KHẢO SÁT SỰ TƯƠNG TÁC GIỮA OXALIPLATIN VỚI ADENINE VÀ ADENOSINE DỰA TRÊN PHƯƠNG PHÁP TÍNH TOÁN HÓA LƯỢNG TỬ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ
KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN
----------

HỒ THỊ YẾN

KHẢO SÁT SỰ TƯƠNG TÁC GIỮA
OXALIPLATIN VỚI ADENINE VÀ ADENOSINE
DỰA TRÊN PHƯƠNG PHÁP TÍNH TOÁN
HÓA LƯỢNG TỬ

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC
CHUYÊN NGÀNH: CỬ NHÂN HÓA DƯỢC

2015


TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ
KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN
----------

HỒ THỊ YẾN

KHẢO SÁT SỰ TƯƠNG TÁC GIỮA
OXALIPLATIN VỚI ADENINE VÀ ADENOSINE
DỰA TRÊN PHƯƠNG PHÁP TÍNH TOÁN
HÓA LƯỢNG TỬ

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC
CHUYÊN NGÀNH: CỬ NHÂN HÓA DƯỢC

CÁN BỘ HƯỚNG DẪN
Ts. PHẠM VŨ NHẬT

2015


SVTH: Hồ Thị Yến

GVHD: Ts. Phạm Vũ Nhật
LỜI CẢM ƠN

Trong quá trình học tập tại Trường Đạo học Cần Thơ, em vinh dự nhận
được sự quan tâm và dạy dỗ tận tình của quý thầy cô Bộ môn Hóa, khoa Khoa
Học Tự Nhiên. Đây là hành trang và nền tảng tri thức quan trọng giúp em vững
tin trong quá trình học tập và công tác sau này.
Em xin gửi lời cảm ơn chân thành đến:
Quý thầy cô Bộ môn Hóa – khoa Khoa Học Tự Nhiên, trường Đại học Cần
Thơ đã tận tình giảng dạy, hướng dẫn và rèn luyện em trong những năm học
qua. Đặt biệt, em xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến cô Tôn Nữ Liên Hương – cố
vấn học tập hiện tại và cô Lê Thị Bạch – cố vấn học tập năm nhất đã luôn quan
tâm, động viên, giúp đỡ em rất nhiều trong học tập và thực hiện đề tài.
Em xin gửi đến thầy Phạm Vũ Nhật là giáo viên trực tiếp hướng dẫn em
thực hiện đề tài lời cảm ơn chân thành nhất. Thầy luôn tận tình hướng dẫn, giúp
đỡ và đóng góp những ý kiến quý báu để em có thể hoàn thành được đề tài này
một cách hoàn thiện nhất.
Cha mẹ luôn là niềm động viên lớn nhất đối với con, cảm ơn cha mẹ rất
nhiều và con sẽ cố gắng bước vào đời với niềm tin vững vàng nhất.
Cuối cùng rất cảm ơn các bạn trong lớp Hóa Dược K38 đã hỗ trợ cũng như
giúp đỡ tôi hết mình trong học tập trong thời gian qua.

i


SVTH: Hồ Thị Yến
Trường Đại Học Cần Thơ

GVHD: Ts. Phạm Vũ Nhật
Cộng Hòa Xã Hội Chủ Nghĩa Việt Nam

Khoa Khoa Học Tự Nhiên
Bộ Môn Hóa Học

Độc Lập - Tự Do - Hạnh Phúc
------------

NHẬN XÉT ĐÁNH GIÁ CỦA CÁN BỘ HƯỚNG DẪN
1. Cán bộ hướng dẫn: Ts. Phạm Vũ Nhật
2. Đề tài: Khảo sát sự tương tác giữa oxaliplatin với adenine và adenosine
dựa trên phương pháp tính toán hóa lượng tử.
3. Sinh viên thực hiện: Hồ Thị Yến
Lớp: Hóa Dược

MSSV: B1203532
Khóa: 38

4. Nội dung nhận xét:
a) Nhận xét về hình thức của LVTN:
..............................................................................................................................
..............................................................................................................................
b) Nhận xét về nội dung của LVTN (đề nghị ghi chi tiết và đầy đủ):

 Đánh giá nội dung thực hiện của đề tài:
..............................................................................................................................
..............................................................................................................................
 Những vấn đề còn hạn chế:
..............................................................................................................................
..............................................................................................................................
c) Nhận xét đối với sinh viên tham gia thực hiện đề tài (ghi rõ từng nội dung
chính do sinh viên nào chịu trách nhiệm thực hiện nếu có):
..............................................................................................................................
..............................................................................................................................
d) Kết luận, đề nghị và điểm:
..............................................................................................................................
..............................................................................................................................
Cần Thơ, ngày… tháng… năm 2015
Cán bộ hướng dẫn

Ts. Phạm Vũ Nhật

ii


SVTH: Hồ Thị Yến

GVHD: Ts. Phạm Vũ Nhật

Trường Đại Học Cần Thơ
Cộng Hòa Xã Hội Chủ Nghĩa Việt Nam
Khoa Khoa Học Tự Nhiên
Độc Lập - Tự Do - Hạnh Phúc
Bộ Môn Hóa Học

-----------NHẬN XÉT ĐÁNH GIÁ CỦA CÁN BỘ PHẢN BIỆN
1. Cán bộ phản biện: ……………………………………………………………
2. Đề tài: Khảo sát sự tương tác giữa oxaliplatin với adenine và adenosine
dựa trên phương pháp tính toán hóa lượng tử.
3. Sinh viên thực hiện: Hồ Thị Yến
Lớp: Hóa Dược

