Đại cương về thuốc ức chế miễn dịch

ĐẠI CƯƠNG VỀ THUỐC ỨC CHẾ MIỄN DỊCH
Hà Phan Hải An
ĐẶT VẤN ĐỀ

Miễn dịch là khả năng của cơ thể nhận biết và tự bảo vệ mình chống lại các
tác nhân gây bệnh hay các kháng nguyên đặc hiệu. Mỗi cá thể đều có hệ thống
miễn dịch nhằm bảo vệ cơ thể vật chủ tránh các phân tử ngoại lai gây hại. Đáp ứng
miễn dịch là hàng rào bảo vệ thứ ba. Đáp ứng này bao gồm sự sản xuất kháng thể
và sinh ra các tế bào lympho chuyên biệt chống lại các kháng nguyên đặc hiệu.
Kháng nguyên là các phân tử của tác nhân gây bệnh hoặc một cơ thể lạ có khả năng
gây đáp ứng miễn dịch.
Có hai dạng đáp ứng miễn dịch: đáp ứng miễn dịch bẩm sinh hay di truyền là loại đáp ứng mà mỗi cá thể khi sinh ra đã có, đã được hình thành trong quá trình
tiến hóa loài và do di truyền quyết định; và đáp ứng miễn dịch thu được hay thích
nghi - là đáp ứng mà một cá thể có được trong đời để thích nghi với các tác nhân
trong môi trường sống, không được quyết định bởi các yếu tố di truyền mà có thể
đạt được một cách tự nhiên hay chủ động tạo ra.
Hệ thống miễn dịch hoạt động nhằm mục đích bảo vệ cơ thể. Tuy nhiên đôi
khi đáp ứng miễn dịch có thể gây ra những vấn đề bệnh lý trầm trọng. Việc đưa một
vật lạ vào cơ thể có thể làm hoạt hóa đáp ứng miễn dịch thông qua hai hướng cơ
bản: miễn dịch qua trung gian tế bào (miễn dịch tế bào) và miễn dịch qua trung
gian kháng thể (miễn dịch dịch thể).
Các thuốc ức chế miễn dịch là tất cả những cơ chất có thể ngăn chặn sự tạo
thành kháng thể và qua đó làm giảm đáp ứng miễn dịch bình thường của cơ thể.
Các thuốc này thường được sử dụng trong ghép tạng, giúp người nhận ngăn ngừa
được sự đào thải tạng ghép từ người cho. Kháng nguyên có vai trò quan trọng nhất
trong ghép tạng là các sản phẩm của hệ thống gen trong phức hợp hòa hợp mô chủ
yếu (MHC), ở người còn được gọi là kháng nguyên bạch cầu người (HLA). HLA là
các phân tử protein bề mặt, được biểu lộ trên hầu hết các tế bào có nhân của cơ thể.
HLA lớp 1 và 2 đóng vai trò quan trọng trong việc trình diện kháng nguyên và
được quan tâm nhiều trong ghép tạng.
Sự có mặt của kháng nguyên sẽ khởi động một chuỗi phản ứng của các tế bào có

thẩm quyền miễn dịch, hoạt hóa tế bào T, dẫn đến tình trạng tăng sinh các quần thể
tế bào T chuyên biệt. Các tế bào T này có thể được huy động để loại bỏ kháng
nguyên (mô ghép) tức thì (đáp ứng cấp), hoặc giúp tế bào B biệt hóa để sản xuất
kháng thể đặc hiệu chống lại kháng nguyên (mô ghép) sau một thời gian (đáp ứng
chậm). Thuốc ức chế miễn dịch tác động lên hai dạng đáp ứng này thông qua việc
ngăn cản sự hoạt hóa tế bào T hoặc ngăn cản tế bào B sản xuất kháng thể đặc hiệu.
PHÂN LOẠI THUỐC ỨC CHẾ MIỄN DỊCH

