẩn: DNA HPV có thể tồn tại rất lâu với số lƣợng ít và không
sao chép, không tạo các hạt virus. Các gene E1, E2 rất cần thiết cho sự nhân lên của
virus ở giai đoạn này. Đây là giai đoạn có sự xâm nhiễm của HPV nhƣng các kỹ
thuật xét nghiệm tế bào, hình thái, soi phóng đại đều cho kết quả bình thƣờng. Chỉ
những xét nghiệm sinh học phân tử có độ nhạy cao nhƣ PCR, lai phân tử mới có
khả năng phát hiện HPV. Thời kỳ này có thể kéo dài 1-8 tháng, tuỳ tình trạng sức
khoẻ mỗi ngƣời và ngƣời ta không xác định đƣợc là hệ miễn dịch có hoạt động hay
không. Cũng có ý kiến cho rằng lúc này hệ miễn dịch không hoạt động vì đòi hỏi sự
phát triển số lƣợng virus và những sản phẩm xâm nhiễm đến một giới hạn nào đó
mới kích thích đƣợc hệ miễn dịch hoạt động. Hầu hết những bệnh nhân đều chỉ có
những biểu hiện thoáng qua và không xác định đƣợc [21].
Giai đoạn nhân bản mạnh: Nếu nhƣ ở giai đoạn trên, HPV chỉ sao chép
cùng tế bào chủ thì bƣớc vào giai đoạn này, HPV sẽ là tác nhân kích thích tế bào
chủ phân chia mạnh. Từ sự hiện diện thấp lƣợng DNA virus ở những tế bào cơ bản,

12

sẽ có sự gia tăng mạnh số lƣợng DNA virus lẫn những sản phẩm xâm nhiễm ở
những tế bào biểu mô gần bề mặt nhất (sự tích lũy protein và những dạng virion của
chúng…). Sự xâm nhiễm có hiệu lực 3-8 tháng trƣớc khi hệ miễn dịch bắt đầu hoạt
động. Chúng phát triển mạnh các mạch máu bao quanh (nhất là ở những types 6, 11)
hình thành mụn nhỏ, dẹt, phẳng hoặc lồi, đến những biểu hiện ban đầu của bệnh
condyloma, acanthosis, koilocytosis, nuclear attypia….[21].
Giai đoạn có hoạt động của tế bào chủ: Đây là giai đoạn quan trọng quyết
định sự thành công hay thất bại của hệ miễn dịch khi đối phó với virus. Thời gian
này thƣờng từ 3-6 tháng, sau khi đã qua giai đoạn nhân bản mạnh của virus, có thể
nhanh hơn hoặc là không bao giờ. Nguyên nhân là vì HPV không xuyên xuống
màng nền biểu mô, chúng chỉ xâm nhập vào các tế bào biểu mô lớp trên, mà các tế
bào này lại rất kém trong hoạt động trình diện kháng nguyên. Nhờ đó, HPV có
nhiều thuận lợi không bị hệ miễn dịch của tế bào chủ nhận diện và tiêu diệt. Chúng
chỉ việc tồn tại an toàn trong những tế bào biểu mô nguyên vẹn. Chỉ khi có những
tổn thƣơng tế bào (do cọ xát hay hóa chất điều trị) làm lộ HPV cho hệ miễn dịch
nhận diện. Khi đó, hệ thống miễn dịch sẽ đƣợc hoạt hóa và tấn công các tế bào bị
nhiễm, khởi đầu là hoạt động của các bạch cầu đa nhân (macrophages), bạch cầu
đơn nhân (monocytes)… Chúng sẽ giải phóng các cytokine nhƣ interferon a, b, g,
interleukine… Interferon có tác dụng làm chậm sự phát triển của virus, làm giảm
những sản phẩm xâm nhiễm của chúng. Cytokine thì tấn công nhƣ là một tác nhân
hóa học bằng những phần tử dính kết lên tế bào cạnh mạch máu, kêu gọi bạch cầu
đến tiêu diệt vùng bị nhiễm. Kết quả của tất cả những hoạt động này là sự gia tăng
cytokine của những tế bào langerhan hay tế bào dendritic. Tế bào dendritic hoạt
động di chuyển qua kênh lymphatic đến vùng hạch lympho, nơi mà chúng thể hiện
kháng nguyên HPV lên bề mặt để lympho T nhận diện. Khi đó sẽ hình thành các
dòng lympho T đặc hiệu HPV, chúng di chuyển theo dòng máu đến vùng bị nhiễm.
Đầu tiên, chúng sẽ tiếp cận các tế bào endothelial trong những mạch máu bên dƣới
vùng rối loạn do HPV gây ra thông qua phân tử dính kết trên bề mặt kháng nguyên,