MSSV: B1203532
Khóa: 38

4. Nội dung nhận xét:
a) Nhận xét về hình thức của LVTN:
..............................................................................................................................
..............................................................................................................................
b) Nhận xét về nội dung của LVTN (đề nghị ghi chi tiết và đầy đủ):
 Đánh giá nội dung thực hiện của đề tài:
..............................................................................................................................
..............................................................................................................................
 Những vấn đề còn hạn chế:
..............................................................................................................................
..............................................................................................................................
c) Nhận xét đối với sinh viên tham gia thực hiện đề tài (ghi rõ từng nội dung
chính do sinh viên nào chịu trách nhiệm thực hiện nếu có):
..............................................................................................................................
..............................................................................................................................
d) Kết luận, đề nghị và điểm:
..............................................................................................................................
..............................................................................................................................
Cần Thơ, ngày… tháng… năm 2015
Cán bộ phản biện

iii


SVTH: Hồ Thị Yến

GVHD: Ts. Phạm Vũ Nhật
TÓM TẮT

Sự tương tác giữa oxaliplatin với nucleobase adenine và adenosine được
khảo sát một cách hệ thống bằng các phương pháp tính toán hóa học lượng tử.
Phần mềm Gaussian 09 cùng với lý thuyết phiếm hàm mật độ (B3LYP) kết hợp
với các bộ cơ sở phù hợp tương quan (cc-pVTZ cho phi kim và cc-pVTZ-PP
cho platinum) được sử dụng để tối ưu hóa các cấu trúc, khảo sát các tham số
nhiệt động, đặc điểm liên kết, phổ IR và giá trị hiệu chỉnh năng lượng điểm
“không” (ZPE),... trên các cấu trúc khác nhau. Từ đó so sánh kết quả tính toán
thu được với kết quả thực nghiệm để kiểm chứng giá trị thực tế của nghiên cứu.
Kết quả tính toán cho thấy liên kết hydro đóng vai trò trung tâm trong việc ổn
định liên kết. Điện tích được dịch chuyển từ nguyên tử hydro sang nguyên tử
oxy của oxaliplatin khi liên kết hyđro được hình thành.

iv


SVTH: Hồ Thị Yến

GVHD: Ts. Phạm Vũ Nhật
SUMMARY

Interactions of oxaliplatin with nucleobase adenine and adenosine are

systematically examined for the first time using quantum chemical techiques.
The density functional B3LYP method in conjunction with correlationconsistent basis sets, i.e. cc-pVTZ for non-metals and cc-pVDZ-PP for
platinum, are employed to investigate thermodynamic parameters, electronic
structures, bonding characteristics and spectroscopic properties of systems
considered. The computed results show that these interactions are dominated by
electrostatic effects, namely hydrogen bonding, and there exists a flow charge
from H atoms of ligands to O oxaliplatin when hydrogen bonding was formed.

v


SVTH: Hồ Thị Yến

GVHD: Ts. Phạm Vũ Nhật
LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam kết luận văn hoàn thành dựa trên kết quả nghiên của của tôi,
các kết quả trong luận văn này được thực hiện độc lập, chưa được sử dụng nào
cho các luận văn cùng cấp khác.
Cần Thơ, ngày… tháng… năm 2015.
Ký tên

Hồ Thị Yến

vi


SVTH: Hồ Thị Yến

GVHD: Ts. Phạm Vũ Nhật

MỤC LỤC

TÓM TẮT ........................................................................................................ iv
SUMMARY ...................................................................................................... v
DANH SÁCH BẢNG ...................................................................................... ix
DANH SÁCH HÌNH ........................................................................................ x
DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT ......................................................................... xi
CHƯƠNG 1: MỞ ĐẦU ................................................................................... 1
1.1 Tình hình chung về bệnh ung thư trên thế giới và trong nước ........... 1
1.1.1 Thế giới...................................................................................... 1
1.1.2 Trong nước ................................................................................ 1
1.2 Lý do chọn đề tài ................................................................................. 1
1.3 Mục tiêu nghiên cứu............................................................................ 2
CHƯƠNG 2: TỔNG QUAN ........................................................................... 3
2.1 Ung thư................................................................................................ 3
2.1.1 Khái niệm .................................................................................. 3
2.1.2 Quá trình tiến triển tự nhiên của ung thư .................................. 3
2.1.3 Các phương pháp điều trị ung thư hiện nay .............................. 5
2.2 Oxaliplatin ........................................................................................... 8
2.2.1 Cấu trúc ..................................................................................... 8
2.2.2 Tính chất .................................................................................... 8
2.3 Khái quát về adenine và adenosine ..................................................... 9
2.3.1 Adenine.................................................................................... 10
2.3.2 Adenosine ................................................................................ 11
CHƯƠNG 3: PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU VÀ TÍNH TOÁN .......... 12
3.1 Lý thuyết phiếm hàm mật độ (Density Functional Theory) ............. 12
3.1.1 Xấp xỉ Thomas-Fermi (Thomas-Fermi Approximation) ........ 12
3.1.2 Định lý Hohenberg-Kohn ........................................................ 13
3.2 Phương pháp Hartree-Fock ............................................................... 13

vii


SVTH: Hồ Thị Yến

GVHD: Ts. Phạm Vũ Nhật

3.3.1 Hệ hàm cơ sở tối thiểu (Minimal Basis Set): STO-2G, STO-3G,
STO-6G,... ........................................................................................................ 18
3.3.2 Hệ hàm cơ sở hoá trị chia tách (Split-Valence Basis Set): 3-21G,
6-31G, 6-311G,... ............................................................................................. 19
3.3.3 Hệ hàm cơ sở phân cực (Polarized Basis Set): 6-31G(d), 631G(d,p),... ....................................................................................................... 19
3.3.4 Hệ hàm cơ sở phân cực khuếch tán (Diffuse Basis Set): 631+G(d), 6-31++G(d,p),... ............................................................................... 20
3.3.5 Hệ hàm cơ sở tương thích với sự tương quan electron (Dunning’s
correlation consistent basic set) ....................................................................... 20
3.3.6 Hệ hàm cơ sở Double zeta (Double Zeta Basis Set) ............... 21
3.3.7 Hệ hàm cơ sở cho các nguyên tử có hạt nhân lớn ................... 21
CHƯƠNG 4: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ............................................... 22
4.1 Xác định vị trí hình thành liên kết giữa oxaliplatin và adenine ........ 22
4.1.1 Dạng hình học.......................................................................... 22
4.1.2 Phổ IR ...................................................................................... 24
4.1.3 Sự thay đổi năng lượng trao đổi phối tử, tham số hình học và tần
số dao động ...................................................................................................... 26
4.1.4 Phân tích NBO ......................................................................... 27
4.2 Liên kết giữa oxaliplatin và adenosine ............................................. 28
4.2.1 Vị trí liên kết và các kết quả tính toán ..................................... 28
4.2.2 Phân tích NBO ......................................................................... 32
CHƯƠNG 5: KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ............................................... 34
5.1 Kết luận ............................................................................................. 34
5.2 Kiến nghị ........................................................................................... 34

