Phân tích tình hình giám sát nồng độ thuốc trong máu của ciclosporin trên bệnh nhân ghép tế bào gốc đồng loài tại viện huyết học truyền máu trung ương

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

TRẦN TỐ LOAN

PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH GIÁM SÁT
NỒNG ĐỘ THUỐC TRONG MÁU CỦA
CICLOSPORIN TRÊN BỆNH NHÂN
GHÉP TẾ BÀO GỐC ĐỒNG LOÀI TẠI
VIỆN HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU
TRUNG ƯƠNG
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI - 2018


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

TRẦN TỐ LOAN
Mã sinh viên: 1301252

PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH GIÁM SÁT
NỒNG ĐỘ THUỐC TRONG MÁU CỦA
CICLOSPORIN TRÊN BỆNH NHÂN
GHÉP TẾ BÀO GỐC ĐỒNG LOÀI TẠI
VIỆN HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU
TRUNG ƯƠNG
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ
Người hướng dẫn:
1. TS. Vũ Đình Hòa

2. ThS. Nguyễn Duy Tân
Nơi thực hiện:
1. Viện Huyết học - Truyền máu
Trung ương
2. Trung tâm DI&ADR Quốc gia

HÀ NỘI - 2018


LỜI CẢM ƠN
Trước hết, tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến TS. Vũ Đình Hòa Giảng viên bộ môn Dược lâm sàng, cán bộ Trung tâm DI&ADR Quốc gia, người thầy
đã trực tiếp hướng dẫn, tận tình chỉ bảo và tạo điều kiện tốt nhất cho tôi hoàn thành
khóa luận này.
Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc đến PGS.TS. Nguyễn Hoàng
Anh - Giảng viên bộ môn Dược lực, Phó giám đốc Trung tâm DI&ADR Quốc gia,
người thầy đã định hướng, dìu dắt từng bước và cho tôi những lời khuyên quý báu
trong suốt thời gian thực hiện nghiên cứu.
Tôi xin chân thành cảm ơn ThS. Nguyễn Duy Tân - Phó trưởng khoa Dược,
Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương, người không chỉ theo sát giúp đỡ tôi bằng
những kiến thức chuyên môn của mình mà còn luôn động viên, chia sẻ với tôi những
khó khăn trong quá trình thực hiện khóa luận.
Xin bày tỏ lòng biết ơn tới DS. Nguyễn Tùng Sơn - Giảng viên bộ môn Dược
lực, người đã tận tình giúp đỡ, chỉ bảo tôi từ những ngày đầu tiên làm nghiên cứu khoa
học.
Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban lãnh đạo, Phòng Kế hoạch tổng hợp, Khoa Dược
và Khoa Ghép tế bào gốc, Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương. Xin cảm ơn các
anh chị trong Phòng Dược lâm sàng, Khoa Dược, Viện Huyết học - Truyền máu Trung
ương cũng như các anh chị ở Trung tâm DI&ADR Quốc gia đã hỗ trợ tôi thực hiện
khóa luận này.
Tôi cũng xin cảm ơn Ban giám hiệu và toàn thể thầy cô trường Đại học Dược

Hà Nội đã truyền đạt cho tôi những kiến thức và kỹ năng nghiên cứu khoa học quý báu
để có kết quả ngày hôm nay.
Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn đến gia đình và bạn bè, những người luôn ở
bên, động viên và khích lệ tôi trong suốt quá trình học tập cũng như thực hiện khóa
luận này.
Hà Nội, ngày 18 tháng 5 năm 2018
SINH VIÊN

Trần Tố Loan


MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỀ.................................................................................................................1
Chương 1. TỔNG QUAN ..............................................................................................3
1.1. Vài nét về ghép tế bào gốc tạo máu đồng loài và vấn đề ghép chống chủ .........3
1.1.1. Ghép tế bào gốc tạo máu đồng loài .......................................................................3
1.1.2. Bệnh ghép chống chủ ............................................................................................4
1.2. Đặc tính dược lý của ciclosporin và vai trò trong điều trị ..................................6
1.2.1. Dược động học và cơ chế tác dụng của ciclosporin ..............................................6
1.2.2. Hiệu quả lâm sàng của ciclosporin trong dự phòng ghép chống chủ ....................8
1.2.3. Tác dụng không mong muốn điển hình của ciclosporin .......................................9
1.3. Giám sát điều trị thông qua nồng độ thuốc trong máu của ciclosporin ..........10
1.3.1. Vai trò của giám sát nồng độ thuốc lên hiệu quả và độc tính của ciclosporin ....10
1.3.2. Phạm vi điều trị đối với nồng độ đáy của ciclosporin trên bệnh nhân ghép tế bào
gốc đồng loài .................................................................................................................13
1.3.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến kết quả định lượng nồng độ của ciclosporin ............14
1.4. Vài nét về giám sát nồng độ thuốc trong máu của ciclosporin trên bệnh nhân

ghép tế bào gốc đồng loài tại Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương .............16
Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............................18
2.1. Đối tượng nghiên cứu ...........................................................................................18
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn ............................................................................................18
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ ...............................................................................................18
2.2. Phương pháp nghiên cứu .....................................................................................18
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu .............................................................................................18
2.2.2. Một số quy ước sử dụng trong nghiên cứu ..........................................................18
2.2.3. Chỉ tiêu nghiên cứu..............................................................................................20
2.2.4. Phương pháp thu thập và xử lý số liệu ................................................................21
Chương 3. KẾT QUẢ ..................................................................................................25
3.1. Khảo sát đặc điểm nồng độ đáy của ciclosporin ở bệnh nhân ghép tế bào gốc
đồng loài........................................................................................................................25


3.1.1. Đặc điểm của mẫu nghiên cứu ............................................................................25
3.1.2. Đặc điểm các thuốc dùng kèm với ciclosporin ...................................................27
3.1.3. Đặc điểm sử dụng ciclosporin trên mẫu nghiên cứu ...........................................29
3.1.4. Đặc điểm theo dõi nồng độ đáy của ciclosporin .................................................30
3.2. Phân tích một số yếu tố ảnh hưởng tới nồng độ đáy của ciclosporin ..............32
3.2.1. Phân tích một số yếu tố ảnh hưởng tới nồng độ đáy của ciclosporin dùng đường
tĩnh mạch .......................................................................................................................33
3.2.2. Phân tích một số yếu tố ảnh hưởng tới nồng độ đáy của ciclosporin dùng đường
uống ...............................................................................................................................35
3.3. Phân tích ảnh hưởng của nồng độ đáy và một số yếu tố khác lên các biến cố
trên lâm sàng ................................................................................................................37
3.3.1. Đặc điểm về biến cố trong thời gian theo dõi .....................................................37
3.3.2. Phân tích một số yếu tố nguy cơ liên quan đến ghép chống chủ cấp ..................38
3.3.3. Phân tích một số yếu tố nguy cơ liên quan đến độc tính thận .............................41
Chương 4. BÀN LUẬN ...............................................................................................44

