Nghiên cứu tổng hợp một số vinyl polyme ứng dụng làm tá dược (Luận án tiến sĩ)

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC
VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM

VIỆN HOÁ HỌC

TRẦN VŨ THẮNG

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ VINYL
POLYME ỨNG DỤNG LÀM TÁ DƢỢC
Chuyên ngành: Hoá Hữu cơ
Mã số:
62.44.27.01

LUẬN ÁN TIẾN SĨ HOÁ HỌC
NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: GS.TS. Nguyễn Văn Khôi

HÀ NỘI - 2015


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC
VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM

VIỆN HOÁ HỌC

TRẦN VŨ THẮNG

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ VINYL

POLYME ỨNG DỤNG LÀM TÁ DƢỢC
Chuyên ngành: Hoá hữu cơ
Mã số:

62.44.01.14

Chuyên ngành: Hoá Hữu cơ
Mã số:
62.44.27.01
LUẬN ÁN TIẾN SĨ HOÁ HỌC
Chuyên ngành: Hóa Hữu cơ

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: GS.TS. Nguyễn Văn Khôi
NGƯỜI

HÀ NỘI - 2015


LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan những kết quả thực nghiệm được trình bày trong luận án
này là trung thực, do tôi và các cộng sự thực hiện. Các kết quả nêu trong luận án do
nhóm nghiên cứu thực hiện chưa được công bố trong bất kỳ công trình nào của các
nhóm nghiên cứu khác.
Tác giả

Trần Vũ Thắng


LỜI CẢM ƠN
Tôi xin chân thành cảm ơn GS.TS. Nguyễn Văn Khôi đã hướng dẫn, giúp đỡ

tận tình và chỉ bảo, động viên tôi thực hiện thành công luận án tiến sỹ này.
Xin cảm ơn chân thành Lãnh đạo Viện Hoá học - Viện Hàn lâm Khoa học và
Công nghệ Việt Nam, Phòng Quản lý tổng hợp đã hết lòng ủng hộ, giúp đỡ tôi
trong suốt thời gian thực hiện luận án này.
Xin cảm ơn các bạn đồng nghiệp tại Phòng Vật liệu Polyme - Viện Hoá học,
Khoa Hoá học đã động viên, chia sẻ các khó khăn cùng tôi hoàn thành những phần
việc của công trình khoa học này.
Xin trân thành cảm ơn Chương chình Hóa dược - Bộ Công thương đã tài chợ
kinh phí trong quá trình thực hiện bản luận án này.
Cuối cùng, tôi gửi lời cảm ơn chân thành những tình cảm quý giá, động viên
khích lệ của người thân và bạn bè luôn mong muốn tôi hoàn thành sớm bản luận
án.


MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC TỪ VIẾT TẮT ...................................................... i
DANH MỤC CÁC BẢNG TRONG LUẬN ÁN ............................................................. iii
DANH MỤC CÁC HÌNH TRONG LUẬN ÁN.............................................................. vi
MỞ ĐẦU ............................................................................................................................. 1
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN VẤN ĐỀ NGHIÊN CỨU .................................................. 3
1.1. Tổng quan về tá dƣợc ............................................................................................. 3
1.2. Các polyme dùng trong tá dƣợc ............................................................................ 7
1.2.1. Các polyme tự nhiên .......................................................................................... 7
1.2.1.1. Cellulose và các dẫn xuất ...................................................................... 7
1.2.1.2. Hemicellulose .................................................................................... 14
1.2.1.3. Tinh bột .............................................................................................. 15
1.2.1.4. Một số gum ứng dụng làm tá dược ....................................................... 17
1.2.1.5. Pectin ................................................................................................. 19
1.2.1.6. Inulin .................................................................................................. 20