TÀI LIỆU THAM KHẢO ............................................................................. 35
PHỤ LỤC 1..................................................................................................... 36

viii


SVTH: Hồ Thị Yến

GVHD: Ts. Phạm Vũ Nhật
DANH SÁCH BẢNG

Bảng 4.1 Năng lượng tương đối giữa các cấu trúc (RE) và độ dài liên kết giữa
Pt với adenine (rPt-A) và độ dài liên kết hydro. .............................................. 23
Bảng 4.2 Năng lượng trao đổi phối tử (ET), sự thay đổi độ dài (Δr) của liên kết
N-H và tần số dao dộng (Δν) khi hình thành liên kết hydro so với adenine khi
chưa hình thành liên kết. .................................................................................. 26
Bảng 4.3 Năng lượng nhiễu loạn bậc hai E(2) và điện tích NBO của các nguyên
tử tham gia vào liên kết H tính tại mức lý thuyết B3LYP/cc-pVTZ/cc-pVDZPP. .................................................................................................................... 27
Bảng 4.4 Năng lượng tương đối giữa các cấu trúc (RE) và độ dài liên kết giữa
Pt với adenosine (rPt-Ado) cùng với độ dài liên kết hydro. ............................ 30
Bảng 4.5 Năng lượng trao đổi phối tử (ET), sự thay đổi độ dài (Δr) của liên kết
N-H và tần số dao dộng (Δν) khi hình thành liên kết hydro so với adenosine khi
chưa hình thành liên kết. .................................................................................. 32
Bảng 4.6 Năng lượng nhiễu loạn bậc hai E(2) và điện tích NBO của các nguyên
tử tham gia vào liên kết H tính tại mức lý thuyết B3LYP/cc-pVTZ/cc-pVDZPP. .................................................................................................................... 32

ix


SVTH: Hồ Thị Yến

GVHD: Ts. Phạm Vũ Nhật
DANH SÁCH HÌNH

Hình 2.1 Cấu trúc oxaliplatin............................................................................. 8
Hình 2.2 Cấu trúc oxaliplatin-aqua. ................................................................... 8
Hình 2.3 Oxaliplatin làm thay đổi cấu trúc DNA. ........................................... 10
Hình 2.4 Công thức cấu tạo và vị trí gắn kết với oxaliplatin của adenine....... 10
Hình 2.5 Công thức cấu tạo và vị trí gắn kết với oxaliplatin của adenosine. .. 11
Hình 4.1 Cấu trúc OxptADN9 (0,0). ............................................................... 22
Hình 4.2 Cấu trúc OxptADN1 (4,7). ............................................................... 23
Hình 4.3 Cấu trúc OxptADN3 (2,3). ............................................................... 23
Hình 4.4 Cấu trúc OxptADN7 (7,7)……………………………….………… 23
Hình 4.5 Phổ IR của oxaliplatin-aqua và OxptADN9 (tương tác ổn định nhất)
trong vùng 0-4000 cm-1 tại mức lý thuyết B3LYP/cc-pVTZ-PP. ................... 24
Hình 4.6 Phổ IR của oxaliplatin-aqua và OxptADN7 (tương tác kém ổn định
nhất) trong vùng 0-4000 cm-1 tại mức lý thuyết B3LYP/cc-pVTZ-PP. .......... 25
Hình 4.7 Giá trị điện tích NBO của các cấu trức bền nhất (bên trái) và kém bền
nhất (bên phải) trong sự tương tác giữa oxaliplatin với adenine. .................... 28
Hình 4.9 Cấu trúc OxptAdoN3 (1,5). .............................................................. 29
Hình 4.8 Cấu trúc OxptAdoN1 (0,0.) .............................................................. 29
Hình 4.10 Cấu trúc OxptAdoN7 (1,35). .......................................................... 30
Hình 4.12 Phổ IR của các ion phức OxptAdoN1(bền nhất) và OxptAdoN3 (kém
bền nhất) trong vùng 0-4000 cm-1 tại mức lý thuyết B3LYP/cc-pVTZ-PP. ... 31
Hình 4.11 Giá trị điện tích NBO của cấu trúc bền nhất trong sự tương tác giữa
oxaliplatin với adenosine. ................................................................................ 33