1. Các dạng điều trị ức chế miễn dịch
Các phương pháp vật lý


- Lọc huyết tương, lọc bạch cầu
- Chiếu xạ, chiếu hệ lympho toàn bộ, chiếu tia cực tím
- Dẫn lưu ống ngực
- Cắt tuyến ức, cắt lách
- Truyền máu
Các phương pháp dùng thuốc
- Thuốc có kích thước phân tử nhỏ
+ Glucocorticoid
+ Các thuốc gắn immunophilin
Ức chế calcineurin: CsA, Tac
Ức chế đích rapamycin: sirolimus, RAD
+ Ức chế tổng hợp nucleotide de novo
Tổng hợp purine: ức chế IMPDH (Acid Mycophenolic,
Mycopenolate mofetil, Mizoribine)
Tổng hợp pyrimidie: ức chế DHODH (Brequinar, Leflunomide)
Chống chuyển hóa: azathioprine
Cyclophosphamide
+ Deoxyspergualin và các chế phẩm cùng họ

+ FTY720
- Các thuốc là protein
+ Các kháng thể chống lại các protein miễn dịch
ALG
Kháng thể đơn clon chuột nhắt
Kháng thể đơn clon người hóa hoặc lai ghép chuột nhắt
Protein liên hợp với các đặc tính tự nhiên: các phối tử hòa tan
(phối tử P selectin hòa tan, CTLA4Ig); các thụ thể hòa tan (thụ thể IFN-gamma)
IVIG
+ Các peptid
Các oligonucleotide: các oligonucleotides kháng ICAM-1
2. Các thuốc ức chế miễn dịch
Thuốc ức chế sản xuất hay hoạt động của IL-2
- Ức chế calcineurin: Cyclosporine, Tacrolimus
- Ức chế sự trình diện gen của IL-2: corticosteroid
Các thuốc độc tế bào
- Các thuốc chống chuyển hóa: Azathioprine, Mycophenolate mofetil,
Methotrexate
- Các thuốc alkyl hóa: Cyclophosphamide
Các kháng thể ức chế miễn dịch
- Globulin kháng tế bào lympho
- Globulin kháng tế bào tuyến ức
- Immunoglobulin RhoD
- Muromonab-CD3...


CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA THUỐC ỨC CHẾ MIỄN DỊCH CƠ BẢN VÀ ỨNG DỤNG
TRONG ĐIỀU TRỊ

1. Các thuốc ức chế calcineurin

- Cyclosporin
Thuốc gắn với cyclophillin là phức hợp có tác dụng ức chế calcineurin – một
enzym phosphatase cần thiết cho quá trình khử phosphor của yếu tố sao chép
(NFATc) làm giảm tổng hợp IL-2 và ức chế hoạt hóa tế bào T.
Thuốc được chỉ định chủ yếu cho:
- Bệnh nhân ghép tạng trong phác đồ phối hợp;
- Bệnh nhân viêm khớp dạng thấp trong phác đồ phối hợp;
- Một số bệnh nhân bị bệnh vẩy nến (psoriasis).
- Một số bệnh liên quan đến đáp ứng miễn dịch khác.
Các tác dụng phụ thường gặp khi sử dụng thuốc gồm có:
- Tác dụng độc thận
- Tác dụng độc lên hệ thần kinh
- Tăng huyết áp, rối loạn lipid máu, tăng đường máu, tăng acid uric máu
- Phì đại lợi
- Rậm lông
- Tacrolimus
Thuốc gắn với thụ thể nội bào immunophilin (protein gắn FK-FKBP) tạo
thành phức hợp Tac-FKBP có tác dụng ức chế calcineurin, từ đó giảm tổng hợp IL2 và ức chế hoạt hóa tế bào T. Cơ chế tác dụng tương tự Cyclosporin nhưng gắn với
thụ thể nội bào khác.
Thuốc được chỉ định chủ yếu cho:
- Bệnh nhân ghép tạng, ghép mô trong phác đồ phối hợp;
- Bệnh nhân bị viêm da atopic, bị bệnh vẩy nến (psoriasis) có thể dùng tại
chỗ;
- Một số bệnh liên quan đến đáp ứng miễn dịch khác.
Các tác dụng phụ thường gặp khi sử dụng thuốc gồm có:
- Tác dụng độc thận
- Tác dụng độc lên hệ thần kinh
- Tăng đường máu
- Tăng huyết áp
- Rối loạn tiêu hóa