4.1. Bàn luận về đặc điểm nồng độ đáy của ciclosporin ở bệnh nhân ghép tế bào
gốc đồng loài .................................................................................................................44
4.1.1. Đặc điểm của mẫu nghiên cứu ............................................................................44
4.1.2. Đặc điểm sử dụng ciclosporin của nhóm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu.......46
4.1.3. Đặc điểm theo dõi nồng độ đáy của ciclosporin .................................................48
4.2. Bàn luận về các yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ đáy của ciclosporin ..............50
4.2.1. Các yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ đáy ciclosporin dùng đường tĩnh mạch ......50
4.2.2. Các yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ đáy ciclosporin dùng đường uống ..............51
4.3. Bàn luận về ảnh hưởng của nồng độ ciclosporin và một số yếu tố khác lên
biến cố trên lâm sàng ...................................................................................................53
4.3.1. Biến cố ghép chống chủ cấp ................................................................................53
4.3.2. Biến cố độc tính trên thận ....................................................................................56
4.4. Một số hạn chế của nghiên cứu ...........................................................................59
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .....................................................................................60
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
AKIN

Hệ thống tổn thương thận cấp tính
(Acute kidney injury network)

AUC

Diện tích dưới đường cong (Area under the curve)

C0

Nồng độ đáy

CI 95%

Khoảng tin cậy 95% (Confident interval)

CL

Độ thanh thải (Clearance)

CSA

Ciclosporin

EBMT-ELN

Nhóm ghép tủy và mạng lưới lơ xê mi châu Âu
(European Group for Blood and Marrow Transplantation European Leukemia Net)

GFR

Tốc độ lọc cầu thận (Glomerular filtration rate)

GVHD

Bệnh ghép chống chủ (Graft-versus-host disease)

HR

Tỷ số nguy cơ (Hazard ratio)

HSCT

Ghép tế bào gốc tạo máu
(Hematopoietic stem cell transplantation)

ICC

Biến thiên giữa các cá thể (Intraclass correlation)

IIV

Biến thiên trong cùng cá thể (Intra individual variability)

MTX

Methotrexat

OR

Tỷ số chênh (Odd ratio)

RIFLE

Nguy cơ - Tổn thương - Suy - Mất - Bệnh thận giai đoạn cuối
(Risk - Injury - Failure - Loss - Endstage renal diseases)

RR

Nguy cơ tương đối (Risk ratio)

SCr

Creatinin huyết thanh (Serum creatinin)

TAC

Tacrolimus

TDKMM

Tác dụng không mong muốn

TDM

Giám sát nồng độ thuốc trong máu
(Therapeutic drug monitoring)

UCMD

Ức chế miễn dịch

Vd

Thể tích phân bố (Volume of distribution)

VIF

Yếu tố lạm phát phương sai (Variation inflation factor)

YTNC

Yếu tố nguy cơ


DANH MỤC CÁC BẢNG
Trang
Bảng 1.1. Các nghiên cứu dược lực học gần đây về CSA ở bệnh nhân trưởng thành có
HSCT đồng loài .............................................................................................................11
Bảng 1.2. Phạm vi điều trị đối với C0 của CSA trong dự phòng GVHD cấp ...............13
Bảng 1.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến kết quả định lượng nồng độ của ciclosporin [90]
.......................................................................................................................................15
Bảng 2.1. Tiêu chí phân loại mức độ độc tính thận [63] ...............................................19
Bảng 3.1. Đặc điểm của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu ...........................................26
Bảng 3.2. Đặc điểm về các thuốc dùng kèm với CSA ..................................................28
Bảng 3.3. Đặc điểm sử dụng CSA .................................................................................29
Bảng 3.4. Đặc điểm về C0 của CSA theo tháng điều trị (ng/mL) .................................30
Bảng 3.5. Biến thiên trong cùng cá thể về C0 của CSA (IIV %) ...................................32
Bảng 3.6. Phân tích đơn biến các yếu tố ảnh hưởng tới C0 của CSA trong máu (đường
tĩnh mạch) ......................................................................................................................33
Bảng 3.7. Phân tích đơn biến các yếu tố ảnh hưởng tới liều CSA đường tĩnh mạch ....34
Bảng 3.8. Phân tích đa biến các yếu tố ảnh hưởng tới C0 của CSA trong máu (đường
tĩnh mạch) ......................................................................................................................34
Bảng 3.9. Phân tích đơn biến các yếu tố ảnh hưởng tới C0 của CSA trong máu (đường
uống) ..............................................................................................................................35
Bảng 3.10. Phân tích đa biến các yếu tố ảnh hưởng tới C0 của CSA trong máu (đường
uống) ..............................................................................................................................36
Bảng 3.11. Đặc điểm về biến cố trong thời gian theo dõi .............................................37
Bảng 3.12. So sánh đặc điểm giữa 2 nhóm có và không có GVHD cấp .......................39
Bảng 3.13. Kết quả phân tích YTNC bằng Hồi quy Cox đơn biến với GVHD cấp .....40

Bảng 3.14. So sánh các đặc điểm giữa 2 nhóm xuất hiện và không xuất hiện độc tính
thận ................................................................................................................................42
Bảng 3.15. Kết quả phân tích các YTNC đối với độc tính thận bằng hồi quy Cox ......43


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
Trang
Hình 1.1. Quy trình ghép tế bào gốc đồng loài [67] ........................................................4
Hình 3.1. Lưu đồ mô tả quá trình lựa chọn mẫu nghiên cứu ........................................25
Hình 3.2. Số bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu tích lũy theo năm ................................26
Hình 3.3. Đặc điểm C0 của CSA trong mẫu nghiên cứu theo tuần điều trị ...................31
Hình 3.4. Đồ thị Kaplan-Meier mô tả xác suất tích lũy nguy cơ GVHD cấp và độc tính
thận theo thời gian .........................................................................................................38
Hình 3.5. Đồ thị Kaplan-Meier mô tả xác suất tích lũy nguy cơ GVHD cấp theo thời
gian cho nhóm C0 trung bình thấp hơn và cao hơn 148 ng/mL.....................................41


ĐẶT VẤN ĐỀ
Ghép tế bào gốc tạo máu là một trong những tiến bộ nổi bật nhất của y học hiện
đại, mang đến cơ hội sống cho những bệnh nhân mắc các bệnh lý huyết học và một số
bệnh lý khác ngoài chuyên khoa Huyết học. Ghép tế bào gốc tạo máu đồng loài là
phương pháp truyền tế bào gốc tạo máu từ người phù hợp HLA hoàn toàn hoặc không
hoàn toàn, cùng hoặc không cùng huyết thống, sau khi đã điều kiện hóa người bệnh
bằng phác đồ diệt tủy hoặc không diệt tủy [3]. Mục tiêu của kiểu ghép này là thay thế
tế bào gốc tạo máu của người bệnh bằng những tế bào gốc khỏe mạnh của người hiến.
Tuy nhiên, bệnh nhân nhận tế bào gốc có nguy cơ gặp các phản ứng miễn dịch theo cả
hai chiều, ghép chống chủ cũng như chủ chống ghép [67]. Sử dụng ciclosporin trong
phác đồ thuốc ức chế miễn dịch sau ghép không những làm giảm nguy cơ ghép chống
chủ, mà còn giúp giảm tỉ lệ tái phát bệnh, tử vong sau ghép và nhiều biến chứng khác
[82], [84], [93]. Được sử dụng từ những năm 1970, sau hơn 40 năm với sự ra đời và