từ đó, theo grandient nồng độ cytokine qua thành mạch máu vào bên trong biểu mô


13

nhiễm HPV. Tế bào T đặc hiệu và tế bào giết tự nhiên (natural kill cell) sẽ vào bên
trong những mụn cóc, tiêu diệt tế bào bị nhiễm HPV. Bạch cầu đơn nhân và đa nhân
sẽ tiêu huỷ những mảnh vụn tế bào, bao gồm cả DNA của HPV. Sự liên kết những
yếu tố này giúp làm giảm kích thƣớc mụn cóc, làm sạch vùng bị nhiễm. Tế bào T
đặc hiệu sẽ trở thành tế bào nhớ ngăn chặn sự xâm nhiễm trở lại. Sau khoảng 9
tháng, bệnh nhân đƣợc chia thành 2 nhóm là hết bệnh hoặc bệnh vẫn tiếp diễn. Tuy
nhiên ở những bệnh nhân hết bệnh, khả năng hết hoàn toàn HPV và khả năng HPV
quay lại giai đoạn tiềm ẩn là không xác định đƣợc, nên vẫn phải tiếp tục theo dõi và
hạn chế lây nhiễm. Còn ở những bệnh nhân không thuyên giảm thì khả năng chuyển
sang ung thƣ ác tính là cực kỳ cao [21].
1.2. Ung thƣ cổ tử cung do HPV ở ngƣời
1.2.1. Các bệnh do HPV
Trên 99% ung thƣ cổ tử cung là liên quan đến HPV, điều đó cho thấy mức độ
tác động và tầm quan trọng của HPV đối với các tổn thƣơng ở vùng cơ quan sinh
dục. Bên cạnh đó, HPV còn gây các bệnh rối loạn khác. Trên da, chúng gây các
mụn cóc phẳng, dẹt, đôi khi nổi to thành những u sần, thậm chí dày đặc mà ngƣời ta
gọi là dạng hoa súp lơ. Khi có những tác động bất lợi nhƣ: Hệ miễn dịch của cơ thể
kém, vùng da chịu tác động nhiều, lâu ngày của tia UV, các hoá chất gây ung thƣ…
khả năng chuyển thành ung thƣ da là rất cao. Các types gây bệnh này chiếm tỷ lệ
khoảng 10%. Thƣờng gặp nhƣ types: 1, 3, 4, 60, 65, 49, 29. . . Một bệnh cũng khá
phổ biến do HPV gây ra là EV (Epidermaldysplasia Verruciform): Khoảng 20%
types HPV là nguyên nhân gây ra EV. Đây là một bệnh rối loạn mụn cóc dạng biểu
mô. 30% bệnh nhân EV chuyển sang ung thƣ da tế bào vảy. Phổ biến nhất là HPV
types 5 và 8. Các bệnh ung thƣ (ung thƣ cổ tử cung, ung thƣ thanh quản…) phần
lớn là do các types HPV nhóm nguy cơ cao làm rối loạn quá trình tế bào của tế bào

chủ đẫn đến ung thƣ ở các vùng chúng xâm nhiễm đặc thù.


14

Hình 1.6. Hình ảnh HPV gây mụn cóc trên da và sùi mào gà miệng
Hiện nay virus HPV đang là nguyên nhân gây ra một số bệnh nhƣ ung thƣ hậu
môn, vòm họng còn nhanh và mạnh hơn uống rƣợu bia, ung thƣ dƣơng vật ở nam giới và
đặc biệt HPV đang đƣợc coi là “thủ phạm” của nhiều bệnh ung thƣ nguy hiểm nhƣ: Ung
thƣ cổ tử cung, ung thƣ âm hộ, ung thƣ âm đạo,....ở phụ nữ. Trong nhiều nghiên cứu cho
thấy virus HPV có trong 93% các ca ung thƣ cổ tử cung.
1.2.2. Ung thư cổ tử cung
Là loại ung thƣ mà tế bào đầu tiên chuyển thành tế bào ung thƣ là những tế
bào ở vùng cổ tử cung, chủ yếu là tế bào biểu mô vảy. Đó là những tế bào dẹt,
mỏng, hình chữ nhật, lót bên trong bề mặt cổ tử cung. Khả năng ung thƣ cổ tử cung
do virus HPV gây nên là rất cao. Tùy từng type HPV xâm nhiễm, đặc điểm sinh lý
và lối sống của mỗi ngƣời, vùng cổ tử cung bị nhiễm HPV có thể hình thành khối u
lành hay ác tính. Các khối u ác tính có thể di căn đi bất cứ vùng nào của cơ thể.
Nguy cơ cao nhất là mắc phải các types thuộc nhóm nguy cơ cao. Gene E6, E7 đóng
vai trò là các oncogen (gene gây ung thƣ). Vào giai đoạn cuối cùng của quá trình
xâm nhiễm, khi có sự mất kiểm soát của tế bào chủ và lƣợng HPV vẫn còn duy trì


