Xây dựng mô hình in silico mô phỏng quá trình hòa tan của một số dược chất thuộc nhóm cephalosporin

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN QUỐC CÔNG

XÂY DỰNG MÔ HÌNH IN SILICO
MÔ PHỎNG QUÁ TRÌNH HÒA TAN
CỦA MỘT SỐ DƯỢC CHẤT
THUỘC NHÓM CEPHALOSPORIN

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI 2018


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN QUỐC CÔNG

XÂY DỰNG MÔ HÌNH IN SILICO
MÔ PHỎNG QUÁ TRÌNH HÒA TAN
CỦA MỘT SỐ DƯỢC CHẤT
THUỘC NHÓM CEPHALOSPORIN
LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

CHUYÊN NGÀNH CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM
VÀ BÀO CHẾ THUỐC
MÃ SỐ: 8720202
Người hướng dẫn khoa học: TS. Nguyễn Trần Linh

HÀ NỘI 2018


LỜI CẢM ƠN
Lời đầu tiên, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc tới TS.
Nguyễn Trần Linh là người thầy trực tiếp hướng dẫn và tận tình chỉ bảo giúp
đỡ tôi hoàn thành luận văn này.
Tôi cũng xin được gửi lời cảm ơn chân thành đến tất cả thầy cô, anh chị kỹ
thuật viên Bộ môn Bào chế đã cố gắng tạo điều kiện thuận lợi, giúp đỡ tôi nhiệt
tình trong thời gian thực nghiệm tại đây.
Xin cảm ơn Ban Giám hiệu trường Đại học Dược Hà Nội, phòng Sau đại
học và các phòng ban liên quan khác đã tổ chức lớp cao học rất nghiêm túc với
những bài giảng chất lượng cao giúp tôi tích lũy thêm nhiều kiến thức giá trị.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn to lớn tới bà nội, bố mẹ, em trai, em Lã Thanh
Thủy và người thân đã luôn lo lắng, chăm sóc, động viên tôi vượt qua những
khó khăn trong cuộc sống, công việc và học tập để tôi tập trung hoàn thành luận
văn này.
Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới ban giám đốc và đồng nghiệp tại công
ty Cổ phần Dược Mỹ Phẩm CVI đã luôn giúp đỡ tôi trong công việc để tôi yên
tâm học tập và làm nghiên cứu tại trường.
Cảm ơn các em sinh viên Trần Thanh Hiền và Cao Minh Hiếu đã không
quản ngại thời gian, công sức giúp tôi thực hiện một số thí nghiệm.
Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới những người bạn luôn
động viên, tin tưởng tôi.

Hà Nội, ngày 29 tháng 03 năm 2018
Học viên cao học 21

Nguyễn Quốc Công


MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỀ........................................................................................................ 1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN .................................................................................. 2
1.1. Độ hòa tan và một số mô hình động học của quá trình hòa tan ...................... 2
1.1.1. Vai trò của độ hòa tan trong công nghiệp dược phẩm ................................. 2
1.1.2. Các yếu tố ảnh hưởng đến độ hòa tan của dược chất ................................... 2
1.1.3. Một số mô hình động học mô phỏng độ hòa tan theo thời gian .................. 6
1.2. In silico trong nghiên cứu phát triển và sản xuất thuốc .................................. 7
1.2.1. Mạng neuron nhân tạo................................................................................ 10
1.2.2. Phương pháp hồi quy đa biến..................................................................... 16
1.3. Phương pháp đánh giá độ phù hợp của mô hình ........................................... 17
1.3.1. Phương pháp mô hình độc lập ................................................................... 17
1.3.2. Phương pháp thống kê ............................................................................... 19
1.3.3. Đánh giá mô hình giải phóng từ dữ liệu giải phóng dược chất.................. 19
1.4. Một số đặc điểm lý hóa của các dược chất sử dụng trong nghiên cứu ......... 20
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ................... 21
2.1. Nguyên liệu và thiết bị thí nghiệm ................................................................ 21
2.1.1. Nguyên liệu ................................................................................................ 21
2.1.2. Thiết bị ....................................................................................................... 21
2.2. Phương pháp nghiên cứu............................................................................... 22
2.2.1. Chuẩn bị các mẫu thử hòa tan .................................................................... 22

2.2.2. Xác định một số đặc tính tiểu phân dược chất ........................................... 22
2.2.3. Thử hòa tan thực nghiệm ........................................................................... 23
2.2.4. Xây dựng mô hình mô phỏng quá trình hòa tan ........................................ 25
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ............................................................ 27
3.1. Chuẩn bị các mẫu thử hòa tan ....................................................................... 27
3.2. Xây dựng đường chuẩn định lượng dược chất .............................................. 27


3.3. Xác định một số đặc tính lý hóa của dược chất ............................................ 29
3.3.1. Độ tan ......................................................................................................... 29
3.3.2. Phân bố kích thước tiểu phân dược chất .................................................... 29
3.3.3. Dạng thù hình của dược chất ..................................................................... 34
3.3.4. Diện tích bề mặt riêng ................................................................................ 35
3.4. Thử hòa tan thực nghiệm .............................................................................. 36
3.4.1. Kết quả thử hòa tan của bột dược chất đơn................................................ 36
3.4.2. Kết quả thử hòa tan của cốm dược chất hai thành phần ............................ 37
3.5. Xây dựng mô hình mô phỏng quá trình hòa tan dược chất ........................... 41
3.5.1. Dựa theo mô hình PLS ............................................................................... 41
3.5.2. Dựa theo mô hình ANN ............................................................................. 51
3.5.3. Lựa chọn mô hình mô phỏng độ hòa tan của dược chất ............................ 59
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN ................................................................................... 60
4.1. Về mô hình PLS ............................................................................................ 60
4.2. Về mô hình ANN .......................................................................................... 61
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ.............................................................................. 63
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
AIC:

Tiêu chuẩn thông tin Akaike
(Akaike Information Criterion)

ANN:

Mạng neuron nhân tạo
(Artificial Neural Network)

Cs:

Độ tan

d10:

Tham số kích thước tiểu phân tại giá trị phân vị 10% thể tích phân bố

d50:

Tham số kích thước tiểu phân tại giá trị phân vị 50% thể tích phân bố

d90:

Tham số kích thước tiểu phân tại giá trị phân vị 90% thể tích phân bố

DĐVN IV:

Dược điển Việt Nam IV

EDNN:

Mạng neuron động Elman
(Elman dynamic neural network)

EMA:

