Nghiên cứu xây dựng quy trình tổng hợp và tinh chế mafenid acetat đạt tiêu chuẩn dược dụng (FULL TEXT)

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN VĂN GIANG

NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG
QUY TRÌNH TỔNG HỢP VÀ TINH
CHẾ MAFENID ACETAT ĐẠT TIÊU
CHUẨN DƯỢC DỤNG
LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI, NĂM 2018


MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ
DANH MỤC CÁC HÌNH
DANH MỤC CÁC BẢNG
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................1
Chương 1. TỔNG QUAN .........................................................................................3
1.1. Tổng quan về mafenid acetat ......................................................................... 3
1.1.1. Cấu trúc và tính chất hoá lý ............................................................... 3
1.1.2. Tác dụng dược lý và ứng dụng trong điều trị ...................................... 4
1.2. Tổng quan các phương pháp tổng hợp mafenid .............................................. 5
1.2.1. Phương pháp của Klarer và cộng sự ................................................... 5
1.2.2. Phương pháp của Angyal (1950) ........................................................ 9
1.2.3. Phương pháp của Miller (1940) ....................................................... 10

1.2.4. Phương pháp của Nikulina (1976) .................................................... 11
1.2.5. Phương pháp của Momose............................................................... 12
1.2.6. Phương pháp tổng hợp của Masao (1944) ........................................ 13
1.2.7. Phương pháp của Reed và cộng sự ................................................... 14
1.2.8. Phương pháp tạo muối mafenid acetat .............................................. 14
1.3. Một số quá trình tạo nhóm sulfonyl clorid (-SO2Cl) ...................................... 14
1.3.1. Phương pháp tạo nhóm sulfonyl clorid bằng quá trình clorosulfo hóa 15
1.3.2. Phương pháp tạo nhóm sulfonyl clorid từ acid sulfonic và dẫn chất ... 17
1.3.3. Phương pháp tạo nhóm sulfonyl clorid bằng phản ứng oxy hóa ......... 17
1.3.4. Một số phương pháp khác................................................................ 18
1.4. Một số quá trình tạo nhóm amin bậc 1 (-NH2) .............................................. 19
1.4.1. Khử hóa nhóm nitro (-NO2) ............................................................. 20
1.4.2. Khử hóa oxim ................................................................................. 21
1.4.3. Khử hóa amid ................................................................................. 21
1.4.4. Khử hóa azid................................................................................... 21
1.4.5. Amin hóa khử (alkyl hóa khử) ......................................................... 22
1.4.6. Alkyl hóa khử amin (phản ứng Leuckart) ......................................... 22


1.4.7. Khử hóa nitril ................................................................................. 23
1.4.8. Thủy phân amid .............................................................................. 23
1.4.9. Thủy phân dẫn chất N-alkylphthalimid (Gabriel) .............................. 23
1.4.10. N-Alkyl hóa dẫn chất alkyl halogenid với amoniac ......................... 24
1.4.11. Phản ứng của hexamin và dẫn chất alkyl halogenid (phản ứng Delépine)

................................................................................................................ 24
1.4.12. Thoái phân Hofmann ..................................................................... 25
1.4.13. Thoái phân của acyl azid (chuyển vị Curtius) ................................. 25
1.4.14. Thoái phân các acid hydroxamic (chuyển vị Lossen) ...................... 26
1.4.15. Phản ứng của acid hydrazoic và hợp chất carbonyl (chuyển vị Schmidt)

................................................................................................................ 26
1.4.16. Thủy phân isocyanat, isothiocyanat, urethan và ure ......................... 27
1.4.17. Một số phương pháp khác .............................................................. 27
1.5. Phân tích và lựa chọn phương pháp tổng hợp mafenid acetat ........................ 28
Chương 2. NGUYÊN VẬT LIỆU, TRANG THIẾT BỊ VÀ PHƯƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨU .........................................................................................................31
2.1. Nguyên vật liệu, thiết bị .............................................................................. 31
2.1.1 Thiết bị, dụng cụ .............................................................................. 31
2.1.2. Nguyên vật liệu và hoá chất ............................................................. 32
2.2. Nội dung nghiên cứu ................................................................................... 33
2.3. Phương pháp nghiên cứu ............................................................................. 34
2.3.1. Phương pháp tổng hợp hóa học ........................................................ 34
2.3.2. Các phương pháp đánh giá độ tinh khiết của các chất trung gian và sản
phẩm........................................................................................................ 36
2.3.3. Phương pháp phân tích cấu trúc ....................................................... 37
2.3.4. Phương pháp kiểm nghiệm chất lượng của sản phẩm ........................ 37
2.3.5. Phương pháp nghiên cứu độ ổn định của sản phẩm tổng hợp được .... 38
Chương 3: THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ .......................................................39
3.1. Tổng hợp mafenid acetat từ các nguyên liệu khác nhau ở quy mô phòng thí