1.2.1.7. Alginat ............................................................................................... 20
1.2.1.8. Carrageenan ........................................................................................ 21
1.2.1.9. Nhựa thông ......................................................................................... 22
1.2.2. Các polyme tổng hợp ....................................................................................... 23
1.2.2.1. Povidon và dẫn xuất ............................................................................ 24
1.2.2.2. Polyvinyl ancol ................................................................................... 27
1.2.2.3. Các poloxam ....................................................................................... 28
1.2.2.4. Polyethylen glycol và Polyethylen oxit ................................................ 28
1.2.2.5. Poly (vinyl methyl ete / maleic anhydrit) .............................................. 29


1.2.2.6. Các polymethacrylat............................................................................ 30
1.2.2.7. Copolyme (vinyl ancol /acrylic acid / methyl methacrylat) .................... 32
1.3. Cơ sở phƣơng pháp tổng hợp polyme ................................................................. 33
1.3.1. Trùng hợp và đồng trùng hợp gốc tự do .......................................................... 33
1.3.2. Các phương pháp trùng hợp ............................................................................. 35
1.4. Các polyme trên cơ sở methacrylic acid và N-vinyl pyrrolidon ứng dụng làm
tá dƣợc........................................................................................................................... 37
1.4.1. Polyme trên cơ sở methacrylic acid ................................................................. 37
1.4.2. Polyme trên cơ sở N-vinyl pyrrolidon ............................................................. 48
CHƢƠNG 2. HÓA CHẤT VÀ CÁC PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.................... 59
2.1. Hóa chất thiết bị sử dụng ..................................................................................... 59
2.1.1. Hóa chất ........................................................................................................... 59
2.1.2. Dụng cụ, thiết bị ............................................................................................... 59
2.2. Phƣơng pháp thực nghiệm và nội dung nghiên cứu .......................................... 62
2.2.1. Phương pháp thực nghiệm ............................................................................... 62
2.2.1.1. Tổng hợp copolyme ............................................................................ 62
2.2.1.2. Xác định hiệu suất chuyển hóa thành copolyme bằng phương pháp kết tủa

....................................................................................................................... 63

2.2.1.3. Xác định hiệu suất chuyển hóa tổng theo phương pháp chuẩn độ nối đôi 63
2.2.1.4. Xác định độ bền nhũ tương .................................................................. 66
2.2.1.5. Xác định thành phần copolyme ............................................................ 66
2.2.1.6. Phương pháp xác định hằng số đồng trùng hợp bằng phương pháp KelenTudos ............................................................................................................. 68
2.2.1.7. Xác định tính chất cơ lý ....................................................................... 70
2.2.1.8. Các phương pháp đánh giá chất lượng sản phẩm .................................. 70
2.2.1.9. Phương pháp xác định hàm lượng paracetamol bằng UV-VIS ............... 72


2.2.1.10. Phương pháp thử độ hòa tan viên nén ................................................. 74
2.2.1.11. Xác định độ cứng viên nén ................................................................ 74
2.2.1.12. Xác định độ hút ẩm viên nén.............................................................. 75
2.2.1.13. Ảnh hưởng của pH đến quá trình giải phóng paracetamol trong viên nén

....................................................................................................................... 75
2.2.2. Nội dung nghiên cứu ........................................................................................ 76
2.2.2.1. Tổng hợp và nghiên cứu tính chất copolyme (VP-VA) .......................... 76
2.2.2.2. Tổng hợp và nghiên cứu tính chất copolyme (MAA-MMA) .................. 76
2.2.2.3. Tổng hợp và nghiên cứu tính chất copolyme (MAA-EA) ...................... 77
2.2.2.4. Tổng hợp 3 loại copolyme trên quy mô 2kg/mẻ và đánh giá chất lượng sản
phẩm theo dược điển ....................................................................................... 77
2.2.2.5. Nghiên cứu hiệu quả bao phim của 3 copolyme đối với viên nén
paracetamol .................................................................................................... 78
CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ & THẢO LUẬN .................................................................... 79
3.1. Tổng hợp và nghiên cứu tính chất copolyme (VP-VA) ..................................... 79
3.1.1. Nghiên cứu ảnh hưởng của một số yếu tố lên quá trình đồng trùng hợp VP và
VA bằng phương pháp trùng hợp dung dịch.............................................................. 79
3.1.1.1. Ảnh hưởng của nhiệt độ và thời gian phản ứng ..................................... 79
3.1.1.2. Ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào ................................................ 80
3.1.1.3. Ảnh hưởng của nồng độ monome ........................................................ 82