2. Corticosteroid
Thuốc gắn với thụ thể glucocorticoid và phức hợp tương tác với ADN gây ức
chế gen sao chép của các gen viêm, giảm sản xuất các chất trung gian gây viêm,
giảm sản xuất IL-1, IL-2, interferon, TFN nên có tác dụng chống viêm mạnh. Bên
cạnh đó thuốc có tác dụng làm ổn định màng lysosom.
Thuốc được chỉ định chủ yếu cho:


- Điều trị thải ghép: Corticosteroid là thuốc được lựa chọn đầu tay trong điều
trị chống thải ghép với cả 3 mục tiêu là điều trị dẫn đường (induction), điều trị duy
trì và điều trị thải ghép cấp.
- Các bệnh tự miễn
Các tác dụng phụ thường gặp khi sử dụng thuốc gồm có:
- Ức chế tuyến thượng thận
- Loãng xương
- Tăng huyết áp, tăng đường máu, tăng lipid máu
- Tổn thương đường tiêu hóa
- Đục thủy tinh thể
- Ảnh hưởng tâm thần kinh...
3. Các thuốc độc tế bào-chống chuyển hóa
- Azathioprine
Là tiền chất của thuốc, được chuyển hóa thành 6-mercaptopurin, rồi thành
nucleotide thioguanine. Nucleotide thioguanine tác động lên quá trình tổng hợp
ADN, ức chế con đường tổng hợp purin de novo - là thành phần cần thiết cho quá
trình tăng sinh tế bào lympho, ngăn ngừa sự nhân lên của dòng lympho B và T.
Thuốc được chỉ định chủ yếu cho:
- Một số bệnh tự miễn như Lupus đỏ hệ thống, viêm khớp dạng thấp
- Viêm cầu thận cấp
- Ghép tạng, chủ yếu từ người cho cùng huyết thống
Các tác dụng phụ thường gặp khi sử dụng thuốc gồm có:

- Ức chế tủy xương, giảm bạch cầu
- Độc cho gan
- Độc tính lên đường tiêu hóa
- Mycophenolate mofetil
Thuốc là dẫn xuất bán tổng hợp của acid mycophenolic, có tác dụng ức chế
mạnh quá trình tổng hợp enzyme inosine monophosphate dehydrogenase (IMPDH),
qua đó ức chế tổng hợp purine và ngăn chặn quá trình tăng sinh của tế bào B và T.
Thuốc được chỉ định chủ yếu cho:
- Ghép tạng
- Lupus đỏ hệ thống
Các tác dụng phụ thường gặp khi sử dụng thuốc gồm có:
- Rối loạn tiêu hóa (chủ yếu là tiêu chảy)
- Giảm bạch cầu, hồng cầu (thiếu máu)
- Tăng nguy cơ bị u lymppho và các bệnh ác tính khác
- Tăng nguy cơ nhiễm khuẩn, CMV
- Bệnh não do bạch cầu đa ổ tiến triển
- Cyclophosphamide
Là tiền chất của thuốc, được các enzyme của gan chuyển hóa thành cơ chất
có tác dụng alkyl hóa gây độc đối với quá trình tăng sinh tế bào dạng lympho.


Thuốc có tác dụng lên tế bào B nhiều hơn tế bào T, do vậy ảnh hưởng chủ yếu là
lên đáp ứng miễn dịch đã được thiết lập.
Thuốc được chỉ định chủ yếu cho:
- Điều trị các bệnh tự miễn
- Ghép tạng, mô
- Bất sản dòng hồng cầu do kháng thể
Các tác dụng phụ thường gặp khi sử dụng thuốc gồm có:
- Độc tính lên đường tiêu hóa
- Rụng tóc

