Xác định các thông số dược động học quần thể của vancomycin truyền tĩnh mạch liên tục trên bệnh nhân ICU

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

HỒ TRỌNG TOÀN

XÁC ĐỊNH CÁC THÔNG SỐ DƯỢC
ĐỘNG HỌC QUẦN THỂ CỦA
VANCOMYCIN TRUYỀN TĨNH MẠCH
LIÊN TỤC TRÊN BỆNH NHÂN ICU
LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI 2018


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

HỒ TRỌNG TOÀN

XÁC ĐỊNH CÁC THÔNG SỐ DƯỢC
ĐỘNG HỌC QUẦN THỂ CỦA
VANCOMYCIN TRUYỀN TĨNH MẠCH
LIÊN TỤC TRÊN BỆNH NHÂN ICU
LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

CHUYÊN NGHÀNH DƯỢC LÝ DƯỢC LÂM SÀNG
MÃ SỐ 8720205

Người hướng dẫn khoa học
1. TS.Vũ Đình Hòa
2. PGS.TS. Đào Xuân Cơ

HÀ NỘI 2018


LỜI CẢM ƠN
Trước hết, tôi muốn bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới hai
người Thầy: PGS. TS. Nguyễn Hoàng Anh và TS. Vũ Đình Hòa là những
người đã trực tiếp hướng dẫn, chỉ bảo tận tình và động viên tôi trong suốt quá
trình thực hiện và hoàn thành luận văn này.
Tôi xin trân trọng cảm ơn PGS. TS. Đào Xuân Cơ – Phó Trưởng khoa
Hồi sức tích cực – Bệnh viện Bạch Mai đã hướng dẫn những kiến thức thực
hành trên lâm sàng và quan tâm giúp đỡ trong quá trình thực hiện khóa luận.
Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến ThS. DS. Đỗ Thị Hồng Gấm, DS.
Trần Duy Anh là những người đã trực tiếp tham gia và góp rất nhiều công sức
trong nghiên cứu này của tôi.
Tôi xin chân thành cảm ơn GS. TS. Nguyễn Gia Bình cùng tập thể bác
sỹ, điều dưỡng khoa Hồi sức tích cực Bệnh viện Bạch Mai đã hết lòng ủng hộ,
hỗ trợ giúp đỡ chúng tôi trong quá trình thực hiện nghiên cứu này.
Tôi xin cảm ơn DSCK II. Lương Quốc Tuấn và các đồng nghiệp tại
Khoa Dược Bệnh viện Hữu nghị đa khoa Nghệ An đã tạo điều kiện thuận
cũng như giúp đỡ, động viên để tôi có thể hoàn thành khóa học cũng như luận
văn này.
Cuối cùng, tôi dành lời cảm ơn đến gia đình tôi, vợ và con tôi cùng những
người bạn đã luôn là nguồn động lực, hỗ trợ và tiếp sức cho tôi suốt quá trình

học tập và thực hiện luận văn này.
Hà nội, ngày 4 tháng 4 năm 2018
Học viên

Hồ Trọng Toàn


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ ................................................................................................ 1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN ......................................................................... 3
1.1. Đặc tính dược động học và dược lực học cơ bản của vancomycin .......... 3
1.1.1. Dược động học ...................................................................................... 3
1.1.2. Dược lực học ......................................................................................... 3
1.2. Cơ sở thiết kế chế độ liều vancomycin hiện nay ...................................... 5
1.3. Những khó khăn trong thiết kế chế độ liều vancomycin .......................... 6
1.4. Cải tiến chế độ liều từ tiếp cận từ dược động học quần thể ..................... 7
1.5. Các khái niệm cơ bản về dược động học .................................................. 9
1.5.1. Mô hình dược động học quần thể .......................................................... 9
1.5.2. Phương pháp mô hình hóa ảnh hưởng hỗn hợp phi tuyến tính ........... 10
1.5.3. Cấu trúc mô hình dược động học quần thể.......................................... 12
1.6. Phương pháp xây dựng mô hình dược động học quần thể ..................... 13
1.6.1. Các bước cơ bản xây dựng mô hình .................................................... 13
1.6.2. Căn cứ lựa chọn mô hình..................................................................... 14
1.6.3. Thẩm định mô hình ............................................................................. 17
1.7. Tổng quan các nghiên cứu mô hình dược động học quần thể của
vancomycin trên bệnh nhân ICU .................................................................. 17
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...... 21
2.1. Đối tượng nghiên cứu ............................................................................. 21
2.2. Phương pháp nghiên cứu ........................................................................ 22
2.2.1. Quy trình nghiên cứu ........................................................................... 22

2.2.2. Thu thập dữ liệu từ bệnh nhân ............................................................. 23
2.2.3. Chuẩn hóa dữ liệu ................................................................................ 24
2.2.4. Phân tích dữ liệu và xây dựng mô hình dược động học ...................... 24
2.3. Mô phỏng các chế độ liều khác nhau ..................................................... 26
CHƯƠNG 3 : KẾT QUẢ ............................................................................ 28
3.1. Xây dựng mô hình dược động học cơ bản ............................................. 28


3.1.1. Đặc điểm dữ liệu.................................................................................. 28
3.1.2. Khảo sát mô hình dược động học cấu trúc và đặc điểm phân phối của
thông số mô hình ........................................................................................... 29
3.1.3. Khớp mô hình thống kê mô tả sai số dự đoán ..................................... 30
3.1.4. Mô hình dược động học cơ bản ........................................................... 31
3.2. Kết quả xây dựng mô hình có yếu tố dự đoán ........................................ 33
3.3. Kết quả mô phỏng với các chế độ liều khác nhau .................................. 39
CHƯƠNG 4 : BÀN LUẬN ......................................................................... 43
4.1. Bàn luận về vấn đề nghiên cứu ............................................................... 43
4.2. Bàn luận về phương pháp nghiên cứu .................................................... 43
4.3. Bàn luận về mô hình dược động học cơ bản .......................................... 45
4.4.Bàn luận về việc lựa chọn các yếu tố để khảo sát xây dựng mô hình .... 47
4.5. Bàn luận về mô hình dược động cuối cùng ............................................ 48
4.5.1. Bàn luận về các thông số mô hình ....................................................... 48
Về thể tích phân bố ....................................................................................... 48
Về độ thanh thải của vancomycin ................................................................. 49
4.5.2. Bàn luận về tố yếu dự đoán cho thông số mô hình ............................. 50
4.6. Bàn luận về kết quả mô phỏng các chế độ liều khác nhau ..................... 53
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .................................................................... 56
TÀI LIỆU THAM KHẢO .......................................................................... 58