x

SVTH: Hồ Thị Yến

GVHD: Ts. Phạm Vũ Nhật
DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT

AIM

Atoms in Molecules

DACH

Diaminocyclohexan

DFT

Density Functional Theory

DNA

Deoxyribonucleic Acid

DOS

Density of States

ECP

Effective Core Potential

ELF

Electron Localized Function

FDA

Food and Drug Administration

IR

Infrared Spectroscopy

NBO

Natural Bond Orbital

RNA

Ribonucleic Acid

xi


SVTH: Hồ Thị Yến

GVHD: Ts. Phạm Vũ Nhật
CHƯƠNG 1
MỞ ĐẦU

1.1 Tình hình chung về bệnh ung thư trên thế giới và trong nước
1.1.1 Thế giới

Bệnh ung thư và sức khoẻ cộng đồng là những vấn đề ngày càng được
quan tâm ở hầu hết các quốc gia. Theo thống kê của Tổ chức Y tế thế giới
(WHO), hàng năm trên toàn cầu có khoảng 9-10 triệu người mắc bệnh ung thư
và một nửa đã tử vong. Năm 2002, cơ quan nghiên cứu ung thư quốc tế
(International Agency for Research on Cancer, IARC) đã thống kê và ước tính
có khoảng 10,9 triệu người mới mắc bệnh ung thư, nhìn chung con số này ngày
càng tăng cao.
Đầu năm 2002, số người mắc bệnh ung thư hiện đang sống trên 5 năm sau
chẩn đoán là 24.570.000 người, trong số này ung thư vú có khoảng 4,4 triệu
người, ruột kết và trực tràng là 2,83 triệu người và tiền liệt tuyến là 2,36 triệu
người. Tỷ lệ tử vong ước tính khoảng 6.724.000, trong đó số người tử vong do
ung thư phổi chiếm số lượng cao nhất (1,18 triệu người), tiếp đến là ung thư dạ
dày (934.000 người) và ung thư gan (588.000 người). Các loại ung thư khác có
tỉ lệ tử vong thấp hơn.
1.1.2 Trong nước
Cũng như các nước trên thế giới, số người mắc bệnh ung thư ở Việt Nam
đang có xu hướng ngày một gia tăng. Bệnh gặp ở mọi tầng lớp xã hội, mọi lứa
tuổi, mọi ngành nghề khác nhau. Số lượng mắc ung thư hàng năm tại Việt Nam
là 150 nghìn người và tử vong là 75 nghìn người. Chỉ tính riêng 5 loại ung thư
ở nam giới là phổi, gan, ruột kết, trực tràng, dạ dày, vòm họng chiếm 57,1%.
Riêng ở nữ giới là ung thư vú, cổ tử cung, ruột kết, trực tràng, phổi, tuyến giáp
chiếm 61,6%. Thực sự, ung thư đang là gánh nặng cho xã hội và ngành y tế.
1.2 Lý do chọn đề tài
Ngày nay, những phương pháp trị liệu bằng giải phẫu hay phóng xạ (xạ
trị) chỉ tiêu diệt hay làm tổn thương những tế bào ung thư trong một vùng hay
một bộ phận của cơ thể, trong khi hóa chất trị liệu có tác dụng toàn cơ thể. Hóa
chất trị liệu có thể tiêu diệt những tế bào ung thư đã di căn cách xa bướu ung
thư chính.
Hóa trị làm tăng khả năng, thời gian sống trung bình đối với bệnh nhân
ung thư. Các phương pháp hóa trị truyền thống, có hiệu quả nhưng bên cạnh đó

1


SVTH: Hồ Thị Yến

GVHD: Ts. Phạm Vũ Nhật

cũng có những tác dụng phụ gây hại cho cơ thể (gây độc tính tế bào). Nhằm
mục đích điều trị tốt hơn, các nghiên cứu tập trung vào việc tăng hiệu quả điều
trị đích điểm đối với các tế bào ung thư và giảm tác dụng phụ. Một loại thuốc
có thể có hiệu quả tốt trong việc chữa ung thư, nhưng các bác sĩ dùng nhiều loại
thuốc tổng hợp để cơ hội điều trị ung thư cao hơn. Cách này được gọi là “hóa
trị tổng hợp”. Những chất hóa trị có tác dụng khác nhau, khi dùng tổng hợp sẽ
tiêu diệt được nhiều tế bào ung thư và giảm khả năng quen thuốc.
Nhờ những thành tựu vượt bậc của khoa học máy tính và công nghệ thông
tin, các mô hình tính toán đã trở thành trụ cột của khoa học góp phần bổ sung
cho các phương pháp lý thuyết truyền thống và các phép đo thực nghiệm. Những
tính toán hóa học được sử dụng để hoàn chỉnh, hướng dẫn và có thể thay thế
thực nghiệm. Cùng với đó là những khảo sát lý thuyết cho phép xác định trước
tính chất của một chất hoàn toàn mới với độ chính xác tin cậy được sẽ dự đoán
những hiện tượng mới, những hợp chất mới và những phản ứng mới cho thực
nghiệm. Từ đó hợp lý hóa các kết quả thực nghiệm, đưa ra các mô hình lý thuyết
áp dụng cho những hệ chưa có hoặc khó khảo sát bằng thực nghiệm, định hướng
nghiên cứu, tiết kiệm thời gian và tiền bạc.
Hiện có rất nhiều dẫn xuất có khả năng chữa trị được bệnh ung thư được
đưa vào chữa trị lâm sàng như: oxaliplatin, cisplatin, carboplatin,… trong khi
việc khảo sát các tính chất hóa lý và khả năng tương tác ở mức độ phân tử của
chúng là rất khó khăn. Đã có rất nhiều công trình nghiên cứu lớn như nhóm Mr.
Baik và cộng sự đã thành công trong việc xác định sự ưu tiên hình thành liên
liết giữa cisplatin với guanine hơn là adenine, khi sử dụng hàm mật độ (ADF)

[1]. Tiếp nối và kế thừa các nghiên cứu trước, đề tài “Khảo sát sự tương tác
giữa oxaliplatin với adenine và adenosine dựa trên phương pháp tính toán
hóa lượng tử” được thực hiện nhằm đánh giá bản chất của sự liên kết, năng
lượng liên kết và cơ chế hình thành liên kết.
1.3 Mục tiêu nghiên cứu
Đề tài được thực hiện với mục tiêu chính là tìm hiểu bản chất của sự tương
tác giữa oxaliplatin với adenine và adenosine, bao gồm:
- Các vị trí (điểm) liên kết, năng lượng liên kết và cơ chế liên kết giữa
oxaliplatin với adenine và adenosine.
- Đánh giá, xác định điểm liên kết bền trong tương tác thông qua đánh giá
độ bền liên kết hydro bằng phương pháp NBO.