- Viêm bàng quang chảy máu
- Mizoribine
Là thuốc chống chuyển hóa có tác dụng ức chế enzyme IMPDH.
Thuốc được chỉ định chủ yếu cho:
- Điều trị một số ung thư
- Ghép tạng (chỉ định chọn lọc)
- Leflunomide
Là chất ức chế tổng hợp pyrimidine, nhờ ức chế dihydroorotate
dehydrogenase; có tác dụng chống tăng sinh mạnh và trong mô hình thực nghiệm
in vivo và in vitro còn có tác dụng chống viêm.
Thuốc được chỉ định chủ yếu cho:
- Viêm khớp dạng thấp
- Viêm khớp do vẩy nến, AS
Các tác dụng phụ thường gặp khi sử dụng thuốc gồm có:
- Tiêu chảy, tăng men gan
- Hói, ban ngoài da
- Tăng huyết áp, đau ngực và nhịp tim bất thường
- Tăng nguy cơ nhiễm khuẩn
- Sirolimus
Thuốc gắn với FKPB12 tạo thành phức hợp gắn với mTOR – một kinase cần
thiết cho sự tiến triển của chu trình tế bào, sự sửa chữa ADN, phiên mã protein, dẫn
đến ức chế sự tăng sinh tế bào T dưới tác dụng của IL-2; đồng thời làm ngừng chu
trình tế bào ở pha G1. Thuốc không ức chế sự sản xuất IL-2 nhưng ngăn chặn đáp
ứng của tế bào T với các cytokin. Bên cạnh đó, thuốc còn có tác dụng ức chế sự
tăng sinh tế bào B và sự sản xuất các immunoglobulin.
Thuốc được chỉ định chủ yếu cho:
- Ghép tạng: thận, tim, tế bào gốc
- Ngăn ngừa bệnh lý mạch máu tạng ghép
- Điều trị tại chỗ viêm mống mắt-viêm võng mạc
Các tác dụng phụ thường gặp khi sử dụng gồm có:

- Tăng lipid máu
- Giảm tiểu cầu, bạch cầu
- Độc gan


- THA
- Rối loạn tiêu hóa
- Chậm lành vết thương
- Bệnh lý mô kẽ của phổi, viêm phổi...
- Làm chậm phục hồi chức năng thận ghép
- Everolimus
Là dẫn xuất của Rapamycin, cơ chế tác dụng tương tự Rapamycin, tuy nhiên
thời gian bán hủy ngắn hơn nhiều.
Thuốc được chỉ định chủ yếu cho ghép tạng và điều trị ung thư thận giai đoạn
muộn.
Tác dụng phụ chủ yếu của thuốc cũng tương tự như Rapamycin.
4. Các kháng thể
Thuốc có tác dụng ức chế miễn dịch nhanh và mạnh, giúp ngăn ngừa thải
ghép cấp.
- Kháng thể kháng tế bào lympho (ALG)/tế bào tuyến ức (ATG)
Là kháng thể đa clon được chiết xuất từ huyết thanh hoặc huyết tương ngựa,
gắn với các thụ thể bề mặt của tế bào T trong hệ tuần hoàn, các tế bào này sẽ bị
thực bào ở gan và lách, khiến số lượng tế bào T giảm, gây giảm miễn dịch qua
trung gian tế bào T và giảm miễn dịch tế bào.
Thuốc được chỉ định chủ yếu trong ghép tủy xương, điều trị thải ghép cấp, thải
ghép không đáp ứng với corticoid.
Các tác dụng phụ chủ yếu khi sử dụng gồm có:
- Giảm bạch cầu, tiểu cầu
- Phản ứng phản vệ, bệnh huyết thanh, sốt, ngứa
- Tăng nguy cơ nhiễm virus, nhiễm trùng cơ hội và các bệnh ác tính

- Muromonab
Là kháng thể đơn clon có nguồn gốc từ chuột nhắt và được sản xuất bằng
công nghệ hybridoma. Thuốc gắn với protein CD3 của tế bào lympho T (vị trí nhận
diện kháng nguyên), ban đầu gây hoạt hóa và giải phóng cytokin thoáng qua, sau
đó làm gián đoạn chức năng tế bào T, cạn kiệt nguồn tế bào T và giảm đáp ứng
miễn dịch.
Thuốc được sử dụng cho điều trị thải ghép cấp trong ghép tạng, đặc biệt thải
ghép cấp không đáp ứng corticoid.
Các tác dụng phụ chủ yếu khi sử dụng gồm có:
- Hội chứng phóng thích cytokin trầm trọng
- Phản ứng phản vệ
- Phù phổi
- Suy thận cấp
- Rối loạn tiêu hóa
- Các dấu hiệu thần kinh trung ương
- Alemtuzumab


