Điều trị kháng tiểu cầu trong bệnh động mạch vành

Điều trị kháng tiểu cầu trong bệnh động mạch vành

1. ĐẠI CƯƠNG
Bệnh động mạch vành đã được biết đến từ thời Ai Cập cổ đại và triệu chứng đau thắt ngực
đã được mô tả từ thời Hippocrates cũng như trong Kinh Thánh.
ThS.BS TRẦN CÔNG DUY 1
TS.BS ĐINH HIẾU NHÂN 1,2
1

Giảng Viên Bộ Môn Nội Tổng Quát
2

Chủ Nhiệm Bộ Môn Dược Lý

Đại Học Y Dược TP. Hồ Chí Minh

Đây là tình trạng bệnh lý xảy ra trong động mạch vành (hệ thống động mạch cung cấp máu
nuôi dưỡng tim) với hậu quả là mất cán cân cung cấp – nhu cầu oxy cơ tim hay thiếu máu
cục bộ cơ tim (chỉ tại vùng cơ tim do nhánh động mạch vành đó phụ trách nuôi dưỡng).


Bệnh động mạch vành còn được gọi tên với những thuật ngữ khác như thiểu năng vành,
suy mạch vành hay bệnh tim thiếu máu cục bộ. Nguyên nhân chủ yếu (> 90%) của bệnh
động mạch vành là tổn thương xơ vữa trong động mạch vành gây ra thiếu máu cục bộ ổn
định do hẹp lòng động mạch trực tiếp hay thiếu máu cục bộ không ổn định do hình thành
huyết khối trong lòng động mạch cấp tính gây tắc nghẽn hoàn toàn hoặc không hoàn toàn.
Bệnh động mạch vành gồm các thể lâm sàng: bệnh động mạch vành mạn, ổn định (đau
thắt ngực ổn định, đau thắt ngực Prinzmetal, thiếu máu cơ tim cục bộ yên lặng và hội
chứng X) và hội chứng động mạch vành cấp (đau thắt ngực không ổn định, nhồi máu cơ
tim cấp ST chênh lên và nhồi máu cơ tim không ST chênh lên. Đau thắt ngực không ổn
định và nhồi máu cơ tim không ST chênh lên được gọi chung là hội chứng động mạch

vành cấp không ST chênh lên do có cùng cơ chế bệnh sinh và biểu hiện lâm sàng.
Bệnh động mạch vành ngày nay vẫn còn là vấn đề sức khỏe cộng đồng ở mỗi quốc gia và
trên thế giới. Ước tính rằng khoảng 1 trong 3 người trưởng thành ở Hoa Kỳ (81 triệu) mắc
bệnh tim mạch, trong đó có 17 triệu bệnh nhân bệnh động mạch vành [1]. Ở những người
60 đến 79 tuổi, khoảng 25% nam và 16% nữ có bệnh động mạch vành, và con số này tăng
lên đến 37% và 23% ở người ≥ 80 tuổi [1]. Ở Hoa Kỳ, mỗi năm có > 780.000 người sẽ trải
qua hội chứng động mạch vành cấp [2]. Tỉ lệ mới mắc nhồi máu cơ tim cấp ST chênh lên


trong cộng đồng đã giảm trong những thập niên qua trong khi hội chứng động mạch vành
cấp không ST chênh lên tăng. Nhồi máu cơ tim cấp ST chênh lên chiếm khoảng 25% đến
40% hội chứng động mạch vành cấp với tỉ lệ tử vong nội viện khoảng 5 – 6% và tử vong 1
năm khoảng 7 – 18% [3].
Mặc dù có nhiều tiến bộ trong chẩn đoán và điều trị, bệnh động mạch vành vẫn là nguyên
nhân gây tử vong hàng đầu với tỉ lệ tử vong hiệu chỉnh theo tuổi là 113 trên 100.000 người,
chiếm phần lớn bệnh suất của bệnh tim mạch, dẫn đến tình trạng nhập viện, giới hạn vận
động thể lực, ảnh hưởng chất lượng cuộc sống của bệnh nhân và tiêu tốn nhiều chi phí
trực tiếp và gián tiếp [4].
Thuốc kháng tiểu cầu là một trong những điều trị nền tảng ở bệnh nhân bệnh động mạch
vành. Với tác dụng ngăn ngừa hình thành huyết khối qua trung gian tiểu cầu trên nền
mảng xơ vữa trong lòng động mạch vành, thuốc này có vai trò thiết yếu trong việc giảm
các biến cố thiếu máu cục bộ cơ tim, cải thiện tiên lượng và giảm tỉ lệ tử vong ở bệnh nhân
bệnh động mạch vành. Trong thực hành lâm sàng, nhiều nhóm thuốc kháng tiểu cầu với
các cơ chế tác dụng khác nhau được sử dụng ở các bệnh nhân bệnh động mạch vành ổn
định cũng như hội chứng động mạch vành cấp bao gồm aspirin, ức chế thụ thể P2Y12


(clopidogrel, prasugrel, ticagrelor) và ức chế thụ thể glycoprotein (GP) IIb/IIIa (abciximab,
eptifibatide, tirofiban).
2.