2


SVTH: Hồ Thị Yến

GVHD: Ts. Phạm Vũ Nhật
CHƯƠNG 2
TỔNG QUAN

2.1 Ung thư
2.1.1 Khái niệm
Ung thư là tên dùng chung để mô tả một nhóm các bệnh phản ảnh những
sự thay đổi về sinh sản, tăng trưởng và chức năng của tế bào. Các tế bào bình
thường trở nên bất thường và tăng sinh một cách không kiểm soát, xâm lấn các
mô ở gần (xâm lấn cục bộ) hay ở xa (di căn) qua hệ thống bạch huyết hay mạch
máu. Nguyên nhân gây tử vong chính của ung thư do:
- Các biến chứng cấp tính như: xuất huyết ồ ạt, chèn ép não, ngạt thở.
- Tiến triển nặng và tiến đến rối loạn chức năng của các cơ quan do khối

di căn như thiểu năng hô hấp, suy yếu chức năng gan thận.
- Sự thoái triển dần dần, kéo dài dẫn đến suy kiệt và cuối cùng bệnh nhân
tử vong [2].
2.1.2 Quá trình tiến triển tự nhiên của ung thư
Mỗi loại ung thư đều có sự tiến triển khác nhau. Tuy nhiên, nếu ung thư
không được điều trị thì sẽ diễn biến qua các giai đoạn sau:
2.1.2.1 Giai đoạn khởi đầu
Sau khi các tế bào tiếp xúc với các tác nhân gây ung thư: tác nhân vật lý,
tác nhân hóa học, tác nhân virus. Các tác nhân này gây ra thương tổn DNA của
tế bào không hồi phục. Quá trình xảy ra rất nhanh và chưa phát hiện được
ngưỡng gây khởi phát bệnh. Trong cuộc đời của một con người sẽ có nhiều tế
bào trải qua giai đoạn này nhưng không phải tất cả các tế bào đó đều gây ra
bệnh. Đa số các tế bào khởi phát không tiến triển hoặc chết đi hoặc do hệ miễn
dịch vô hiệu.
2.1.2.2 Giai đoạn tăng trưởng, thúc đẩy và tiến triển
Sau giai đoạn khởi phát, do tiếp xúc liên tục và kéo dài với các chất gây
ung thư làm ổn định và duy trì thương tổn đầu tiên. Xảy ra sự tăng sinh tế bào
mất kiểm soát với quy mô còn nhỏ.
Sự tiến triển của bệnh ung thư giải thích được bản chất của bệnh ung thư
như việc khối u phát triển cục bộ tại chỗ dẫn đến xâm lấn tại vùng và di căn toàn
thân.
3


SVTH: Hồ Thị Yến

GVHD: Ts. Phạm Vũ Nhật

Khi tiến triển ung thư đã xảy ra, có nhiều biện pháp để chống lại sự tiến
triển đó:

+ Sàng lọc và điều trị các thương tổn tiền ung thư.
+ Sàng lọc và điều trị những ung thư kích thước còn nhỏ (chủ yếu bằng
phẫu thuật hoặc tia xạ).
+ Điều trị tích cực các ung thư tại chỗ (thường kết hợp với điều trị hỗ trợ
hóa trị liệu hoặc nội tiết trị liệu).
2.1.2.3 Giai đoạn lan tràn và di căn
Tiếp sau các giai đoạn trên, khối u có thể chuyển sang giai đoạn lan tràn
và kéo dài từ vài tháng đến vài năm. Lúc này khối u sẽ tăng trưởng về kích
thước, gia tăng từ 100 đến 1 triệu tế bào. Tuy nhiên, vẫn chưa thể phát hiện được
với phương pháp phân tích vì còn quá nhỏ.
Sau khi lan tràn, tế bào sẽ sinh sản vô hạn dẫn đến sự phá vỡ mức hằng
định (chu trình sinh sản và chết đi của tế bào bình thường) của cơ thể sẽ chuyển
sang xâm lấn các tế bào khác và di căn. Tình trạng di căn ung thư do các tế bào
ung thư tách rời ra khỏi u nguyên phát để đến cư trú và phát triển ở cơ quan
khác qua các đường khác nhau như: đường bạch huyết, đường máu, đường kế
cận,...
- Di căn theo đường mạch bạch huyết: thường gặp nhiều ở ung thư biểu
mô. Khi khối u tiến đến thành bạch huyết, tế bào ung thư xâm lấn nhanh chóng
qua thành bạch huyết và được hệ thống lưu thông bạch huyết mang tới trạm
hạch đầu tiên.
- Di căn theo đường máu: các loại ung thư của tổ chức liên kết (ung thư
xương, ung thư phần mềm) thường di căn theo đường máu đến các tạng ở xa
như gan, phổi và não sau đó tăng trưởng và phát triển tại đó [2].
- Di căn theo đường kế cận:
+ Di căn hay đi dọc theo mạch máu và thần kinh. Điển hình là các loại ung
thư dạ dày lan qua lớp thanh mạc vào ổ bụng gây di căn buồng trứng.
+ Do dao mổ, dụng cụ phẫu thuật vô tình gieo rắc các tế bào ung thư ra
nơi khác.