Là kháng thể đơn clon được nhân hóa kháng CD52-một protein màng của tế
bào lympho. Thuốc gắn với CD52 của tế bào B và T, hầu hết các tế bào mono, tế
bào đại thực, tế bào diệt tự nhiên, gây ly giải tế bào và làm cạn kiệt các tế bào kéo
dài.
Thuốc được sử dụng chủ yếu trong các bệnh lý bạch cầu dòng lympho mạn,
u lympho dòng tế bào T, và trong điều trị ức chế miễn dịch mở đầu
Các tác dụng phụ chủ yếu khi sử dụng gồm có:
- Tụt huyết áp
- Sốt cao vã mồ hôi
- Khó thở
- Co thắt phế quản
- Rét run và/hoặc phát ban

- Rituximab
Kháng thể đơn clon chimeric kháng CD20, gắn với CD20 trên tế bào B gây
ly giải tế bào B.
Thuốc được sử dụng chủ yếu cho:
- Viêm khớp dạng thấp
- Chống thải ghép trong ghép thận, nhất là khi ghép không cùng nhóm máu
- Một số bệnh tự miễn
Các tác dụng phụ chủ yếu khi sử dụng gồm có:
- Phản ứng tăng mẫn cảm
- Hội chứng tiêu khối u gây suy thận cấp
- Tăng nguy cơ nhiễm trùng
- Basiliximab
Kháng thể gắn thụ thể IL-2 của tế bào T gây ức chế IL-2, làm cạn kiệt tế bào
T và ức chế sự hoạt hóa tế bào T dưới tác dụng của IL-2.
Thuốc được chỉ định chủ yếu cho điều trị ức chế miễn dịch mở đường trong ghép
tạng (thận, tim)
Các tác dụng phụ chủ yếu khi sử dụng gồm có:
- Phản ứng tăng mẫn cảm (hiếm gặp)
- Rối loạn tiêu hóa
- Belatacept
Là protein kết hợp phần B7 của phân tử CTLA-4 với vùng Fc của IgG. Khi
gắn với B7 trên tế bào T, thuốc sẽ ngăn ngừa tín hiệu của CD28 và tín hiệu số 2.
Thuốc được chỉ định chủ yếu cho điều trị ức chế miễn dịch mở đường trong
ghép thận.
- Fingolimod/FTY720
Là chất đối kháng của thụ thể sphingosine-1-phosphate trên các tế bào
lympho, khiến các tế bào lympho tập trung vào các mô/hạch lympho và không đi ra
máu ngoại vi, gây giảm bạch cầu lympho.
Thuốc được chỉ định chủ yếu cho điều trị ức chế miễn dịch mở đường trong
ghép thận, xơ hóa lan tỏa rải rác

Các tác dụng phụ chủ yếu khi sử dụng bao gồm:
- Nhịp chậm tim sau liều đầu, có thể nặng lên nếu gây mê toàn thân và sử
dụng beta-blockers; rối loạn tiêu hóa,men gan tăng
- Nôn, buồn nôn, rối loạn tiêu hóa, tăng men gan, tăng nguy cơ bị nhiễm
trùng, ung thư da...
ỨC CHẾ MIỄN DỊCH SAU GHÉP

Ức chế đáp ứng miễn dịch đối với các kháng nguyên lạ trên tạng ghép là một
mục tiêu điều trị hàng đầu của ghép tạng lâm sàng đặc biệt ở giai đoạn sớm sau
phẫu thuật. Người ta có thể đạt được điều này nhờ vào:
- Làm cạn kiệt tế bào lympho: làm cạn kiệt các tế bào lympho rồi phục hồi
lại khi có kháng nguyên lạ nhằm tạo ra sự không đáp ứng với kháng nguyên trong
giai đoạn phục hồi. Chiến lược này có thể dẫn đến biến chứng do gây ra tình trạng
suy giảm miễn dịch rất nặng. Sự phục hồi có thể không hoàn toàn.
- Làm tổn thương cấu trúc mô lympho: cấu trúc hệ lympho không đầy đủ
khiến cơ thể không nhận diện được các kháng nguyên và không có được đáp ứng
miễn dịch đầy đủ.
- Thu gom hoặc làm thay đổi sự di chuyển của tế bào lympho: các tế bào
trình diện kháng nguyên di chuyển tới mô lympho để hoạt hóa đáp ứng miễn dịch,
các tế bào lympho đã được hoạt hóa cần phải di chuyển tới vị trí tạng ghép để gây
đào thải. Sự di chuyển tế bào lympho là điều kiện tiên quyết cho đáp ứng miễn dịch
bình thường. Tác động đến sự di chuyển của tế bào lympho có thể là một thành tố
hoạt động của nhiều thuốc ức chế miễn dịch.
- Thay đổi chức năng của tế bào lympho: tThay đổi chức năng tế bào lympho
là cơ chế tác dụng chủ yếu của các thuốc ức chế miễn dịch duy trì đang được sử
dụng hiện nay. Các vị trí tác dụng của thuốc ức chế miễn dịch lên chức năng tế bào
lympho gồm có CD3 (anti-CD3), calcineurin (ức chế calcineurin, ví dụ tacrolimus
và cyclosporin), thay đổi sự sao chép gen cytokin (ví dụ glucocorticoid), các thụ thể