15

đƣợc ở mức cao, đồng thời với những tác nhân hỗ trợ khác, bộ gene HPV có thể gắn
xen vào bộ gene ngƣời. Khi đó, bộ gene virus bị mất tại vùng gene E1, E2 làm mất
khả năng kiểm soát gene E6, E7. Gen E6, E7 tái biểu hiện, sản xuất nhiều protein
E6, E7. Protein E6 tạo thành phức hợp với protein p53 của ngƣời qua trung gian
E6-AP, còn E7 protein lại liên kết với pRB [23].

Tóm tắt cơ chế phát triển khối ung thƣ do HPV sát nhập bộ gene vào tế bào
chủ gồm 2 tác nhân E6 và E7 đƣợc mô tả nhƣ trong sơ đồ sau:
Bộ gene HPV
E2

E2

xxxx
Bộ gene ngƣời

xxxx
Bộ gene ngƣời

Hình 1.7. Sơ đồ tóm tắt cơ chế gây ung thư của HPV
Sự tiến triển của bệnh: Để phân chia các giai đoạn phát triển của bệnh từ
bình thƣờng đến ung thƣ, có 3 hệ thống. Tất cả các hệ thống này đều dựa trên cơ sở
sự thay đổi hình thái tế bào học quan sát đƣợc. Mức độ 1: Các tế bào đều bình
thƣờng khi quan sát bằng các phƣơng pháp tế bào học (pap’smear, soi phóng đại…).
Mức độ 2: Có sự xuất hiện các tế bào vảy không điển hình, có sự nghi ngờ bƣớc
đầu, cần theo dõi và làm các xét nghiệm cụ thể hơn. Mức độ 3: Có sự thay đổi bƣớc
đầu về hình dạng, kích thƣớc, số lƣợng tế bào cổ tử cung. Mức độ 4: Xuất hiện một
số lƣợng lớn tế bào trên bề mặt cổ tử cung có những thay đổi bất thƣờng, nhƣng
chúng chỉ khu trú tại vùng này mà không lan rộng hay ăn sâu hay di căn vào những
vùng khác. Mức độ 5: Đây là giai đoạn ung thƣ đã tiến triển mạnh, các tế bào ung
thƣ lan nhanh, xâm lấn vào lớp sâu và các vùng khác của tử cung, cũng nhƣ khả


16

năng di căn là khó tránh. Nhìn chung, diễn tiến ung thƣ cổ tử cung có đặc trƣng là

khu trú tại vùng là rất lâu [23].
Mức độ phân loại

Tên hệ thống
phân loại

1

2

3

Hệ thống CIN

Bình

Các tế

CIN 1

(Cervical

thƣờng

bào

Intraepithelial

không

Neoplasia)