KHÁNG TIỂU CẦU TRONG PHÒNG NGỪA NGUYÊN PHÁT BỆNH ĐỘNG

MẠCH VÀNH
Mặc dù lợi ích của điều trị aspirin để phòng ngừa thứ phát nhồi máu cơ tim, đột quỵ và
bệnh mạch máu ở nam và nữ với bệnh tim mạch đã được chứng minh, nhưng sử dụng
aspirin trong phòng ngừa nguyên phát bệnh động mạch vành cũng như các bệnh tim mạch
do xơ vữa khác thì ít rõ ràng. Ở những người không có bệnh động mạch vành, có ít hoặc
không có lợi ích của aspirin trong giảm tử vong do bệnh tim mạch hoặc tử vong do mọi
nguyên nhân. Phòng ngừa nguyên phát bệnh tim mạch do xơ vữa bằng cách sử dụng
aspirin dài hạn so với nhóm chứng được nghiên cứu trong một phân tích gộp gồm 6 thử
nghiệm với 95.000 người tham gia. Phân tích của Antithrombotic Trialists’ Collaboration
cho thấy giảm nguy cơ biến cố mạch máu nặng từ 0,57% xuống 0,51%/năm [5]. Biến
chứng xuất huyết tiêu hóa và xuất huyết nội sọ nặng tăng 0,03%/năm. Điều trị aspirin
không làm thay đổi nguy cơ tử vong do nguyên nhân tim mạch. Một phân tích gộp khác ở
những người không có bệnh tim mạch báo cáo tình trạng giảm biến cố tim mạch theo giới
[6]. Aspirin làm giảm nguy cơ nhồi máu cơ tim ở nam và nguy cơ đột quỵ ở nữ; tuy nhiên


làm tăng có ý nghĩa nguy cơ xuất huyết. Trong một nghiên cứu ở Nhật gần đây, 470 bệnh
nhân 60 – 85 tuổi, có tăng huyết áp, rối loạn lipid máu hoặc đái tháo đường được phân
nhóm ngẫu nhiên điều trị 100 mg aspirin hoặc giả dược [7]. Tỉ lệ biến cố kết cục chính tích
lũy 5 năm (tử vong do nguyên nhân tin mạch) không khác biệt ý nghĩa giữa các nhóm,
nhưng điều trị aspirin tăng đáng kể nguy cơ xuất huyết ngoài sọ cần truyền máu hoặc nhập
viện (P = 0,004). Ở những đối tượng có nhiều yếu tố nguy cơ, phối hợp clopidogrel và
aspirin so với đơn trị asprin được kiểm định trong thử nghiệm CHARISMA (Clopidogrel for
High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilisation, Management, and Avoidance) và
không mang lại lợi ích có ý nghĩa [8].
Hướng dẫn lâm sàng của Hội Tim Châu Âu (European Society of Cardiology [ESC]) năm
2016 khẳng định rằng điều trị aspirin không được khuyến cáo ở những đối tượng không có

bệnh tim mạch do tăng nguy cơ xuất huyết (MĐKC: III, MĐCC: B) [9]. Tuy nhiên, hướng
dẫn của U.S. Preventive Services Task Force (USPSTF) năm 2016 khuyến cáo khởi trị
aspirin liều thấp để phòng ngừa nguyên phát bệnh tim mạch ở người trưởng thành từ 50
đến 59 tuổi có nguy cơ bệnh tim mạch 10 năm ≥ 10% , không có tăng nguy cơ xuất huyết,
có tuổi thọ sống thêm ít nhất 10 năm và sẵn sàng sử dụng aspirin liều thấp mỗi ngày trong
ít nhất 10 năm (mức khuyến cáo: B) [10]. Quyết định khởi trị aspirin liều thấp để phòng


ngừa nguyên phát bệnh tim mạch ở người trưởng thành 60 đến 69 tuổi có nguy cơ bệnh
tim mạch 10 năm ≥ 10% nên được cá thể hóa. Những người này không có nguy cơ xuất
huyết tăng, có tuổi thọ sống thêm ít nhất 10 năm và sẵn sàng sử dụng aspirin liều thấp mỗi
ngày trong ít nhất 10 năm có thể có lợi. Những người thuộc nhóm tuổi này đặt giá trị của
lợi ích tiềm năng cao hơn nguy cơ có hại có thể chọn khởi trị aspirin liều thấp (Mức khuyến
cáo: C). Chứng cứ hiện tại không đủ để đánh giá cân bằng lợi ích và nguy cơ của khởi trị
aspirin trong phòng ngừa nguyên phát bệnh tim mạch ở người trưởng thành dưới 50 tuổi
hoặc trên 70 tuổi.
Liều aspirin tối ưu phòng ngừa nguyên phát bệnh động mạch vành chưa rõ. Các thử
nghiệm phòng ngừa nguyên phát chứng minh lợi ích với các chế độ khác nhau gồm liều 75
– 100 mg và 100 – 325 mg mỗi ngày. Liều 75 – 81 mg mỗi ngày đủ để ức chế hoàn toàn
ngưng tập tiểu cầu và có vẻ hiệu quả như liều cao hơn. Nguy cơ xuất huyết tiêu hóa có thể
tăng theo liều. Theo hướng dẫn của USPSTF 2016, tiếp cận thực tế phù hợp với chứng cứ
là kê đơn aspirin 81 mg mỗi ngày (liều được kê đơn phổ biến nhất ở Hoa Kỳ), đánh giá các
yếu tố nguy cơ bệnh tim mạch và nguy cơ xuất huyết bắt đầu lúc 50 tuổi và định kỳ sau đó,
cũng như khi yếu tố nguy cơ bệnh tim mạch và xuất huyết xuất hiện lần đầu hoặc thay đổi.
Các yếu tố nguy cơ xuất huyết tiêu hóa của sử dụng aspirin bao gồm thời gian sử dụng


kéo dài và liều cao hơn, tiền sử loét đường tiêu hóa hoặc đau do nguyên nhân đường tiêu
hóa trên, các rối loạn gây xuất huyết, suy thận, suy gan nặng và giảm tiểu cầu. Các yếu tố
nguy cơ khác làm tăng nguy cơ xuất huyết tiêu hóa hoặc nội sọ khi sử dụng aspirin liều

thấp bao gồm sử dụng đồng thời thuốc kháng đông hoặc kháng viêm non-steroid, tăng
huyết áp không kiểm soát, giới nam và lớn tuổi.
Tóm lại, ở người không có bệnh động mạch vành, tỉ số lợi ích – nguy cơ nên được cân
nhắc cẩn thận khi sử dụng aspirin trong phòng ngừa nguyên phát bệnh động mạch vành.
Bốn thử nghiệm phòng ngừa nguyên phát bệnh tim mạch do xơ vữa đang tiến hành ở các
đối tượng đái tháo đường, người cao tuổi và nguy cơ tim mạch trung bình được mong đợi
có kết quả trong hơn 5 năm sắp tới sẽ cung cấp thêm chứng cứ có giá trị cho vấn đề này.
3.