phát triển của nhiều loại thuốc ức chế miễn dịch mới, phác đồ phối hợp ciclosporin và
methotrexat vẫn giữ vai trò cốt lõi trong dự phòng ghép chống chủ ở đa số các trung
tâm ghép tế bào gốc [27]. Liều của ciclosporin được hiệu chỉnh để duy trì nồng độ
thuốc trong máu nằm trong giới hạn điều trị. Điều này đảm bảo hiệu quả tác dụng và
tránh độc tính của thuốc, đặc biệt là độc tính trên thận [45]. Tuy nhiên, đáp ứng của
người bệnh với ciclosporin, đặc biệt trong ghép tế bào gốc là rất khó dự đoán. Cho đến
nay vẫn còn nhiều điểm chưa đồng thuận trong cách sử dụng và giám sát hợp lý nồng
độ thuốc trong máu [90].
Tại Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương, ciclosporin là lựa chọn đầu tay
trong dự phòng ghép chống chủ ở bệnh nhân ghép tế bào gốc đồng loài. Các dạng
dùng của ciclosporin bao gồm: dung dịch đậm đặc để pha truyền (biệt dược
Sandimmun 50mg/mL), dung dịch uống (biệt dược Sandimmun Neoral 100mg/mL 50mL), viên nang mềm (biệt dược Sandimmun Neoral 25mg và 100mg). Bệnh nhân
được truyền tĩnh mạch ciclosporin từ ngày -4 với liều 3mg/kg/ngày, chia 2 lần cách 12
giờ. Từ khi bệnh nhân bắt đầu uống được, thuốc được chuyển sang đường uống với
liều 5mg/kg/ngày. Tại khoa Ghép tế bào gốc, liều của ciclosporin được hiệu chỉnh để
duy trì nồng độ thuốc trong máu theo kinh nghiệm của bác sĩ lâm sàng đối với từng thể
bệnh, chưa thiết lập được khuyến cáo về phạm vi nồng độ tối ưu trên nhóm bệnh nhân
ghép tế bào gốc đồng loài.
1


Trong bối cảnh đó, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài “Phân tích tình hình
giám sát nồng độ thuốc trong máu của ciclosporin trên bệnh nhân ghép tế bào
gốc đồng loài tại Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương” với ba mục tiêu cụ
thể sau:
1. Khảo sát đặc điểm nồng độ đáy của ciclosporin ở bệnh nhân sau ghép tế bào
gốc đồng loài;
2. Phân tích một số yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ đáy của ciclosporin trên
bệnh nhân sau ghép tế bào gốc đồng loài;
3. Phân tích ảnh hưởng của nồng độ đáy ciclosporin và một số yếu tố khác lên

các biến cố trên lâm sàng (ghép chống chủ cấp, độc tính thận).
Kết quả thu được hy vọng góp phần định hướng sử dụng hiệu quả kết quả định
lượng nồng độ ciclosporin trong giám sát điều trị sau ghép tế bào gốc, hướng tới sử
dụng hợp lý ciclosporin trong dự phòng ghép chống chủ, giúp tối ưu hóa hiệu quả điều
trị và giảm thiểu độc tính.

2


Chương 1. TỔNG QUAN
1.1. Vài nét về ghép tế bào gốc tạo máu đồng loài và vấn đề ghép chống chủ
1.1.1. Ghép tế bào gốc tạo máu đồng loài
Ghép tế bào gốc tạo máu (Hematopoietic stem cell transplantation - HSCT) là
quá trình truyền tế bào gốc từ nguồn hiến thích hợp sau khi sử dụng hóa trị liệu liều
cao kèm theo/ không kèm theo tia xạ (gọi là điều kiện hóa) [59]. Dựa trên nguồn hiến,
HSCT được chia thành 3 loại: ghép tự thân (autologous), đồng ghép (syngeneic) và
ghép đồng loài (allogeneic). Trong đó, ghép đồng loài là kỹ thuật HSCT mà người
hiến không phải là người sinh đôi cùng trứng với bệnh nhân nhưng có kháng nguyên
bạch cầu người (HLA) phù hợp. Người hiến được xem xét trước là người cùng huyết
thống trong gia đình, nếu không, người hiến được lựa chọn là người không có quan hệ
huyết thống nhưng có HLA phù hợp với bệnh nhân, chủ yếu lấy từ nguồn máu dây rốn
cộng đồng [28], [59].
HSCT đồng loài là phương pháp điều trị tiềm năng cho nhiều rối loạn huyết học
ác tính và lành tính. Trong khi HSCT tự thân chỉ giúp hỗ trợ phục hồi nhanh chóng hệ
thống sinh máu của người bệnh sau hóa trị liệu liều cao, HSCT đồng loài là phương
pháp có khả năng điều trị các bệnh lý mà hóa trị liệu thông thường không có hiệu quả,
bằng cách thay thế tế bào gốc tạo máu của người bệnh bằng những tế bào gốc khỏe
mạnh của người hiến [16], [67]. Theo dữ liệu thống kê mới nhất từ Trung tâm Nghiên
cứu Cấy ghép Máu và Tủy xương Quốc tế (Center for International Blood and Marrow
Transplant Research - CIBMTR), thu thập thông tin từ hơn 400 trung tâm cấy ghép

trên toàn thế giới, hơn 9000 bệnh nhân được HSCT đồng loài năm 2011, tăng từ 7500
ca vào năm 2001 [16]. Kỹ thuật cấy ghép này được chỉ định chủ yếu cho bệnh bạch
cầu cấp (82%), u lympho (11%) và rối loạn sinh tủy (6%) [8]. Tại Viện Huyết học Truyền máu Trung ương, HSCT được bắt đầu vào năm 2006 và đến năm 2008, ca
HSCT đồng loài đầu tiên đã được thực hiện thành công. Tính đến tháng 12/2016, Viện
đã thực hiện 112 ca HSCT đồng loài [4]. Từ năm 2014, Viện Huyết học - Truyền máu
Trung ương đã triển khai ngân hàng tế bào gốc máu dây rốn cộng đồng, mở ra hi vọng
cho những người bệnh không có người hiến tế bào gốc cùng huyết thống được điều trị
bằng kỹ thuật hiện đại này [1].
Ba bước chính trong quy trình HSCT đồng loài là (1) điều kiện hóa người bệnh,
(2) truyền khối tế bào gốc và (3) ức chế miễn dịch sau ghép (hình 1.1).
3


Hình 1.1. Quy trình ghép tế bào gốc đồng loài [67]
Mục đích của việc điều kiện hóa người bệnh trước HSCT đồng loài theo
phương pháp diệt tủy truyền thống là: (1) tiêu diệt tối đa tế bào ung thư và (2) ức chế
miễn dịch (UCMD) người nhận để tạo điều kiện mọc mảnh ghép và giảm thiểu nguy
cơ thải ghép. Phác đồ này sử dụng liều hóa chất rất cao có kèm/ không kèm theo tia xạ,
chỉ định cho các bệnh máu ác tính hoặc các rối loạn huyết học bẩm sinh như
thalassemia... Trong khi đó, phác đồ điều kiện hóa giảm liều sử dụng liều hóa chất/ tia
xạ thấp hơn hoặc loại hóa chất khác phác đồ diệt tủy, mở ra cơ hội ghép tế bào gốc
đồng loài cho những bệnh nhân cao tuổi, có các bệnh mắc kèm mà không đủ điều kiện
để tiến hành diệt tủy, ung thư tạng đặc và các bệnh rối loạn huyết học không phải ác
tính như suy tủy xương, đái huyết sắc tố niệu... [3], [59].
Bước thứ ba trong quy trình HSCT đồng loài là ức chế miễn dịch sau ghép với
mục đích chính là đảm bảo mọc mảnh ghép, dự phòng ghép chống chủ trong khi duy
trì hiệu ứng của mảnh ghép lên tế bào ung thư (graft versus tumor - GVT). Các thuốc
ức chế miễn dịch được sử dụng để hạn chế tối đa hoạt động của tế bào T trong khối tế
bào gốc, cân bằng hệ thống miễn dịch của người cho và người nhận. Phác đồ UCMD
thường được khởi đầu vào vài ngày trước ghép hoặc ngay sau khi truyền khối tế bào

