ĐỘ ỔN ĐỊNH VÀ TUỔI THỌ CỦA THUỐC

Trường Đại học Duy Tân

ĐỘ ỔN ĐỊNH VÀ TUỔI THỌ CỦA THUỐC
KHOA DƯỢC
BỘ MÔN HÓA PHÂN TÍCH – KIỂM NGHIỆM


Độ ổn định và tuổi thọ của thuốc

Mục tiêu
bài học

Trình bày
Giải thích
được mục được nguyên
tiêu và tiêu tắc xác định
chuẩn đánh độ ổn định và
giá độ ổn cách tính tuổi
định của
thọ của
thuốc.
thuốc.

2


Nội dung bài học
1

Quá trình phát triển nghiên cứu độ ổn định của thuốc

2

Đại cương về độ ổn định của thuốc

3

Động hóa học dung dịch

4

Xác định độ ổn định của thuốc

5

Các dược chất kém bền vững

3


I. Quá trình phát triển nghiên cứu độ ổn định của thuốc
Tạp chí “Công nghệ
Dược và Mỹ phẩm” Mỹ

1948

“Hạn dùng”
(Dược điển Mỹ)

Năm 70

“Xuất bản tài liệu
hướng dẫn nghiên cứu
độ ổn định”
(WHO)

1984
“Thử độ ổn định”
(FDA)

1993
Xuất bản tài liệu về
thử độ ổn định
(Hội nghị Quốc tế)

1994

4


II. Đại cương về độ ổn định của thuốc
1. Định nghĩa
2. Một số thuật ngữ liên quan

3. Mục tiêu đánh giá độ ổn định
4. Tiêu chuẩn đánh giá độ ổn định
5. Phân vùng khí hậu.

5

II.1. Định nghĩa
 Độ ổn định của thuốc:
- Là khả năng của nguyên liệu hoặc chế phẩm được bảo quản
trong điều kiện xác định có thể giữ được những đặc tính vốn có
về hoá lý, vi sinh, sinh dược học..... trong những giới hạn nhất
định (theo WHO).
 Phụ thuộc vào nhiều yếu tố:
• Môi trường
• Liên quan đến thuốc

6


II.1. Định nghĩa
 Tính chất của độ ổn định:
1

Biểu thị

tính bền
vững của
thuốc

2

Giảm hàm
lượng → tính
không ổn định
→ tạo ra độc
tố hay thay đổi

hóa lý của
thuốc

3

Đặc trưng
bởi hạn
dùng hay
tuổi thọ
của thuốc

7


II.1. Định nghĩa
 Biểu hiện của độ bền vững:
Không có sự thay đổi những tính chất vật lý ban đầu
Giữ nguyên đặc tính hóa học và hàm lượng hoạt chất
theo TCCL
Không có sự phát triển của VSV và không phát sinh độc tố
Giữ nguyên hoạt lực và tác dụng điều trị

8


II.2. Một số thuật ngữ liên quan
 Lô sản xuất
 Hạn sản xuất

 Hạn dùng thuốc

 Tuổi thọ của thuốc
 Thời hạn bảo quản

 Nhiệt độ động học trung bình
 Điều kiện bảo quản chuẩn hóa
 Các phép thử độ ổn định

• Già hóa cấp tốc
• Dài hạn (tự nhiên)
9


II.3. Mục tiêu đánh giá độ ổn định
 Bảng: 4 mục tiêu cho nghiên cứu độ ổn định
TT

Mục tiêu

Phuơng pháp
nghiên cứu

Giai đoạn áp dụng

1

Xây dựng công thức, kĩ
Thử nghiệm cấp tốc Phát triển sản phẩm
thuật pha chế và bao gói

2

Xác định tuổi thọ và điều Thử cấp tốc và dài
kiện bảo quản
hạn

Phát triển sản phẩm
và lập hồ sơ đăng kí

3

Khẳng định bằng thực
Thử dài hạn
nghiệm tuổi thọ thuốc

Lập hồ sơ đăng kí

4

Thẩm định độ ổn định
Thử cấp tốc và dài
liên quan đến công thức
hạn
và qui trình sản xuất