Cơ quan Y tế Châu Âu
(European medicines agency)

GRNN:

Mạng neuron động với bộ nhớ gamma
(Gamma memory dynamic neural network)

IUPAC:

Liên minh Quốc tế về Hóa học thuần túy và Hóa học ứng dụng
(International Union of Pure and Applied Chemistry)

MDT:

Thời gian hòa tan trung bình
(Mean dissolution time)

MLP:

Mạng perceptron đa lớp
(Multilayer perceptron)

mp:

Điểm nóng chảy
(Melting point)

NSAIDs:

Thuốc chống viêm không steroid
(Non-steroidal anti-inflammatory drugs)

PLS:

Phương pháp bình phương tối thiểu từng phần
(Partial least square)

Q:

Hàm lượng dược chất có trong các mẫu thử


Q2

Tham số dự đoán

QbD:

Chất lượng theo thiết kế
(Quality by Design)

QbT:

Chất lượng theo thử nghiệm
(Quality by Test)

R2CV:

Hệ số xác định trong mô hình thẩm định chéo

RMSECV:

Sai số chuẩn trong mô hình thẩm định chéo
(Root mean square error in cross validation)

RMSEE:

Sai số chuẩn trong mô hình dự đoán
(Root mean square error of Estimation)

Sw:

Diện tích bề mặt riêng

US-FDA:

Cơ quan quản lý dược phẩm và thực phẩm Hoa Kỳ
(The United States-Food and Drug Administration)

USP 39:

Dược điển Hoa Kỳ 39
(The United States Pharmacopeia 39)

VIP:

Tầm quan trọng của các biến trong mô hình chiếu
(Variable Importance for the Projection)


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1. Sự khác biệt giữa QbT và QbD ............................................................. 8
Bảng 1.2. Một số nghiên cứu dự đoán độ hòa tan bằng ANN ............................. 13
Bảng 1.3. Đặc điểm của một số dược chất ít tan thuộc nhóm cephalosporin ...... 20
Bảng 2.1. Các nguyên liệu sử dụng trong quá trình thực nghiệm........................ 21
Bảng 2.2. Một số tính chất lý hóa khác của dược chất ........................................ 23
Bảng 2.3. Điều kiện thử hòa tan cho mẫu thử ...................................................... 24
Bảng 3.1. Hàm lượng dược chất trong các mẫu thử ............................................ 27
Bảng 3.2. Đường chuẩn định lượng cefuroxim axetil (λ =318 nm, n=3) ............ 28
Bảng 3.3. Đường chuẩn định lượng cefixim (λ =322 nm, n=3) .......................... 28
Bảng 3.4. Đường chuẩn định lượng cefdinir (λ =320 nm, n=3) .......................... 28
Bảng 3.5. Độ tan của các dược chất trong các môi trường .................................. 29
Bảng 3.6. Tham số kích thước tiểu phân của các phân đoạn dược chất .............. 33
Bảng 3.7. Diện tích bề mặt riêng của các phân đoạn dược chất .......................... 35
Bảng 3.9. Hệ số tương quan giữa các biến trong mô hình PLS ........................... 41
Bảng 3.10. Giá trị R2 và Q2 của các biến trung gian trong mô hình PLS ............ 43
Bảng 3.11. Giá trị R2 luyện mạng của ANN 3 lớp tối ưu .................................... 52
Bảng 3.12. Giá trị R2CV trong thẩm định chéo của ANN 3 lớp tối ưu ................. 53
Bảng 3.13. Giá trị R2 luyện mạng của ANN 4 lớp ............................................... 56
Bảng 3.14. Giá trị R2CV trong thẩm định chéo của ANN 4 lớp ............................ 57
Bảng 3.15. So sánh sai số chuẩn giữa mô hình ANN 3 lớp và mô hình PLS ...... 59

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
Hình 1.1. Cấu trúc của ANN ................................................................................ 10
Hình 1.2. Mô hình mạng perceptron đa lớp ......................................................... 11
Hình 1.3. Cấu tạo EDNN ..................................................................................... 11
Hình 1.4. Hàm chuyển tanH, Linear và Gauss..................................................... 12
Hình 3.1. Phân bố kích thước tiểu phân của các phân đoạn cefuroxim axetil ..... 30
Hình 3.2. Phân bố kích thước tiểu phân của các phân đoạn cefixim ................... 31
Hình 3.3. Phân bố kích thước tiểu phân của các phân đoạn cefdinir ................... 32
Hình 3.4. Phổ nhiễu xạ tia X của cefuroxim axetil .............................................. 34
Hình 3.5. Phổ nhiễu xạ tia X của cefixim ............................................................ 34
Hình 3.6. Phổ nhiễu xạ tia X của cefdinir ............................................................ 35
Hình 3.7. Kết quả thử hòa tan các phân đoạn dược chất cefuroxim axetil .......... 36
Hình 3.8. Kết quả thử hòa tan các phân đoạn dược chất cefixim ........................ 36
Hình 3.9. Kết quả thử hòa tan các phân đoạn dược chất cefdinir ........................ 37
Hình 3.10. Kết quả thử hòa tan các mẫu cốm chứa cefuroxim axetil .................. 38
Hình 3.11. Kết quả thử hòa tan các mẫu cốm chứa cefixim ................................ 39
Hình 3.12. Kết quả thử hòa tan các mẫu cốm chứa cefdinir ................................ 40
Hình 3.13. Đồ thị tóm tắt tính phù hợp của mô hình PLS ................................... 42
Hình 3.14. Đồ thị Score Scatter 3D...................................................................... 43
Hình 3.15. Đồ thị biểu diễn xác xuất các biến X thuộc về mô hình (DmodX) .... 44
Hình 3.16. Đồ thị Loading Scatter 3D ................................................................. 44
Hình 3.17. Tầm quan trọng của các biến ảnh hưởng trong mô hình PLS............ 45
Hình 3.18. Hệ số hồi quy của các biến trong mô hình PLS ................................. 47
Hình 3.19. Tương quan hồi quy giữa độ hòa tan thực nghiệm và độ hòa tan dự đoán
của mô hình PLS .................................................................................................. 50
Hình 3.20. Cấu trúc tối ưu của ANN 3 lớp .......................................................... 52
Hình 3.21. Tương quan hồi quy giữa độ hòa tan thực nghiệm và độ hòa tan dự đoán
trong thẩm định chéo của mô hình ANN 3 lớp .................................................... 54
Hình 3.22. Đồ thị dự đoán độ hòa tan của mô hình ANN 3 lớp tối ưu theo các biến
đầu vào ................................................................................................................. 55