3.1.2. Xác định hằng số đồng trùng hợp VP và VA .................................................. 83
3.1.3. Đặc trưng tính chất sản phẩm copolyme (VP-VA) .......................................... 85
3.1.3.1. Phổ hồng ngoại FTIR copolyme (VP-VA)............................................ 86
3.1.3.2. Nhiệt vi sai quét (DSC) của copolyme (VP-VA) ................................... 88
3.1.3.3. Phân tích nhiệt trọng lượng TGA của copolyme (VP-VA) .................... 90


3.1.3.4. Xác định tính chất cơ lý của sản phẩm copolyme .................................. 91
3.1.3.5. Nghiên cứu hình thái học bề mặt sản phẩm (VP-VA) ............................ 92
3.2. Tổng hợp và nghiên cứu tính chất copolyme (MAA-EA) ................................. 94
3.2.1. Nghiên cứu ảnh hưởng của một số yếu tố lên quá trình đồng trùng hợp MAA
và EA bằng phương pháp trùng hợp nhũ tương ......................................................... 94
3.2.1.1. Nghiên cứu lựa chọn chất nhũ hóa cho quá trình tổng hợp copolyme
(MAA-EA) ..................................................................................................... 94
3.2.1.2. Ảnh hưởng của nhiệt độ tới khả năng tạo nhũ ....................................... 95
3.2.1.3. Ảnh hưởng của nồng độ chất nhũ hóa .................................................. 97
3.2.1.4. Ảnh hưởng của thời gian phản ứng ...................................................... 99
3.2.1.5. Ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào .............................................. 100
3.2.1.6. Ảnh hưởng nồng độ monome............................................................. 102
3.2.2. Xác định hằng số đồng trùng hợp MAA và EA ............................................. 104
3.2.3. Đặc trưng tính chất sản phẩm copolyme (MAA-EA) .................................... 106
3.2.3.1. Phổ hồng ngoại FTIR copolyme (MAA-EA) ...................................... 106
3.2.3.2. Nhiệt vi sai quét (DSC) của copolyme (MAA-EA) ............................. 109
3.2.3.3. Phân tích nhiệt trọng lượng (TGA)..................................................... 110
3.2.3.4. Tính chất cơ lý của màng copolyme(MMA-EA) ................................. 112
3.2.3.5. Hình thái học bề mặt của copolyme (MAA-EA) ................................. 112
3.3. Tổng hợp và nghiên cứu tính chất copolyme (MAA-MMA) .......................... 114
3.3.1. Nghiên cứu ảnh hưởng của một số yếu tố lên quá trình đồng trùng hợp MAA
và MMA bằng phương pháp trùng hợp nhũ tương .................................................. 114
3.3.1.1. Nghiên cứu lựa chọn chất nhũ hóa phản ứng tổng hợp copolyme (MAAMMA) .......................................................................................................... 114

3.3.1.2. Ảnh hưởng của nhiệt độ tới khả năng tạo nhũ ..................................... 115