có ái lực cao của tế bào T (ví dụ anti-CD25), kinase thiết yếu (đích rapamycinTOR), và tổng hợp purin de novo của các nucleotide (ví dụ mecophenolate mofetil).
Các thuốc ức chế miễn dịch, ngoài những tác dụng phụ đặc trưng cho từng
nhóm, nhìn chung đều làm tăng nguy cơ nhiễm trùng và bị bệnh ác tính khi phải sử
dụng dài hạn. Bên cạnh đó, các thuốc này còn có một số độc tính không miễn dịch
khi tác dụng lên các mô không miễn dịch. Việc sử dụng các thuốc ức chế miễn dịch
luôn cần sự xem xét tỉ mỉ để cân bằng lợi ích và nguy cơ.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Wekerle T, Kurtz J, Ito H, et al. Allogeneic bone marrow transplantation
with costimulatory blockade induces macrochimerism and tolerance without
cytoreductive host treatment. Nature Medicine. 2000;6:464-469.
2. Schwartz R, Dameshek W. Drug-induced immunological tolerance. Nature.
1959;183:1682-1683.


3. Green CJ, Allison AC. Extensive prolongation of rabbit kidney allograft
survival after short-term cyclosporin A treatment. Lancet. 1978;1:1182-1183.
4. Pearson TC, Alexander DZ, Winn KJ, Linsley PS, Lowry RP, Larsen
CP. Transplantation tolerance induced by CTLA4-Ig. Transplantation.
1994;57:1701-1706.
5. Kirk AD, Harlan DM, Armstrong NN, Davis TA, Dong Y, Gray GS,
Hong X, Thomas D, Fechner JH, Jr., Knechtle SJ. CTLA4-Ig and antiCD40 ligand prevent renal allograft rejection in primates. Proc Natl Acad Sci
USA. 1997;94:8789-8794.
6. Starzl TE, Demetris AJ, Murase N, Trucco M, Thomson AW, Rao AS.
The lost chord: microchimerism and allograft survival. Immunol Today.
1996;17:577-584.
7. Lakkis FG, Arakelov A, Konieczny BT, Inoue Y. Immunologic 'ignorance'
of vascularized organ transplants in the absence of secondary lymphoid
tissue. Nature Medicine. 2000;6:686-688.
8. Karin M. New twists in gene regulation by glucocorticoid receptor: is DNA
binding dispensable? Cell. 1998;93:487-490.