Hình 3.23. Cấu trúc của ANN 4 lớp..................................................................... 56
Hình 3.24. Tương quan hồi quy giữa độ hòa tan thực nghiệm và độ hòa tan dự đoán
trong thẩm định chéo của mô hình ANN 4 lớp .................................................... 58


ĐẶT VẤN ĐỀ
Đối với dạng thuốc rắn dùng đường uống, thử nghiệm hòa tan là một trong các
thử nghiệm then chốt của quá trình nghiên cứu phát triển. Độ hòa tan vừa là chỉ
tiêu hàng đầu để kiểm soát độ ổn định vừa là yếu tố quan trọng để dự đoán sinh
khả dụng in vivo của thuốc. Mô hình in silico dự đoán độ hòa tan là một công cụ
hữu hiệu trong việc rút ngắn thời gian và nâng cao chất lượng nghiên cứu phát
triển, tối ưu hóa công thức. Trên thế giới, một số phần mềm dự đoán độ hòa tan in
silico như DDDPlus đã được áp dụng rộng rãi [33]. Tuy nhiên, những phần mềm
này vẫn chưa mô phỏng đầy đủ quá trình hòa tan của dược chất. Một nhóm các
phương pháp phân tích dữ liệu đa biến như hồi quy bình phương tối thiểu từng
phần (PLS) hoặc mạng neuron nhân tạo (ANN) có khả năng mô hình hóa hàng
trăm dữ liệu thực nghiệm và ước đoán được giá trị của các biến đáp ứng nhanh
chóng [17], [32]. Các phương pháp này ngày càng được ứng dụng phổ biến để làm
nền tảng cho sự phát triển nghiên cứu in silico trong lĩnh vực nghiên cứu phát triển
dược phẩm nói chung và dự đoán độ hòa tan của dược chất nói riêng.
Gần đây, các nhà khoa học trong nước đang đẩy mạnh nghiên cứu mô phỏng
độ hòa tan của một số dược chất dùng theo đường uống. Trong đó, nghiên cứu
“Bước đầu mô phỏng quá trình hòa tan của một số dược chất thuộc nhóm chống
viêm không steroid” dựa trên mô hình ANN đã thu được kết quả tương đối khả
quan [2].
Để đa dạng hóa bộ cơ sở dữ liệu dự đoán độ hòa tan của các dược chất khác
nhau, nghiên cứu “Xây dựng mô hình in silico mô phỏng quá trình hòa tan của
một số dược chất thuộc nhóm cephalosporin” được thực hiện nhằm đạt được

mục tiêu sau: Xây dựng được mô hình dự đoán độ hòa tan của bột dược chất đơn
và mẫu cốm hai thành phần chứa dược chất thuộc nhóm cephalosporin với tá dược
sử dụng thiết bị thử hòa tan kiểu cánh khuấy.
.

1


CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. Độ hòa tan và một số mô hình động học của quá trình hòa tan
1.1.1. Vai trò của độ hòa tan trong công nghiệp dược phẩm
Theo IUPAC, “hòa tan” được định nghĩa là quá trình trộn lẫn hai pha để tạo ra
một pha mới đồng nhất, ví dụ, hòa tan pha rắn vào pha lỏng để tạo thành dung
dịch. Tốc độ hòa tan là đại lượng đặc trưng cho quá trình hòa tan, đo lường sự biến
đổi của nồng độ chất tan (dC) sau một khoảng thời gian (dt). Độ hòa tan in vitro là
thông số chủ chốt trong việc phát triển công thức và kiểm soát chất lượng của dạng
thuốc rắn dùng đường uống. Độ hòa tan in vitro vừa là chỉ tiêu hàng đầu để kiểm
soát độ ổn định của thuốc vừa là một căn cứ để so sánh chất lượng của các công
thức thuốc khác nhau [28].
Ở giai đoạn thiết kế và xây dựng công thức bào chế các dạng thuốc rắn, dược
chất ở các dạng khác nhau được thử hòa tan để sàng lọc, đánh giá đặc tính lý hóa,
từ đó lựa chọn ra dạng thù hình phù hợp. Dữ liệu này tiếp tục là cơ sở để thiết kế
công thức bào chế sơ bộ cho thử nghiệm tiền lâm sàng, lâm sàng pha I, đồng thời
có thể gợi ý về những độc tính có thể xảy ra [22]. Trong các giai đoạn sau, phép
thử độ hòa tan được dùng để giám sát quá trình sản xuất, xây dựng tiêu chuẩn kiểm
nghiệm và đánh giá độ ổn định, độ lặp lại giữa các lô mẻ. Trong một số trường
hợp, độ hòa tan còn được sử dụng để ngoại suy trực tiếp các thông số dược động
học của thuốc nhờ có tương quan in vivo – in vitro và đóng vai trò là chỉ tiêu thay
thế đánh giá tương đương sinh học trong trường hợp được miễn thử nghiệm lâm
sàng. Dữ liệu hòa tan còn được xem xét là cơ sở để đánh giá, so sánh sự tương

đương, đồng nhất về chất lượng sản phẩm khi có những thay đổi trong quá trình
sản xuất sau khi được cấp phép phê duyệt [25].
1.1.2. Các yếu tố ảnh hưởng đến độ hòa tan của dược chất
1.1.2.1. Đặc tính lý hóa của dược chất
a) Độ tan
Độ tan là thông số vật lý quan trọng nhất ảnh hưởng đến độ hòa tan của dạng
thuốc rắn. Những dược chất tan tốt tạo ra chênh lệch gradient nồng độ lớn nên đẩy
nhanh quá trình hòa tan. Đối với những dược chất tan tốt (thuộc nhóm I và III trong
2