KHÁNG TIỂU CẦU TRONG BỆNH ĐỘNG MẠCH VÀNH ỔN ĐỊNH

Vì sự ngưng tập tiểu cầu là yếu tố quan trọng của phản ứng huyết khối đối với sự nứt vỡ
mảng xơ vữa nên ức chế tiểu cầu được khuyến cáo ở các bệnh nhân bệnh động mạch
vành ổn định nếu không có chống chỉ định.
3.1 Asprin
Aspirin là thuốc ức chế cyclooxygenase gây ra ức chế không hồi phục sự hình thành
prostaglandin endoperoxide. Ở 2.920 bệnh nhân bệnh động mạch vành ổn định, một phân


tích gộp phát hiện mối liên quan giữa sử dụng aspirin và giảm 37% nguy cơ các biến cố
mạch máu gồm giảm 46% nguy cơ đau thắt ngực không ổn định và 53% nguy cơ cần tái
thông mạch vành [11]. Hầu hết 2/3 bệnh nhân trong phân tích gộp này là những người
tham gia nghiên cứu SAPAT (Swedish Angina Pectoris Aspirin Trial), trong đó bệnh nhân
bệnh động mạch vành ổn định được phân ngẫu nhiên vào nhóm aspirin 75 mg/ngày hoặc
giả dược trong thời gian trung vị 15 tháng. Aspirin với liều 75 đến 162 mg có hiệu quả
tương đương 325 mg trong phòng ngừa thứ phát và có nguy cơ xuất huyết thấp hơn. Liều
< 75 mg có ít lợi ích được chứng minh hơn. Aspirin có chống chỉ định tương đối ở bệnh
nhân dị ứng với các thuốc kháng viêm non-steroid, hội chứng hen, viêm mũi và polyp mũi.
3.2 Clopidogrel
Clopidogrel, dẫn xuất thienopyridine, ức chế ngưng tập tiểu cầu thông qua ức chế chọn lọc

và không hồi phục thụ thể adenosine diphosphate P2Y12. Clopidogrel 75 mg đã được so
sánh với aspirin 325 mg ở bệnh nhân với tiền sử nhồi máu cơ tim, đột quỵ hoặc bệnh động
mạch ngoại biên có triệu chứng trong nghiên cứu CAPRIE (Clopidogrel versus Aspirin in
Patients at Risk of Ischaemic Events) ngẫu nhiên, tiến cứu [12]. Mặc dù clopidogrel chứng
minh tính ưu thế hơn aspirin trong phòng ngừa thứ phát nhồi máu cơ tim và tử vong ở
nhóm bệnh nhân này nhưng mức độ khác biệt nhỏ. Do không có các thử nghiệm khác so


sánh aspirin và clopidogrel ở bệnh nhân bệnh động mạch vành ổn định, clopidogrel vẫn là
thuốc được chấp nhận thay thế aspirin.
Ở các bệnh nhân nguy cơ cao, điều trị phối hợp aspirin và clopidogrel cho thấy có lợi.
Trong nghiên cứu CURE (Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events),
các bệnh nhân với tiền sử nhồi máu cơ tim không ST chênh lên gần đây được phân ngẫu
nhiên vào nhóm clopidogrel và aspirin (300 mg/ngày và 75 mg/ngày) trong thời gian trung
bình 9 tháng [13]. Những bệnh nhân này có ít trường hợp tử vong do nguyên nhân tim
mạch, nhồi máu cơ tim và đột quỵ không tử vong hơn nhóm điều trị giả dược cộng aspirin
(75 đến 325/ngày). Các kết quả tương tự được phát hiện trong nghiên cứu CREDO
(Clopidogrel for Reduction of Events During Observation) [14]. Điều trị phối hợp trong thời
gian trung bình 1 năm làm giảm có ý nghĩa nguy cơ tử vong, nhồi máu cơ tim hoặc đột
quỵ. Trái ngược với kết quả dương tính ở những bệnh nhân nguy cơ cao, đơn trị aspirin
so với phối hợp aspirin và clopidogrel ở 15.603 bệnh nhân với nhiều yếu tố nguy cơ tim
mạch (hầu hết bệnh nhân không có tiền sử biến cố tim mạch) trong thử nghiệm
CHARISMA