3.3.1.3. Ảnh hưởng của nồng độ chất nhũ hóa ................................................ 116
3.3.1.4. Ảnh hưởng của thời gian phản ứng .................................................... 118
3.3.1.5. Ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào .............................................. 119
3.3.1.6. Ảnh hưởng của nồng độ monome ...................................................... 120
3.3.2. Xác định hằng số đồng trùng hợp MAA và MMA ........................................ 122
3.3.3. Đặc trưng tính chất sản phẩm copolyme (MAA-MMA) ............................... 124
3.3.3.1. Phổ hồng ngoại của copolyme (MAA-MMA) ..................................... 124
3.3.3.2. Nhiệt vi sai quét (DSC) của copolyme (MAA-MMA) ......................... 126
3.3.3.3. Phân tích nhiệt trọng lượng TGA ....................................................... 128
3.3.3.4. Tính chất cơ lý của màng copolyme(MMA-MAA) ............................. 129
3.3.3.5. Hình thái học bề mặt copolyme (MAA-MMA) ................................... 130
3.4. Tổng hợp 3 loại copolyme trên quy mô 2kg/mẻ và đánh giá chất lƣợng sản
phẩm theo dƣợc điển ................................................................................................. 132
3.4.1. Tổng hợp 3 loại copolyme quy mô 2kg/mẻ ................................................... 133
3.4.2. Phân tích chất lượng sản phẩm theo tiêu chuẩn dược điển ............................ 135
3.4.3. Nghiên cứu độ ổn định sản phẩm................................................................... 137
3.5. Nghiên cứu hiệu quả bao phim của 3 copolyme đối với viên nén paracetamol
...................................................................................................................................... 142
3.5.1. So sánh ảnh hưởng của lớp phủ tổng hợp và lớp phủ thương mại đến quá trình
giải phóng Paracetamol ............................................................................................ 143
3.5.2. So sánh ảnh hưởng của lớp phủ tổng hợp và lớp phủ thương mại đến tính hút
ẩm của viên nén bao phim........................................................................................ 144
3.5.3. So sánh ảnh hưởng của lớp phủ tổng hợp và lớp phủ thương mại đến độ cứng
của viên nén bao phim.............................................................................................. 145


3.5.4. So sánh ảnh hưởng của lớp phủ copolyme (MAA-MMA), (MAA-EA) với lớp

phủ thương mại đến quá trình giải phóng paracetamol theo pH của viên nén bao phim
.................................................................................................................................. 146
KẾT LUẬN CHUNG .................................................................................................... 149
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN ĐÃ
ĐƢỢC CÔNG BỐ ......................................................................................................... 150
TÀI LIỆU THAM KHẢO............................................................................................. 151
PHỤ LỤC ....................................................................................................................... 167


i

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC TỪ VIẾT TẮT
Ký hiệu viết tắt
1

H-NMR
APS
CA
CAB
CAP
CMC
Đ (%)
DAP
DĐVN
ĐKPƯ
DSC
EA
EC
GPC
R(%)

HLB
HPC
HPMC
HPMC-AC
HPMC-P
IR
KLPT
KTHTB
MAA
MC
MMA

Tiếng Việt
Phổ cộng hưởng từ hạt nhân
Amoni persulphat
Cellulose acetat
Cellulose acetat butyrat
Cellulose Acetat Phthalat
Carboxymethyl cellulose
Hiệu suất chuyển hóa tổng
Diallyl phthalat
Dược điển Việt Nam
Điều kiện phản ứng
Phân tí ch nhiệt vi sai quét
Ethyl acrylat
Ethyl cellulose
Sắc ký thẩm thấu gel
Hiệu suất chuyển hóa thành copolyme
Chỉ số cân bằng dầu - nước
Hydroxypropyl cellulose

Hydroxylpropyl methyl cellulose
Hydroxypropyl methyl cellulose acetat succinat
Hydroxypropyl methyl cellulose phthalat
Phổ hồng ngoại
Khối lượng phân tử
Kích thước hạt trung bình
Methacrylic acid
Methyl cellulose
Methyl methacrylat


ii

NaDS
NP9
P(MAA-EA)
P(MAA-MMA)
P(VP-VA)
PDI
PEG
PEO
PPO
PTNT
PVA
FE-SEM
SKD
TCCL
TGA

Khối lượng phân tử trung bình số

Khối lượng phân tử trung bình khối
Natri lauryl sulfat
Nonyl phenol etoxilat
Poly(methacrylic acid-ethyl acrylat)
Poly(methacrylic acid-methyl methacrylat)
Poly(N-vinyl pyrrolidon-vinyl acetat)
Chỉ số phân tán của khối lượng phân tử
Polyethylen glycol
Polyethylen oxit
Polypropylen oxit
Phân tí ch nguyên tố
Polyvinyl alcohol
Kính hiển vi điện tử quét trường phát xạ
Sinh khả dụng
Tính chất cơ lý
Phân tí ch nhiệt trọng lượng