Thuốc lưu hành trên
thị trường
10


II.4. Tiêu chuẩn đánh giá độ ổn định

1

Độ ổn định hóa học
3
5
Độ
Độ
ổn
định
vivật
sinh
tính
2
4
Độổn
ổnđịnh
địnhđộc
lý
Độ
ổn
định
điều
trị
1
Độ
ổn
định
hóa
học
2

Độ chế
ổn
định
vậtnhiễm
lý
-Các
Độc
Độ
tính
vô
trùng
của
/
giới
phẩm
hạn
không
khuẩn
được
tăng
củađịnh
chế
lên
Nguyên
màu sắc,
thái
tính liệu
chấtlàm
hóathuốc:
học (định

tínhtrạng
và
phẩm
trong
phải
suốt
đáp
quá
ứng
trình
yêu
bảo
cầu
quản
của
tiêu
vàkhông
chuẩn.
lưu hành
tinh
độĐộ
tan,
điểm
chảy....
không
thay
đổi.
-33Tácthể,
dụng
điều

trị
của
chế
phẩm
thay
lượng)
của
(các)
hoạt
chất
có
mặt
trong
chế
ổn
định
vi
sinh
Độ ổn định vi sinh
-đổi
Nếu
chế
phẩm
chứa
khuẩn
thì
trên
trường.
Chếthị
phẩm:

màucómột
sắc,
độchất
cứng,
độ rã,
độtheo
hoà
phẩm
nằm
trong
giới
hạnkháng
cho
phép
4
Độ
ổn
định
điều trị
hàm
lượng
của
nó
không
vượt
quácho
giớiphép
hạn
4 dao
Độ

ổn
định
điều
trị
tan
động
trong
khoảng
giới hạn
tiêu
chuẩn
chất
lượng.
cho
phép.
của
chất
lượng.
5 tiêu chuẩn
Độ
ổn
định
5
Độ ổn định độc
độc tính
tính

11

II.5. Phân vùng khí hậu
Để nghiên cứu độ ổn định người ta chia thế giới ra 4 vùng khí hậu:

Vùng

Kiểu khí
hậu

Thông số khí hậu tính toán
Nhiệt độ

NĐT

Độ ẩm

m bar

Điều kiện bảo
quản
Nhiệt độ Độ ẩm

1

Ôn hòa

20,0

20,0

42

9,9

21

45

2

Á nhiệt
đới

21,5

22,0

52

13,5

25

60

3

Nóng
khô

26,4

27,9

35

11,9

30

35

4

Nóng
ẩm

27,4

27,4

76

26,6

30

70
12

III. Động hóa học dung dịch
 Động học các phản ứng phân hủy thuốc:
• Tốc độ phản ứng và hằng số tốc độ
• Bậc phản ứng
 Ảnh hưởng của nhiệt độ lên tốc độ phản ứng.

13


III.1. Động học các phản ứng phân hủy thuốc
 Xét phản ứng :

A (thuốc) → B (sản phẩm)

v: tốc độ phản ứng (là tốc độ giảm nồng độ thuốc theo thời gian)
k: hằng số tốc độ phụ thuộc vào bản chất và nhiệt độ phản ứng
α: bậc phản ứng (α = 0,1,2).

14


III.1. Động học các phản ứng phân hủy thuốc
Tốc độ phản ứng

Phương trình vi phân

Phương trình tích phân

C = C0 – kt

Bậc 0

Bậc 1

C

Bậc 2

C2

lnC = lnC0 – kt

15


III.2. Ảnh hưởng của nhiệt độ lên tốc độ phản ứng
• Khi nhiệt độ tăng 100C → tốc độ phản ứng tăng ≈ 2 lần

• Pt Arrhenius:

(1)
(2)

• Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc của log k theo 1/T là tuyến tính.

• Tại 2 nhiệt độ khác nhau, biến đổi theo pt (2) ta được:
(3)

• Từ thực nghiệm tăng tốc phản ứng ở nhiệt độ cao hơn → có
thể tính được k ở nhiệt độ bảo quản.

16


IV. Xác định độ ổn định của thuốc
Xác định ĐÔĐ
của thuốc

Phương
pháp
thử dài
hạn

Phương
pháp
thử cấp
tốc

17


IV. Xác định độ ổn định của thuốc
 Lấy mẫu:
• Với dược chất tương đối ổn định, cần lấy 2 mẫu ở 2 lô sản
xuất khác nhau. Nếu dược chất kém bền hoặc có ít tài liệu
đã công bố, cần lấy 3 mẫu ở 3 lô khác nhau.