DANH MỤC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT
Đơn vị điều trị tích cực (Intensive care unit)
Tụ cầu vàng kháng methicillin (Methicillin resistant
MRSA
Staphylococcus aureus)
Tụ cầu vàng nhạy cảm trung gian với vancomycin (VancomycinVISA
intermediate Staphylococcus aureus)
Tụ cầu vàng kháng vancomycin (Vancomycin resistant
VRSA
Staphylococcus aureus)
MIC
Nồng độ ức chế tối thiểu (Minimum inhibitory concentration)
MBC
Nồng độ diệt khuẩn tối thiểu (Minimum bactericidal concentration)
PK
Dược động học (Pharmacokinetics)
PD
Dược lực học (Pharmacodynamics)
AUC
Diện tích dưới đường cong (Area under the curve)
TDM
Giám sát nồng độ thuốc trong máu (Therapeutic drug monitoring)
Ctrough
Nồng độ đáy (Trough concentration)
Clvan
Độ thanh thải vancomycin (Vancomycin clearance)
V1
Thể tích ngăn trung tâm (Volume of center compartment)
V2
Thể tích ngăn ngoại vi (Volume of peripheral compartment)

Clcr
Độ thanh thải creatinin (Creatinin clearance)
BSV
Biến thiên giữa các cá thể (Between subject variability)
IOV
Biến thiên giữa các lần đo (Inter occasion variability)
BOV
Biến thiên giữa các lần đo (Inter occasion variability)
RUV
Sai số không giải thích được (Residual unexplained variability)
Kel
Hằng số tốc độ thải trừ
Cpred
Nồng độ dự đoán (prediction concentration)
Cobs
Nồng độ quan sát được (observation concentration)
LRT
Likehood ratio test
LL
Log likelihood
AIC
Điểm Akaike information criterion
BIC
Điểm Bayesian information criterion
SOFA Thang điểm SOFA (Sepsis-related Organ Failure Assessment)
Thang điểm APACHE (Acute Physiology and Chronic Health
APACHE
Evaluation)
CLSI
Viện Chuẩn thức lâm sàng và xét nghiệm Hoa Kì

ECMO Phương pháp trao đổi khí qua màng ngoài cơ thể
ICU


DANH MỤC BẢNG
Tên bảng
Bảng 1.1: Tóm tắt các nghiên cứu về dược động học quần thể của
vancomycin trên bệnh nhân nặng
Bảng 3.1 : Tóm tắt đặc điểm của bệnh nhân trong nghiên cứu

Trang
19
28

Bảng 3.2: Kết quả khớp mô hình dược động học cấu trúc

29

Bảng 3.3: Kết quả đánh giá các mô hình mô tả sai số dự đoán

31

Bảng 3.4: Các thông số ước tính của mô hình dược động học cơ bản

31

Bảng 3.5: Các yếu tố dự đoán có ý nghĩa cho các thông số mô hình

34

Bảng 3.6: Kết quả khảo sát mô hình có 2 yếu tố dự đoán

35

Bảng 3.7: Thông số ước tính của mô hình dược động học cuối

37

Bảng 3.8: Kết quả mô phỏng các chế độ liều nạp

40

Bảng 3.9: Kết quả mô phỏng các mức tăng liều duy trì

41

Bảng 3.10: Quy đổi mức tăng liều nạp và liều duy trì

41

Bảng 3.11: Kết quả mô phỏng chế độ kết hợp tăng liều nạp và duy
trì

42


DANH MỤC HÌNH VẼ
Tên hình

Trang

Hình 1.1: Sơ đồ mô hình dược động học 2 ngăn

10

Hình 2.1: Tóm tắt quy trình nghiên cứu

22

Hình 3.1: Khớp nồng độ dự đoán – nồng độ quan sát của mô hình cơ

32

bản
Hình 3.2 Biểu đồ IWRES theo thời gian MH2.3

33

Hình 3.3 Biểu đồ IWRES theo nồng độ dự đoán MH2.3

33

Hình 3.4: Tương quan giữa yếu tố dự đoán và thông số mô hình

36

Hình 3.5: Khớp nồng độ dự đoán – nồng độ quan sát của mô hình cuối

38

Hình 3.6: Biểu đồ IWRES theo thời gian MH2.7

39

Hình 3.7: Biểu đồ IWRES theo nồng độ dự đoán MH2.7

40

Hình 3.8: Ảnh hưởng của tăng liều nạp và liều duy trì lên tỷ lệ bệnh

42

nhân đạt đích


ĐẶT VẤN ĐỀ
Nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn là biến chứng nhiễm khuẩn xảy
ra thường xuyên ở bệnh nhân hồi sức tích cực (ICU) trong đó Staphylococcus
aureus kháng methicillin (MRSA) là một trong những tác nhân gây bệnh thường
gặp. Theo thống kê nhiễm khuẩn do MRSA gây ra chiếm tới hơn 10% số ca dẫn
tới shock nhiễm khuẩn[43].
Sau gần 60 năm đưa vào sử dụng, vancomycin vẫn là lựa chọn hàng đầu
trong điều trị nhiễm khuẩn do MRSA gây ra. Vancomycin là kháng sinh có hoạt
tính phụ thuộc thời gian trong đó tỷ lệ AUC0-24/MIC là thông số dược động họcdược lực học (PK/PD) phản ánh hiệu lực diệt khuẩn của thuốc. Các nghiên cứu
cho thấy tỷ lệ AUC0-24/MIC≥400 là đích PK/PD cần đạt được để có thể đảm bảo
hiệu quả điều trị[21], [36].
Trong nhiều năm nay, truyền tĩnh mạch ngắt quãng vancomycin là chế độ
liều thực hành quy ước được áp dụng. Với sự giảm nhạy cảm của vi khuẩn với
kháng sinh vancomycin, nhu cầu cân nhắc tăng liều để đạt được mục tiêu dược
động học đã được đặt ra. Tuy nhiên kết quả từ nhiều nghiên cứu ghi nhận có sự

gia tăng biến cố bất lợi trên thận khi sử dụng liều cao vancomycin truyền tĩnh
mạch ngắt quãng [26], [40]. Gần đây, chế độ truyền tĩnh mạch liên tục bắt đầu
được đưa vào nghiên cứu và sử dụng do chứng minh ưu điểm so với cách dùng
cũ. So sánh với chế độ truyền ngắt quãng, truyền tĩnh mạch liên tục được cho là
có chi phí thấp hơn, thuận tiện hơn trong quá trình giám sát nồng độ thuốc trong
máu (Therapeutic drug monitoring – TDM), đạt nồng độ điều trị sớm và nồng độ
thuốc trong máu ổn định hơn, ít có nguy cơ độc tính trên thận hơn [6], [12], [26],
[49].
Kết quả thực tế khi áp dụng chế độ truyền tĩnh mạch liên tục trên bệnh
nhân ICU cho thấy cần phải mất thời gian tương đối dài và sau nhiều lần hiệu
chỉnh liều thì nồng độ thuốc trong máu mới đạt đích mong muốn. Kết quả các
nghiên cứu cũng cho thấy có một tỷ lệ không nhỏ bệnh nhân không đạt được