VA
VP
w/w

Vinyl acetat
N-vinyl pyrrolidon
phần trăm về khối lượng

Mn
Mw


iii

DANH MỤC CÁC BẢNG TRONG LUẬN ÁN
Bảng 1.1. Định nghĩa và vai trò của các loại tá dược ................................................ 4
Bảng 1.2. Ảnh hưởng của tá dược lên quá trình bào chế ........................................... 6
Bảng 1.4. Tên gọi của các dẫn xuất cellulose theo các nhóm thế .............................. 8
Bảng 1.5. Một số sản phẩm thương mại Plasdon ..................................................... 26
Bảng 1.6. Một số sản phẩm thương mại trên cơ sở copolyme (VP-VA) ................. 26
Bảng 1.7. Các polymethacrylat với các cấp độ khác nhau và ứng dụng của chúng
trong công thức bào chế ........................................................................................... 31
Bảng 2.1. Mối tương quan giữa nồng độ và độ hấp thụ quang của dung dịch
paracetamol .............................................................................................................. 73
Bảng 3.1. Ảnh hưởng của nhiệt độ đến M w và PDI của copolyme (VP-VA) ........ 80
Bảng 3.2. Ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào tới M w và PDI của copolyme
(VP-VA) ................................................................................................................... 81
Bảng 3.3. Ảnh hưởng của nồng độ monome tới M w và PDI của (VP-VA) ............. 83
Bảng 3.4. Thành phần copolyme (VP-VA) xác định bằng phương pháp phân tích
nguyên tố .................................................................................................................. 84
Bảng 3.5. Hệ số ξ và η trong phương trình Kelen-Tudos xác định theo thành phần
copolyme (VP-VA) .................................................................................................. 84
Bảng 3.6. Độ bền cơ lý các mẫu copolyme (VP-VA).............................................. 91
Bảng 3.7. Kết quả lựa chọn chất nhũ hóa cho quá trình đồng trùng hợp MAA và
EA ............................................................................................................................. 94
Bảng 3.8. Ảnh hưởng của nhiệt độ tới khả năng tạo nhũ và độ bền nhũ tới quá trình
đồng trùng hợp MAA và EA .................................................................................... 96
Bảng 3.9. Ảnh hưởng của nồng độ chất nhũ hóa NaDS tới độ bền nhũ .................. 97


iv

Bảng 3.10. Ảnh hưởng của hàm lượng chất nhũ hóa tới KTHTB và phân bố kích

thước hạt nhũ tương copolyme (MAA-EA) ............................................................. 99
Bảng 3.11. Ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào tới M w và PDI của sản phẩm
copolyme (MAA-EA) ............................................................................................ 101
Bảng 3.12. Ảnh hưởng của nồng độ monome tới M w và PDI của copolyme (MAAEA) ......................................................................................................................... 103
Bảng 3.13. Thành phần copolyme (MAA-EA) xác định bằng phương pháp chuẩn
độ và phân tích nguyên tố ...................................................................................... 104
Bảng 3.14. Hệ số ξ và η trong phương trình Kelen-Tudos thu được từ kết quả thành
phần copolyme (MAA-EA).................................................................................... 105
Bảng 3.15. Tính chất cơ lý các mẫu copolyme (MAA-EA) với các tỷ lệ MAA/EA
................................................................................................................................ 112
Bảng 3.16. Kết quả lựa chọn chất nhũ hóa cho quá trình đồng trùng hợp MAA và
MMA ...................................................................................................................... 114
Bảng 3.17. Ảnh hưởng của nhiệt độ tới quá trình tạo nhũ trong quá trình đồng trùng
hợp MAA và MMA................................................................................................ 115
Bảng 3.18. Ảnh hưởng của nồng độ chất nhũ hóa NP9 tới độ bền nhũ trong quá
trình đồng trùng hợp MAA và MMA..................................................................... 116
Bảng 3.19. Ảnh hưởng của nồng độ NP9 tới KTHTB và phân bố kích thước hạt
copolyme (MAA-MMA) ........................................................................................ 117
Bảng 3.20. Ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào đến M w và chỉ số PDI của
copolyme (MAA-MMA) ........................................................................................ 120
Bảng 3.21. Ảnh hưởng của nồng độ monome tới M w và PDI .............................. 121
Bảng 3.22. Thành phần copolyme (MAA-MMA) xác định bằng phương pháp phân
tích nguyên tố ......................................................................................................... 122