gốc vào ngày 0 [67].
1.1.2. Bệnh ghép chống chủ
Bệnh ghép chống chủ (graft-versus-host disease - GVHD) là một trong những
biến chứng thường gặp nhất trong HSCT đồng loài [4]. Nguyên nhân là do sự không
đồng nhất về miễn dịch giữa tế bào T của người hiến với kháng nguyên của người
nhận/ vật chủ. Trên tế bào trình diện kháng nguyên, tế bào T của người hiến nhận diện
kháng nguyên không tương thích của bệnh nhân như yếu tố “lạ”, sau đó được hoạt
hóa, phát triển, tấn công mô và gây ra các triệu chứng lâm sàng của GVHD. Có 2 loại
GVHD: GVHD cấp và GVHD mạn với thời gian khởi phát và triệu chứng lâm sàng
khác biệt nhau [59].
4


1.1.2.1. Bệnh ghép chống chủ cấp
GVHD cấp thường xuất hiện sớm trong khoảng từ tuần thứ 2 đến ngày thứ 100
sau ghép, với các biểu hiện chủ yếu trên da (trên 75% các trường hợp), đường tiêu hóa
và gan. Tỷ lệ bệnh nhân ghép đồng loài có HLA thuận hợp sẽ tiến triển GVHD cấp từ
20% đến 70% [16], [81]. Tỷ lệ xuất hiện GVHD cấp thường liên quan đến mức độ
tương thích mô, số lượng tế bào T ở khối tế bào gốc, tuổi và giới tính của người hiến
và người nhận, cường độ liều của phác đồ điều kiện hóa, nguồn tế bào gốc (từ tủy
xương so với máu ngoại vi) và phác đồ dự phòng. Nguy cơ tử vong tăng theo mức độ
nặng của GVHD và càng tăng cao nếu phác đồ khởi đầu không hiệu quả [59]. Cơ chế
bệnh sinh của GVHD cấp bao gồm 3 giai đoạn [4], [59]:
- Giai đoạn 1: Phác đồ điều kiện hóa gây tổn thương niêm mạc đường tiêu hóa,
giải phóng các lipopolysaccharid vào tuần hoàn chung, từ đó kích thích giải phóng các
cytokin gây viêm như interleukin-1 (IL-1) và yếu tố hoại tử khối u (TNF-α).
- Giai đoạn 2: Tế bào T của người hiến được hoạt hóa, giải phóng các cytokin
khác (IL-2 và interferon-γ), thu hút đại thực bào và làm biến đổi các tế bào đích trên
đường tiêu hóa và trên da, vì vậy các tế bào này dễ bị tổn thương hơn.
- Giai đoạn 3: Hàng loạt tế bào gây độc tế bào (tế bào T và đại thực bào) được

sản sinh và gây tổn thương cho tế bào đích bằng cách tiết ra nhiều cytokin gây viêm,
gây ra hiện tượng chết theo chu trình của tế bào (apoptosis).
Điều trị khi có GVHD cấp hiệu quả nhất là dùng corticosteroid, ngoài ra có
nhiều cách khác như: sử dụng các thuốc UCMD, các thuốc dựa trên cơ chế kháng thể
nhắm vào lympho T hay các cytokin và liệu pháp quang hóa (photopheresis), tất cả
đều được kết hợp với prednison [4]. Vì việc điều trị GVHD cấp thường không cho
hiệu quả cao, các biện pháp dự phòng tích cực thường được sử dụng. Bệnh nhân
HSCT đồng loài chủ yếu được dự phòng GVHD bằng phác đồ UCMD, ức chế sự hoạt
hóa hoặc tăng sinh của tế bào T. Phác đồ thường hay được sử dụng nhất là ciclosporin
(CSA)/ tacrolimus (TAC) phối hợp với methotrexat (MTX). Sirolimus hoặc
mycophenolat mofetil (MMF) có thể dùng để thay thế cho MTX. Thông thường, các
mô hoạt động miễn dịch của người nhận và người hiến sẽ dung nạp lẫn nhau theo thời
gian và không còn nhận diện nhau như vật “lạ”. Do đó, ở những bệnh nhân HSCT
đồng loài không có GVHD, các thuốc UCMD sẽ được giảm liều dần dần và thường

5


ngừng sau hơn 6 tháng. Điều này trái với những bệnh nhân ghép tạng khi thuốc
UCMD thường phải được sử dụng suốt toàn bộ cuộc đời của người nhận [67].
1.1.2.2. Bệnh ghép chống chủ mạn
GVHD mạn là biến chứng muộn thường gặp nhất của HSCT đồng loài, xuất
hiện ở 30% đến 70% bệnh nhân diệt tủy, thường xảy ra sau 100 ngày truyền tế bào
gốc. Các biểu hiện lâm sàng của GVHD mạn rất rộng và có những đặc điểm trùng lấp
với các rối loạn tự miễn dịch khác như: xơ cứng bì, tổn thương dạng sừng hóa và viêm
da cơ [67]. Cơ chế bệnh sinh của GVHD mạn cho đến nay vẫn chưa được giải thích
một cách rõ ràng. Tuy nhiên, các nhà khoa học vẫn cho rằng phản ứng miễn dịch đồng
loài của tế bào lympho T người hiến với cơ thể người nhận là cơ chế chính của GVHD
mạn [4], [59]. Bệnh nhân GVHD cấp là một yếu tố nguy cơ đối với GVHD mạn, tuy
nhiên không phải tất cả các trường hợp GVHD cấp đều tiến triển thành GVHD mạn và

ngược lại GVHD mạn có thể xuất hiện trên những bệnh nhân không có bất kỳ dấu hiệu
nào của GVHD cấp [67].
1.2. Đặc tính dược lý của ciclosporin và vai trò trong điều trị
Ciclosporin là một thuốc ức chế calcineurin, có cấu trúc peptid dạng vòng (gồm
11 amino acid), công thức hóa học là C62H111N11O12. Vào cuối những năm 1970, thuốc
bắt đầu được nghiên cứu thử nghiệm trong lĩnh vực cấy ghép bởi Roy Calne ở
Cambridge, Anh. Tại đây, thuốc cho thấy hiệu quả trong việc phòng thải ghép các cơ
quan trên động vật và trên người [45].
1.2.1. Dược động học và cơ chế tác dụng của ciclosporin
1.2.1.1. Dược động học
Biến thiên trong dược động học của CSA quan sát thấy ở tất cả các đặc điểm
hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ [90]. Willemze và cộng sự phác thảo chung
về dược động học của CSA như sau: hấp thu chậm, không hoàn toàn, biến thiên rộng
để đạt nồng độ đỉnh (Cpeak) không đồng nhất, vào một thời điểm không thể đoán trước
(Tmax). Sau đó, nồng độ thuốc trong máu giảm dần với thể tích phân bố (Vd) lớn cho
thấy thuốc được chuyển từ tuần hoàn chung vào các mô, thường xa với mô đích, thải
trừ bằng cách chuyển hóa qua CYP3A4 ở gan thành chất không hoạt tính với độ thanh
thải (CL) thấp, bài xuất nhiều qua phân và rất ít qua nước tiểu cho đến khi đạt nồng độ
đáy (C0) trước liều kế tiếp [92].

