Kháng sinh trị ký sinh trùng nấm

NGHIÊN CỨU ĐIỀU CHẾ
VIÊN BAO PHIM METRONIDAZOL 250 MG
PHÓNG THÍCH TẠI KẾT TRÀNG
BÁO CÁO VIÊN: PHẠM THỊ TỐ QUYÊN

1


METRONIDAZOL

2


CƠ CHẾ PHÓNG THÍCH HOẠT CHẤT
• Màng bao hòa
tan ở pH cao tại
kết tràng

• Màng polyme
vỡ dưới áp
suất kết tràng

pH

Thời
gian

Áp
suất

Vi sinh

vật

• Trì hoãn thời
điểm phóng
thích hoạt chất

•Prodrug/polyme
bị lên men bởi VSV
đường ruột

3


Phương pháp nghiên cứu

Viên nhân

• Phương pháp xát hạt ướt
• Viên cứng, hòa tan nhanh

Màng bao

• pH hòa tan
• Độ dày lớp bao

Thử nghiệm
In vitro

• Acid uptake
• Độ hòa tan

4


Nguyên liệu

R1, R3 = CH3
R2 = H
R4 = CH3

L100: pH ≥ 6
S100: pH ≥ 7

5


Thử nghiệm độ hòa tan

Thời điểm lấy mẫu

Bước sóng đo

Giới hạn hòa tan

(phút)

(nm)

(%)

HCl 0,1N

120

278

≤5

pH 4,5

60

pH 6,8

30; 60; 90; 120

pH 7,4

30

Môi trường

≤10
320

≤ 25
≥ 85

6

VIÊN NHÂN
➢ Hình dạng viên: viên tròn, hai mặt khum, trơn, đường kính 10 mm
➢ Cỡ lô 1.000 viên, khối lượng viên 400 mg
➢ Phương pháp: xát hạt ướt
THÀNH PHẦN
Metronidazol

KHỐI LƯỢNG (mg)
250

TỶ LỆ (%)
62,5

Tá dược độn
Tá dược dính
Tá dược trơn bóng

Vừa đủ
Vừa đủ
4

Vừa đủ
Vừa đủ
1

Tổng cộng

400

100

7


Viên nhân
Nguyên liệu

Khối lượng (mg)
NC-01

NC-02

NC-03

NC-04

Metronidazol

250

250

250

250

Lactose

42

84

84

43

MCC

84

42

-

-

-

-

42

87

PVP K30

20

20

20

16

Magnesi stearat

4

4

4

4

400

400

400

400

Tinh bột bắp

Tổng cộng

8

MÀNG BAO
Kiểm tra cơ lý

Độ ẩm cốm (%)

Độ cứng viên (kP)
Độ mài mòn (%)
Độ rã (phút)

NC-01 NC-02 NC-03 NC-04
□ 21,75% tinh bột bắp
2,01
2,34
2,58
3,02
□ 10,75% lactose

4

5

0,36

0,2

10

16

Thành phần

Chỉ tiêu

5 PVP 7,2
□ 4%
0,15stearat
□0,18
1% magnesi
6

3

9


Kiểm nghiệm viên nhân
Chỉ tiêu

Cảm quan

Kết quả

Viên tròn, hai mặt khum

Đồng đều khối lượng (mg)

Đường kính (mm)
Viên

Độ cứng (kP)

nhân

Độ mài mòn (%)

0,16

Độ rã (phút)

3-4

Định lượng (%)

99,5

Độ hòa tan (%)

100,6

7,5 - 8,2

10


MÀNG BAO
KHẢO SÁT POLYME VÀ CHẤT HÓA DẺO

Thành phần

Khối lượng (g)

T1

T2

T3

T4

T5

T6

Eudragit L100

62,5

62,5

62,5

-

-

-

Eudragit S100

-

-

-

62,5

62,5

62,5

6,25

-

-

6,25

-

-

PEG 6000

-

6,25

-

-

6,25

-

Tween 80

-

-

6,25

-

-

6,25

TEC

Talc

31,25

Aceton

342,9

Isopropanol

514,2

Nước

42,9

Tổng

1.000

1.000

1.000 1.000 1.000 1.000

11


Chỉ số acid uptake
9

8,0 %

HCl 0,1 N

pH 4,5

Chỉ số acid uptake (%)

8
7

1.5

6

1.9
1.4

3.8

5

2.7

4
3

1.7
5.9

5.6

6.1

2
2.8

1

3.4

3.9

T5

T6

0
T1

T2

T3
T4
Công thức lớp bao

12


Độ hòa tan
pH 6,8 , 99
pH 6,8 ; 15

pH 6,8 , 99

100

% hoạt chất hòa tan

pH 7,4 ; 79
pH 7,4 ; 64

80
pH 6,8 , 99

pH 7,4 , 61

60

pH 6,8 ; 12

40

T6
T5
T4

pH 6,8 , 11

20

T3
T2

00

HCl 0,1N

T1

pH 4,5

pH 6,8

pH 7,4

Môi trường thử nghiệm
T1

T2

T3

T4

T5

T6

13


Nhận xét
 YÊU CẦU:
-

Q1: ≤ 5%

-

Q2: ≤ 10%

-

Q1: ≤ 25%

-

Q1: ≥ 85%

 HƯỚNG GIẢI QUYẾT
-

Phối hợp polymer

-

Thay đổi tỷ lệ tăng trọng

14


Phối hợp polyme

Thành phần

Tăng trọng

Tỷ lệ L100-S100
80:20

60:40

40:60

20:80

6%

F1

F4

F7

F10

8%

F2

F5

F8

F11

10%

F3

F6

F9

F12

15


Acid uptake
8,5%

9

HCl 0,1N

Chỉ số acid uptake (%)