v

Bảng 3.23. Hệ số ξ và η trong phương trình Kelen-Tudos thu được từ thành phần
copolyme (MAA-MMA) ........................................................................................ 123
Bảng 3.24. Tính chất cơ lý các mẫu copolyme (MAA-MMA) với tỷ lệ MAA/MMA

khác nhau ................................................................................................................ 129
Bảng 3.25. Kết quả điều kiện tối ưu cho quá trình tổng hợp 3 loại tá dược .......... 133
Bảng 3.26. Các tính chất của sản phẩm tổng hợp trên quy mô 2kg/mẻ................. 134
Bảng 3.27. Các thông số kỹ thuật cho quá trình sấy phun sản phẩm .................... 134
Bảng 3.28. Các kết quả phân tích chất lượng của copolyme (VP-VA) theo dược
điển Anh 2007 ........................................................................................................ 135
Bảng 3.29. Các kết quả phân tích chất lượng của copolyme (MAA-MMA) theo
dược điển Anh 2007 ............................................................................................... 136
Bảng 3.30. Các kết quả phân tích chất lượng của copolyme (MAA-EA) theo dược
điển Anh 2007 ........................................................................................................ 137
Bảng 3.31. Kết quả phân tích chất lượng sản phẩm copolyme (VP-VA) trong điều
kiện lão hóa cấp tốc ................................................................................................ 138
Bảng 3.32. Kết quả phân tích chất lượng sản phẩm copolyme (MAA-MMA) trong
điều kiện lão hóa cấp tốc ........................................................................................ 139
Bảng 3.33. Kết quả phân tích chất lượng sản phẩm copolyme (MAA-EA) trong
điều kiện lão hóa cấp tốc ........................................................................................ 140
Bảng 3.34. Thành phần lớp phủ cho viên nén paracetamol ................................... 142
Bảng 3.35. Thông số quá trình phủ ........................................................................ 143
Bảng 3.36. Lực gây vỡ viên của viên nén .............................................................. 145


vi

DANH MỤC CÁC HÌNH TRONG LUẬN ÁN
Hình 1.1. Công thức tổng quát của các dẫn xuất cellulose ........................................ 8
Hình 1.2. Hệ thống phân phối thuốc sử dụng màng bán thấm CA .......................... 13
Hình 1.3. Cấu trúc phân tử Hemicellulose ............................................................... 15
Hình 1.4. Cấu trúc hóa học của tinh bột a) Amylo, b) Amylopectin ....................... 16
Hình 1.5. Cấu trúc của guar gum ............................................................................. 17
Hình 1.6. Cấu trúc của locust bean gum ................................................................. 18

Hình 1.7. Cấu trúc của pectin ................................................................................... 20
Hình 1.8. Cấu trúc của inulin ................................................................................... 20
Hình 1.9. Cấu trúc của Alginat................................................................................. 21
Hình 1.10. Cấu trúc của các dạng carrageenan ........................................................ 22
Hình 1.11. Cấu trúc của nhựa thông ........................................................................ 23
Hình 1.12. Poly(N-viynyl pyrrolidon) ..................................................................... 25
Hình 1.13. Cấu trúc của copolyme (VP-VA) ........................................................... 26
Hình 1.14. Cấu trúc phân tử Polyvinyl ancol ........................................................... 27
Hình 1.15. Cấu trúc của poloxam............................................................................. 28
Hình 1.16. Cấu trúc của polyethylen glycol............................................................. 29
Hình 1.17. Cấu trúc phân tử poly (vinyl methyl ete / maleic anhydrit) ................... 30
Hình 1.18. Cấu trúc của polymethacrylat ................................................................ 31
Hình 1.19. Cấu trúc của povacoat ............................................................................ 33
Hình 1.20. Phản ứng tổng hợp copolyme (MAA-MMA) ........................................ 37
Hình 1.21. Phản ứng tổng hợp copolyme (MAA-EA) ............................................. 42
Hình 1.22. Phản ứng tổng hợp copolyme (N-vinyl pyrrolidon-vinyl acetat) .......... 48
Hình 2.1. Phổ UV-Vis của paracetamol ................................................................... 73