bảng phân loại sinh dược học), Cơ quan Y tế Châu Âu (EMA) công bố hướng dẫn
ICH Q6A cho phép chỉ tiêu độ rã thay thế cho chỉ tiêu độ hòa tan đối với các dạng
bào chế giải phóng nhanh (Độ hòa tan lớn hơn 80% trong 15 phút) nếu tương quan
giữa độ rã và độ tan được thiết lập. Đối với những dược chất kém tan (thuộc nhóm
II và IV trong bảng phân loại sinh dược học), chỉ tiêu độ hòa tan là chỉ tiêu bắt
buộc phải thực hiện và hiện tại chưa có một mô hình nào mô tả cụ thể quá trình
hòa tan của các dạng thuốc rắn dùng đường uống chứa các dược chất này [33].
b) Dạng thù hình
Dược chất tồn tại ở dạng kết tinh hoặc vô định hình. Theo một số nghiên cứu,
dược chất tồn tại dưới dạng thù hình kém ổn định (ví dụ, dạng meta) sẽ có tốc độ
hòa tan cao hơn so với các dạng thù hình ổn định nhiệt động lực học, nhưng chúng
dễ dàng chuyển hóa thành các dạng ổn định trong một thời gian ngắn [6]. Sử dụng
tá dược hoặc các kỹ thuật bào chế có thể tạo ra hoặc làm gia tăng sự chuyển đổi
giữa các dạng thù hình này.
c) Dạng solvat
Dạng khan và các dạng ngậm nước có tốc độ hòa tan rất khác nhau và các dạng
này có thể dễ dàng chuyển hóa lẫn nhau tùy thuộc vào nhiệt độ và độ ẩm của môi
trường bảo quản, sự có mặt của các tá dược hoặc khi sử dụng các kỹ thuật bào chế.
Thông thường dạng khan có nhiệt động lực học cao hơn nên tốc độ hòa tan nhanh

hơn dạng ngậm nước. Đối với một số dược chất, dạng khan có thể chuyển thành
dạng ngậm nước tại bề mặt tiếp xúc giữa hai pha rắn-lỏng trong quá trình hòa tan,
dẫn đến sự thay đổi tốc độ hòa tan và tương đương sinh học [6].
d) Kích thước tiểu phân
Kích thước tiểu phân có ảnh hưởng đáng kể đến tốc độ hòa tan, nhất là đối với
các dược chất ít tan (thuộc nhóm II và nhóm IV bảng phân loại sinh dược học).
Thông thường, với cùng một lượng dược chất, kích thước tiểu phân càng nhỏ thì
diện tích bề mặt tiếp xúc với môi trường càng lớn dẫn đến tốc độ hòa tan càng
nhanh. Với những dược chất ít tan, biện pháp cải thiện tốc độ hòa tan đơn giản và
khả thi là làm thực nghiệm tiền công thức khảo sát ảnh hưởng của kích thước tiểu
phân tới tốc độ hòa tan dược chất. Tuy nhiên, các tiểu phân mịn có thể làm giảm
3


tốc độ hòa tan so với các tiểu phân kích thước lớn hơn do chúng dễ dàng kết tập
với nhau trong môi trường hòa tan.
e) Hệ số khuếch tán
Khả năng khuếch tán của mỗi dược chất được đặc trưng bởi hệ số khuếch tán
của dược chất đó. Dược chất có hệ số khuếch tán cao thì có xu hướng hòa tan tốt
hơn dược chất có hệ số khuếch tán nhỏ. Đại lượng này phụ thuộc vào khối lượng
và thể tích của phân tử dược chất, độ nhớt và pH của môi trường [27].
1.1.2.2. Tá dược
Tá dược độn: Loại và hàm lượng tá dược độn trong công thức đều có thể ảnh
hưởng đến tốc độ hòa tan của thuốc do tá dược độn chiếm tỷ lệ cao trong viên, cải
thiện tính chất cơ lý của dược chất (tăng độ trơn chảy, chịu nén,…) và trong nhiều
công thức còn quyết định cơ chế giải phóng của viên. Tuy nhiên cần lưu ý rằng
một số loại tá dược độn có thể tạo liên kết với dược chất.
Tá dược rã: Quá trình rã của viên nén có ảnh hưởng mạnh mẽ đến tốc độ hòa
tan dược chất trong công thức do nó làm tăng diện tích tiếp xúc của tiểu phân dược
chất với môi trường xung quanh và quyết định đến sự tiếp xúc của dược chất với

dung môi nhanh hay chậm.
Tá dược dính: Các tá dược dính tạo tính gắn kết cho các tiểu phân trong khối
thuốc, giúp đảm bảo độ bền cơ học của viên nhưng có ảnh hưởng đến quá trình rã
của viên (thường là kéo dài thời gian rã của viên) và do đó gây ảnh hưởng đến tốc
độ hòa tan. Ví dụ, viên nén ritonavir khi tạo hạt bằng hồ tinh bột cho độ hòa tan
cao hơn so với dùng polyvinylpyrrolidon K-30 hay hydroxypropyl methyl
cellulose (dung dịch 2% trong nước có độ nhớt 50 cps ở 20 °C) làm tá dược dính
(các tá dược dính thêm vào viên được khảo sát với một lượng như nhau) [15].
Tá dược trơn: Các tá dược trơn đa phần là loại khó tan, chúng sẽ tạo ra lớp
màng phim kị nước xung quanh chế phẩm làm giảm khả năng thấm ướt nên làm
chậm hòa tan. Tuy nhiên, vẫn có số ít loại làm tăng độ tan của dược chất nên sẽ
ảnh hưởng đáng kể đến tốc độ hòa tan của viên, ví dụ natri lauryl sulfat.
Chất làm tăng độ tan (chất trợ tan): Một số chất có thể làm tăng tốc độ hòa
tan của dược chất do làm tăng độ tan của chúng, ví dụ: chất diện hoạt.
4


Vỏ nang: Quá trình hòa tan viên nang diễn ra gồm hai giai đoạn chính, hòa tan
vỏ nang và hòa tan phần thuốc bên trong nang. Trong thực tế, khi vỏ nang bắt đầu
đứt gãy thì môi trường mới bắt đầu xâm nhập vào phần bên trong nang để hòa tan
dược chất và tá dược. Do đó cần xác định được thời gian để vỏ nang bắt đầu đứt
gãy (tlag). Một số yếu tố ảnh hưởng đến tlag bao gồm dược chất, tá dược, điều kiện
bảo quản. Khi tiếp xúc với các dược chất hút ẩm hoặc trong điều kiện bảo quản ở
nơi có nhiệt độ cao, độ ẩm thấp thì vỏ gelatin thường trở nên dai hơn, dẫn đến kéo
dài thời gian rã của vỏ nang. Bên cạnh đó, các dược chất nhóm aldehyd có thể tạo
liên kết chéo với vỏ nang gelatin, làm vỏ nang rã lâu hơn và làm giảm tốc độ hòa
tan của viên. Một số nghiên cứu cũng cho thấy khi tiếp xúc với nguồn phát xạ UVVIS cường độ cao, vỏ nang gelatin sẽ bị thay đổi, dẫn đến tăng thời gian rã. Đối
với vỏ nang hydroxypropyl methyl cellulose, pH môi trường hay sự có mặt của
các ion cũng kéo dài thời gian rã của vỏ nang. Trong môi trường đệm phosphat,
thời gian rã của vỏ nang hydroxypropyl methyl cellulose cao hơn nhiều so với môi