4

SVTH: Hồ Thị Yến

GVHD: Ts. Phạm Vũ Nhật

2.1.3 Các phương pháp điều trị ung thư hiện nay
2.1.3.1 Điều trị bằng phẫu thuật
Phẫu thuật là phương pháp loại bỏ các tế bào ung thư ra khỏi cơ thể. Đây
là phương pháp điều trị ung thư lâu đời nhất, và vẫn mang lại hiệu quả đối với
nhiều loại bệnh ung thư ngày nay.
Mục đích của phẫu thuật trong điều trị ung thư rất đa dạng. Nó có thể được
sử dụng để chẩn đoán ung thư; xác định vị trí ung thư, biết mức độ lan rộng, và
xác định ung thư liệu có ảnh hưởng đến các chức năng của các cơ quan khác
trong cơ thể hay không; loại bỏ tất cả hoặc một số tế bào ung thư; khôi phục lại
chức năng của một số bộ phận; hoặc làm giảm tác dụng phụ.
Các loại phẫu thuật thông thường hiện nay:
- Phẫu thuật giúp chẩn đoán: sinh thiết là cần thiết để có thể chẩn đoán
chính xác. Sinh thiết phẫu thuật được thực hiện bằng cách rạch một vết nhỏ trên
da và loại bỏ những mô nghi ngờ ung thư.
- Phẫu thuật để xác định giai đoạn: giúp xác định giai đoạn, kích thước của
khối u và xem nó đã lan đến các hạch bạch huyết và các cơ quan khác trong khu
vực chưa. Cùng với việc kiểm tra vật lý, sinh thiết và kết quả xét nghiệm và
hình ảnh sẽ cho phép các bác sĩ xác định chính xác mức độ bệnh, từ đó đưa ra
các lựa chọn điều trị tốt nhất.
- Phẫu thuật loại bỏ khối u (phẫu thuật chữa bệnh): phẫu thuật loại bỏ các
khối u và các mô xung quanh. Loại bỏ khối u có thể là điều trị duy nhất hoặc nó
có thể được kết hợp với hóa trị liệu hoặc xạ trị.
- Phẫu thuật Debulking: khi cắt bỏ hoàn toàn khối u không thực hiện được
do gây ra nhiều thiệt hại cho cơ thể, phẫu thuật có thể được sử dụng để loại bỏ

càng nhiều khối u càng tốt. Hóa trị và xạ trị có thể là phương pháp điều trị tiếp
theo để loại bỏ những tế bào ung thư còn lại.
- Phẫu thuật giảm nhẹ: sử dụng để làm giảm các tác dụng phụ gây ra bởi
khối u, giúp cải thiện chất lượng cuộc sống và kéo dài tỷ lệ sống cho bệnh nhân
ung thư giai đoạn muộn.
- Phẫu thuật để hồi phục: sau các cuộc phẫu thuật ung thư đầu tiên, đôi khi
bác sĩ sẽ yêu cầu phẫu thuật thêm để khôi phục lại chức năng của cơ thể.
- Phẫu thuật để phòng ngừa: thực hiện để giảm nguy cơ phát triển ung thư.
- Phẫu thuật xâm lấn tối thiểu: thực hiện bằng cách rạch một hoặc nhiều
vết rạch nhỏ, từ đó giúp bệnh nhân phục hồi nhanh hơn và ít đau sau mổ. Một
5


SVTH: Hồ Thị Yến

GVHD: Ts. Phạm Vũ Nhật

số ví dụ về các thủ tục xâm lấn tối thiểu và phẫu thuật như phẫu thuật nội soi,
phẫu thuật lạnh,…
- Phẫu thuật triệt để: cắt rộng, lấy toàn bộ khối ung thư và một phần tổ
chức lành bao quanh u với mục đích không để sót lại tế bào ung thư. Phẫu thuật
triệt để có khả năng chữa khỏi nhiều loại ung thư khi còn ở giai đoạn sớm, nhất
là đối với các bệnh ung thư vú, cổ tử cung, khoang miệng, da, giáp trạng, ống
tiêu hóa,…
- Phẫu thuật tạm thời: chỉ định trong một số trường hợp ung thư đã lan
rộng, nhằm mục đích tạm thời làm giảm nhẹ u, làm sạch sẽ, mở thông đường
thở, đường tiêu hoá, tiết niệu, cầm máu, chống đau…
- Phẫu thuật với mục đích khác: nhằm kết hợp trong điều trị nội tiết để hạn
chế ung thư phát triển như cắt buồng trứng để điều trị ung thư vú, cắt tinh hoàn
để điều trị ung thư tuyến tiền liệt hoặc phẫu thuật tạo hình, phục hồi chức năng

sau điều trị triệt để.
2.1.3.2 Điều trị bằng tia xạ
Điều trị tia xạ là dùng tia phóng xạ để tiêu diệt các tế bào ung thư. Cùng
với phẫu thuật, tia xạ là một trong hai phương pháp điều trị ung thư phổ biến và
hiệu quả nhất.
Điều trị tia xạ đơn thuần có thể chữa khỏi nhiều loại ung thư khi còn ở giai
đoạn khu cư trú tại chỗ - tại vùng, nhất là trong các bệnh ung thư hạch bạch
huyết, ung thư da, ung thư cổ tử cung, ung thư vòm họng, một số ung thư vùng
đầu cổ…
Các phương pháp điều trị bằng tia xạ:
- Tia xạ ngoài (máy Cobalt, quang tuyến X, máy gia tốc): đây là phương
pháp áp dụng rộng rãi nhất hiện nay.
- Tia xạ trong (ống, kim radium, máy Afterloading nguồn Cobalt60,
Cesium, Yridium, sợi Yridium,…): đặt vào các hốc tự nhiên của cơ thể (tử cung,
âm đạo, các xoang,…) hoặc cắm vào các tổ chức mang ung thư.
- Thuốc có gắn đồng vị phóng xạ: tiêm hoặc uống thuốc có đồng vị phóng
xạ (I-131) hoặc kháng thể đặc hiệu có gắn đồng vị phóng xạ để diệt tế bào ung
thư trong quá trình chuyển hoá và kết hợp chọn lọc.
2.1.3.3 Điều trị bằng hoá chất (hóa trị)
Đây là phương pháp điều trị toàn thân nên thường được áp dụng cho những
loại ung thư có tính chất toàn thân như ung thư máu, ung thư da,… hay khi ung
6