• Đối với nghiên cứu độ ổn định một cách liên tục ở qui mô
công nghiệp việc lấy mẫu ở các lô được tiến hành theo
chương trình đã định trước.

18


IV.1. Phương pháp thử dài hạn
 Khái niệm:

• Là phương pháp đánh giá toàn diện độ ổn định của thuốc
trong quá trình bảo quản lâu dài ở điều kiện bảo quản dự
kiến sẽ ghi trên nhãn thuốc và là điều kiện bảo quản sẽ

được thực hiện trong quá trình tồn trữ, phân phối thuốc.
→ Bảo quản thuốc ở nhiệt độ thường, sau từng thời gian
định kì đánh giá chất lượng theo tiêu chuẩn quy định.

19


IV.1. Phương pháp thử dài hạn
 Thời gian kiểm tra hàm lượng trong mẫu :
Năm đầu: ở 3 thời điểm 0, 6 và 12 tháng
Từ năm thứ 2: 1 lần cho 1 năm.
Công thức rất ổn định

Lần đầu sau 1 năm;
Lần thứ 2 ở cuối hạn dùng.

Năm thứ nhất: 3 tháng/ lần
Chế phẩm kém ổn định Năm thứ 2: 6 tháng/ lần
Từ năm thứ 3: 12 tháng/ lần

20


IV.1. Phương pháp thử dài hạn
 Điều kiện thực nghiệm:

Bảo quản
Thời gian bảo
quản tối thiểu

Theo hướng dẫn của
ICH – 1993

Theo WHO – 1996 đối
với khí hậu vùng IV

Nhiệt độ: 250C ± 20C
Độ ẩm: 60% ± 5%

Nhiệt độ: 300C
Độ ẩm: 70%

12 tháng

Đến hết tuổi thọ của
thuốc

Đánh giá định - 3 tháng /năm đầu
kì
- 6 tháng /năm thứ 2

- 6, 12, 24 tháng
- Hoặc 3 tháng / năm
đầu, 6 tháng/năm thứ 2
21


IV.2. Phương pháp thử cấp tốc
1

Dựa trên mối liên quan giữa tốc độ phản ứng và nhiệt độ

2

Thuốc được đặt ở nhiệt độ cao hơn nhiệt độ bảo quản
bình thường → tăng phân hủy thuốc

3

Nhiệt độ thực nghiệm không làm thay đổi cơ chế phản
ứng thuốc và cấu trúc lý hóa của nguyên liệu thuốc hoặc
dạng bào chế

4

Nhiệt độ khảo sát cao hơn nhiệt độ bảo quản 10, 20,
300C hoặc cao hơn.
22

IV.2. Phương pháp thử cấp tốc
 Điều kiện thực nghiệm:
Vùng
IV

Nhiệt độ

(0C)

40 ± 2

Độ ẩm (%)

Thời gian thử
(tháng)

75 ± 5

6

 Chế phẩm kém bền hoặc có ít tài liệu nghiên cứu được
công bố → thời gian thử kéo dài hơn 3 tháng so với qui định.

23


IV.2. Phương pháp thử cấp tốc
 Điều kiện thực hiện thử cấp tốc:

• Dùng tủ vi khí hậu, tủ sấy ổn nhiệt hay buồng điều nhiệt cho

phép duy trì nhiệt độ ổn định với sai số 0,2 - 10C.
• Thuốc được đựng trong bao bì theo qui định của TCDĐ hay

TCCS mà cơ sở sản xuất dự kiến sử dụng.
• Được sử dụng nhiệt độ cao nhất để đảm bảo xác định tuổi
thọ của thuốc nhưng không vượt quá nhiệt độ làm phân hủy

thuốc.

24


IV.2. Phương pháp thử cấp tốc
 Điều kiện thực hiện thử cấp tốc:

• Không được để ánh sáng tác dụng vào mẫu thử nghiệm
• Độ ẩm tương đối trong thiết bị chứa mẫu ≤ 90%
• Lô thử nghiệm phải có tính đại diện cho toàn bộ sản phẩm,

đủ số thống kê để đảm bảo độ tin cậy
• Số lượng dùng để bảo quản trên thực nghiệm với một trong
những nhiệt độ lựa chọn phải cần thiết phải đủ.

25