......................................................................................................... 39
3.1.1. Tổng hợp mafenid acetat qua trung gian N-benzylacetamid .............. 39
3.1.2. Tổng hợp mafenid acetat qua trung gian N-benzylphthalimid ............ 68

nghiệm


3.1.3. Tổng hợp mafenid acetat qua trung gian N-benzylsuccinimid ............ 75
3.1.4. Tổng hợp mafenid acetat qua các diamid (succinamid và phthalamid) 87

3.2. Nghiên cứu tinh chế mafenid acetat đạt tiêu chuẩn về hàm lượng theo USP 38
bằng dung môi EtOH 95%. ................................................................................ 92
3.2.1. Khảo sát nhiệt độ kết tinh ................................................................ 92
3.2.2. Khảo sát số lần kết tinh lại ............................................................... 93
3.3. So sánh các phương pháp tổng hợp mafenid acetat từ N-benzylacetamid, Nbenzylsuccinimid và N-benzylphthalimid ở quy mô phòng thí nghiệm. ................ 95
3.4. Nâng cấp quy trình tổng hợp mafenid acetat ở quy mô 100 g/mẻ .................. 96
3.4.1.Tổng hợp mafenid acetat ở quy mô 100 g/mẻ qua trung gian Nbenzylacetamid ........................................................................................ 96
3.4.2. Tổng hợp mafenid acetat ở quy mô 100 g/mẻ qua trung gian Nbenzylsuccinimid. ................................................................................... 102
3.4.3. Nghiên cứu tinh chế mafenid acetat đạt tiêu chuẩn USP 38 ở quy mô 100
g/mẻ ...................................................................................................... 104
3.5. Nâng cấp quy trình tổng hợp mafenid acetat ở quy mô 1000 g/mẻ ............... 105
3.5.1. Tổng hợp mafenid acetat ở quy mô 200 g/mẻ qua trung gian Nbenzylsuccinimid. ................................................................................... 105
3.5.2. Triển khai quy trình tổng hợp mafenid acetat quy mô 500 g/mẻ ...... 111
3.5.3. Triển khai tổng hợp mafenid acetat quy mô 1000 g/mẻ qua trung gian Nbenzylsuccinimid. ................................................................................... 116
3.6. Kiểm nghiệm sản phẩm tổng hợp được theo USP 38 .................................. 131
3.6.1. Kết quả kiểm nghiệm sản phẩm mafenid acetat tổn hợp được ở quy mô
100 g/mẻ ................................................................................................ 131
3.6.2. Kết quả kiểm nghiệm mẫu mafenid acetat tổng hợp được ở quy mô 1000
g/mẻ ...................................................................................................... 132
3.7. Kết quả nghiên cứu độ ổn định của mafenid acetat tổng hợp được ............... 133
3.7.1. Điều kiện lão hoá cấp tốc............................................................... 133
3.7.2. Điều kiện thực .............................................................................. 134
3.7.3. Dự đoán tuổi thọ sản phẩm ............................................................ 136
Chương 4: BÀN LUẬN .........................................................................................137
4.1. Về các phản ứng tổng hợp hoá học ............................................................ 137


4.1.1. Các phản ứng tổng hợp mafenid acetat qua trung gian N-benzylacetamid

.............................................................................................................. 137