vii

Hình 2.2. Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa nồng độ paracetamol và độ hấp thụ
quang ........................................................................................................................ 73
Hình 3.1. Ảnh hưởng của nhiệt độ và thời gian tới hiệu suất chuyển hóa của phản
ứng VP với VA......................................................................................................... 79
Hình 3.2. Ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào tới hiệu suất chuyển hóa của phản
ứng VP với VA......................................................................................................... 81
Hình 3.3. Ảnh hưởng của nồng độ monome tới hiệu suất chuyển hóa của phản ứng
VP với VA ................................................................................................................ 82
Hình 3.4. Đường thẳng Kelen-Tudos thực nghiệm hệ phản ứng VP/VA ................ 85

Hình 3.5. Phổ IR mẫu monome VA ......................................................................... 86
Hình 3.6. Phổ IR mẫu monome VP.......................................................................... 86
Hình 3.7. Phổ hồng ngoại của copolyme (VP-VA) ................................................. 87
Hình 3.8. Giản đồ DSC mẫu PVA ........................................................................... 88
Hình 3.9. Giản đồ DSC mẫu PVP ............................................................................ 89
Hình 3.10. Giản đồ DSC mẫu copolyme (VA-VP).................................................. 89
Hình 3.11. Giản đồ TGA copolyme (VP-VA) ......................................................... 90
Hình 3.12. Ảnh FE-SEM bề mặt cắt của các mẫu PVP-a, (VP-VA)-b và PVA-c .. 92
Hình 3.13. Quá trình tách pha của nhũ tương (A- tạo nhũ, B- tách pha)................. 95
Hình 3.14. Hiện tượng kết khối trong quá trình phản ứng....................................... 96
Hình 3.15. Ảnh hưởng nồng độ chất tạo nhũ tới phân bố kích thước hạt................ 98
Hình 3.16. Ảnh hưởng của thời gian đến hiệu suất chuyển hóa copolyme (MAAEA) ......................................................................................................................... 100
Hình 3.17. Ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào tới hiệu suất chuyển hóa phản
ứng MAA và EA .................................................................................................... 101


viii

Hình 3.18. Ảnh hưởng của nồng độ monome tới hiệu suất chuyển hóa phản ứng
đồng trùng hợp MAA và EA .................................................................................. 103
Hình 3.19. Đường thẳng Kelen-Tudos thực nghiệm hệ MAA/EA ........................ 105
Hình 3.20. Phổ IR của monome MAA................................................................... 107
Hình 3.21. Phổ IR của monome EA ....................................................................... 107
Hình 3.22. Phổ hồng ngoại của copolyme (MAA-EA) ........................................ 108
Hình 3.23. Giản đồ DSC mẫu PMAA .................................................................... 109
Hình 3.24. Giản đồ phân tích nhiệt DSC copolyme (MAA-EA) ........................... 110
Hình 3.25. Giản đồ TGA mẫu copolyme MAA/EA .............................................. 111
Hình 3.26. Ảnh FE-SEM mặt cắt của PMAA-a, (MAA-EA)-b và PEA-c ............ 113
Hình 3.27. Giản đồ phân bố kích thước hạt sản phẩm copolyme (MAA-MMA) với
nồng độ chất tạo nhũ khác nhau ............................................................................. 117