điển

4
CIN 2

5
CIN 3

Ung thƣ
xâm lấn

hình
Phân chia theo

Bình

Tế bào

Loạn

Loạn

Loạn sản

Ung thƣ

mức độ loạn

thƣờng

vảy

sản nhẹ

sản vừa

nặng

xâm lấn

không

sản

điển
hình
Hệ thống SIL

Bình

(Squamous

thƣờng

ASCUS

LGSIL

HGSIL

Ung thƣ
xâm lấn

Intraepithelial
Lesion)
Bảng 1.1. Quá trình tiến triển của bệnh từ bình thƣờng đến ung thƣ [23].
Qua tiến triển của bệnh ngƣời ta phân chia ung thƣ cổ tử cung thành bốn giai
đoạn cụ thể sau:
Giai đoạn 1: Là bị nhiễm HPV. Khoảng 99,7% các trƣờng hợp ung thƣ cổ tử
cung là do nhiễm HPV nhƣng không phải bất cứ ai bị nhiễm HPV đều tiến triển
thành ung thƣ cổ tử cung. Sau khi bị nhiễm HPV, một trong hai khả năng sẽ xảy ra:
Hoặc virus tồn tại trong tế bào nhƣng không gây tác hại hoặc virus sẽ tiến triển và
gây nên tình trạng “tiền ung thƣ”.
Giai đoạn 2: Là tiền ung thƣ. Đây chính là giai đoạn mà y khoa muốn xác
định các triệu chứng của bệnh và ngăn ngừa bệnh trƣớc khi tế bào phát triển thành


17

ung thƣ. Thời gian từ khi bị nhiễm HPV đến tiền ung thƣ kéo dài từ 5 đến 10 năm.
Trung bình chỉ có khoảng 12% bệnh nhân ở giai đoạn này sẽ phát triển thành ung
thƣ chƣa di căn.
Giai đoạn 3: Là ung thƣ chƣa di căn (carcinoma in-situ). Ở giai đoạn này, tế
bào có dấu hiệu ung thƣ nhƣng khi điều trị kịp thời sẽ cho nhiều kết quả khả quan.
Giai đoạn 4: Là ung thƣ di căn. Chỉ khoảng 1% trƣờng hợp từ giai đoạn 2
phát triển thành loại ung thƣ nguy hiểm ở giai đoạn cuối này.
Quá trình hình thành và tốc độ biến chuyển của ung thƣ cổ tử cung còn tùy
thuộc vào hệ thống miễn dịch của ngƣời bị nhiễm mạnh hay yếu. Và đồng nhiễm

HPV với các tác nhân gây bệnh khác nhƣ Human Immunodeficiency Virus (HIV),
Herpes Simplex 2, Cytomegalovirus (CMV), Human Herpesvirus 6 (HHV6) hoặc là
Human Herpesvirus 7 (HHV7) sẽ làm tăng khả năng tiến triển ung thƣ cổ tử cung.
Nhiều nghiên cứu cũng cho thấy đồng nhiễm nhiều types HPV với sự có mặt ít nhất
một type nguy cơ cao sẽ làm tăng khả năng tiến triển ung thƣ cổ tử cung. Tuy các
types nguy cơ thấp hầu nhƣ không gây ung thƣ khi lây nhiễm độc lập, nhƣng khi
đồng nhiễm cùng các types nguy cơ cao chúng sẽ làm tăng nhanh sự chuyển dạng tế
bào và rút ngắn thời gian tiến triển thành ung thƣ cổ tử cung [23].

Hình 1.8. Hình ảnh ung thư cổ tử cung


18

Hình 1.9. Hình ảnh tế bào biểu mô cổ tử cung bình thường (trái) và tế bào ung thư
cổ tử cung (phải).
1.2.3. Dịch tễ học HPV
* Trên thế giới:
Theo kết quả báo cáo của Tổ chức nghiên cứu ung thƣ quốc tế (IARC International Agency for Research on Cancer) [19], trên toàn thế giới có khoảng
6,6% phụ nữ độ tuổi từ 15 đến 74 bị nhiễm HPV và khoảng 80% phụ nữ nhiễm
HPV ít nhất một lần trong suốt đời sống tình dục của họ. Theo lứa tuổi, nhóm tuổi
dƣới 25, tỷ lệ nhiễm HPV ở châu Âu chiếm tỷ lệ cao nhất (50%), tiếp đó đến Trung
Á (38%), Châu Úc và Châu Á (21%). Ở nhóm tuổi từ 35 đến 50, tỷ lệ nhiễm HPV
có sự thay đổi ở các khu vực, đặc biệt ở khu vực châu Phi và châu Âu. Châu Âu có
tỷ lệ nhiễm HPV giảm rõ rệt theo độ tuổi tăng dần của phụ nữ (15%) nhƣng ngƣợc
lại, Châu Phi lại có tỷ lệ nhiễm HPV tăng cao hơn so với phụ nữ trẻ tuổi dƣới 25
(20%). Theo giới, nam giới đƣợc coi là nguồn mang HPV không triệu chứng và là
điều kiện làm lây lan HPV trong cộng đồng. Tỷ lệ nhiễm HPV chung ở nam trên
toàn thế giới trung bình khoảng 7,9%, dao động từ 3,5 - 45% tùy theo độ tuổi và ở
các quốc gia khác nhau, trong đó, tỷ lệ các types “nguy cơ cao” từ 2,3% đến 34,8%