(Clopidogrel

for

High

Atherothrombotic

Risk

Ischemic

Stabilization,

Management, and Avoidance) chứng minh không có sự khác biệt về tỉ lệ nhồi máu cơ tim,
đột quỵ hoặc tử vong [15]. Một phân tích hậu kiểm của nghiên cứu này cho thấy một phân


nhóm bệnh nhân với tiền sử nhồi máu cơ tim, đột quỵ thiếu máu não cục bộ hoặc bệnh
động mạch ngoại biên có triệu chứng có thể có kết cục tốt hơn từ liệu pháp kháng tiểu cầu
kép với clopidogrel và aspirin. Trong một phân tích gộp 5 thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên
có nhóm chứng so sánh phối hợp clopidogrel và aspirin với đơn trị aspirin ở bệnh nhân
bệnh động mạch vành ổn định, tỉ lệ tử vong do mọi nguyên nhân, nhồi máu cơ tim và đột
quỵ giảm ở nhóm clopidogrel + aspirin trong khi nguy cơ xuất huyết nặng tăng có ý nghĩa
[16]. Nhìn chung, việc bổ sung clopidogrel vào aspirin có thể có lợi ở nhóm bệnh nhân
bệnh động mạch vành ổn định nguy cơ cao nhưng dữ liệu về các phân nhóm chuyên biệt
còn thiếu và cần các nghiên cứu thêm để nhận diện dân số mục tiêu lý tưởng.
Tính hiệu quả của clopidogrel phụ thuộc vào sự tạo thành chất chuyển hóa hoạt tính qua 2
bước dị hóa bởi các enzyme của hệ cytochrome P450, chủ yếu CYP2C19. Các biến thể
của gen CYP2C19 đã được xác định có liên quan với giảm tác dụng kháng tiểu cầu được
đánh giá bằng các xét nghiệm ngưng tập tiểu cầu ngoài cơ thể và tỉ lệ biến cố tim mạch
cao hơn sau hội chứng động mạch vành cấp và thủ thuật tái thông mạch vành qua da.
Chất chuyển hóa clopidogrel kém có thể được xác định bằng các xét nghiệm sẵn có trên
lâm sàng nhưng chiến lược liều tối ưu cho các đối tượng này chưa được xác định trong
các thử nghiệm kết cục lâm sàng. Các thuốc khác được chuyển hóa bởi CYP2C19 có thể

ức chế cạnh tranh enzyme và làm giảm chuyển hóa clopidogrel. Một số nghiên cứu đã
chứng minh sự tương tác dược động giữa ức chế bơm proton và clopidogrel. Các nghiên
cứu quan sát nhận thấy sử dụng phối hợp ức chế bơm proton và clopidogrel có liên quan
với tăng khoảng 25% biến cố tim mạch nặng mặc dù các phân tích hậu kiểm của một số
thử nghiệm lâm sàng và nghiên cứu quan sát gần đây thất bại trong chứng minh sự tương
tác có ý nghĩa lâm sàng [17]. Pantoprazole có thể ít ức chế CYP2C19 hơn các thuốc ức
chế bơm proton khác và không làm giảm phản ứng dược động đối với clopidogrel; điều trị
thay thế với kháng H2 hoặc antacid có thể hiệu quả ở một số bệnh nhân. Phối hợp
clopidogrel với statin có thể được kê đơn an toàn dựa vào phân tích thứ phát thử nghiệm
CHARISMA ở 10.078 bệnh nhân với bệnh tim mạch hoặc nhiều yếu tố nguy cơ mạch vành
nguy cơ cao. Tổ hợp kết cục nhồi máu cơ tim, đột quỵ hoặc tử vong do tim mạch không
khác nhau giữa các thuốc, độc lập với con đường chuyển hóa statin. Clopidogrel cần liều
nạp để tăng cường thời gian bắt đầu tác dụng và cường độ ức chế thụ thể P2Y12.
3.3 Các thuốc kháng tiểu cầu khác
Prasugrellà thienopyridine thế hệ thứ ba và có tác dụng kháng tiểu cầu mạnh hơn và có
liên quan với ít biến thiên đáp ứng giữa các bệnh nhân hơn clopidogrel. Trong thử nghiệm
TRITON-TIMI (Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing


Platelet Inhibition with Prasugrel– Thrombolysis In Myocardial Infarction) 38, kết cục hiệu
quả chính (tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim không tử vong hoặc đột quỵ không tử
vong) giảm 19% nguy cơ tương đối nhưng nguy cơ xuất huyết tăng ở nhóm prasugrel so
với clopidogrel ở các bệnh nhân hội chứng động mạch vành cấp có kế hoạch tái thông
mạch vành qua da [18]. Các thử nghiệm lâm sàng đánh giá prasugrel ở bệnh nhân bệnh
động mạch vành ổn định chưa được thực hiện. Prasugrel chưa được kiểm định hoặc chấp
thuận sử dụng ở bệnh nhân bệnh động mạch vành ổn định.
Ticagrelorlà một thuốc mới được chấp thuận cho thấy có lợi ở các bệnh nhân hội chứng
động mạch vành cấp nhưng chưa được kiểm định ở các bệnh nhân bệnh động mạch vành
ổn định.

Ticlopidinelà dẫn xuất thienopyridine cũng ức chế ngưng tập tiểu cầu nhưng ít được ưa
thích hơn clopidogrel trong điều trị thay thế aspirin vì thuốc này hạn chế chứng cứ về giảm
biến cố tim mạch ở bệnh nhân bệnh động mạch vành ổn định và tăng nguy cơ rối loạn tạo
máu. Vì những lý do đó, ticlopidine được sử dụng khá hạn chế để phòng ngừa thứ phát ở
các bệnh nhân bệnh động mạch vành ổn định.
Dipyridamole, dẫn xuất pyrimido-pyrimidine, có tác dụng kháng tiểu cầu nhưng không có
vai trò được chứng minh ở các bệnh nhân bệnh động mạch vành ổn định. Sự phối hợp


aspirin và dipyridamole không ưu thế rõ ràng hơn đơn trị aspirin về phòng ngừa tái nhồi
máu trong nghiên cứu PARIS (Persantine-Aspirin Reinfarction Study) [19]. Vì dypiridamole
dãn mạch vành kháng lực và có thể thúc đẩy thiếu máu cục bộ cơ tim khi gắng sức nên
không được khuyến cáo trong phòng ngừa thứ phát ở bệnh nhân bệnh động mạch vành
ổn định.