trường dịch vị [12].
1.1.2.3. Điều kiện hòa tan
a) Nhiệt độ môi trường hoà tan
Quá trình hòa tan đa phần thu nhiệt. Nhiệt độ môi trường hòa tan tăng sẽ làm
tốc độ hòa tan tăng theo.
b) Thiết bị khuấy trộn
Khuấy trộn có ảnh hưởng tất yếu đến hòa tan, khuấy trộn càng mạnh thì hòa
tan càng nhanh. Hiểu biết đầy đủ về tác động của sự khuấy trộn tới độ hòa tan giúp
đánh giá đúng mức về quá trình hòa tan thuốc thực tế khi sử dụng và đưa ra phương
pháp đánh giá, kiểm nghiệm thích hợp.
c) pH môi trường
Các acid/base yếu thường có sự thay đổi lớn về độ tan khi tăng giảm pH môi
trường do sự chuyển dạng từ ion hóa thành không ion hóa và ngược lại. Trong điều
kiện sinh lý, pH đường tiêu hóa không hằng định mà tăng dần từ vùng acid ở dạ
dày đến hơi kiềm ở vùng ruột già. Do vậy, nó có ảnh hưởng đáng kể đến sự hòa
tan của thuốc. Việc sử dụng dạng muối hoặc các hệ đệm trong viên nén và viên
5


nang là một giải pháp thường dùng để tăng tốc độ hòa tan của dược chất dạng acid
yếu hoặc base yếu trong điều kiện pH không thuận lợi.
d) Thể tích môi trường
Trong các thử nghiệm hòa tan, điều kiện “sink” là điều kiện bắt buộc để kết
quả độ hòa tan đáng tin cậy. Để đạt được điều kiện “sink”, thể tích môi trường hòa
tan thường gấp 5 -10 lần thể tích tạo dung dịch bão hòa dược chất. Khi dược chất
có độ tan kém, thể tích môi trường hòa tan không hợp lý có thể dẫn đến nồng độ
dược chất hòa tan đạt tới nồng độ bão hòa và kết quả thử hòa tan sẽ không còn
chính xác.
1.1.3. Một số mô hình động học mô phỏng độ hòa tan theo thời gian
Dựa trên thuyết khuếch tán, nhiều mô hình toán học mô phỏng độ hòa tan của

dược chất theo thời gian đã được thiết lập. Mô hình mô phỏng đầu tiên là phương
trình động học bậc 0, khi quan sát những hệ giải phóng chậm không có quá trình
rã và không bao giờ đạt đến trạng thái cân bằng. Tiếp sau đó, nhận thấy sự ảnh
hưởng của chênh lệch gradient nồng độ, phương trình động học bậc 1 được đề xuất
áp dụng. Đây chính là tiền thân của phương trình Noyes-Whitney và sau đó nó còn
tiếp tục được cải tiến thêm bởi Nerst-Brunner và Hixson-Crowell [7], [9], [28].
Khi các dạng bào chế giải phóng kéo dài phát triển, khá nhiều tác giả quan tâm
và mô phỏng thành công quá trình hòa tan dược chất của những dạng bào chế này
do những cơ chế đã được nắm rõ. Higuchi dựa trên đặc điểm về vi cấu trúc trong
viên đã xây dựng mô hình hòa tan cho các tiểu phân phân tán trong một hệ cốt
đồng nhất (rắn hoặc bán rắn). Higuchi đã xét đến vai trò của độ xốp và thể tích môi
trường hòa tan có thể thấm vào viên, qua đó tính được hệ số khuếch tán hiệu dụng
của dược chất qua các lỗ kênh. Seki sau đó tiếp tục kế thừa và mở rộng thêm cho
hệ cốt không đồng nhất. Korsmeyer và Peppas ngoài việc đánh giá về đặc điểm
cấu trúc bên trong còn đề cập đến yếu tố kích thước hình học của viên để xây dựng
mô hình hòa tan bán kinh nghiệm đơn giản. Hoffenberg đã phân tích sự giải phóng
dược chất từ cốt ăn mòn với nhiều hình dạng khác nhau (hình cầu, hình trụ, hình
tấm mỏng) để xây dựng mô hình hòa tan với giả thiết tốc độ giải phóng dược chất
được quyết định bởi tốc độ ăn mòn của cốt. Bên cạnh đó, có những mô hình như
6


mô hình Weibull, chỉ đơn thuần dựa trên việc quan sát các kết quả trong thực tế,
rồi số hóa qua một phương trình mang tính kinh nghiệm, không có thông số hóa lý
nào của mẫu thử. Do vậy, mô hình Weibull gần như rất có ít ý nghĩa trong thực tế
và khó được sử dụng để thiết lập tương quan in vitro – in vivo [7], [9], [28].
Hiện tại, vẫn chưa có mô hình nào có thể mô tả tổng quát một cách đầy đủ,
chính xác về các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình hòa tan của các dạng thuốc rắn
đường uống, nhất là với dạng viên nén, viên nang quy ước. Do vậy, việc xây dựng
bộ dữ liệu hòa tan tiến tới thiết lập mô hình giải phóng dược chất in silico cho từng

nhóm dược chất là rất cần thiết [7], [9], [28].
1.2. In silico trong nghiên cứu phát triển và sản xuất thuốc
Trí tuệ nhân tạo ngày càng được ứng dụng phổ biến trong mọi lĩnh vực đặc
biệt là khoa học công nghệ. Gần đây, những nghiên cứu nền tảng về các mô hình
rời rạc, học sâu, chuyên biệt và các hệ thống phức tạp đang trở thành trọng tâm
trong phát triển trí tuệ nhân tạo. Các phần mềm ứng dụng trí tuệ nhân tạo liên tục
được phát triển, bổ sung và cập nhật [26]. Trong lĩnh vực dược phẩm, in silico là
một loại hình nghiên cứu mới sử dụng trí tuệ nhân tạo thông qua các mô hình giả
lập trên máy tính [16], [30].
Năm 2005, US-FDA đã đưa ra sáng kiến phát triển dược phẩm là chất lượng
theo thiết kế (QbD) nhằm đảm bảo chất lượng thuốc bằng cách dùng các mô hình
thống kê (như phần mềm SIMCA 15 – Sartorius, JMP Pro 2013 – SAS), các công
cụ quản lý rủi ro. QbD được xây dựng thay cho phương pháp chất lượng theo thử
nghiệm (QbT) với mục đích sử dụng các thử nghiệm kiểm tra chất lượng trọng yếu
để thiết kế sản phẩm, quy trình và kết hợp các hiểu biết về công thức và quy trình
trong hệ thống quản lý nguy cơ. Phương pháp QbT vẫn sử dụng một số yếu tố chất
lượng quan trọng dựa trên các hướng dẫn và kinh nghiệm thay vì hiểu rõ quy trình
cơ học và tương tác giữa dược chất với tá dược. Sự khác biệt giữa QbT và QbD cơ
bản như sau [18], [19]:

7


Bảng 1.1. Sự khác biệt giữa QbT và QbD
Khía cạnh

QbT

QbD

Đảm bảo
chất lượng

Chất lượng được đảm bảo
qua kiểm soát, kiểm nghiệm.
Tiêu chuẩn chất lượng dựa
trên đánh giá các lô đã sản
xuất

Chất lượng được tích hợp trong
quá trình thiết kế công thức và quy
trình dựa trên dữ liệu khoa học.
Tiêu chuẩn chất lượng dựa trên
hiệu quả của sản phẩm

Tính hệ Dữ liệu không có sự liên kết Dữ liệu chứa nhiều kiến thức và
thống của dữ chặt chẽ, không cho thấy hiểu biết về công thức và quy trình
liệu
bức tranh chung sản phẩm. sản xuất sản phẩm

Quy trình
sản xuất

Quá trình sản xuất ít thay
đổi, không khuyến khích
thay đổi. Thẩm định dựa trên
lô đầy đủ. Chú ý vào tối ưu
hóa và độ tái lặp.

Thay đổi trong không gian thiết kế.

Tiếp cận theo vòng đời sản phẩm.
Chú ý vào chiến lược kiểm và tính
vững bền. Sử dụng các phương
pháp thống kê. Quá trình sản xuất
có thể thay đổi trong không gian
thiết kế, cho phép sản xuất liên tục.

Tiêu chuẩn Phương tiện kiểm nghiệm Là một phần của chiến lược kiểm
chất lượng hàng đầu. Dựa trên dữ liệu soát chất lượng. Dựa trên hiệu
thành phẩm có sẵn của các lô.
năng mong muốn của sản phẩm.
Chiến lược Dựa trên việc kiểm soát chất
Dựa trên kiểm soát nguy cơ. Chất
kiểm soát lượng của các sản phẩm
lượng được cải thiện.
chất lượng trung gian và thành phẩm.
Một trong những điểm quan trọng của QbD là phải đánh giá được ảnh hưởng
của nguyên liệu cũng như các thông số quy trình sản xuất đến chất lượng sản phẩm.
Việc thiết kế các mô hình hấp thu và thiết lập tương quan in vivo-in vitro là một
trong những lĩnh vực then chốt của nghiên cứu in silico [13]. Dữ liệu dự đoán quá
trình giải phóng thuốc, mối quan hệ giữa độ hòa tan và sinh khả dụng là cơ sở quan
trọng để thực hiện QbD [20], [23]. Mặc dù đã được sử dụng rất thường xuyên và
phổ biến nhưng quá trình hòa tan và các yếu tố ảnh hưởng tới độ hòa tan vẫn còn
chưa được hiểu biết đầy đủ. Mô hình QbD của US-FDA khuyến khích việc tiếp
cận, tìm hiểu sâu hơn quá trình hòa tan một cách toàn diện, mang tính hệ thống để
đảm bảo hiệu quả điều trị của chế phẩm, giảm bớt sự khác biệt điều trị giữa các cá
thể. Sự tương quan giữa độ hòa tan in vitro và hiệu quả của các dạng thuốc thúc

8

đẩy quá trình nghiên cứu diễn ra nhanh hơn. Sử dụng phương pháp in silico để dự
đoán độ hòa tan in vivo tạo ra các thuốc hiệu quả hơn bằng cách giảm thiểu thử
nghiệm các công thức dự kiến [21]. Berna Dogan và cộng sự đã xây dựng được
công thức dự đoán độ hòa tan nội tại của tinh thể aspirin có độ chính xác khá cao.
Mô hình này có thể được áp dụng cho các dược chất khác cũng như thuốc hai thành
phần [8]. Chính vì vậy, US-FDA cho rằng nghiên cứu in silico là một trong những
giải pháp hữu hiệu để thúc đẩy việc thay thế QbT bằng QbD [19].
Trong số nhiều ứng dụng in silico đã được thương mại hóa, DDDPlusTM là một
chương trình công nghệ tiên tiến giúp mô hình hóa và mô phỏng sự hòa tan của
các dược chất và nhiều dạng bào chế như bột thuốc, viên nén, viên nang, viên hai
lớp, viên bao giải phóng kéo dài trong các điều kiện thí nghiệm khác nhau.
DDDPlusTM thường được tích hợp các công cụ khác như ADMET PredictorTM và
GastroPlusTM. Đây đều là sản phẩm thương mại của Simulations Plus Inc..
DDDPlusTM giúp dự đoán ảnh hưởng của những thay đổi trong công thức bào chế
và thông số quá trình đến sự hòa tan in vitro để tối ưu hóa công thức thuốc [3].
Mới đây, Liên đoàn dược phẩm châu Âu (European Federation of
Pharmaceutical Industries and Associations) đã thực hiện dự án OrBiTo với mục
tiêu tối ưu hóa quá trình phát triển thuốc dùng đường uống thông qua việc áp dụng
hiệu quả và sáng tạo các công cụ sinh dược học. Dự án OrBiTo có nhiệm vụ chính
là đánh giá tính chính xác của các mô hình dự đoán in vitro và in silico để cung
cấp dữ liệu thẩm định các liều dùng khác nhau nhằm hỗ trợ việc cấp phép lưu hành
thuốc và giám sát quy trình sản xuất thuốc một cách toàn diện [20].
Tuy nhiên, việc nghiên cứu mô phỏng quá trình hòa tan của dược chất vẫn còn
rất mới đối với các nhà khoa học tại Việt Nam. Do đó, nhóm nghiên cứu của
Nguyễn Trần Linh đã tập trung nghiên cứu mô phỏng độ hòa tan in silico của một
số dược chất ít tan trong nước. Một số mô hình đã được Quản Duy Quang xây
dựng dựa trên đặc điểm của dược chất, tá dược và thông số thiết bị khuấy trộn.
Những kết quả thu được hứa hẹn thúc đẩy nghiên cứu dạng thuốc rắn dùng đường
uống nhanh hơn, hiệu quả hơn [2].