4.1.2. Các phản ứng tổng hợp mafenid acetat qua trung gian Nbenzylphthalimid .................................................................................... 143
4.1.3. Các phản ứng tổng hợp mafenid acetat qua trung gian các diamid ... 144
4.1.4. Các phản ứng tổng hợp mafenid acetat qua trung gian Nbenzylsuccinimid .................................................................................... 145
4.2. Về quá trình tinh chế sản phẩm mafenid acetat ........................................... 151
4.3. Về cấu trúc của các chất tổng hợp được ..................................................... 152
4.3.1. Về cấu trúc các chất trung gian theo con đường N-benzylacetamid .. 152
4.3.2. Về cấu trúc các chất trung gian theo con đường N-benzylsuccinimid154
4.3.3. Về cấu trúc của mafenid acetat ...................................................... 156
4.4. Về độ ổn định của sản phẩm mafenid acetat tổng hợp được ........................ 157
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ..............................................................................159
1. KẾT LUẬN ....................................................................................... 159
2. KIẾN NGHỊ ...................................................................................... 159
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
STT

Ký hiệu

Chú giải
Phổ cộng hưởng từ C-13

1

13

2

1

3

Ac

Acetyl

4

AR

Thuốc thử phân tích (Analytical reagent)

5

CTCT

Công thức cấu tạo

6

CTPT

Công thức phân tử

7

d

Doublet

8

DMF

Dimethylformamide

9

Et

Ethyl

10

GC

Sắc ký khí (Gas chromatography)

11

HPLC

12

IPA

Isopropanol

13

IR

Hồng ngoại (Infrared)

14

KL

Khối lượng

15

MS

Phổ khối (Mass spectrometry)

16

Rf

Hệ số lưu giữ (Retention factor)

17

s

Singlet

18

SKLM

Sắc ký lớp mỏng

19

Ts

Tosyl (p-methylphenyl)

20

TT-BYT

Thông tư – Bộ Y tế

21

USP 38

Dược điển Mỹ 38 (United States Pharmacopeia 38)

22

UV

Tử ngoại (Ultraviolet)

23

νmax

Dao động hóa trị cực đại

C-NMR

H-NMR

(Carbon-13 nuclear magnetic resonance)
Phổ cộng hưởng từ proton
(Proton nuclear magnetic resonance)

Sắc ký lỏng hiệu năng cao
(High-performance liquid chromatography)


DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ
Tên sơ đồ

STT

Trang

1

Sơ đồ 1.1. Sơ đồ tổng hợp mafenid base từ N-benzylacetamid

5

2

Sơ đồ 1.2. Sơ đồ tổng hợp mafenid hydroclorid từ ethyl phenylacetat

6

3

Sơ đồ 1.3: Tổng hợp mafenid base từ N-benzylurethan

7

4

Sơ đồ 1.4: Tổng hợp mafenid hydroclorid đi qua trung gian imin

7

5

Sơ đồ 1.5: Tổng hợp mafenid hydroclorid từ phenylnitromethan

8

6

Sơ đồ 1.6: Tổng hợp mafenid base từ 4-(bromomethyl)benzensulfonamid

8

7

Sơ đồ 1.7: Tổng hợp mafenid base từ amin 10

9

8

Sơ đồ 1.8: Sơ đồ tổng hợp mafenid base từ p-toluensulfonyl clorid

9

9

Sơ đồ 1.9: Sơ đồ tổng hợp mafenid hydroclorid từ sulfanilamid

10

10

Sơ đồ 1.10: Tổng hợp

p-cyanobenzensulfonamid từ acid 4-

sulfamoylbenzoic

11

11

Sơ đồ 1.11: Tổng hợp mafenid từ phenylacetamid

12

12

Sơ đồ 1.12: Tổng hợp mafenid base từ p-toluensulfonamid

12

13

Sơ đồ 1.13: Sơ đồ tổng hợp mafenid hydroclorid từ N-benzylphthalimid

13

14

Sơ đồ 1.14: Sơ đồ phản ứng tổng hợp phthalimid

13

15

Sơ đồ 1.15: Sơ đồ phản ứng dự kiến tổng hợp mafenid qua trung gian Nbenzylsuccinimid

14

16

Sơ đồ 1.16: Sơ đồ phản ứng dự kiến tổng hợp mafenid qua trung gian Nbenzylsuccinimid

29

17

Sơ đồ 1.17: Sơ đồ phản ứng dự kiến tổng hợp mafenid qua trung gian p(hydroxymethyl)benzensulfonamid