6


Hấp thu
Hấp thu thuốc đường uống luôn là một vấn đề lớn đối với CSA. Cấu trúc rất
thân dầu và sơ nước gây khó khăn trong việc bào chế ra chế phẩm dược dụng. Vấn đề
về hấp thu chậm và dao động lớn của các dạng bào chế cũ đã được cải thiện trong dạng
vi nhũ tương mới của thuốc. Tốc độ và mức độ hấp thu của CSA cao hơn đáng kể ở
dạng bào chế này, trung bình tăng 70% Cpeak và 40% diện tích dưới đường cong
(AUC) so với dạng bào chế cũ [45]. Sinh khả dụng đường uống của thuốc tương đối

thấp, trung bình khoảng 25%, tuy nhiên có sự biến thiên rộng giữa các cá thể (từ 10%
đến 68,5%). Với dạng bào chế vi nhũ tương mới, tỷ lệ 1:2 hoặc 1:3 được sử dụng để
chuyển đổi liều từ đường tĩnh mạch sang đường uống [39], [51], [67], [90]. Hầu hết sự
biến thiên giữa các cá thể và trong cùng cá thể của CSA liên quan đến giai đoạn hấp
thu hơn là giai đoạn thải trừ. Dạng bào chế, tình trạng bệnh, sự có mặt của thức ăn và
mật trong đường tiêu hóa là các yếu tố ảnh hưởng đến sinh khả dụng của CSA [90].
Phân bố
Thuốc được phân bố rộng rãi ở các mô và dịch cơ thể như gan, phổi, tụy, nhau
thai, sữa mẹ. Thể tích phân bố từ 4 đến 6,21 lít/kg [2], [90]. Thuốc liên kết mạnh với
hồng cầu, chỉ những phân tử tự do mới có khả năng xâm nhập vào tế bào lympho và
thể hiện đặc tính miễn dịch của nó [45]. Phân bố CSA trong máu là khoảng 41 đến
58% trong hồng cầu, từ 33 đến 47% trong huyết tương, 5 đến 12% ở bạch cầu hạt, và 4
đến 9% trong tế bào lympho. Trong huyết tương, CSA liên kết chủ yếu với lipoprotein,
thứ hai là albumin [39].
Chuyển hóa
Ciclosporin chuyển hóa ở gan qua CYP3A4, tạo ra hơn 30 chất chuyển hóa và ít
nhất 14 trong số đó đã được định danh. Vai trò của các chất chuyển hóa trong cả việc
UCMD và tác dụng không mong muốn (TDKMM) của ciclosporin đã được nghiên
cứu rộng rãi. Các nghiên cứu phần lớn cho thấy chất chuyển hóa không có hoặc có rất
ít hiệu lực in vivo và in vitro so với chất mẹ. Các tác giả khác cho rằng nồng độ cao
các chất chuyển hóa có thể là chỉ dấu cho độc tính trên thận chứ không phải là tác nhân
gây độc [45].
CSA không chỉ chuyển hóa mạnh qua gan mà còn là cơ chất của bơm tống
thuốc P-glycoprotein (P-gp). Tương tự tế bào gan, các tế bào biểu mô ruột có biểu hiện
đồng thời cả enzym chính chuyển hóa thuốc là CYP3A4 và P-gp. Điều này tạo ra một
7


“liên hiệp” vận chuyển và chuyển hóa thuốc, giúp tăng cường chuyển hóa thuốc bởi
CYP3A4 thông qua việc lặp đi lặp lại vòng hấp thu - tống thuốc [20], [32]. Bên cạnh

sự phức tạp của quá trình hấp thu, CSA cũng được đề xuất có đặc điểm chuyển hóa hết
sức dao động qua hệ thống CYP và P-gp ở gan và ruột. Chính vì vậy, CSA có một
danh sách dài các tương tác với thuốc và thức ăn. Trong đó, thuốc kháng nấm nhóm
azol và kháng sinh được báo cáo thường xuyên là tác nhân tương tác quan trọng với
CSA trên bệnh nhân HSCT đồng loài [90].
Thải trừ
Từ 16 nghiên cứu về dược động học của CSA sử dụng qua đường tĩnh mạch
được tổng quan bởi Yee và Salomon, trung vị (khoảng tứ phân vị) CL của CSA trong
máu toàn phần là 5,7 mL × phút-1 × kg-1 (5,1 đến 8,4 mL × phút-1 × kg-1) [45]. Thanh
thải của thuốc từ máu qua 2 pha, thải trừ chủ yếu qua phân, qua nước tiểu chỉ 6%.
Thời gian bán thải khoảng từ 3,1 đến 8 giờ (có trường hợp lên tới 27h). Thuốc thanh
thải ở trẻ em nhanh hơn người lớn [2], [39], [90].
1.2.1.2. Cơ chế tác dụng
CSA là một tác nhân UCMD mạnh, có tác dụng đặc hiệu với tế bào lympho,
chủ yếu là tế bào lympho T, thông qua tạo phức hợp với thụ thể protein cyclophilin.
Phức hợp này gắn kết và ức chế sự hoạt hóa của calcineurin, là giai đoạn quan trọng
trong sản sinh các lymphokin, bao gồm cả IL-2, dẫn đến ức chế sự đáp ứng miễn dịch
qua trung gian tế bào. Khác với các thuốc UCMD gây độc tế bào khác, như
cyclophosphamid, ciclosporin ít ảnh hưởng đến tủy xương [45].
1.2.2. Hiệu quả lâm sàng của ciclosporin trong dự phòng ghép chống chủ
CSA lần đầu tiên được sử dụng để điều trị GVHD vào cuối những năm 1970.
Sau đó, các thử nghiệm không ngẫu nhiên về dự phòng GVHD cho thấy CSA hiệu quả
hơn khi so sánh với phác đồ MTX chuẩn [81]. Điều này được khẳng định một phần
trong một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng, so sánh liều 1,5 mg/kg CSA 2 lần/
ngày, bắt đầu từ ngày -1 với MTX 15 mg/m2 đường tĩnh mạch vào ngày 1 và 10
mg/m2 vào ngày 3, 6, 11, 18 và 25, sau đó là mỗi 2 tuần đến ngày 95 [25]. Nên bắt đầu
sử dụng CSA bao nhiêu ngày trước ghép là vấn đề được Barrett và cộng sự nghiên
cứu. Kết quả cho thấy không có lợi ích hơn gì trong dự phòng GVHD nếu bắt đầu
CSA trước ngày -1 (ví dụ ngày -4). Tuy nhiên, bắt đầu giảm liều CSA vào ngày 100
tốt hơn so với giảm liều vào ngày 50 [14].