1


nồng độ điều trị cần thiết trong vòng 72h đầu đồng thời có sự biến thiên lớn về
nồng độ thuốc giữa các bệnh nhân [1], [12], [40]. Sự thay đổi dược động học của
vancomycin trên bệnh nhân ICU có thể là nguyên nhân làm cho thuốc có xu
hướng khó đạt nồng độ điều trị sớm và ổn định ở quần thể bệnh nhân này [19].
Cụ thể, sự tăng thể tích phân bố của thuốc đi kèm với chức năng thận không ổn
định, đặc biệt là hiện tượng tăng thanh thải thận có thể ảnh hưởng đến nồng độ
thuốc trong máu [7], [10], [40]. Mặc dù đã có những nghiên cứu về vấn đề này
nhưng cho đến nay dược động học của vancomycin trên đối tượng bệnh nhân
ICU vẫn chưa được hiểu biết đầy đủ đặc biệt là khi áp dụng chế độ truyền tĩnh
mạch liên tục.
Để tối ưu hóa chế độ liều, hướng tiếp cận phù hợp hiện nay là áp dụng
dược động quần thể nhằm xác định giá trị của các thông số dược động học quần
thể của thuốc trên bệnh nhân ICU, xác định các yếu tố dự đoán có thể giải thích
được sự biến thiên của thông số dược động học giữa các cá thể. Dựa trên các kết

quả này, thực hiện mô phỏng với các chế độ liều khác nhau để tìm ra chế độ liều
tối ưu hơn. Với câu hỏi đặt ra từ thực tế lâm sàng như trên, cùng với những hiểu
biết về dược động học quần thể và căn cứ vào dữ liệu về nồng độ vancomycin
trong máu thu được từ quá trình TDM [1] chúng tôi thực hiện nghiên cứu “ Xác
định các thông số dược động học quần thể của vancomycin truyền tĩnh mạch
liên tục trên bệnh nhân ICU ” với 3 mục tiêu chính:
1. Xác định các thông số dược động học quần thể của vancomycin dựa
trên mô hình phù hợp từ dữ liệu TDM truyền tĩnh mạch liên tục trên
đối tượng bệnh nhân ICU.
2. Khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến thông số dược động học quần thể
của vancomycin trên đối tượng bệnh nhân ICU.
3. Mô phỏng và đánh giá ảnh hưởng của các chế độ liều khác nhau lên
khả năng đạt đích nồng độ vancomycin trên các bệnh nhân ICU.

2


CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1.

Đặc tính dược động học và dược lực học cơ bản của vancomycin

1.1.1. Dược động học
Vancomycin là kháng sinh nhóm glycopeptid có trọng lượng phân tử lớn.
Do có sinh khả dụng đường uống rất thấp, thuốc chủ yếu được sử dụng theo
đường truyền tĩnh mạch. Các kết quả về dữ liệu nồng độ thuốc theo thời gian
của vancomycin thường được mô tả bằng mô hình dược động học 1 ngăn, 2
ngăn hoặc 3 ngăn. Tuy nhiên, phần lớn các tài liệu y văn gợi ý mô hình 2 ngăn
là mô hình phù hợp với dược động học của vancomycin sử dụng đường tĩnh
mạch [25].

Với dược động học 2 ngăn, pha phân bố từ diễn ra từ 0,5-1 giờ sau khi
dùng thuốc. Vancomycin có đặc tính thân nước vì vậy thể tích phân bố ở trạng
thái cân bằng có thể tương đương với tổng thể tích nước toàn cơ thể. Trên thực
tế, kết quả ước đoán thể tích phân bố trong các nghiên cứu vào khoảng từ 0,392,04 L/kg và thể tích ngăn trung tâm thường bằng khoảng 10% thể tích phân bố
chung, tương ứng với thể tích máu trong cơ thể [25].
Phần lớn (80-90%) liều dùng của vancomycin thải trừ qua thận ở dạng
còn hoạt tính trong 24 giờ đầu. Quá trình thải trừ chủ yếu thông qua cơ chế lọc
cầu thận và không có hiện tượng tái hấp thu ở ống thận. Thời gian bán thải của
thuốc vào khoảng 6-12 giờ ở người có chức năng thận bình thường [25].
1.1.2. Dược lực học
Cơ chế tác dụng
Vancomycin tác động vào giai đoạn muộn trong quá trình phân chia của
vi khuẩn, thông qua ức chế tổng hợp vách tế bào bằng cách gắn với ái lực cao
vào D-alanyl-D-alanin tận cùng của pentapeptid mới hình thành trong chuỗi
peptidoglycan. Từ đó ức chế phản ứng transglycosylase tạo ra chuỗi polymer
của peptidoglycan, dẫn đến ức chế quá trình hình thành vách tế bào. Cơ chế này
tác động vào giai đoạn sớm hơn của quá trình hình thành vách tế bào so với các

3


kháng sinh nhóm betalactam. Cơ chế tác dụng này tạo ra hiệu lực diệt khuẩn của
vancomycin đối với vi khuẩn Gram dương tuy nhiên vancomycin không có hiệu
lực trên các chủng vi khuẩn Gram âm do thuốc không xâm nhập được vào bên
trong vách tế bào để phát huy tác dụng [52].
Phổ tác dụng
Vancomycin có tác dụng trên nhiều vi khuẩn Gram dương cả kỵ khí và
hiếu khí. Tụ cầu thường vẫn còn khá nhạy cảm với vancomycin với MIC ≤ 2
mg/L. Tuy nhiên gần đây cũng đã xuất hiện các chủng S. aureus giảm nhạy cảm,
thậm chí đề kháng với vancomycin (VISA/VRSA). Vancomycin có tác dụng

trên hầu hết các chủng Enterococcus faecalis và một số chủng Enterococcus
faecium tuy nhiên không có tác dụng diệt khuẩn do MBC cao gấp 32 lần so với
MIC. Tất cả các chủng Streptococcus pneumoniae và Streptococcus pyogenes
đều còn nhạy cảm với vancomycin. Hầu hết các vi khuẩn Gram âm và
Mycobacteria đều đề kháng tự nhiên với vancomycin [52].
Độc tính trên thận của vancomycin
Độc tính trên thận là tác dụng không mong muốn nghiêm trọng có thể gặp
khi sử dụng vancomycin, đã được ghi nhận trong nhiều nghiên cứu. Prabaker và
cộng sự đánh giá độc tính trên thận trên 348 bệnh nhân sử dụng vancomycin ≥5
ngày, trong đó độc tính trên thận được định nghĩa là sự tăng ≥ 50% nồng độ
creatinin nền xảy ra trong tối thiểu 2 ngày liên tiếp sau khi dùng thuốc và kéo
dài đến 72 giờ sau khi dùng liều cuối cùng. Kết quả cho thấy, tỷ lệ bệnh nhân
gặp độc tính trên thận là 8,9%, trong đó có 77,8% bệnh nhân phục hồi trước
hoặc trong 72 giờ sau khi ngừng thuốc. Độc tính trên thận thường hồi phục, ít
khi gây ra những hậu quả lâu dài nếu được xử trí dừng thuốc hoặc hiệu chỉnh
liều đúng cách ngay sau khi biến cố xảy ra. Một số yếu tố được chứng minh liên
quan đến độc tính trên thận của vancomycin bao gồm: liều dùng, độ dài đợt điều
trị, sử dụng cùng với các thuốc khác có độc tính trên thận [25].