29

18

Sơ đồ 1.18: Sơ đồ phản ứng dự kiến tổng hợp mafenid qua trung gian các
diamid

30

19

Sơ đồ 1.19: Sơ đồ phản ứng dự kiến tổng hợp mafenid sử dụng muối
diazoni

30

20

Sơ đồ 2.1. Sơ đồ các phản ứng tổng hợp mafenid acetat sử dụng phản
ứng Ritter

21

Sơ đồ 2.2. Sơ đồ các phản ứng tổng hợp mafenid acetat từ anhydrid
phthalic

35

22

Sơ đồ 2.3. Sơ đồ các phản ứng tổng hợp mafenid acetat từ acid succinic

36

34-35


23

Sơ đồ 2.4. Sơ đồ các phản ứng tổng hợp mafenid acetat qua trung gian
diamid

36

Sơ đồ 4.1. Cơ chế phản ứng Ritter tạo N-benzylacetamid (II) từ alcol
24

benzylic

137

từ sulfonamid III
25
26

Sơ đồ 4.2. Cơ chế đự đoán phản ứng clorosulfo hóa thông qua muối
diazoni
Sơ đồ 4.3: Sơ đồ quá trình cải tiến tổng hợp mafenid acetat và mafenid
base

140
143


DANH MỤC CÁC HÌNH
STT
1
2
3
4
5
6
7

Tên hình
Hình 3.1. Sơ đồ quy trình tổng hợp succinimid từ acid succinic ở quy mô
1000 g/mẻ
Hình 3.2. Sơ đồ quy trình tổng hợp N-benzylsuccinimid ở quy mô 1000
g/mẻ
Hình 3.3. Sơ đồ quy trình tổng hợp sulfonamid X từ N-benzylsuccinimid

ở quy mô 1000 g/mẻ
Hình 3.4. Sơ đồ quy trình tổng hợp imin IV từ sulfonamid X ở quy mô
1000 g/mẻ
Hình 3.5. Sơ đồ quy trình tổng hợp mafenid base từ imin IV ở quy mô
1000 g/mẻ
Hình 3.6. Sơ đồ quy trình tổng hợp mafneid acetat từ mafenid base ở
quy mô 1000 g/mẻ
Hình 3.7. Sơ đồ quy trình tổng hợp mafenid acetat từ acid succinic qua
trung gian N-benzylsuccinimid ở quy mô 1000 g/mẻ

Trang
118
120
122
124
126
129
130

8

Hình 3.8. Kết quả dự đoán tuổi thọ của mafenid acetat
dựa theo phần mềm Minitab

136

9

Hình 4.1. Hình ảnh phổ IR của sulfonamid III

153

10

Hình 4.2. Hình ảnh phổ IR của imin IV tổng hợp theo con đường
succinimid

153

11

Hình 4.3. Hình ảnh phổ giãn của imin IV

154

12

Hình 4.4. Hình ảnh phổ IR của sulfonmid X

155

13

Hình 4.5. Hình ảnh phổ 1H-NMR của sulfonamid X

156

14

Hình 4.6. Hình ảnh phổ IR của mafenid acetat

156

15

Hình 4.7. Hình ảnh phổ 1H-NMR của mafenid acetat trong dung môi
D2 O

157

16

Hình 4.8. Hình ảnh phổ 13C-NMR của mafenid acetat

157

17

Hình 4.9. Hình ảnh sắc ký đồ của mafenid acetat

158


DANH MỤC CÁC BẢNG
Tên bảng

STT

Trang

1

Bảng 2.1. Danh mục dụng cụ, thiết bị sử dụng

31

2

Bảng 2.2. Nguyên vật liệu và thuốc thử

32

3

Bảng 3.1. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của thời gian duy trì đun nóng

40

4

Bảng 3.2. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tỉ lệ mol

41

5

Bảng 3.3. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tỉ lệ mol alcol benzylic và
acid sulfuric đến hiệu suất phản ứng Ritter

42

6

Bảng 3.4. Kết quả khảo sát ảnh hưởng tỉ lệ mol N-benzylacetamid và
acid clorosulfonic đến hiệu suất phản ứng tạo sulfonamid III

44

7

Bảng 3.5. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ đến hiệu suất phản
ứng clorosulfo hoá tạo sulfonamid III

44

8

Bảng 3.6. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của dung môi đến hiệu suất
phản ứng clorosulfo hoá tạo sulfonamid III

45

9

Bảng 3.7. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của nồng độ amoniac đến hiệu
suất phản ứng sulfoamid hoá tạo sulfonamid III