8


Việc kết hợp CSA với MTX lần đầu tiên được nghiên cứu trên chó và cho thấy
lợi ích trong dự phòng GVHD [25]. Quan sát này mở đường cho hai thử nghiệm ngẫu
nhiên có đối chứng so sánh phác đồ kết hợp CSA - MTX với CSA hoặc MTX đơn độc
[88], [89]. Tiếp sau đó, một loạt các nghiên cứu chỉ ra rằng đơn trị liệu với MTX hoặc
CSA đều cho nguy cơ tiến triển GVHD cấp cao hơn đáng kể so với nhóm bệnh nhân
sử dụng phối hợp 2 thuốc. Một phân tích meta, gộp kết quả của các nghiên cứu trước
đó, cho thấy phối hợp MTX và CSA làm giảm đáng kể tỷ lệ gặp GVHD cấp (RR =
0,49, 95% CI: 0,38; 0,65), tuy nhiên không có ảnh hưởng có ý nghĩa lên tỷ lệ tử vong
chung [80].
1.2.3. Tác dụng không mong muốn điển hình của ciclosporin
Với người bệnh, CSA đóng vai trò trung tâm trong sự tồn tại của mảnh ghép và
kết quả điều trị. Tuy nhiên, không thể phủ nhận rằng phác đồ CSA có nhiều TDKMM
[45]. ADR thường gặp và quan trọng nhất trên lâm sàng của CSA là gây độc cho thận,
biểu hiện bằng tổn thương thận cấp (phần lớn có thể đảo ngược sau khi giảm liều),
hoặc bệnh thận tiến triển mạn tính (thường không thể đảo ngược). Độc tính trên thận
của CSA có sự tham gia của cả thành phần huyết động có thể đảo ngược và thành phần
không thể đảo ngược (thuộc về cấu trúc). Thành phần huyết động biểu hiện qua trung
gian là co động mạch thận cấp, làm giảm lưu lượng máu đến thận và tốc độ lọc cầu
thận (GFR). Sự co mạch có thể do suy giảm chức năng tế bào nội mô, dẫn đến giảm
sản sinh chất giãn mạch (prostaglandin và nitric oxid) và tăng cường giải phóng chất
co mạch (endothelin và thromboxan). Tác dụng trên thận khác của CSA bao gồm rối
loạn chức năng ống thận, hiếm khi gặp hội chứng urê huyết tan máu [2], [62]. Tỷ lệ
gặp độc tính trên thận dao động rất rộng qua các nghiên cứu (14% đến 73%) với các
biểu hiện từ co động mạch thận, tăng creatinin huyết thanh đến cần lọc máu [90].
Nguyên nhân của sự dao động này phần lớn nằm ở sự khác biệt về thời gian theo dõi
bệnh nhân và đặc biệt là trong định nghĩa về độc tính thận [24]. Các yếu tố nguy cơ
được ghi nhận trên bệnh nhân HSCT đồng loài ngoài việc sử dụng và liều CSA còn có:

loại phác đồ điều kiện hóa, giới tính, bệnh mắc kèm, tiền sử tăng huyết áp, nồng độ
creatinin huyết thanh nền thấp, tăng mức lọc cầu thận nền, sử dụng đồng thời với
amphotericin B hay kháng sinh aminoglycosid [19], [46], [61], [62], [86].
Ngoài ra, bệnh nhân sử dụng CSA có thể xuất hiện tăng lipid máu, đái tháo
đường, giảm mật độ xương, tăng nguy cơ gãy xương, làm tăng chi phí điều trị và các
9


bệnh mắc kèm. Thêm vào đó, sự thay đổi khi xuất hiện phì đại lợi, rậm lông, rụng tóc
và tăng cân làm sụt giảm nghiêm trọng chất lượng cuộc sống của bệnh nhân. Các
TDKMM về mặt thẩm mỹ này mặc dù có vẻ không đáng kể so với tầm quan trọng của
việc duy trì chống thải ghép, tuy nhiên có thể dẫn đến việc không tuân thủ điều trị trên
bệnh nhân [45].
1.3. Giám sát điều trị thông qua nồng độ thuốc trong máu của ciclosporin
1.3.1. Vai trò của giám sát nồng độ thuốc lên hiệu quả và độc tính của ciclosporin
Giám sát điều trị (therapeutic drug monitoring - TDM) đối với CSA được thực
hiện bằng cách điều chỉnh liều lượng thuốc với mục tiêu cải thiện hiệu quả và giảm
độc tính. Bằng chứng về lợi ích cho việc chỉnh liều CSA so với không giám sát điều trị
chưa được chính thức thiết lập thông qua các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng.
Tuy nhiên, với chỉ số điều trị hẹp, sự biến thiên dược động học lớn giữa các cá thể và
TDKMM trên thận phụ thuộc nồng độ, TDM đối với CSA được chấp nhận rộng rãi là
có lợi cho bệnh nhân [12], [67]. Trong rất nhiều thông số dùng để TDM CSA như
AUC toàn phần, AUC 1 phần (AUC0-4h, AUC0-8h,...), chiến lược lấy mẫu giới hạn (C0,2,
C0,3, C0,2,4,...), lấy mẫu tại 1 thời điểm duy nhất (C0, C2, C3,...), giám sát điều trị thông
qua nồng độ đáy (C0) được sử dụng sớm nhất và còn nhiều hạn chế như mối tương
quan yếu hơn với phơi nhiễm CSA so với các thông số khác. Tuy nhiên cho đến nay
đây vẫn là phương pháp phổ biến nhất vì tính chất đơn giản, dễ thực hiện trên lâm sàng
khi không yêu cầu thời gian lấy mẫu chính xác tuyệt đối [13], [26], [33], [90].
Để chọn đích nồng độ phù hợp cho từng bệnh nhân, cần đặc biệt quan tâm đến
mối quan hệ dược lực học giữa nồng độ CSA với kết cục trên lâm sàng, xét đến cả các

đặc tính của HSCT đồng loài, phương pháp và thời gian lấy mẫu định lượng. Dữ liệu
cho thấy mối tương quan giữa nồng độ CSA và kết cục trên lâm sàng còn rất hạn chế.
Các kết quả từ những nghiên cứu này cho thấy có thể có một mối quan hệ phức tạp
giữa liều, nồng độ thuốc trong máu và sự xuất hiện GVHD cũng như độc tính. Việc
phiên giải kết quả cũng vì thế mà không đơn giản bởi lượng mẫu nhỏ và thông tin
không đầy đủ về thời điểm lấy mẫu so với thời điểm dùng thuốc. Vì vậy, các kết quả
tìm thấy còn nhiều mâu thuẫn [67]. Kết quả các nghiên cứu dược lực học gần đây về
CSA ở bệnh nhân trưởng thành có HSCT đồng loài được tóm tắt trong bảng 1.1.

10


Bảng 1.1. Các nghiên cứu dược lực học gần đây về CSA ở bệnh nhân trưởng thành có HSCT đồng loài
Nghiên cứu (Năm)
Rogosheske

Thiết kế nghiên cứu và đặc
điểm mẫu

và Nghiên cứu hồi cứu trên 337

cộng sự (2014) [84]

Chế độ liều và nồng độ đích

Tóm tắt kết quả

Liều khởi đầu: 5 mg/kg/ngày IV Độc tính trên thận: không đánh giá.

bệnh nhân HSCT đồng loài.

BID từ ngày -3.

Tuổi: 15 - 74.

Đích nồng độ C0: 200 - 400 Tỷ lệ: 35% (mức II - IV).

Phác đồ ĐKH: Diệt tủy/

ng/mL. Tăng liều ít nhất 25% nếu C0 cao vào thời điểm sớm sau ghép làm

Giảm liều = 118/219.

C0 ngày -1 < 200 ng/mL.

GVHD cấp:

giảm nguy cơ GVHD cấp. Ở mô hình đa

Nguồn ghép: Cùng HT/

biến, sau khi hiệu chỉnh dữ liệu về nguồn

MDRCD = 128/209.

ghép, phác đồ điều kiện hóa, C0 tăng mỗi
50 ng/mL làm giảm 33% nguy cơ GVHD
cấp mức độ II - IV.