9. Elion GB, Hitchings GH. Metabolic basis for the actions of analogs of
purines and pyrimidines [review]. Adv Chemother. 1965;2:91-177.
10.Calne RY. The rejection of renal homografts inhibition in dogs by 6mercaptopurine. Lancet. 1960;February 20:417-418.
11.Strom T. T cells are dying to accept transplants. Program and abstracts of
Transplant 2000: First Joint Annual Meeting of the American Society of
Transplant Surgeons and the American Society of Transplantation. Session:
Molecular Mechanisms of Immunosuppressive Drugs and Their Importance
in Optimal Clinical Outcomes May 13-17, 2000; Chicago, Ilinois.
12.Shi Y, Sahai BM, Green DR. Cyclosporin A inhibits activation-induced cell
death in T-cell hybridomas and thymocytes. Nature. 1989;339:625-626.
13.Hao L, Calcinaro F, Lafferty KL, Allison AC, Eugui EM. Tolerance
induction in adult mice: cyclosporine inhibits RS-61443-induced tolerance.
Transplant Proc. 1991;23:733-734.
14.Li Y, Li XC, Zheng XX, Wells AD, Turka LA, Strom TB. Blocking both
signal 1 and signal 2 of T-cell activation prevents apoptosis of alloreactive T
cells and induction of peripheral allograft tolerance. Nature Medicine.
1999;5:1298-1302.
15.Andejelic S, Khanna A, Suthanthiran M, Nikolic-Zugic J. Intracellular
Ca2+ elevation and cyclosporin A synergistically induce TGF-_1-mediated
apoptosis in lymphocytes. J Immunol. 1997;158:2527-2534.
16.Wells AD, Li XC, Li Y, Walsh MC, Zheng XX, Wu Z, Nunez G, Tang A,
Sayegh M, Hancock WW, et al. Requirement for T-cell apoptosis in the
induction of peripheral transplantation tolerance. Nature Medicine.
1999;5:1303-1307.


17.Li XC, Li Y, Dodge I, Wells AD, Zheng XX, Turka LA, Strom TB.
Induction of allograft tolerance in the absence of Fas-mediated apoptosis. J
Immunol. 1999;163:2500-2507.
18.Groth CG, Backman L, Morales JM, et al. Sirolimus (rapamycin)-based

therapy in human renal transplantation: similar efficacy and different toxicity
compared with cyclosporine. Sirolimus European Renal Transplant Study
Group. Transplantation. 1999;67:1036-1042.
19.Gaston RS. A comparative overview of pivotal clinical trials for CsA, MMF
and sirolimus. Program and abstracts of Transplant 2000: First Joint Annual
Meeting of the American Society of Transplant Surgeons and the American
Society of Transplantation. Session: Molecular Mechanisms of
Immunosuppressive Drugs and Their Importance in Optimal Clinical
Outcomes May 13-17, 2000; Chicago, Ilinois.
20.Ojo AO, Meier-Kriesche HU, Hanson JA, et al. Mycophenolate mofetil
reduces late renal allograft loss independent of acute rejection.
Transplantation. 2000;69:2405-2409.
21.Hariharan S, Johnson CP, Bresnahan BA, Taranto SE, McIntosh MJ,
Stablein D. Improved graft survival after renal transplantation in the United
States, 1988 to 1996. N Engl J Med. 2000;342:605-612.
22.European FK506 Multicentre Liver Study Group. Randomised trial
comparing tacrolimus (FK506) and cyclosporin in prevention of liver
allograft rejection. Lancet. 1994;344:423-8.
23.Mayer AD, Dmitrewski J, Squifflet J-P, et al. Multicenter randomized trial
comparing tacrolimus (FK506) and cyclosporine in the prevention of renal
allograft rejection. A report of the European Tacrolimus Multicenter Renal
Study Group. Transplantation. 1997;64:436-43.
24.Miller C, Williams R, U.S. and European Multicenter FK506 Liver Study
Groups. Tacrolimus in primary liver transplantation: combined two-year
experience in the U.S. and Europe. [Abstract] 15th Ann ASTP Mtg 1996;126.
25.Pirsch JD, Miller J, Deierhoi MH, Vincenti F, Filo RS, FK506 Kidney
Transplant Study Group. A comparison of tacrolimus (FK506) and
cyclosporine for immunosuppression after cadaveric renal transplantation.
Transplantation. 1997;63:977-83.
26.The U.S. Multicenter FK506 Liver Study Group. A comparison of

tacrolimus (FK 506) and cyclosporine for immunosuppression in liver
transplantation. N Engl J Med. 1994;331:1110-1115.
27.Solez K, Vincenti F, Filo RS. Histopathologic findings from 2-year protocol
biopsies from a U.S. multicenter kidney transplant trial comparing tacrolimus
versus cyclosporine. A report of the FK506 Transplant Study Group.
Transplantation. 1998;66:1736-1740.