46

10

Bảng 3.8. So sánh phương pháp tổng hợp sulfonamid III từ Nbenzylacetamid (II) và p-(hydroxymethyl)benzensulfonamid (IIIb

53

11

Bảng 3.9. Kết quả khảo sát ảnh hưởng tỉ lệ mol của sulfonamid III và
benzaldehyd đến hiệu suất tạo imin IV

56

12
13
14

Bảng 3.10. Kết quả khảo sát ảnh hưởng tỉ lệ mol mafenid base và acid
acetic đến hiệu suất phản ứng tạo mafenid acetat
Bảng 3.11. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tỉ lệ mol imin IV và acid
acetic đến hiệu suất tạo mafenid acetat
Bảng 3.12. Kết quả khảo sát tỉ lệ mafenid acetat/methanol đến hiệu
suất quá trình kết tinh

59
60
61

15

Bảng 3.13. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tỉ lệ mafenid

acetat/ethanol đến hiệu suất quá trình kết tinh

62

16

Bảng 3.14. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tỉ lệ mafenid
acetat/isopropanol đến quá trình kết tinh

62

17

Bảng 3.15. Kết quả nghiên cứu ảnh hưởng của % nước có trong
methanol đến hiệu suất quá trình kết tinh mafenid acetat

63

18

Bảng 3.16. Kết quả khảo sát ảnh hưởng tỉ lệ mafenid acetat/MeOH
95% đến quá trình kế tinh mafenid acetat

63


19
20
21

Bảng 3.17. Kết quả nghiên cứu ảnh hưởng của % nước có trong
isopropanol đến hiệu suất quá trình kết tinh mafenid acetat
Bảng 3.18. Kết quả khảo sát ảnh hưởng tỉ lệ mafenid acetat/IPA 95%
đến quá trình kết tinh mafenid acetat
Bảng 3.19. Kết quả nghiên cứu ảnh hưởng của % nước có trong
ethanol đến hiệu suất quá trình kết tinh mafenid acetat

64
64
65

22

Bảng 3.20. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tỉ lệ mafenid
acetat/ethanol 95% đến quá trình kết tinh mafenid acetat

65

23

Bảng 3.21. Tóm tắt tính chất của các chất tổng hợp được sử dụng
phản ứng Ritter

67

24

Bảng 3.22. Khảo sát ảnh hưởng tỉ lệ mol benzyl clorid và phthalimid
đến hiệu suất phản ứng tạo N-benzylphthalimid

69

25

3.23. Kết quả khảo sát ảnh hưởng tỉ lệ mol N-benzylphthalimid và
ClSO3H đến hiệu suất tạo sulfonamid VII

71

26

Bảng 3.24. Tóm tắt tính chất của các chất tổng hợp được qua trung
gian N-benzylphthalimid

75

27

Bảng 3.25. Kết quả khảo sát ảnh hưởng nhiệt độ đến quá trình tạo
succinimid từ acid succinic và ure

76

28

Bảng 3.26. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tỉ lệ mol succnimid và
benzyl clorid đến hiệu suất phản ứng tạo imid IX

78

29

Bảng 3.27. Kết quả khảo sát ảnh hưởng thời gian phản ứng benzyl
hóa đến hiệu suất tạo N-benzylsuccinimid

78

30

Bảng 3.28. Kết quả nghiên cứu ảnh hưởng của dung môi và tác nhân
kiềm đế� lục 1: Phổ IR của N-benzylacetamid


Phụ lục 2: Phổ MS của N-benzylacetamid


Phụ lục 3: Phổ 1H-NMR của N-benzylacetamid


Phụ lục 4: Phổ 13C-NMR của N-benzylacetamid



Phụ lục 5: Phổ IR của sulfonamid III


Phụ lục 6: Phổ MS của sulfonamid III


Phụ lục 7: Phổ 1H-NMR của sulfonamid III

Phụ lục 8: Phổ 13C-NMR của sulfonamid III


Phụ lục 9: Phổ IR của hợp chất nitro IIa


Phụ lục 10: Phổ MS của hợp chất nitro IIa


Phụ lục 11: Phổ 1H-NMR của hợp chất nitro IIa



Phụ lục 12: Phổ IR của hợp chất amin IIIa