4


1.2. Cơ sở thiết kế chế độ liều vancomycin hiện nay
Vancomycin là lựa chọn hàng đầu trong điều trị nhiễm khuẩn do MRSA
gây ra. Các hướng dẫn về liều dùng của vancomycin trong điều trị nhiễm khuẩn
do MRSA hiện nay thường dựa trên các khuyến cáo từ các nghiên cứu PK/PD
trong đó đặc biệt quan trọng là nghiên cứu của Moise-Broder và cộng sự.
Nghiên cứu được tiến hành trên 108 bệnh nhân nhiễm khuẩn đường hô hấp dưới
do tụ cầu được điều trị bằng vancomycin. Kết quả cho thấy đáp ứng lâm sàng và
vi khuẩn học vượt trội ở những bệnh nhân đạt tỷ lệ AUC0-24h/MIC≥400. Thêm

vào đó, tỷ lệ AUC0-24h/MIC≥400 giúp rút ngắn thời gian diệt sạch vi khuẩn và
hồi phục chức năng của phổi [36]. Các nghiên cứu tiếp nối nghiên cứu này cũng
đưa ra các khuyến cáo đồng thuận về việc áp dụng đích PK/PD ứng với AUC024h/MIC≥400

cho nhiễm khuẩn nghiêm trọng do MRSA gây ra [45].

Với chế độ truyền tĩnh mạch ngắt quãng quy ước, nồng độ đáy C trough
được coi là chỉ dấu phản ánh sự phơi nhiễm thuốc trong cơ thể. Hướng dẫn điều
trị hiện nay khuyến cáo nồng độ Ctrough cần đạt được là 15-20µg/mL đối với
nhiễm khuẩn nặng do MRSA có MIC với vancomycin ≤ 1 mg/L gây ra. Nồng
độ này được ước đoán tương quan với tỷ lệ AUC0-24h/MIC≥400 [45].
Gần đây chế độ liều truyền tĩnh mạch liên tục bắt đầu được đưa vào áp
dụng và cho thấy những ưu điểm so với cách dùng cũ. Chế độ truyền tĩnh mạch
liên tục hiện chưa tạo ra được sự khác biệt về mặt hiệu quả lâm sàng so với chế
độ truyền ngắt quãng nhưng đã chứng minh được các ưu điểm bao gồm chi phí
điều trị thấp hơn và thuận tiện hơn trong thực hiện TDM, đạt nồng độ điều trị
sớm và nồng độ thuốc trong máu ổn định hơn, ít nguy cơ độc tính trên thận hơn
[6], [12]. Với các chủng vi khuẩn có MIC với vancomycin ≤ 1 mg/L, nồng độ ở
trạng thái cân bằng cần đạt được tối thiểu là 20mg/L và tối ưu trong khoảng 2030mg/L để đảm bảo đạt mục tiêu PK/PD cũng như hạn chế phơi nhiễm nồng độ
quá cao gây nguy cơ độc tính cho bệnh nhân [43], [45].

5


1.3. Những khó khăn trong thiết kế chế độ liều vancomycin
Mặc dù vancomycin đã có hơn 50 năm kinh nghiệm sử dụng lâm sàng
nhưng cho đến nay vẫn chưa có một chế độ liều tối ưu nào được thiết lập và
công nhận rộng rãi. Những khó khăn chính hiện nay trong thiết chế độ liều
vancomycin bao gồm hiện tượng giảm nhạy cảm của vi khuẩn với kháng sinh,
sự biến thiên đặc tính dược động học của và nguy cơ độc tính của thuốc trên

bệnh nhân [45].
Hiện tượng vi khuẩn giảm nhạy cảm với vancomycin (MIC của
vancomycin tăng lên), còn được biết đến dưới tên “MIC creep”, đặc biệt trên các
chủng MRSA được đã được mô tả trong nhiều nghiên cứu [14]. Theo Viện
Chuẩn thức lâm sàng và xét nghiệm Hoa Kì (CLSI) tụ cầu vàng được coi là
nhạy cảm với vancomycin khi MIC < 2 mg/L, nhạy cảm trung gian (VISA) khi
MIC từ 4 – 8 mg/L và đề kháng (VRSA) khi MIC > 16 mg/L [55]. Ho và cộng
sự theo dõi MIC của MRSA tại 5 bệnh viện Hồng Kong từ năm 1997-2008 đã
ghi nhận tỷ lệ chủng vi khuẩn phân lập có MIC=1mg/L gia tăng theo thời gian,
10,8% (1997-1999), 21,6% (2004) và 38,3% (2006-2008) [20]. Tương tự kết
quả nghiên cứu của Steinkraus cho thấy trong 5 năm (2001-2005) MIC của
MRSA đã tăng 1,5 lần, tỷ lệ phân lập chủng có MIC=1mg/L là 16% (2001) tăng
lên 69% (2005). Trong khi năm 2001 chưa có chủng MRSA nào có MIC>1 thì
năm 2005 tỷ lệ này là 7% [44].
Việc gia tăng MIC của vi khuẩn ảnh hưởng bất lợi đến khả năng đạt chỉ số
PK/PD mong muốn cũng như kết quả điều trị đồng thời làm tăng độc tính của
vancomycin nếu tăng liều dùng. Patel và cộng sự sử dụng mô phỏng Monte
Carlo với các mức liều vancomycin từ 0,5g – 2g mỗi 12 giờ với các giá trị MIC
dao động từ 0,5 đến 2 mg/L, cho thấy khả năng đạt AUC 24h/MIC  400 chỉ là
57% khi MIC = 2 mg/L, cho dù sử dụng mức liều tối đa là 2g mỗi 12 giờ (4
g/ngày). Trong khi đó khả năng gặp độc tính trên thận lên tới 34% ở bệnh nhân