9


Dưới đây là một số mô hình toán học đã được áp dụng trong các nghiên cứu
in silico mô phỏng và dự đoán độ hòa tan của dược chất.
1.2.1. Mạng neuron nhân tạo
1.2.1.1. Cấu tạo và phương thức hoạt động của các đơn vị neuron
ANN là một hệ thống mô phỏng xử lý thông tin được nghiên cứu từ hệ thống
thần kinh của sinh vật, trong đó một mô hình toán học được tạo ra giống như bộ
não để xử lý thông tin. ANN rất hiệu quả trong việc mô tả các tương quan đa biến
phi tuyến tính phức tạp. ANN được tạo thành bởi sự kết nối giữa rất nhiều đơn vị
thần kinh gọi là perceptron. Cấu trúc chung của một ANN gồm 3 thành phần bao
gồm: lớp nhập (input layer), lớp ẩn (hidden layer) và lớp xuất (output layer). Mỗi
biến xi trong lớp nhập có một trọng số wi thể hiện mức độ quan trọng của dữ liệu
đầu vào với quá trình xử lý thông tin [14].

Hình 1.1. Cấu trúc của ANN
1.2.1.2. Đặc trưng của ANN
 Cấu trúc liên kết mạng
o Mạng tĩnh (static network)
Trong mạng tĩnh, thông tin chỉ lan truyền theo một hướng duy nhất từ lớp nhập
đến lớp xuất. Loại mạng tĩnh đơn giản và phổ biến nhất là mạng perceptron đa lớp
(multilayer perceptron). Cấu tạo của mạng này gồm: lớp nhập (input), tối thiểu một
lớp ẩn (hidden) và lớp xuất (output).

10


Hình 1.2. Mô hình mạng perceptron đa lớp

o Mạng động (dynamic network)
Trong mạng động, tín hiệu xuất ra từ một số nút có thể quay vòng hoặc phản
hồi ngược trở lại để trở thành đầu vào cho các nút trước đó. Mạng động thường
được sử dụng để phân tích những hiện tượng có tính chất kiểu cảm ứng, kết quả
của lần trước ảnh hưởng đến kết quả lần sau.

Hình 1.3. Cấu tạo EDNN
Một trường hợp điển hình của dạng này đó là mạng neuron động Elman
(EDNN). Cách thức hoạt động của EDNN như sau: Trong lần chạy thứ nhất, kết
quả xuất ra từ lớp (H) ngoài truyền đến lớp (O), còn truyền đến một lớp copy (C).
Các lần chạy tiếp theo, lớp (H) không chỉ nhận tín hiệu từ các giá trị mới truyền
vào lớp (I) mà còn có cả tín hiệu cũ ở lần trước đó lưu giữ trong lớp (C). Do vậy,
kết quả xuất ra ở lớp (O) không chỉ bị ảnh hưởng bởi các giá trị đầu vào mới mà
còn bị ảnh hưởng bởi các giá trị xuất ra lớp (O) ở những lần chạy trước [14].

11


 Hàm chuyển
Hàm chuyển đóng vai trò xử lý, biến điệu tín hiệu. Nhờ vậy mà ANN có thể
biểu diễn, mô tả được nhiều tương quan phi tuyến phức tạp. Có rất nhiều kiểu hàm
chuyển, tuy nhiên phần lớn thường sử dụng các hàm như hàm tanH, hàm Linear
và hàm Gauss [32].

f (x) = tanh (x)

f (x) = x

f (x) = e-x2

Hàm tanH

Hàm Linear

Hàm Gauss

Hình 1.4. Hàm chuyển tanH, Linear và Gauss
1.2.1.3. Một số nghiên cứu dự đoán độ hòa tan bằng ANN
Một số nghiên cứu đã ứng dụng thành công ANN để dự đoán kết quả hòa tan
in vitro được trình bày trong bảng dưới đây:

12


Bảng 1.2. Một số nghiên cứu dự đoán độ hòa tan bằng ANN
Tác giả
Mục tiêu
Quản
Duy
Quang
[2]

Biến đầu vào -

Nội dung
Kiểu mạng
Dự đoán độ hòa tan của cốm chứa
dược chất ít tan nhóm NSAIDs và tá
dược (Avicel, lactose)
Tỷ lệ hàm lượng dược chất/tá dược

MLP
Tốc độ khuấy
EDNN
Thời gian hòa tan
Tỷ lệ giữa nồng độ hòa tan của mẫu thử
và độ tan

Biến đầu ra - Hệ số cản trở hòa tan f của tá dược
Mục tiêu
Siow
[24]

Ibric
[14]

- Dự đoán độ hòa tan của pellet
theophylin giải phóng kéo dài dạng cốt

Biến đầu vào - Các thời điểm xác định độ hòa tan
Biến đầu ra - Độ hòa tan in vitro
- Dự đoán độ hòa tan in vitro của viên
Mục tiêu
nén aspirin giải phóng kéo dài.
- Tỷ lệ Eudragit RS PO/Eudragit L
polyme
Biến đầu vào
- Lực nén
- Các thời điểm xác định độ hòa tan
Biến đầu ra - Độ hòa tan in vitro

MLP

GRNN

Trong đó: MLP: mạng perceptron đa lớp (Multilayer perceptron), EDNN:
mạng neuron động Elman (Elman dynamic neural network), GMDNN: mạng
neuron động với bộ nhớ gamma (Gamma memory dynamic neural network).
Gần đây, Takayama Kozo và cộng sự đã sử dụng ANN 4 lớp để xây dựng mô
hình dự đoán quá trình hòa tan của một số công thức thuốc dạng viên nén [32].
Nhóm nghiên cứu đã hình thành cơ sở thông tin về thuốc viên cho 14 loại dược
chất khác nhau. Các viên nén chứa hàm lượng dược chất 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70
và 80% (tổng cộng 112 loại viên). Sau đó, mỗi viên được xác định độ hòa tan theo
chuyên luận trong Dược điển Nhật Bản XVII.
13