Khuyến cáo của Trường Môn Tim Hoa Kỳ (American College of Cardiolgy [ACC])/Hội
Tim Hoa Kỳ (American Heart Association [AHA]) 2012 về điều trị kháng tiểu cầu ở
bệnh nhân bệnh động mạch vành ổn định [20]:
♦ Mức độ khuyến cáo I
1. Điều trị aspirin 75 đến 162 mg mỗi ngày nên được tiếp tục vô hạn định trong trường
hợp không có chống chỉ định ở các bệnh nhân bệnh động mạch vành ổn định.
(MĐCC: A)
2. Điều trị clopidogrel có thể hợp lý khi aspirin bị chống chỉ định ở bệnh nhân bệnh
động mạch vành ổn định (MĐCC: B)
♦ Mức độ khuyến cáo IIb


1. Điều trị aspirin 75 đến 162 mg mỗi ngày và clopidogrel 75 mg mỗi ngày có
thể hợp lý ở các bệnh nhân bệnh động mạch vành ổn định nguy cơ cao (MĐCC:
B)

♦ Mức độ khuyến cáo III: Không có lợi
1. Dypiridamole không được khuyến cáo điều trị kháng tiểu cầu cho bệnh nhân
bệnh động mạch vành ổn định (MĐCC: B)

4.

KHÁNG TIỂU CẦU TRONG HỘI CHỨNG ĐỘNG MẠCH VÀNH CẤP KHÔNG ST

CHÊNH LÊN
Có hai chiến lược điều trị ở bệnh nhân hội chứng động mạch vành cấp không ST chênh
lên là chiến lược xâm lấn (invasive strategy) và chiến lược bảo tồn (ischemia-guided
strategy). Chiến lược xâm lấn chọn các bệnh nhân phù hợp để đánh giá chẩn đoán xâm
lấn như chụp động mạch vành cản quang và tái thông mạch vành tùy theo sang thương
trong hệ thống giải phẫu động mạch vành. Ngược lại, chiến lược bảo tồn tránh sử dụng
thường quy thủ thuật xâm lấn trừ khi bệnh nhân có các triệu chứng thiếu máu cục bộ cơ
tim kháng trị hoặc tái phát hoặc rối loạn huyết động. Ở cả hai chiến lược, các bệnh nhân
đều cần được điều trị kháng tiểu cầu và kháng đông tối ưu.


4.1 Kháng tiểu cầu trong giai đoạn đầu nhập viện
Mặc dù có nhiều thuốc kháng tiểu cầu và kháng đông mới nhưng aspirin vẫn là nền tảng
của liệu pháp kháng tiểu cầu. Nhiều con đường hoạt hóa tiểu cầu khác có thể được nhắm
đến bởi các thuốc ức chế thụ thể P2Y12 của tiểu cầu gồm các thuốc tiền chất
thienopyridine như clopidogrel và prasugrel cần chuyển thành các phân tử gắn kết không
hồi phục với thụ thể P2Y12. Các dẫn xuất pyrimidine như ticagrelor không cần biến đổi
sinh học và gắn có hồi phục với thụ thể P2Y12, ức chế hoạt hóa adenosine diphosphate
tiểu cầu. Ngoài các thuốc đường uống này, thuốc ức chế thụ thể GP IIb/IIIa đường tĩnh
mạch gồm abciximab, eptifibatide và tirofiban nhắm đến con đường chung cuối cùng của
ngưng tập tiểu cầu. Trong thử nghiệm EARLY ACS (Early Glycoprotein IIb/IIIa Inhibition in
Patients With Non-ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndrome), bệnh nhân được

phân vào nhóm bolus liều gấp đôi eptifibatide sớm, trước can thiệp động mạch vành qua
da hoặc nhóm trì hoãn eptifibatide [21]. 75% bệnh nhân được điều trị clopidogrel sớm
trước thủ thuật. Nguy cơ xuất huyết nặng ở nhóm eptifibatide sớm là 2,6% so với 1,8% (P
= 0,02) so với nhóm tạm trì hoãn. Thử nghiệm GUSTO IV-ACS (Global Use of Strategies
To Open Occluded Coronary Arteries IV - Acute Coronary Syndromes), không ghi nhận lợi


ích lâm sàng của abciximab ở nhóm dân số này; các bệnh nhân với troponin dương tính có
tỉ lệ tử vong 8,5% so với 5,8% ở nhóm chứng (P = 0,002) [22].
4.1.1 Aspirin
Aspirin là thuốc điều trị hàng đầu ở các bệnh nhân hội chứng động mạch vành cấp không
ST chênh lên và giảm tỉ lệ nhồi máu cơ tim tái phát và tử vong. Liều nạp aspirin không có
vỏ bao 162 mg đến 325 mg là điều trị kháng tiểu cầu ban đầu. Liều duy trì tiếp theo là 81
mg đến 162 mg mỗi ngày; trong một số tình huống đặc biệt, liều duy trì cao hơn đến 325
mg có thể được sử dụng. Liều thấp hơn được ưa thích và tất cả bệnh nhân được điều trị
ticagrelor nên nhận chỉ 81 mg mỗi ngày. Ở một số quốc gia, các dạng aspirin liều thấp sẵn
có có thể gồm 75 mg và 100 mg. Aspirin liều cao (≥ 160 mg) so với liều thấp (< 160 mg) có
liên quan với tăng nguy cơ xuất huyết nhưng không cải thiện các kết cục [23]. Hầu hết
thuốc kháng viêm non-steroid gắn kết có hồi phục với COX-1, cản trở ức chế bởi aspirin và
COX-2 và có thể gây ra tác dụng tiền đông. Aspirin có vỏ bao nên tránh được sử dụng ban
đầu vì tác dụng chậm và giảm hấp thu.
4.1.2 Ức chế thụ thể P2Y12
Có ba thuốc ức chế thụ thể P2Y12 được chấp thuận ở Hoa Kỳ để điều trị các rối loạn thiếu
máu cơ tim cục bộ bao gồm hội chứng động mạch vành cấp không ST chênh lên.