6


hồi sức và 14% ở nhóm các bệnh nhân khác [53]. Việc MIC của vi khuẩn tăng
đặt ra yêu cầu phải tăng liều tuy nhiên chế độ liều cao lại liên quan trực tiếp tới
độc tính trên thận của thuốc.
Bên cạnh những trở ngại trên, việc thiết kế liều trở nên khó khăn hơn khi
các nghiên cứu chỉ ra rằng các thông số dược động học của vancomycin thay đổi

lớn trên bệnh nhân nặng. Tổng quan về đặc tính dược động học của kháng sinh ở
bệnh nhân ICU cho thấy đối với các kháng sinh thân nước như vancomycin: thể
tích phân bố có xu hướng tăng lên và độ thanh thải của thuốc thay đổi do thay
đổi chức năng thận [24]. Sự biến thiên thông số dược động học của thuốc giữa
các bệnh nhân tạo ra sự biến thiên về nồng độ thuốc trong máu giữa các bệnh
nhân. Như vậy khi sử dùng cùng một chế độ liều sẽ luôn có một tỷ lệ bệnh nhân
dưới ngưỡng hoặc vượt ngưỡng nồng độ đích điều trị. Trên bệnh nhân ICU các
kết quả nghiên cứu gợi ý việc cần sử dụng liều cao kết hợp TDM để đảm bảo
nồng độ thuốc trong máu trong ngưỡng điều trị [45].
Những vấn đề trên cho thấy chế độ liều vancomycin thông thường có thể
không phù hợp để điều trị nhiễm khuẩn do vi khuẩn giảm nhạy cảm với
vancomycin gây ra, đặc biệt là trên những bệnh nhân nặng như bệnh nhân ICU .
Tăng liều đơn thuần để đạt đích PK/PD sẽ kèm theo nguy cơ gia tăng độc tính
thận nếu không có những biện pháp giúp tối ưu hóa chế độ liều vancomycin
trong điều trị. Cá thể hóa điều trị bằng tiếp cận dược động học quần thể có thể là
một giải pháp cho vấn đề này.
1.4. Cải tiến chế độ liều từ tiếp cận từ dược động học quần thể
Để cải tiến chế độ liều hiện tại nhằm tăng tỷ lệ bệnh nhân đạt đích PK/PD,
hướng tiếp cận từ dược động học quần thể đã được nhiều tác giả lựa chọn.
Chế độ liều quy ước 1g mỗi 12 giờ hoặc 15-20mg/kg mỗi 8-12 giờ được
khuyến cáo điều trị theo kinh nghiệm ở bệnh nhân nghi nghờ do MRSA gây ra.
Tuy nhiên nhóm nghiên cứu của Thomson và cộng sự đã chứng minh rằng để

7


đạt được đích PK/PD Ctrough=10-15µg/mL hoặc AUC24h/MIC  400 thì cần thiết
lập một chế độ liều mới [46].
Các tác giả đã xây dựng mô hình dược động học quần thể dựa trên dữ
liệu từ 398 bệnh nhân có trung vị tuổi 66[16-97], sử dụng vancomycin từ năm

1991 đến năm 2004. Trên quần thể những bệnh nhân này, chỉ có 19% bệnh nhân
đạt Ctrough=10-15µg/mL. Thẩm định mô hình được tiến hành dựa trên dữ liệu của
100 bệnh nhân có trung vị tuổi 71[22-91] điều trị vancomycin từ năm 2004 đến
năm 2007. Dựa trên mô hình dược động học quần thể đã xây dựng được
Thomson và cộng sự tiến hành mô phỏng để ước đoán nồng độ C trough dựa trên
dữ liệu được tạo lập của 110 bệnh nhân có cân nặng từ 40-120 kg, Clcr từ 15125 ml/phút. Cải tiến chế độ liều được tiến hành dựa trên phân tích khả năng đạt
đích Ctrough trên quần thể bệnh nhân khi mô phỏng với các chế độ liều tăng dần
mỗi 250mg ứng với các quãng đưa liều 12 giờ, 24 giờ và 48 giờ. Quá trình này
được lặp lại cho đến khi xác định được chế độ liều giúp 55% bệnh nhân đạt đích
Ctrough, với chế độ liều này ước đoán từ mô phỏng cho thấy có 85% bệnh nhân
đạt đích AUC24h/MIC  400 [46].
Kết quả nghiên cứu vừa công bố 8/2017 của Álvarez cùng cộng sự cũng
chỉ ra lợi ích rõ rệt của việc sử dụng dược động học quần thể để thiết lập chế độ
liều của vancomycin trên bệnh nhân. Nghiên cứu so sánh giữa các nhóm bệnh
nhân sử 3 chế độ liều nạp khác nhau: 1- nhóm A không sử dụng liều nạp, nhóm
B: sử dụng liều 25-30mg/kg (chế độ liều nạp 25-30mg/kg là chế độ liều được
Hiệp hội bệnh nhiễm Hoa Kỳ (IDSA) khuyến cáo năm 2011) và nhóm C sử
dụng liều tính toán dựa trên dược động học quần thể, trong đó. Chế độ liều nạp ở
nhóm C được tính cá thể hóa trên từng bệnh nhân dựa vào các thông số dược
động học: thể tích phân bố ngăn trung tâm và ngăn ngoại vi được ước tính dựa
trên cân nặng, độ thanh thải vancomycin được ước tính thông qua độ thanh thải
creatinin và cân nặng, các hệ số α, β của pha phân bố và pha thải trừ; hệ số k21
giữa ngăn ngoại vi và ngăn trung tâm. Kết quả cho thấy tỷ lệ bệnh nhân đạt đích

8


Ctrough và AUC24h/MIC  400 trong 24h giờ đầu ở 3 nhóm A, B, C lần lượt là:
5%, 9%, 83% và 11%, 46% và 92% [5].
Trên đây là một số ví dụ về sử dụng phương pháp dược động học quần thể

để tiếp cận và cải tiến chế độ liều. Kết quả các nghiên cứu gợi ý ưu điểm của
dược động học quần thể trong thiết lập chế độ liều tối ưu hơn. Quá trình này bao
gồm 2 bước: 1- xây dựng mô hình dược động học quần thể; 2- mô phỏng dựa
trên mô hình đã xây dựng được để dò ra chế độ liều tối ưu hơn. Các nội dung
tiếp theo đây sẽ trình bày về lý thuyết cơ bản về quá trình xây dựng mô hình
dược động học quần thể.
1.5.