8

pH 4,5

7
6

1.8

5
4

1.6

2.1
2.4

3
2

3.5

2.4

2.9

3.5

3.6

2.6

2.3

2.3

F10

F11

F12

3.6

4.8

4.7
3.6

5.9

1.2

3.7

1

2.1

2.2

F3

F4

2.7

2.4

2

F8

F9

0
F1

F2

F5

F6

F7

Công thức lớp bao

16


Độ hòa tan
Độ hòa tan (%)
Mẫu viên

pH 6,8

pH 7,4

30 phút

60 phút

90 phút

120 phút

30 phút

F1

10,7 ± 4,5

50,8 ± 8,3

92,7 ± 2,1

-

-

F2

6,5 ± 3,6

42,7 ± 5,8

87,9 ± 5,6

-

-

F3

1,5 ± 1,0

30,5 ± 5,0

51,2 ± 5,8

93,3 ± 2,8

-

F4

6,7 ± 2,9

31,9 ± 5,0

88.4 ± 6,2

90,3 ± 3,1

-

F5

2,8 ± 1,9

11,7 ± 4,9

28,5 ± 3,6

74,8 ± 5,2

-

F6

0,7 ± 0,4

1,5 ± 0,3

12,7 ± 2,0

46,8 ± 7,8

97,4 ± 1,3

F7

1,2 ± 0,5

4,6 ± 1,1

44,1 ± 5,3

81,3 ± 6,2

99,8 ± 0,7

F8

0,1 ± 0,0

0,1 ± 0,0

1,9 ± 0,3

5,1 ± 1,1

79,0 ± 8,8

F9

0,1 ± 0,0

0,1 ± 0,0

0,1 ± 0,0

4,8 ± 1,1

55,3 ± 3,2

F10

0,2 ± 0,0

0,3 ± 0,1

9,9 ± 0,2

18,6 ± 2,0

75,4 ± 4,0

F11

0,1 ± 0,0

0,1 ± 0,0

1,2 ± 0,2

2,7 ± 0,5

48,7 ± 4,4

F12

0,2 ± 0,1

0,3 ± 0,0

1,5 ± 0,2

3,9 ± 0,7

42,1 ± 2,7

17


Độ hòa tan
Tăng trọng 6%

% hoạt chất phóng thích

120
100

F1 (80:20)

F4 (60:40)

F7 (40:60)

F10 (20:80)

100
99.8
90.3

80
81.3

75.4

60
40
20

18.6

0
0

30

60

90

Thời điểm lấy mẫu (phút)

120

150

18


Phối hợp polyme

Thành phần

Tăng trọng

Tỷ lệ L100-S100
80:20

60:40

40:60

20:80

6%

F1

F4

F7

F10

8%

F2

F5

F8

F11

10%

F3

F6

F9

F12

19


Độ hòa tan
 Tỷ lệ L100-S100 (80:20)
120

100

% hoạt chất hòa tan

100

93.3

80
60

F2 (8%)

40

F3 (10%)

20
0
0

30

60

90

Thời điểm lấy mẫu (phút)

120

150

20


Phối hợp polyme

Thành phần

Tăng trọng

Tỷ lệ L100-S100
80:20

60:40

40:60

20:80

6%

F1

F4

F7

F10

8%

F2

F5

F8

F11

10%

F3

F6

F9

F12

21


Độ hòa tan
Tỷ lệ L100-S100 (20:80)
60
48.7

% hoạt chất hòa tan

50

F11 (8%)

F12 (10%)
42.1

40
30
20

10
0
0

30

60
90
Thời điểm lấy mẫu (phút)

120

150

22


Phối hợp polyme

Thành phần

Tăng trọng

Tỷ lệ L100-S100
80:20

60:40

40:60

20:80

6%

F1

F4

F7

F10

8%

F2

F5

F8

F11

10%

F3

F6

F9

F12

23


Độ hòa tan

120
97.4
97.4
100

74.8

80

79

60

55.3

40

46.8
46.8
20
5.1

0

0

30

60
F5

90
F6

F8

120

4.8
150

F9

24


Phối hợp polyme

Thành phần

Tăng trọng

Tỷ lệ L100-S100
80:20

60:40

40:60

20:80

6%

F1

F4

F7

F10

8%

F2

F5

F8

F11

10%

F3

F6

F9

F12

25