và HPV 16 là type thƣờng gặp nhất. Tỷ lệ nhiễm types “nguy cơ thấp” từ 2,3% đến
23,9%. Tình trạng đa nhiễm các types HPV ở nam cũng chiếm tỷ lệ tƣơng đối cao
(3,4 - 22,6%). Nhƣ vậy, tỷ lệ nhiễm chung ở nam (7,9%) thấp hơn so với ở nữ
(17,9%). Tỷ lệ nhiễm HPV không chỉ thay đổi theo các lứa tuổi mà còn khác nhau
giữa các khu vực địa lý, đỉnh tuổi nhiễm HPV thay đổi tùy địa phƣơng, thí dụ: Nhƣ


19

ở Phần Lan, nhiễm HPV thƣờng xảy ra trong độ tuổi 20-29 tuổi. Nghiên cứu trên
10.758 phụ nữ tuổi từ 20-29 của Susanne K Kjaer ở Copenhagen tỷ lệ nhiễm HPV
là 14% cũng nhƣ một nghiên cứu khác của Anna R.Giuliano ở vùng biên giới Hoa
Kỳ - Mexico cho tỷ lệ nhiễm HPV là 14,4% trong nhóm 2319 phụ nữ từ 15-79 tuổi.
Khi điều chỉnh theo khu vực thì tỷ lệ nhiễm HPV ở phụ nữ trong cộng đồng trên
toàn cầu là 10,41% (95% CI: 10,2 - 10,7%) với khoảng giao động rộng từ 2 đến
44% và tỷ lệ nhiễm chung ở nam giới là 7,9% [31].
Hầu hết các trƣờng hợp nhiễm HPV không có triệu chứng. Đó là lý do tại sao
số trƣờng hợp mắc bệnh không đƣợc ghi nhận. Ngoài ra, những xét nghiệm tầm soát
HPV cũng mới đƣợc thực hiện nên những báo cáo về các trƣờng hợp bệnh mới mắc
thƣờng thấp hơn thực tế. Vì vậy, dự đoán về số ca mới hàng năm vào khoảng
9000.000 ngƣời. Theo thống kê có đƣợc thì có vào khoảng 269 triệu phụ nữ trên thế
giới nhiễm HPV. Tình trạng viêm nhiễm này dẫn đến 440.000 ngƣời bị ung thƣ cổ
tử cung hàng năm (Châu Âu có 23.000 - 35.000 ở Châu Mỹ Latin và 18.000 ngƣời
ở Bắc Mỹ). Số phụ nữ có nguy cơ nhiễm HPV khoảng 2 tỷ ngƣời. Có nghiên cứu
cho thấy nguy cơ nhiễm HPV là 79% Phụ nữ. Cách truyền bệnh chủ yếu qua quan
hệ tình dục [31].
* Ở Việt Nam:
Tại Việt Nam, ung thƣ cổ tử cung là căn bệnh gây tử vong hàng thứ 2 ở phụ
nữ, sau ung thƣ vú. Tỷ lệ mắc tuổi chuẩn là 17,3/100.000 so với ung thƣ vú là
17,4/100.000. Chi phí điều trị cao nhất là 53 tỷ đồng/năm. Số phụ nữ trong độ tuổi

tầm soát: 1,32 - 1,92 triệu ngƣời. Số phết cổ tử cung tầm soát định kỳ thực hiện vào
năm cao nhất: 0,85 - 1,05 triệu phết. Chi phí 1 ca tầm soát: 15.000 đồng. Chi phí
tầm soát định kỳ hằng năm cho tất cả phụ nữ năm cao nhất: 12,75 tỷ đồng. Một
điểm đặc thù mà do thói quen lối sống, điều kiện sinh hoạt mà miền Nam Việt Nam
có tỷ lệ ung thƣ cổ tử cung cao nhất nƣớc với tỷ lệ mắc tuổi chuẩn là 26,0. Ngƣợc
lại, ở miền Bắc ung thƣ cổ tử cung lại xếp hàng thứ 2 sau ung thƣ vú với tỷ lệ mắc
tuổi chuẩn là 6,8 (kém 4 lần so với miền Nam) [12].