4.1.2.1 Clopidogrel
Điều trị clopidogrel với aspirin ưu thế hơn đơn trị aspirin trong giảm tỉ lệ tử vong do tim
mạch và nhồi máu cơ tim hoặc đột quỵ không tử vong cấp tính và trong 11 tháng sau đó.
Có tình trạng tăng nhẹ các biến cố xuất huyết nặng với clopidogrel gồm tăng không có ý

nghĩa xuất huyết gây tử vong và đe dọa tính mạng. Liều nạp 300 đến 600 mg được khuyến
cáo. Liều nạp 600 mg ức chế tiểu cầu mạnh hơn, nhanh hơn và tin cậy hơn so với liều nạp
300 mg. Clopidogrel được sử dụng cho các bệnh nhân hội chứng động mạch vành cấp
không ST chênh lên không dung nạp aspirin dựa vào một nghiên cứu ở bệnh nhân bệnh
tim thiếu máu cục bộ ổn định. Khi cần, có thể ngưng clopidogrel ít nhất 5 ngày trước phẫu
thuật.
4.1.2.2 Prasugrel
Con đường chuyển hóa của prasugrel tạo ra sự ức chế tiểu cầu nhanh và thích hợp hơn
clopidogrel [24]. Ở bệnh nhân hội chứng động mạch vành cấp không ST chênh lên trải qua
can thiệp mạch vành qua chương trình, liều nạp prasugrel 60 mg, sau đó 10 mg mỗi ngày
được so sánh với liều nạp 300 mg và 75 mg clopidogrel mỗi ngày. Tổ hợp kết cục chính
(tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim không tử vong và đột quỵ) giảm ở các bệnh nhân
sử dụng prasugrel (tỉ số nguy cơ [TSNC]: 0,81; P = 0,001). Điều này do giảm nguy cơ nhồi


máu cơ tim và huyết khối trong stent và không khác biệt về tử vong. Bên cạnh tác dụng
hữu ích của prasugrel là tăng có ý nghĩa xuất huyết tự phát, xuất huyết đe dọa tính mạng
và xuất huyết gây tử vong ở bệnh nhân được điều trị prasugrel so với bệnh nhân sử dụng
clopidogrel. Prasugrel có hại ở bệnh nhân với tiền sử tai biến mạch máu não và không có
lợi ở bệnh nhân > 75 tuồi hoặc cân nặng cơ thể thấp (< 60 kg). Ở bệnh nhân hội chứng
động mạch vành cấp không ST chênh lên được điều trị bảo tồn, một thử nghiệm lâm sàng
ngẫu nhiên so sánh aspirin và clopidogrel hoặc prasugrel đánh giá kết cục chính gồm tử
vong do nguyên nhân tim mạch, nhồi máu cơ tim hoặc đột quỵ đến 30 tháng; có tỉ lệ xuất
huyết tương đương và không có lợi ích của điều trị prasugrel so với clopidogrel. Thử
nghiệm ACCOAST (A Comparison of Prasugrel at the Time of Percutaneous Coronary
Intervention or as Pretreatment at the Time of Diagnosis in Patients With Non–ST-Elevation
Myocardial Infarction) ở bệnh nhân hội chứng động mạch vành cấp không ST chênh lên
nguy cơ cao có kế hoạch chụp mạch vành sớm phát hiện rằng chiến lược điều trị prasugrel
tại thời điểm phân nhóm ngẫu nhiên trước chụp mạch vành không làm giảm tổ hợp kết cục
chính so với chiến lược điều trị prasugrel tại thời điểm can thiệp động mạch vành qua da;

tuy nhiên, không làm tăng biến chứng xuất huyết [25]. Dựa vào cơ sở của thiết kế nghiên
cứu TRITON (Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing


Platelet Inhibition with Prasugrel) và kết quả của thử nghiệm TRILOGY ACS (Targeted
Platelet Inhibition to Clarify the Optimal Strategy to Medically Manage Acute Coronary
Syndromes) và ACCOAST, prasugrel không được khuyến cáo là điều trị khởi đầu ở bệnh
nhân hội chứng động mạch vành cấp không ST chênh lên. Sử dụng prasugrel ở bệnh nhân
trải qua can thiệp động mạch vành qua da được đề cập ở mục 4.2.
4.1.2.3 Ticagrelor
Ticagrelor là thuốc ức chế P2Y12 gắn kết có hồi phục, đường uống với thời gian bán hủy
trong huyết tương tương đối ngắn (12 giờ). So với clopiodogrel, ticagrelor có thời gian khởi
phát tác dụng nhanh và thích hợp hơn vì thuốc gắn kết có hồi phục nên hồi phục chức
năng tiểu cầu nhanh hơn. Liều nạp của ticagrelor đối với bệnh nhân được điều trị chiến
lược xâm lấn hoặc chiến lược bảo tồn là 180 mg, sau đó duy trì 90 mg hai lần mỗi ngày. Ở
bệnh nhân hội chứng động mạch vành cấp không ST chênh lên, ticagrelor làm giảm tổ hợp
kết cục tử vong do nguyên nhân mạch máu, nhồi máu cơ tim hoặc đột quỵ (giảm 11,7%
xuống 9,8%; TSNC: 0,84; P<0,001) [26]. Tỉ lệ tử vong cũng thấp hơn ở các bệnh nhân sử
dụng ticagrelor. Mặc dù tỉ lệ xuất huyết nặng chung không tăng ở nhóm ticagrelor nhưng
xuất huyết nặng và xuất huyết không liên quan thủ thuật tăng trung bình ở phân nhóm
bệnh nhân không trải qua phẫu thuật bắc cầu động mạch vành (xuất huyết nặng: 4,5% so