SVTH: Hồ Thị Yến

GVHD: Ts. Phạm Vũ Nhật

thư đã lan rộng. Thuốc được dùng theo dạng uống hoặc tiêm nên sẽ theo đường
máu truyền đi khắp cơ thể. Các loại ung thư hạch bạch huyết, ung thư tinh hoàn,

ung thư tế bào mầm buồng trứng,… rất nhạy cảm với hóa chất nên có thể lợi
dụng đặc điểm này để tiêu diệt triệt để các loại ung thư kể trên. Nhằm tránh tác
dụng phụ toàn thân thì một số bệnh nhân được lựa chọn giải pháp tiêm thuốc
chống ung thư trực tiếp vào mạch máu nuôi khối u, đây được gọi là hóa trị vùng.
Điều trị hoá chất không chỉ giá thành đắt mà thuốc thường có nhiều tác
dụng độc hại là không chỉ nhằm vào các tế bào bệnh còn làm tổn thương các
mô, tế bào lành như các tế bào tủy xương và tế bào tiêu hóa trong ruột, làm hại
các cơ quan khác như gan, thận, tim,… Vì vậy, khi áp dụng phương pháp hóa
trị, người bệnh thường xuất hiện những triệu chứng chán ăn, mệt mỏi, buồn nôn,
rụng tóc, giảm sức đề kháng, rất dễ bị bệnh tật tấn công,… Bên cạnh những hạn
chế đó, hóa trị cũng có thể chữa khỏi một số loại ung thư, kéo dài thời gian sống,
góp phần làm tăng chất lượng cuộc sống cho nhiều bệnh nhân.
Các chỉ định sử dụng hóa trị:
- Hóa trị gây đáp ứng: áp dụng đối với ung thư đã ở giai đoạn muộn.
- Hóa trị tân hỗ trợ và hỗ trợ: được thực hiện trước khi điều trị tại chổ và
vùng, sau khi điều trị bằng phẫu thuật, tia xạ nếu còn sót lại thì hóa trị sẽ hỗ trợ
điều trị tiếp theo.
- Hóa trị tại chỗ: nhằm mục đích tăng nồng độ và tác dụng điều trị của
thuốc tại khối u bằng cách bơm thuốc vào các xoang, các hốc của cơ thể hoặc
bơm trực tiếp vào động mạch khối u.
2.1.3.4 Điều trị nội tiết tố
Một số loại ung thư điều trị bằng nội tiết có tác dụng tốt nên được sử dụng
như một phương pháp phối hợp với các phương pháp điều trị khác.
Các cách điều trị nội tiết:
- Dùng các nội tiết tố (Hoocmon): các dẫn chất corticoid, hay dùng trong
phác đồ điều trị ung thư máu, ung thư hạch bạch huyết, testosteron trong điều
trị ung thư vú, nội tiết tố nữ oestradiol, progesteron trong ung thư tuyến tiền
liệt,…
- Cắt bỏ tuyến nội tiết: cắt buồng trứng trong ung thư vú, cắt tinh hoàn
trong ung thư tuyến tiền liệt.

- Dùng thuốc ức chế sản xuất nội tiết tố hoặc ức chế, cạnh tranh tác dụng
của nội tiết tố trên tế bào ung thư.
7


SVTH: Hồ Thị Yến

GVHD: Ts. Phạm Vũ Nhật

2.2 Oxaliplatin
2.2.1 Cấu trúc
Oxaliplatin là một thuốc chống tân sinh thế hệ thứ ba thuộc nhóm các hợp
chất platinium mới, trong đó nguyên tử platinium tạo phức hợp với
1,2-diaminocyclohexane (DACH) và nhóm oxalate (ox) [3].

Hình 2.1 Cấu trúc oxaliplatin.

Hình 2.2 Cấu trúc oxaliplatin-aqua.
2.2.2 Tính chất
Oxaliplatin có phổ tác dụng rộng trong in vitro gây ra độc tế bào và trong
in vivo có hoạt tính kháng ung thư trên nhiều loại u bao gồm ung thư ruột kết và
trực tràng, u nang buồng trứng,... Ngoài ra, oxalipliatin còn có hiện tượng cộng
lực về hoạt tính độc tế bào giữa oxaliplatin với 5-fluorouracil (5-FU) trong cả
in vitro và in vivo để điều trị ung thư đại-trực tràng di căn [3].
Oxaliplatin cũng cho thấy hoạt tính trong in vitro và in vivo của nó trên
các loại ung thư đề kháng với cisplatin. Các nghiên cứu về cơ chế hoạt động của
8


SVTH: Hồ Thị Yến

GVHD: Ts. Phạm Vũ Nhật

oxaliplatin cho thấy các dẫn xuất mạnh là kết quả chuyển hóa sinh học của
oxaliplatin đã tương tác với DNA, cụ thể là adenine và guanine tạo ra cả hai loại
kết dính giữa và trong các sợi chéo nhau gây ra hiện tượng phá vỡ sự tổng hợp
của DNA dẫn đến kết quả là gây độc tế bào và có tác dụng kháng ung thư [4].
Ngoài ra, oxaliplatin còn có tác dụng ức chế tổng hợp RNA và protein.
Oxaliplatin khác cisplatin và carboplatin, do mang phối tử to lớn DACH, nên
nó vừa có hiệu quả vừa không đề kháng chéo với các hợp chất chống ung thư
platinum khác.
Oxaliplatin được dùng đường tĩnh mạch 2 đến 3 tuần một lần. Sau khi tiêm
2 giờ, thuốc sẽ tồn tại 15% trong máu, còn lại 85% sẽ di chuyển vào các mô và
được đào thải qua nước tiểu [5]. Do sự gắn kết không hồi phục với hồng cầu và
protein huyết tương nên thời gian bán hủy của thuốc gắn liền với vòng chu
chuyển tự nhiên của hồng cầu và albumin huyết tương.
Các tác dụng phụ bao gồm mệt mỏi, buồn nôn, nguy cơ nhiễm trùng cao,
thiếu máu và bệnh thần kinh ngoại vi (ngứa ran hoặc tê các ngón tay và ngón
chân). Thuốc cũng có thể khiến bệnh nhân nhạy cảm tạm thời với nhiệt độ lạnh
trong hai ngày sau khi dùng thuốc. Nên tránh hít không khí lạnh hay uống nước
lạnh sau khi dùng.
2.3 Khái quát về adenine và adenosine
Khi oxaliplatin đi vào cơ thể qua đường tiêm, một phần bị thải ra ngoài
nguyên vẹn, phần còn lại được giữ lại trong mô hoặc liên kết với protein huyết
tương hoặc sẽ được đào thải qua nước tiểu. Oxaliplatin sẽ liên kết với DNA,
làm thay đổi cấu trúc phân tử gây ức chế quá trình nhân đôi DNA, đồng thời ức
chế sự nhân đôi tế bào, dẫn đến hoạt tính chống ung thư.
Vì vậy, việc nghiên cứu sự tương tác của oxaliplatin với DNA rất quan
trọng trong việc tìm ra cấu trúc tối ưu của oxaliplatin mang hoạt tính điều trị
ung thư. Nghiên cứu sẽ khảo sát sự tương tác của phức oxaliplatin với adenine

và adenosine.