Zeighami và cộng Nghiên cứu hồi cứu ở 103

sự (2014) [101]

Liều khởi đầu: 1,5 mg/kg/ngày Độc tính trên thận: không đánh giá.

bệnh nhân trưởng thành có

IV BID từ ngày -2, 3 mg/kg/ngày GVHD cấp:

HSCT.

từ ngày +7, chuyển dùng PO Tỷ lệ: 72%.

Tuổi: 15 - 54.

(8mg/kg/ngày) khi có thể.

Phác đồ ĐKH: Diệt tủy/

Đích nồng độ C0: 100 - 300 thứ 3 sau ghép làm giảm nguy cơ GVHD

Giảm liều = 86/17.

ng/mL và điều chỉnh theo độc cấp mức II - IV (RR = 3,46, 95% CI: 1,01;

Nguồn ghép: Cùng HT/

tính như độc thận.

MDRCD = 97/6.
11

Nồng độ cao CSA (> 200 ng/mL) vào tuần

11,90).


Ram và cộng sự Nghiên cứu hồi cứu trên Liều khởi đầu:

Độc tính trên thận: nồng độ đáy không có

1181 bệnh nhân HSCT đồng Diệt tủy: 3 mg/kg/ngày IV BID từ mối liên quan.

(2012) [82]

loài.

ngày -1, chuyển sang PO ngay khi GVHD cấp:

Tuổi: 18 - 74.

dung nạp được.

Phác đồ ĐKH: Diệt tủy/ Không
Giảm liều = 774/407.

diệt

Bệnh nhân diệt tủy, C0 cao không có liên
tủy:

5

-

6,25 quan đến sự giảm nguy cơ GVHD cấp.

mg/kg/ngày PO BID từ ngày -3

Bệnh nhân giảm liều, C0 cao làm giảm

Nguồn ghép: Cùng HT/ Đích nồng độ đáy C0: 200 - 500 nguy cơ GVHD cấp mức II - IV (HR khi
MDRCD = 54/46.

C0 tăng 100ng/mL = 0,7, 95% CI: 0,6 -

ng/mL.

0,82) và mức III - IV (HR khi C0 tăng
100ng/mL = 0,66, 95% CI: 0,49; 0,9).
Malard
(2010) [65]

và

cs Nghiên cứu hồi cứu trên 85 Liều khởi đầu: 3 mg/kg/day IV Độc tính thận: ko đánh giá.
bệnh nhân HSCT đồng loài

BID từ ngày -3 hoặc -2, chuyển

GVHD cấp:

Tuổi: 18 - 67

sang PO khi có thể dung nạp

Tỷ lệ: 42% (GVHD cấp mức II - IV).

Phác đồ ĐKH: Diệt tủy/ được.

C0 ở tuần 1 là thông số mạnh nhất có liên

Đích nồng độ đáy C0: 150 - 250

quan đến nguy cơ GVHD cấp mức III -

Nguồn ghép: Cùng HT/ ng/mL và để phòng ngừa suy

IV (RR = 0,24, 95% CI: 0.08 - 0.73, p =

Giảm liều = 24/61

MDRCD = 37/48

giảm chức năng thận.

0.012).

ĐKH: điều kiện hóa; HT: huyết thống; MDRCD: máu dây rốn cộng đồng; IV: đường tĩnh mạch; PO: đường uống; BID: 2 lần/ ngày.

12

1.3.2. Phạm vi điều trị đối với nồng độ đáy của ciclosporin trên bệnh nhân ghép tế
bào gốc đồng loài
Mặc dù được giám sát điều trị khi dử dụng trên lâm sàng trong hơn 30 năm, vẫn
chưa có một đồng thuận chắc chắn nào về cách sử dụng thuốc tối ưu. Một khảo sát về
đích C0 sử dụng tại hơn 40 trung tâm ghép cho thấy sự biến thiên rất rộng về quy định
giữa các trung tâm [45]. Sự thiếu đồng thuận giữa các tác giả có thể là do tính không
đồng nhất của các thử nghiệm về thời điểm, cách lấy mẫu, phương pháp phân tích
mẫu, thời gian sau ghép, thời điểm dùng thuốc gần bữa ăn hay không, khuyết thông
tin, hoặc kết luận không đủ mạnh bởi thành phần đa dạng của quần thể nghiên cứu
[90]. Nhìn chung, phác đồ dự phòng GVHD của CSA được khuyến cáo khởi đầu với
liều truyền tĩnh mạch 3 - 5 mg/kg/ngày, khoảng từ ngày 1 - 3 trước ghép, chuyển sang
đường uống ngay khi dung nạp được. Tỷ lệ chuyển đổi liều đường uống bằng khoảng
2 lần so với liều đường tĩnh mạch trước đó. Kiểm tra nồng độ thuốc trong máu vào
khoảng 72 giờ sau khi bắt đầu, sau đó 2 - 3 lần/tuần cho đến khi ổn định [59], [85].
Phạm vi điều trị ghi nhận trong y văn của CSA được tóm tắt trong bảng 1.2.
Bảng 1.2. Phạm vi điều trị đối với C0 của CSA trong dự phòng GVHD cấp
Nghiên cứu/ Tài

Đối tượng

liệu

bệnh nhân

Khuyến cáo của Ghép

thuận

Kỹ thuật đo
hợp, Không mô tả

Phạm vi điều trị
03 - 04 tuần: 200 - 300

EBMT-ELN*

nguy cơ u ác tính

ng/mL; sau đó - 3 tháng:

(2014) [85]

tiêu chuẩn.

100 - 200 ng/mL (nếu
không có GVHD và độc
tính)

Cadenas và cộng HSCT đồng loài từ Phát xạ miễn 200 - 300 ng/mL
sự (2014) [18]

người hiến là anh dịch
chị em ruột với phác
đồ ĐKH giảm liều.

Zeighami và cộng Bệnh nhân HSCT > Phát xạ miễn 100 - 300 ng/mL
sự (2014) [101]

15 tuổi.

dịch

Antin và cộng sự Tất cả các bệnh Không mô tả
(2013) [7]

(điều chỉnh theo độc tính)
200 - 400 ng/mL (thay
đổi tùy từng trung tâm)

nhân.

13


Nghiên cứu/ Tài

Đối tượng

liệu

bệnh nhân

Kỹ thuật đo

Ram và cộng sự Bệnh nhân HSCT ≥ HPLC
(2012) [82]

18 tuổi.

với
pháp

Phạm vi điều trị

(đối 200 - 500 ng/mL
phương
miễn

dịch, kết quả
sẽ nhân với
0,8)
Cutler và cộng sự Tất cả các bệnh Không mô tả
(2009) [22]

nhân.

Jacobson và cộng Tất cả các bệnh HPLC
sự (2003) [44]

200 - 400 ng/mL

200 - 400 ng/mL

nhân.