với 3,8%; P = 0,02; xuất huyết nặng không liên quan phẫu thuật: 3,1% so với 2,3%; P =
0,05); tuy nhiên không có sự khác biệt về truyền máu hoặc xuất huyết gây tử vong. Tác
dụng phụ của ticagrelor bao gồm khó thở (xảy ra đến 15% bệnh nhân trong tuần đầu điều
trị nhưng hiếm khi đủ nặng gây ra ngưng điều trị và nhịp chậm. Lợi ích của ticagrelor hơn
clopidogrel được phát hiện ở các bệnh nhân sử dụng 75 mg đến 100 mg aspirin. Thời gian
bán hủy ngắn cần điều trị hai lần mỗi ngày, có thể gây ra biến cố có hại ở bệnh nhân
không tuân thủ, đặc biệt sau đặt stent. Khi cần, ticagrelor nên được ngưng ít nhất 5 ngày

trước phẫu thuật. Mặc dù ticagrelor không được nghiên cứu trong trường hợp không có
aspirin, việc sử dụng ở bệnh nhân không dung nạp aspirin là lựa chọn hợp lý.
4.1.3 Ức chế thụ thể GP IIb/IIIa đường tĩnh mạch
Thuốc ức chế thụ thể GP IIb/IIIa, tirofiban và eptifibatide, gắn kết có hồi phục với thụ thể
GP IIb/IIIa. Do tỉ số thuốc/thụ thể cao nên truyền tiểu cầu không hiệu quả trong trường hợp
xuất huyết nặng sau sử dụng eptifibatide hoặc tirofiban, và thuốc phải được lọc khỏi tuần
hoàn để giảm xuất huyết. Ngược lại, với abciximab, tỉ số thuốc/thụ thể thấp nên truyền tiểu
cầu có thể hiệu quả. Một số thử nghiệm lâm sàng lớn đánh giá ảnh hưởng của ức chế thụ
thể GP IIb/IIIa ở bệnh nhân hội chứng động mạch vành cấp không ST chênh lên được điều
trị chiến lược xâm lấn. Thử nghiệm

ACUITY (Acute Catheterization and Urgent


Intervention Triage Strategy) đánh giá heparin không phân đoạn so với bivalirudin có hoặc
không có ức chế GP IIb/IIIa [21]. Tỉ lệ của tổ hợp kết cục thiếu máu cục bộ (tử vong, nhồi
máu cơ tim, tái thông mạch vành) ở bệnh nhân đơn trị bivalirudin tương tự bệnh nhân điều
trị heparin không phân đoạn và ức chế GP IIb/IIIa (9% so với 8%; P = 0,45). Ít bệnh nhân
xuất huyết nặng với đơn trị bivalirudin hơn heparin cộng với ức chế GP IIb/IIIa (4% so với
7%; nguy cơ tương đối [NCTĐ]: 0,52; khoảng tin cậy [KTC] 95%: 0,40 – 0,66); P < 0,0001).
Thử nghiệm ACUITY Timing đánh giá lợi ích của điều trị sớm ức chế GP IIb/IIIa so với sử
dụng trì hoãn, kiểm định giả thuyết rằng điều trị sớm ức chế GP IIb/IIIa ở bệnh nhân dự
định can thiệp động mạch vành qua da sẽ ưu thế hơn. Tổ hợp kết cục thiếu máu cục bộ
vào 30 ngày xảy ra ở 7,9% bệnh nhân nhóm trì hoãn sử dụng so với 7,1% nhóm điều trị
sớm (NCTĐ: 1,12; KTC 95%: 0,97 – 1,29; P = 0,044 đối với tính không thua kém; P = 0,13
đối với tính ưu thế) [27]. Trì hoãn thuốc ức chế GP IIb/IIIa làm giảm tỉ lệ xuất huyết nặng
trong 30 ngày so với sử dụng sớm (4,9% so với 6,1%; P < 0,001). Các kết quả tương tự
được báo cáo bởi các nhà nghiên cứu EARLY ACS, đánh giá điều trị sớm eptifibatide so
với trì hoãn ở > 9.000 bệnh nhân hội chứng động mạch vành cấp không ST chênh lên. Tổ
hợp kết cục tử vong, thiếu máu cục bộ tái phát cần tái thông mạch vành khẩn cấp hoặc

biến chứng huyết khối xảy ra ở 9,3% bệnh nhân ở nhóm điều trị sớm eftifibatide so với


10% ở nhóm trì hoãn eptifibatide (tỉ số số chênh [TSSC]: 0,92; KTC 95%: 0,80 – 1,06; P =
0,23). Như trong thử nghiệm ACUITY Timing, nhóm điều trị sớm eptifibatide có tỉ lệ xuất
huyết và truyền hồng cầu cao hơn có ý nghĩa.