9


SVTH: Hồ Thị Yến

GVHD: Ts. Phạm Vũ Nhật

Hình 2.3 Oxaliplatin làm thay đổi cấu trúc DNA.
2.3.1 Adenine
Adenine là một trong hai loại nucleobase thuộc nhóm purine là thành
phần tạo nên các nucleotide trong các nucleic acid. Trong DNA, adenine (A)
gắn với thymine (T) bằng hai liên kết hydro qua đó giữ ổn định cấu trúc của
DNA. Trong RNA, adenine đôi khi gắn với uracil (U), cũng bằng hai liên kết
hydro.

Vị trí gắn N7

Vị trí gắn N1

Vị trí gắn N9
Vị trí gắn N3
Hình 2.4 Công thức cấu tạo và vị trí gắn kết với oxaliplatin của adenine.

10


SVTH: Hồ Thị Yến

GVHD: Ts. Phạm Vũ Nhật

Trước đây, adenine còn được gọi là vitamin B4. Tuy nhiên, hiện nay nó
không còn được xem là một vitamin nữa. Một số nghiên cứu nguồn gốc của sự
sống trên Trái Đất cho rằng phân tử adenine đầu tiên được tạo ra do sự polymer
hóa của 5 phân tử HCN [6].
2.3.2 Adenosine
Adenine tham gia cấu tạo hai loại nucleoside: nếu nó gắn với ribose tạo
thành adenosine, còn khi gắn với deoxyribose sẽ tạo ra deoxyadenosine;
adenosine triphosphate (ATP), là một nucleotide có 3 nhóm phosphate của
adenosine. Adenosine triphosphate được sử dụng trong các hoạt động chuyển
hóa tế bào.

Vị trí gắn N1

Vị trí gắn N7

Vị trí gắn N3

Hình 2.5 Công thức cấu tạo và vị trí gắn kết với oxaliplatin của
adenosine.

11


SVTH: Hồ Thị Yến

GVHD: Ts. Phạm Vũ Nhật

CHƯƠNG 3

PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU VÀ TÍNH TOÁN
3.1 Lý thuyết phiếm hàm mật độ (Density Functional Theory)
Lý thuyết phiếm hàm mật độ (Density Functional Theory) là một lý thuyết
lượng tử được dùng để mô tả các tính chất của hệ electron trong nguyên tử, phân
tử, chất rắn,... Trong đó, các tính chất của hệ N electron được biểu diễn qua hàm
mật độ electron của toàn bộ hệ (hàm của 3 biến tọa độ không gian) thay vì hàm
sóng (hàm của 3N biến tọa độ không gian). Vì vậy, lý thuyết hàm mật độ có ưu
điểm rất lớn về thời gian tính và hiện nay được sử dụng rộng rãi trong khảo sát
các tính chất về điện tử và năng lượng của các hệ hóa học.
Ý tưởng dùng hàm mật độ để mô tả các tính chất của hệ electron được nêu
trong các công trình của Llewellyn Hilleth Thomas và Enrico Fermi ngay từ khi
cơ học lượng tử mới ra đời. Năm 1964, Pierre Hohenberg và Walter Kohn đã
chứng minh hai định lý cơ bản, là nền tảng của lý thuyết phiếm hàm mật độ. Hai
định lý khẳng định năng lượng ở trạng thái cơ bản là một phiếm hàm của mật
độ electron, do đó về nguyên tắc có thể mô tả hầu hết các tính chất vật lý của hệ
electron qua hàm mật độ. Sau một năm nữa, W. Kohn và Lu Jeu Sham nêu ra
qui trình tính toán để thu được gần đúng mật độ electron ở trạng thái cơ bản
trong khuôn khổ lý thuyết DFT [7]. Từ những năm 1980 đến nay, cùng với sự
phát triển tốc độ tính toán của máy tính điện tử, lý thuyết DFT được sử dụng
rộng rãi và hiệu quả trong các ngành khoa học như: vật lý chất rắn, hóa học
lượng tử, vật lý sinh học, khoa học vật liệu,...
3.1.1 Xấp xỉ Thomas-Fermi (Thomas-Fermi Approximation)
Trong xấp xỉ Thomas và Fermi, động năng của hệ electron được lấy xấp
xỉ bằng một phiếm hàm tường minh của mật độ có biểu thức tương tự như biểu
thức của hệ electron không tương tác, năng lượng tương tác giữa các electron
được xấp xỉ đơn giản bằng năng lượng tương tác tĩnh điện (electrostatic energy).
Dạng tường minh của phiếm hàm năng lượng được viết như sau:

E TF  n(r) =

3
1 n(r )n(r )
(3 ) 2/3  n(r)5/3dr+  1 2 dr1dr2 +  Vext (r)n(r)dr
10
2
r1 -r2

Mật độ electron ở trạng thái cơ bản được tìm từ điều kiện cực tiểu của
phiếm hàm năng lượng, chẳng hạn bằng phương pháp nhân tử Lagrange. Kết
quả của phép xấp xỉ này khi áp dụng cho các hệ electron trong nguyên tử, phân
tử là khá khiêm tốn. Từ đó dẫn đến những kết quả phi vật lý chẳng hạn như
không mô tả được cấu trúc lớp (shell structure) của electron trong nguyên tử,
12