28.European Mycophenolate Mofetil Study Group. Placebo-controlled study
of mycophenolate mofetil combined with cyclosporin and corticosteroids for
prevention of acute rejection. Lancet. 1995;345:1321-1325.
29.U.S. Renal Transplant Mycophenolate Mofetil Study Group, Sollinger
HW. Mycophenolate mofetil for the prevention of acute rejection in primary
cadaveric renal allograft recipients. Transplantation. 1995;60:225-232.
30.Tricontinental Mycophenolate Mofetil Renal Transplantation Study
Group. A blinded, randomized clinical trial of mycophenolate mofetil for the
prevention of acute rejection in cadaveric renal transplantation.
Transplantation. 1996;61:1029-1037.
31.Halloran PF, Mathew T, Tomlanovich S, Groth C, Hooftman L, Barker
C, The International Mycophenolate Mofetil Renal Transplant Study Groups.
Mycophenolate mofetil in renal allograft recipients: a pooled efficacy
analysis of three randomized, double-blind, clinical studies in prevention of
rejection. Transplantation. 1997;63:39-47.
32.European Mycophenolate Mofetil Cooperative Study Group.
Mycophenolate mofetil in renal transplantation: 3-year results from the
placebo-controlled trial. Transplantation. 1999;68:391-396.
33.Pescovitz MD, Mycophenolate Mofetil Acute Renal Rejection Study
Group. Mycophenolate mofetil for the treatment of renal transplant
rejection: 3 year follow-up. Transplantation. 1999;67:S238 (Abstract 929).
34.Kobashigawa J, Miller L, Renlund D, et al. A randomized activecontrolled trial of mycophenolate mofetil in heart transplant recipients.

Transplantation. 1998;66:507-515.
35.The Mycophenolate Mofetil Renal Refractory Rejection Study Group.
Rescue therapy with mycophenolate mofetil. Clin Transplantation.
1996;10:131-135.
36.Kahan BD, for the Rapamune US Study Group. Efficacy of sirolimus
compared with azathioprine for reduction of acute renal allograft rejection: a
randomised multicentre study. Lancet. 2000;356:194-202.
37.McAlister VC, Gao Z, Peltekian K, Domingues J, Mahalati K,
MacDonald AS. Sirolimus-tacrolimus combination immunosuppression
[letter]. Lancet. 2000;355:376-377.
38.Vincenti F. Clinical consequences of IL-2 receptor blockade. Program and
abstracts of Transplant 2000: First Joint Annual Meeting of the American
Society of Transplant Surgeons and the American Society of Transplantation.
Session: Molecular Mechanisms of Immunosuppressive Drugs and Their
Importance in Optimal Clinical Outcomes May 13-17, 2000; Chicago,
Ilinois.
39.Deierhoi MH, Sollinger HW, Diethelm AG, Belzer FO, Kauffman RS.
One-year follow-up results of a phase I trial of mycophenolate mofetil


(RS61443) in cadaveric renal transplantation. Transplant Proc.1993;25:6934.
40.Shapiro AMJ, Lakey JRT, Ryan EA, et al. Islet transplantation in seven
patients with Type 1 diabetes mellitus using a glucocorticoid-free
immunosuppressive regimen. N Engl J Med. 2000;343:230-238.
41.Morris RE. New data on immunosuppressive mechanisms in vivo. Program
and abstracts of Transplant 2000: First Joint Annual Meeting of the American
Society of Transplant Surgeons and the American Society of Transplantation.
Session: Molecular Mechanisms of Immunosuppressive Drugs and Their
Importance in Optimal Clinical Outcomes May 13-17, 2000; Chicago,
Ilinois.

42.Land W. Future clinical directions in transplantation. Program and abstracts
of Transplant 2000: First Joint Annual Meeting of the American Society of
Transplant Surgeons and the American Society of Transplantation. Session:
Molecular Mechanisms of Immunosuppressive Drugs and Their Importance
in Optimal Clinical Outcomes May 13-17, 2000; Chicago, Ilinois.
43.Zanker B, Schneeberger H, Rothenpieler U, et al. Mycophenolate mofetilbased, cyclosporine-free induction and maintenance immunosuppression.
First-3-months analysis of efficacy and safety in two cohorts of renal
allograft recipients. Transplantation. 1998;66:44-49.
44.Grinyo JM, Gil-Vernet S, Seron D, et al. Primary immunosuppression with
mycophenolate mofetil and antithymocyte globulin for kidney transplant
recipients of a suboptimal graft. Nephrol Dial Transplant. 1998;13:26012604.