Khuyến cáo của AHA/ACC 2014 về điều trị kháng tiểu cầu ở bệnh nhân hội chứng
động mạch vành cấp không ST chênh lên trong giai đoạn đầu nhập viện [28]:
v Mức độ khuyến cáo I
1. Asprin không có vỏ bao, có thể nhai (162 mg đến 325 mg) nên được cho tất cả bệnh
nhân hội chứng động mạch vành cấp không ST chênh lên càng sớm càng tốt sau khi
khởi phát nếu không có chống chỉ định, và liều duy trì aspirin (81 mg/ngày đến 325
mg/ngày). (MĐCC: A)
2. Ở các bệnh nhân hội chứng động mạch vành cấp không ST chênh lên không thể sử
dụng aspirin vì tăng nhạy cảm hoặc không dung nạp tiêu hóa nặng, liều nạp
clopidogrel sau đó liều duy trì mỗi ngày nên được điều trị. (MĐCC: B)
3. Thuốc ức chế P2Y12 (clopidogrel hoặc ticagrelor) thêm vào aspirin nên được điều rị
đến 12 tháng cho tất cả bệnh nhân hội chứng động mạch vành cấp không ST chênh


lên nếu không có chống chỉ định, được điều trị chiến lược xâm lấn sớm hoặc bảo
tồn:
·

Clopidogrel: liều nạp 300 mg hoặc 600 mg, sau đó 75 mg mỗi ngày

(MĐCC: B)
·

Ticagrelor: liều nạp 180 mg, sau đó 90 mg hai lần mỗi ngày (MĐCC: B)

♦ Mức độ khuyến cáo IIa
1.

Ticagrelor được ưu tiên sử dụng hơn clopidogrel để điều trị ức chế P2Y12

ở bệnh nhân hội chứng động mạch vành cấp không ST chênh lên trải qua chiến
lược xâm lấn sớm hoặc bảo tồn (MĐCC: B)
♦ Mức độ khuyến cáo IIb
1.

Ở bệnh nhân hội chứng động mạch vành cấp không ST chênh lên với

chiến lược xâm lấn sớm và kháng tiểu cầu kép, có đặc điểm nguy cơ trung
bình/cao (như troponin dương tính), thuốc ức chế glycoprotein IIb/IIIa có thể
được xem xét là một phần của liệu pháp kháng tiểu cầu. Các chọn lựa ưu tiên là
eptifibatide hoặc tirofiban. (MĐCC: B)


4.2 Kháng tiểu cầu ở bệnh nhân được can thiệp động mạch vành qua da nguyên
phát
Aspirin giảm tần số biến chứng thiếu máu cục bộ cơ tim sau can thiệp động mạch vành
qua da và được điều trị lý tưởng ít nhất 2 giờ, và ưa thích 24 giờ trước can thiệp động
mạch vành qua da. Kháng tiểu cầu kép với aspirin và một thuốc ức chế P2Y12 ở bệnh
nhân được đặt stent mạch vành giúp giảm nguy cơ huyết khối trong stent và tổ hợp biến cố
thiếu máu cục bộ. So với liều nạp 300 mg clopidogrel, liều nạp 600 mg ở bệnh nhân trải
qua can thiệp động mạch vành qua da đạt được ức chế tiểu cầu mạnh hơn với ít người
đáp ứng kém hơn và giảm tỉ lệ biến cố tim mạch nặng. Ở bệnh nhân hội chứng động mạch
vành cấp đã đặt stent mạch vành, điều trị prasugrel hoặc ticagrelor dẫn đến giảm tổ hợp

biến cố thiếu máu cục bộ và tỉ lệ huyết khối trong stent nhiều hơn điều trị clopidogrel mặc
dù tăng nguy cơ xuất huyết không do phẫu thuật bắc cầu động mạch vành. Thời gian tối
ưu điều trị kháng tiểu cầu kép ở bệnh nhân đặt stent phủ thuốc chưa được xác định rõ.
Tuy nhiên, aspirin được tiếp tục vô hạn định ở tất cả bệnh nhân được đặt stent thường
hoặc stent phủ thuốc, và kháng tiểu cầu kép > 12 tháng là chọn lựa ở bệnh nhân có stent
phủ thuốc. Quyết định này nên cân bằng giữa nguy cơ huyết khối trong stent và biến
chứng thiếu máu cục bộ so với xuất huyết và nên được thảo luận giữa bác sĩ và bệnh


nhân. Liều nạp và duy trì dài hạn của clopidogrel được nghiên cứu trong thử nghiệm
CURRENT–OASIS (Clopidogrel Optimal Loading Dose Usage to Reduce Recurrent Events
– Organization to Assess Strategies in Ischemic Syndromes) 7, chứng minh lợi ích tiềm
năng của clopidogrel liều cao hơn (liều nạp 600 mg, 150 mg mỗi ngày trong 6 ngày, sau đó
75 mg mỗi ngày) ở bệnh nhân hội chứng động mạch vành cấp không ST chênh lên trải qua
chiến lược điều trị xâm lấn [29]. Mặc dù thử nghiệm thất bại chứng minh sự khác biệt ý
nghĩa về kết cục chính giữa các nhóm clopidogrel và aspirin (4,2% so với 4,4%), phân
nhóm can thiệp động mạch vành qua da (n = 17.263) có sự khác biệt ý nghĩa ở nhánh
clopidogrel. Điều trị clopidogrel tăng xuất huyết nặng ở toàn bộ nhóm (2,5% so với 2,0%; P
= 0,012) và phân nhóm can thiệp động mạch vành qua da (1,1% so với 0,7%; P = 0,008).
Trong thời gian vài giờ cần để chuyển đổi clopidogrel thành chất có hoạt tính, hiệu quả
kháng tiểu cầu giảm. Tuy nhiên, hiệu quả được phục hồi sau khi chuyển hóa. Các bệnh
nhân trải qua can thiệp động mạch vành qua da đã nhận liều nạp 300 mg clopdogrel trước
đó và đang dùng liều duy trì 75 mg mỗi ngày nên nhận thêm liều 300 mg khác. Dữ liệu bề
liều nạp thêm đối với prasugrel không sẵn có vì thuốc này được điều trị trước can thiệp
động mạch vành qua da. Đối với ticagrelor, y văn không có dữ liệu về liều nạp thêm.