Hình 3.28. Ảnh hưởng của thời gian phản ứng tới hiệu suất chuyển hóa quá trình
đồng trùng hợp MAA và MMA ............................................................................. 118
Hình 3.29. Ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào tới hiệu suất chuyển hóa quá
trình đồng trùng hợp MAA và MMA..................................................................... 119
Hình 3.30. Ảnh hưởng của nồng độ monome tới hiệu suất chuyển hóa quá trình
đồng trùng hợp MAA và MMA ............................................................................. 121
Hình 3.31. Đường thẳng Kelen-Tudos thực nghiệm hệ MAA/MMA ................... 123
Hình 3.32. Phổ IR monome MAA ......................................................................... 124
Hình 3.33. Phổ IR monome MMA......................................................................... 125
Hình 3.34. Phổ hồng ngoại của copolyme (MAA-MMA) ..................................... 125
Hình 3.35. Giản đồ DSC mẫu PMAA .................................................................... 126
Hình 3.36. Giản đồ DSC mẫu PMMA ................................................................... 127
Hình 3.37. Giản đồ DSC của copolyme (MAA-MMA) ........................................ 127


ix

Hình 3.38. Giản đồ TGA của copolyme MMA-MAA (1:1) .................................. 128
Hình 3.39. Ảnh FE-SEM bề mặt cắt của (MAA-MMA) và PMAA, PMMA ....... 130
Hình 3.40. Quan hệ giữa lượng thuốc giải phóng và thời gian .............................. 144
Hình 3.41. Ảnh hưởng của thời gian bảo quản tới độ hút ẩm của viên nén bao phim
................................................................................................................................ 144
Hình 3.42. Qúa trình nhả thuốc tại các pH khác nhau (a-MAA-MMA; b-ES 100)
................................................................................................................................ 146
Hình 3.43. Qúa trình nhả thuốc tại các pH khác nhau (a-MAA-EA, b-Kollicoat) 147
Hình 3.44. Sự khuếch tán của dược chất ra ngoài môi trường .............................. 148


1

MỞ ĐẦU

Ngày nay những công trình nghiên cứu để chế tạo ra các loại thuốc chữa
bệnh phục vụ chăm sóc sức khỏe của con người được đặc biệt ưu tiên và phát triển
rất mạnh mẽ trên thế giới. Song song với việc nghiên cứu để xác định phối liệu cho
nhân thuốc là nhiệm vụ nghiên cứu để lựa chọn ra vật liệu làm màng bao thích hợp
đối với từng loại thuốc. Yêu cầu đặt ra đối với màng bao ứng dụng trong sản xuất
thuốc viên cũng rất ngặt nghèo: ngoài yêu cầu về khả năng tương thích, phù hợp
với thành phần cấu tạo của thuốc màng bao viên còn cần phải có độ thấm nước và
thấm oxy thấp, nhiệt độ tạo màng thấp, độ bền xuyên thủng cao...
Hiện nay, thuốc sản xuất trong nước đã có những bước tiến vượt bậc: chất
lượng thuốc đã được nâng cao, chiếm khoảng 50% thị phần dược phẩm của Việt
Nam. Nhưng nhìn chung thuốc do Việt Nam sản xuất chưa thể cạnh tranh được với
thuốc ngoại nhập. Việc thâm nhập ra thị trường nước ngoài, đặc biệt là các nước
phát triển là hết sức khó khăn và hiện tại có thể nói là gần như chưa thể. Năng lực
cạnh tranh yếu của thuốc Việt Nam có thể có nhiều nguyên nhân, nhưng nguyên
nhân cơ bản là chất lượng thuốc chưa cao. Một trong những nguyên nhân dẫn đến
chất lượng thuốc của Việt Nam chưa cao là do nguyên phụ liệu sản xuất trong nước
cho ngành còn hạn chế, chất lượng thấp, thiếu ổn định. Vì vậy, yêu cầu cấp bách
đặt ra là cần nghiên cứu phát triển những sản phẩm hóa dược có tính đột phá về
chất lượng.
Xuất phát từ tình hình nghiên cứu trong và ngoài nước, chúng tôi lựa chọn đề
tài luận án "Nghiên cứu tổng hợp một số vinyl polyme ứng dụng làm tá dược" với


Luận án đủ ở file: Luận án full