Các khái niệm cơ bản về dược động học

1.5.1. Mô hình dược động học quần thể
Mô hình là một hệ thống được thiết kế nhằm mô tả, biểu diễn một hệ
thống thực tế [38]. Quá trình xây dựng mô hình được là quá trình tìm hiểu cách
thức mà dữ liệu hoặc hệ thống được tạo ra nhằm xác định cấu trúc, đặc tính của
dữ liệu hoặc hệ thống [8].
Mô hình dược động học là mô hình được xây dựng nhằm mô tả sự biến
thiên nồng độ thuốc theo thời gian. Giả định đầu tiên và cơ bản nhất của loại mô
hình này là cho rằng các thông số dược động học không thay đổi theo thời gian.
Đây là điều kiện cơ bản để áp dụng nguyên lý chồng chất sử dụng trong ước tính
các thông số. Khái niệm cơ bản liên quan đến mô hình dược động học là khái
niệm “ngăn -compartment”. Ngăn được định nghĩa là khoang giả định trong cơ
thể mà ở đó thuốc phân tán, đồng nhất và có thể được đại điện bởi một nồng độ
được định lượng ở bất kỳ thời điểm nào. Sự khác nhau cơ bản giữa các mô hình
liên quan đến số lượng ngăn và sự kết nối giữa các ngăn này với nhau [38].
Mô hình PK thường có một ngăn trung tâm (central compartment) được
biểu diễn bằng nồng độ thuốc trong máu, kết nối với một, hai hoặc có thể 3 ngăn
ngoại vi (peripheral compartment). Sự kết nối này thể hiện thông qua các hằng

9

số tốc độ, ví dụ như trong mô hình dược động học 2 ngăn là k12, k21 được mô tả
ở hình 1.1 dưới đây [8], [38].

Hình 1.1: Sơ đồ mô hình dược động học 2 ngăn [8]
Số ngăn của mô hình tương đương với số pha biến thiên trong dữ liệu
nồng độ thuốc theo thời gian sau khi sử dụng 1 liều đơn độc [8]. Khái niệm
ngăn có thể liên quan trực tiếp đến 1 khoang, 1 cơ quan, tạng cụ thể của cơ thể
nhưng đa phần là các ngăn “ảo” được tạo ra để giải thích sự biến thiên của nồng
độ thuốc theo thời gian.
Mô hình dược động học sử dụng để mô tả diễn biến nồng độ thuốc theo
thời gian của một quần thể bệnh nhân được gọi là mô hình dược động học quần
thể. Đặc tính “quần thể” thể hiện ở sự biến thiên nồng độ thuốc giữa các cá thể
trong quần thể nghiên cứu[3], [30], [39]. Thuật ngữ “quần thể” có thể gây hiểu
nhầm rằng các đặc tính cá thể không được tính đến. Tuy nhiên, thực tế mối quan
tâm của dược động học quần thể bao gồm tính toán các giá trị thông số bất biến
xuyên suốt quần thể đồng thời dữ liệu cá thể có vai trò quan trọng, thể hiện trong
phân tích ảnh hưởng của yếu tố thuộc về đặc điểm nhân khẩu học, bệnh lý, thuốc
và can thiệp đi kèm (được gọi là các yếu tố dự đoán – covariates) tới dược động
học của thuốc [3], [8], [30].
1.5.2. Phương pháp mô hình hóa ảnh hưởng hỗn hợp phi tuyến tính
Phương pháp mô hình hóa ảnh hưởng hỗn hợp phi tuyến tính (non-linear
mixed effects model) là phương pháp đã được áp dụng rất nhiều trong các
nghiên cứu về dược động học quần thể.

10


Thuật ngữ phi tuyến tính (non-linear) trong phương pháp muốn chỉ đến
mối quan hệ không tuyến tính giữa biến phụ thuộc (ví dụ nồng độ thuốc) với các

thông số mô hình và các biến độc lập. Thuật ngữ ảnh hưởng hỗn hợp (mixed
effects ) bao gồm hai loại ảnh hưởng cấu thành nên mô hình, đó là ảnh hưởng
của các thông số cố định (fixed effects parameter) là các thông số có giá trị
không đổi xuyên suốt quần thể và ảnh hưởng của thông số ngẫu nhiên (random
effects parameter) là thông số biến thiên giữa các cá thể [3], [9], [39].Cụ thể:
- Fixed effects parameter (tạm dịch là thông số ảnh hưởng cố định) là trị số
thông số dược động học quần thể có giá trị như nhau với tất cả các cá thể
[9],[39].
- Random effects parameter (hay random variability, random error tạm dịch là
thông số ảnh hưởng ngẫu nhiên) bao gồm 2 nhóm thông số [9],[39] :
▪

Thông số mô tả sự khác biệt dược động học giữa các cá thể

(between-subject variability- BSV). Đây là mức độ khác biệt của các thông số cá
thể so với thông số chung của quần thể. Sự khác biệt này bản chất là do sự khác
biệt sinh lý, bệnh lý giữa các cá thể.
▪

Thông số mô tả sự khác biệt theo thời gian trong mỗi cá thể

(interoccasion variability – IOV hoặc between occasion variability – BOV).
Dược động học của mỗi cá thế riêng biệt có thể thay đổi theo thời gian do nhiều
yếu tố khác nhau. Có những thay đổi cần quãng thời gian dài theo quá trình lão
hóa ví dụ cân nặng nhưng cũng có những thay đổi xảy ra trong thời gian ngắn,
thậm chí thay đổi theo ngày. Ảnh hưởng của những thay đổi này lên dữ liệu khi
nồng độ thuốc được định lượng lặp lại nhiều lần trên cùng một bệnh nhân thông
qua thông số IOV.
▪

Bên cạnh các loại thông số ngẫu nhiên, trong các phân tích còn đề cập đến

1 loại thông số được gọi là số sai không giải thích được. Sai số này chính là
phần sai khác giữa mô hình dự đoán với dữ liệu thực tế mà không thể giải thích
được từ mô hình đã xây dựng. Sai số này có thể gây ra do các yếu tố như sai

11


lệch trong đo lường, ghi chép nồng độ, thời gian; sai số định lượng. Đây là loại
sai số luôn tồn tại ở bất kỳ mô hình nào.
1.5.3. Cấu trúc mô hình dược động học quần thể
Mô hình dược động học quần thể được cấu tạo từ các mô hình con tương
ứng với các thông số đã được mô tả trong phương pháp mô hình hóa ảnh hưởng
hỗn hợp phi tuyến tính. Xây dựng mô hình dược động học quần thể là lần lượt đi
xây dựng 02 mô hình: mô hình dược động học cơ bản và mô hình có yếu tố dự
đoán. Trong đó mô hình cơ bản được cấu tạo từ 03 mô hình nhỏ bao gồm: mô
hình cấu trúc, mô hình mô tả dao động thông số, mô hình sai số dự đoán[3], [2],
[9], [39].
Mô hình cấu trúc: là mô hình mô tả tốt nhất dữ liệu khi chưa có mặt các
biến dự đoán (covariate). Mô hình cấu trúc được đặc trưng bởi số ngăn, số bậc
và các thông số dược động học tương ứng như độ thanh thải CL, hằng số tốc độ
thải trừ Kel, thể tích phân bố V1, V2. Xây dựng mô hình dược động học cấu trúc
cũng chính là bước đầu tiên trong xây dựng mô hình dược động học quần thể.
Mô hình mô tả dao động thông số giữa các cá thể hay mô tả đặc tính
phân bố của thông số:
Sau khi lựa chọn được mô hình dược động học cấu trúc tốt nhất trong các
mô hình được khớp, các thông số quần thể cũng như thông số cá thể sẽ được ước
tính. Các thông số cá thể thông thường sẽ không bằng thông số quần thể do liên
quan đến sự khác biệt sinh lý, bệnh lý. Vì vậy mô hình mô tả sự dao động thông