Nhóm nghiên cứu này đã sử dụng các đặc tính lý hóa và đặc tính tiểu phân của
dược chất làm các biến đầu vào bao gồm: điểm nóng chảy (mp,°C), độ tan trong
nước ở 37 oC (Cs, mg/L), diện tích bề mặt (Sw, cm2/g), tham số kích thước tiểu
phân (d50, μm) và phân bố kích thước (Rw). Biến đầu ra là độ hòa tan tương ứng ở
5, 10, 15, 30 và 60 phút. Nghiên cứu sử dụng phần mềm thống kê JMP Pro 13
(SAS Institute, Nhật Bản) để phân tích dữ liệu. ANN được xây dựng bao gồm bốn
lớp: một lớp đầu vào, hai lớp ẩn và một lớp đầu ra. Mỗi lớp ẩn có chứa các nút,
các nút trong các lớp liền kề nhau liên kết bằng trọng số liên kết. Những hàm được
sử dụng tại các nút của mỗi lớp được gọi là các hàm kích hoạt (hàm chuyển). Hàm
tang hyperbolic (tanH), hàm tuyến tính (Linear) và hàm Gaussian (Gauss) được sử
dụng như các hàm kích hoạt trong mỗi nút. Mặc dù có một số lượng vô hạn các
cấu trúc ANN, nhóm tác giả chỉ khảo sát các mô hình 6/1/1/5 đến 6/3/3/5. Mô hình
6/1/1/5 bao gồm sáu biến đầu vào, một nút trong lớp ẩn thứ nhất, một nút trong lớp
ẩn thứ hai và năm biến đầu ra. Mô hình 6/3/3/5 bao gồm sáu biến đầu vào, ba nút

trong lớp ẩn thứ nhất, ba nút trong lớp ẩn thứ hai và năm biến đầu ra. Một hàm
"thúc đẩy" (“boosting” function) được thêm trong JMP Pro 13 để xây dựng mô
hình mạng neuron thông qua trình tự phù hợp của các mô hình phụ trợ nhỏ hơn.
Mặc dù hàm “thúc đẩy” cho phép xác định mô hình mạng tối ưu nhanh hơn tuy
nhiên không thể tiến hành khảo sát toàn bộ các kết hợp có thể dự đoán được trong
mô hình. Do đó tác giả chỉ khảo sát sự kết hợp tổng thể từ các mô hình 6/1/1/5 và
6/3/3/5 (361 bộ). Khi thẩm định, hàm "k-fold" có trong phần mềm được sử dụng.
Phương pháp thẩm định chéo này chia dữ liệu ban đầu thành k tập con, tại mỗi
vòng lặp sử dụng một tập con là tập huấn luyện thẩm định và các tập con còn lại
là tập huấn luyện thử nghiệm. Mỗi tập con được sử dụng để xác nhận sự phù hợp
của mô hình đối với phần còn lại của dữ liệu và sự phù hợp của tổng số k mô hình.
Mô hình có sự phù hợp nhất được chọn là một trong những mô hình tối ưu. Đây là
phương pháp phù hợp nhất đối với bộ dữ liệu nhỏ vì nó sử dụng hiệu quả lượng
dữ liệu hạn chế. Tổng cộng có 361 bộ cấu trúc được nghiên cứu với sự kết hợp
khác nhau của các hàm kích hoạt (tanH, Linear và Gauss). Trong nghiên cứu này,
tác giả sử dụng 80% kết quả để huấn luyện và còn 20% kết quả làm thử nghiệm
14


thẩm định. Các dữ liệu thử nghiệm và huấn luyện được lặp đi lặp lại 5 lần với các
bộ dữ liệu thay đổi. Các trọng số ban đầu khác nhau của liên kết được sử dụng
ngẫu nhiên, tiến hành lặp đi lặp lại 100 lần tập huấn luyện. Tổng số các mô hình
được huấn luyện là 902500 (5×361×5×100 được xác định bởi: 5 lần lặp lại của 361
sự kết hợp các nút trong các lớp ẩn, hàm thẩm định 5 nhóm (5-fold) và 100 lần lặp
lại của trọng số ban đầu). Để giảm nguy cơ mô hình neuron nhân tạo 4 lớp có thể
chỉ nhớ lặp lại (overfitting), một phương pháp thẩm định đã được chọn như một
hàm cảnh báo. Phần mềm JMP Pro 13 cũng được áp dụng để thực hiện việc phân
tích dữ liệu sử dụng ANN 3 lớp truyền thống, phân tích hồi quy đa biến, ANOVA
và các tính toán thống kê khác [32].
Nghiên cứu này cho thấy việc phân tích tương quan đơn lẻ giữa các biến đầu

vào cũng như phân tích hồi quy đa biến ghi nhận ảnh hưởng của độ tan, nhiệt độ
nóng chảy và phân bố kích thước tới độ hòa tan dược chất. Tuy nhiên, các mô hình
hồi quy tuyến tính cho kết quả dự đoán độ hòa tan không mấy khả quan. Trong khi
đó, ANN 4 lớp đưa ra được mô hình dự báo độ hòa tan với các giá trị sai số chuẩn
tương đối dưới 5%. Do vậy, mặc dù quy mô cơ sở dữ liệu vẫn chưa đầy đủ,
Takayama Kozo và cộng sự thấy rằng có thể dự đoán chính xác những đặc tính cơ
bản của quá trình hòa tan dựa vào bản chất của các phân tử dược chất và đặc tính
tiểu phân của chúng [32].
Không lâu trước đó, nhóm nghiên cứu của Nguyễn Trần Linh đã công bố mô
hình in silico quá trình hòa tan của một số dược chất thuộc nhóm NSAIDs. Theo
đó, Quản Duy Quang đã xây dựng được chương trình tính toán có khả năng xác
định đường cong hòa tan tối đa của mẫu bột dược chất đơn dựa trên cơ sở các
phương trình động học hòa tan cổ điển và phương trình chuyển khối. Độ đúng ghi
nhận sau khi thẩm định với một số mẫu thử độc lập khá cao (R2 xấp xỉ 0,95). Tác
giả này cũng xây dựng được mô hình dự đoán độ hòa tan của một số dược chất
trong dạng cốm hai thành phần bằng cách gán những hệ số cản trở hòa tan cho tá
dược nhờ vào ANN perceptron đa lớp. Tuy nhiên, nghiên cứu này mới làm rõ ảnh
hưởng của thông số thiết bị (tốc độ cánh khuấy) và tỷ lệ dược chất/tá dược lên độ
hòa tan của dược chất [2].
15