* Nhóm ghép tủy và mạng lưới lơ xê mi châu Âu (the European Group for Blood and
Marrow Transplantation- the European Leukemia Net)
Cadenas và cộng sự mô tả hướng dẫn thực hành chỉnh liều CSA dựa trên kết

quả định lượng C0 tại một bệnh viện ở Tây Ban Nha. Cụ thể, khi nồng độ nằm trong
khoảng từ 100 đến 200 ng/mL, liều sẽ được tăng 25%. Nếu C0 của CSA rơi xuống
dưới 100 ng/mL và không có dấu hiệu độc tính trên thận, liều sẽ tăng 50%. Khi nồng
độ thuốc trong máu nằm giữa 301 và 450 ng/mL hoặc 451 và 600 ng/mL, liều sẽ được
giảm tương ứng 25% và 50%. Nếu nồng độ vượt quá 601 ng/mL, bệnh nhân sẽ được
bỏ qua liều tiếp theo và bắt đầu lại với nửa liều trước đó. Chức năng gan, thận và nồng
độ điện giải được kiểm tra hàng ngày trong suốt thời gian nằm viện và trong những lần
tái khám. Nếu xuất hiện độc tính thận (định nghĩa là giảm > 25% GFR nền), liều CSA
sẽ được giảm 25%. Khi bệnh nhân xảy ra độc tính thận nghiêm trọng (giảm GFR >
50%), CSA sẽ được tạm ngừng cho đến khi chức năng thận hồi phục, bất kể nồng độ
CSA là bao nhiêu [18].
1.3.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến kết quả định lượng nồng độ của ciclosporin
Giám sát thông qua C0 của CSA lần đầu tiên được giới thiệu trong thực hành
lâm sàng vào đầu những năm 1980. Mặc dù được sử dụng rộng rãi, vẫn còn những
điều không chắc chắn về mối quan hệ giữa C0 và mức độ phơi nhiễm thuốc [27].
Nguyên nhân là do sự phức tạp và đa dạng không chỉ trên quần thể bệnh nhân HSCT
đồng loài mà còn ở kỹ thuật định lượng. Sự phức tạp qua các nghiên cứu đã được
14


Tafazoli tổng quan lại, chúng tôi tóm tắt các yếu tố ảnh hưởng đến phơi nhiễm thuốc
và C0 của CSA trong bảng 1.3 [90].
Bảng 1.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến kết quả định lượng nồng độ của ciclosporin
[90]
Đặc điểm

Yếu tố ảnh hưởng

Kết quả

Chức năng các cơ Chức năng đường Viêm niêm mạc làm thay đổi hấp thu của
quan trong cơ thể

tiêu hóa

CSA

Thành phần máu

Hematocrit có thể ảnh hưởng đến nồng độ
thuốc trong máu do CSA gắn chủ yếu với
hồng cầu.

Chức năng gan

Chuyển hóa qua gan có thể bị thay đổi bởi
đa hình di truyền của hệ thống enzym,
lượng mật và albumin.

Chức năng thận

Bị ảnh hưởng nhiều bởi CSA hơn là ảnh
hưởng lên thải trừ của thuốc.

Chức năng và thành Thành phần chất béo và triglycerid máu ảnh
phần chất béo trong hưởng đến phân bố và thải trừ CSA.
cơ thể
Ảnh hưởng của Giai đoạn sớm và Giảm thanh thải và tăng phơi nhiễm với
thời gian

muộn sau ghép

CSA sau vài tuần dùng thuốc, có thể do
hiện tượng tự ức chế chuyển hóa, chức
năng gan thay đổi hoặc việc dừng các thuốc
cảm ứng enzym trong phác đồ điều kiện
hóa.

Đặc điểm nhân Tuổi

Tăng thanh thải ở người trẻ và tăng độc tính

khẩu học

ở người lớn tuổi.
Giới

Các kết quả mâu thuẫn hoặc không ảnh
hưởng

Chế độ dinh dưỡng

Tăng thanh thải, sinh khả dụng, thể tích
phân bố, giảm nồng độ đỉnh và AUC với
thức ăn giàu chất béo.
15


Đặc điểm

Yếu tố ảnh hưởng

Kết quả

Nhiều tương tác với Tăng phơi nhiễm khi dùng đồng thời với:

Tương tác

thuốc, thực phẩm kháng nấm nhóm azol, fluoroquinolon,
chức năng, thức ăn

erythromycin,

sulfamethoxazol-

trimethoprim, nước ép bưởi...
Giảm phơi nhiễm khi dùng đồng thời với:
thuốc chống động kinh, corticosteroid,
rifampicin, thuốc bổ sung sắt, St John’s
wort...
Kỹ

thuật

định Lấy mẫu

lượng

Biến đổi nồng độ đáy trong ngày được quan
sát thấy giữa buổi sáng và buổi tối.

Xử lí mẫu

Nồng độ CSA trong mẫu máu toàn phần
gần gấp đôi so với trong huyết thanh.

Phương pháp định Phương pháp phổ miễn dịch cho kết quả
lượng

kém chính xác hơn phương pháp sắc kí.

1.4. Vài nét về giám sát nồng độ thuốc trong máu của ciclosporin trên bệnh nhân
ghép tế bào gốc đồng loài tại Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương
Tại Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương, ciclosporin được phối hợp sử
dụng trong phác đồ dự phòng GVHD từ những ca ghép tế bào gốc đồng loài đầu tiên
vào năm 2008. Từ đó cho đến nay, quy trình lấy mẫu, tần suất, phương pháp định
lượng nồng độ thuốc trong máu không có sự thay đổi nhiều. Nồng độ ciclosporin trong
máu toàn phần của bệnh nhân được định lượng 1 lần/ tuần sau khi bắt đầu phác đồ và
trong suốt quá trình nằm viện. Trong trường hợp cần hiệu chỉnh liều, bệnh nhân sẽ
được định lượng nồng độ thuốc trong máu 2 lần/ tuần ở thời điểm sau khi hiệu chỉnh.
Thời điểm lấy máu máu làm xét nghiệm: Bệnh nhân được lấy máu xét nghiệm
vào buổi sáng trước liều uống/ truyền tĩnh mạch ngắt quãng ciclosporin đầu tiên trong
ngày. Nồng độ thuốc định lượng được là C0 của ciclosporin (hay nồng độ 12h của liều
dùng trước đó).
Lấy mẫu và xử lý: Mẫu máu toàn phần chống đông bằng EDTA được sử dụng
và gửi lên khoa Hóa sinh của Viện. Mẫu bệnh phẩm được duy trì tính toàn vẹn từ lúc
lấy đến lúc làm xét nghiệm. Dính nhãn các mẫu bệnh phẩm trong suốt quá trình xử lý
16

và định lượng. Đậy nắp các mẫu bệnh phẩm, làm xét nghiệm trong vòng 7 ngày nếu
bảo quản ở 2 - 8oC, hoặc trong vòng 1 tháng nếu bảo quản ở -20oC.
Định lượng ciclosporin: Việc định lượng được thực hiện tại khoa Hóa sinh,
Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương, sử dụng kĩ thuật DNA tái tổ hợp, dựa trên
enzym β-galactosidase của vi khuẩn (đã được sử dụng kỹ thuật di truyền để chuyển
thành 2 mảnh bất hoạt). Các mảnh tự động tách ra để hình thành dạng enzym hoạt
động. Trong xét nghiệm, enzym này phân tách chất nền, gây ra sự thay đổi màu đo
được bằng phương pháp quang hóa trên hệ máy Hitachi 911, 912 và 917, sử dụng các
chất chuẩn CEDIA Cyclosporine PLUS Kit Calibrator, của hãng Thermo Scientific,
Mỹ. Giới hạn định lượng là 25 ng/mL - 2000 ng/mL.
Hiệu chỉnh liều của ciclosporin: Liều được hiệu chỉnh để duy trì nồng độ thuốc
trong máu theo kinh nghiệm của bác sĩ lâm sàng đối với từng thể bệnh cũng như dấu
hiệu GVHD trên cá thể bệnh nhân, chưa thiết lập được phạm vi nồng độ tối ưu trên
nhóm bệnh nhân ghép tế bào gốc đồng loài.

17