số này sẽ được thiết lập. Thông số ngẫu nhiên giúp mô tả sự dao động giữa θi
(thông số của cá thể thứ i) và θpop (thông số quần thể) được gọi là ղ. Biến này
đặc trưng cho từng thông số của từng cá thể, được giả định có trung bình là 0 và
phân bố chuẩn với phương sai ɷ2. Như vậy nếu các thông số mô hình ở dạng
phân phối log-chuẩn thì mô hình sẽ được biểu diễn dưới dạng phương trình:
log(θi)= log(θpop)+ ղi .

12


Mô hình sai số dự đoán/sai số không giải thích được: thông số mô tả
sai số không giải thích được giữa nồng độ dự đoán (Cpred) và nồng độ quan sát
(Cobs) là epsilon (ε). Biến này được giả định phân bố chuẩn với trung bình 0 và
phương sai σ2. Có thể mô tả sai số này theo các cách khác nhau: mô hình cộng,
mô hình sai số hàm logarit tự nhiên hay mô hình tỉ lệ. Cụ thể các mô hình trên sẽ
biểu diễn như sau:
Mô hình sai số cộng: Cobs = Cpred + ε
Mô hình tỉ lệ: Cobs = Cpred + Cpred x ε
Mô hình kết hợp sai số cộng tỉ lệ:Cobs = Cpred + Cpred x ε1 + ε2
Mô hình sai số hàm mũ logarit tự nhiên: Log(Cobs)= Log(Cpred ) + ε1
Mô hình có chứa yếu tố dự đoán (covariate model): là mô hình mà
trong đó các yếu tố dự đoán (covariate) được đưa vào để giải thích sự biến thiên
của các thông số dược động học giữa các cá thể. Các yếu tố dự đoán có thể là
yếu tố thuộc về nhân khẩu học, lâm sàng, cận lâm sàng và các can thiệp điều trị
trên bệnh nhân có khả năng ảnh hưởng tới dược động học thuốc. Bên cạnh đó,
việc đưa yếu tố dự đoán vào mô hình còn nhằm tăng tính khớp của mô hình với
dữ liệu, cải thiện được khả năng dự đoán cho các mô phỏng sau này. Từ đó có
thể áp dụng để thiết lập các chế độ liều, hiệu chỉnh liều cho từng nhóm đối
tượng bệnh nhân riêng biệt [18].
1.6. Phương pháp xây dựng mô hình dược động học quần thể

1.6.1. Các bước cơ bản xây dựng mô hình
Quá trình xây dựng mô hình dược động học quần thể theo mô hình ảnh
hưởng hỗn hợp phi tuyến tính là quá trình xây dựng lần lượt các mô hình con,
trong đó mô hình xây dựng trước sẽ là mô hình nền (base model) để xây dựng
mô hình sau và cải tiến để đạt tới mô hình tối ưu cuối cùng. Quá trình này lần
lượt xây dựng các mô hình: mô hình cấu trúc, mô hình mô tả đặc tính phân phối
của thông số, mô hình sai số dự đoán và cuối cùng là mô hình có yếu tố dự đoán.
Quá trình xây dựng mô hình qua 7 bước cơ bản chung, bao gồm [8]:

13


1- Tiến hành thí nghiệm/nghiên cứu để thu thập dữ liệu
2- Làm sạch, chuẩn hóa dữ liệu thu được
3- Tạo ra 1 tập hợp các mô hình
4- Khớp mô hình với dữ liệu
5- Xác định mô hình phù hợp nhất thông qua việc so sánh giữa các mô hình
6- Thẩm định mô hình
7- Mô hình cuối cùng được phiên giải để thành các thông tin về đặc tính dữ
liệu
1.6.2. Căn cứ lựa chọn mô hình
Trong quá trình xây dựng mô hình bước quan trọng nhất là xác định được
mô hình tối ưu trong một tập hợp các mô hình khảo sát. Căn cứ của việc lựa
chọn mô hình này xuất phát từ bản chất phương pháp sử dụng để ước tính các
thông số.
Căn cứ thống kê
Kí hiệu xác suất mà thông số dữ liệu được mô tả chính xác bởi thông số ước
tính từ mô hình là L, θ là giá trị thông số ước tính bởi mô hình, Yi là nồng độ
thuốc đo lường (nồng độ quan sát), µ là nồng độ thuốc dự đoán bởi mô hình cho
quan sát tương ứng, σ2 là phương sai sai số dự đoán của mô hình, n là số quan

sát, trị số L được tính theo phương trình sau [3], [8], [18]:

Tuy nhiên do trên thực tế giá trị L có thường quá lớn hoặc quá bé dẫn đến
khi tính toán có hiện tượng tràn số. Do vậy chỉ số L được log hóa trở thành chỉ
số -2LL (-2log likelihood) phù hợp hơn trong tính toán thống kê [8].
Nguyên lý phổ biến được sử dụng trong mô hình hóa dược động học ảnh
hưởng hỗn hợp phi tuyến tính là maximum likelihood esimation tạm dịch là ước
lượng xác xuất cực đại. Điều này có nghĩa là việc ước tính các giá trị thông số
trong mô hình sẽ được tiến hành sao cho tối đa hóa xác xuất L nêu trên, tương
14


đương với việc tối thiểu hóa giá trị -2LL. Như vậy giá trị -2LL sẽ đặc trưng cho
mô hình “độ tốt” của mô hình và sẽ làm cơ sở để so sánh giữa 2 mô hình với
nhau [3], [8], [18], [39] .
Tuy nhiên trên thực tế giá trị -LL thông thường bị ước tính quá mức và
giảm khi mô hình trở nên phức tạp và nhiều thông số hơn nên -2LL được quy
ước chỉ dùng để so sánh giữa các mô hình “ lồng nhau” (nested models). Khái
niệm mô hình “lồng nhau” được giải thích cụ thể như sau [8]:
Gọi Yr là biểu thức toán học của mô hình giản lược: Yr= Ae-αt
Gọi Yf là biểu thức toán học của mô hình đầy đủ: Yf= Ae-αt + Be-βt
Như vậy khi B=0 thì Yr= Yf. Mô hình Yr được gọi là lồng trong mô hình Yf. Yr
và Yf gọi là 2 mô hình lồng nhau.
Sử dụng log likehood ratio test (LRT) để so sánh 2 mô hình trên: LRT= 2(
LLf - LLr). LRT phân bố theo phân phối chi bình phương với bậc tự do là f-r(với
f là số thông số của mô hình đầy đủ và r là số thông số của mô hình giản lược ít
thông số hơn). Với mức ý nghĩa 95% (α=0.05) thì có thể khẳng định mô hình
đầy đủ “tốt” hơn mô hình giản lược khi LRT lớn hơn hoặc bằng giá trị xác xuất
theo phân phối chi bình phương với bậc tự do là f-r và α=0.05.
Để so sánh 2 mô hình không lồng nhau, 2 chỉ số thường được sử dụng là

AIC và BIC, đây là dẫn xuất của -2LL nhưng trong đó đưa thêm vào biến số
lượng thông số mô hình và số lượng quan sát. AIC, BIC được ước tính như sau:
AIC=-2LL + 2*p;
BIC= -2LL + p* Ln(n) (trong đó p là số thông số mô hình, n là số quan sát)
Chỉ số AIC không xem xét tới cỡ mẫu (n) nên phù hợp khi so sánh mô
hình với cỡ mẫu lớn. Trong một tập hợp các mô hình được lựa chọn để khớp dữ
liệu, lựa chọn mô hình có AIC thấp nhất.
BIC là chỉ số dựa trên quan điểm thống kê Bayesian. Ý nghĩa của trị số
BIC như sau: ∆BIC > 10 – bằng chứng rất mạnh mẽ ủng hộ mô hình có BIC
thấp hơn, 6 – 10: bằng chứng mạnh, 2 – 10 bằng chứng ủng hộ, 0 – 2: bằng

15


chứng yếu. Sự giảm AIC hay BIC ít nhất bằng 2 được coi là ngưỡng phù hợp để
kết luận mô hình mô hình này tốt hơn một mô hình khác. Chỉ số BIC được cho
là phù hợp hơn nếu dữ liệu hạn chế [39].
Như vậy -2LL, AIC, BIC là 3 chỉ số chính được sử dụng trong so sánh lựa
chọn mô hình. Tuy nhiên không phải lúc nào AIC, BIC cũng giúp đưa ra cùng
một kết luận về lựa chọn mô hình. Khi mô hình phức tạp là mô hình “đúng” thì
AIC thường giúp lựa chọn chính xác hơn là BIC, trong khi nếu mô hình đơn
giản là mô hình “đúng” thì BIC giúp lựa chọn chính xác hơn.
Một số vấn đề khác cần cân nhắc khi lựa chọn mô hình
- Hiện tượng mô hình thừa thông số/quá khớp: khi số thông số mô hình tăng
lên thì “độ khớp” giữa mô hình và dữ liệu cũng tăng lên. Tuy nhiên việc này
cũng đi kèm với sự đánh đổi khả năng ước tính chính xác các thông số trong mô
hình, hiện tượng này gọi là quá khớp (overfitted) hoặc thừa thông số
(overparameterized). Hiện tượng “quá khớp” khi quan sát trên các chỉ số thống
kê đặc biệt là AIC cho thấy mô hình phức tạp tốt hơn mô hình đơn giản nhưng
khi nhìn vào kết quả ước tính các thông số mô hình phức tạp lại thấy hiện tượng

các thông số này có phương sai lớn hơn so với phương sai ở mô hình giản đơn.
Điều này có nghĩa tính chính xác của phép ước tính các giá trị thông số của mô
hình đã bị giảm đi. Vấn đề này trong lựa chọn mô hình được gọi là “sự cân bằng
giữa độ lệch mô hình và phương sai của thông số” (bias.vs. variance trade-off)
[9].
- Hiện tượng “underfit”: đây hiện tượng thường gặp khi sử dụng BIC làm căn
cứ lựa chọn mô hình. BIC thường có xu hướng lựa chọn mô hình giản đơn, ít
thông số làm mô hình “đúng”. Hiện tượng “underfitted” quan sát thấy khi mặc
dù có sự cải thiện BIC nhưng mô hình được chọn lại gây sai số lớn giữa mô hình
và dữ liệu dẫn đến các giá trị thông số ước tính được cũng có sai lệch lớn với giá
trị thực của dữ liệu. Thông thường, mô hình “overfitted” một ít được ưu tiên hơn

16


mô hình “underfitted” do sai số mô hình lớn nguy hiểm hơn so với phương sai
của thông số lớn.
1.6.3. Thẩm định mô hình
Sau khi lựa chọn được mô hình được cho là tối ưu nhất, quá trình thẩm
định mô hình được tiến hành[38]. Thẩm định mô hình chính là đánh giá tính dự
đoán của mô hình hay nói cách khác là đánh giá độ “tốt” sự khớp mô hình với
dữ liệu thực tế.
Các biểu đồ được sử dụng chủ yếu trong đánh giá tính khớp tốt của mô
hình là các biểu đồ dựa trên dữ liệu nồng độ, bao gồm:
- Biểu đồ khớp cá thể (individual fits) trong đó thể hiện tính khớp của các nồng
độ quan sát với đường cong nồng độ - thời gian được dựng lên dựa trên thông số
mô hình
- Biểu đồ nồng độ quan sát– nồng độ dự đoán biểu diễn mối tương quan giữa
nồng độ quan sát thực và nồng độ dự đoán bởi thông số quần thể và thông số cá
thể.

- Biểu đồ sai số dự đoán: biểu diễn sai số dự đoán bởi thông số quần thể
(PWRES), sai số dự đoán bởi thông số cá thể (IWRES) theo thời gian và theo
nồng độ dự đoán. Sai số dự đoán lý tưởng sẽ tuân theo phân bố chuẩn, với trung
bình bằng 0 và tốt nhất là dao động trong khoảng -2 đến + 2. Sự lệch các điểm
sai số một cách hệ thống theo thời gian chỉ ra mô hình cấu trúc cơ bản chưa tối
ưu và sự lệch một cách hệ thống theo nồng độ dự đoán chỉ ra mô hình thống kê
sai số dự đoán chưa tối ưu.
1.7.

Tổng quan các nghiên cứu mô hình dược động học quần thể của

vancomycin trên bệnh nhân ICU
Trên thế giới, các nghiên cứu dược động học quần thể của vancomycin
trên đối tượng bệnh nhân ICU tiến hành chưa phổ biến. Tuy nhiên có nhiều
nghiên cứu thực hiện trên các đối tượng bệnh nhân nặng khác có những đặc
điểm sinh bệnh lý tương đồng với bệnh nhân ICU như bệnh nhân đa chấn

17