Nghiên cứu nồng độ IL 6, IL 17 và TNF α huyết thanh ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp

1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Viêm khớp dạng thấp (VKDT) là một bệnh viêm mạn tính hệ thống đặc
trưng bởi tình trạng sưng khớp, đau khớp và phá hủy màng hoạt dịch khớp,
dẫn đến tàn phế nặng nề và tử vong sớm [1]. Đây là một bệnh khớp viêm phổ
biến nhất, với tỷ lệ hiện mắc trên toàn cầu khoảng 0,5 - 1% dân số [2], do vậy
ảnh hưởng nặng nề đến kinh tế và xã hội.
VKDT là một bệnh tự miễn dịch, với bằng chứng tìm thấy nhiều tự
kháng thể một vài năm trước khi có biểu hiện viêm khớp trên lâm sàng [1], [2].
Quá trình rối loạn đáp ứng miễn dịch tạo ra các tự kháng thể, từ đó hình thành
các phức hợp miễn dịch lắng đọng ở màng hoạt dịch, hoạt hóa bổ thể dẫn đến
viêm mạn tính ở màng hoạt dịch [2], [3], [4]. Đồng thời, các phức hợp miễn
dịch còn hóa ứng động các tế bào viêm đến màng hoạt dịch, bao gồm tế bào
lympho T, tế bào lympho B, tế bào plasma, tế bào có tua, tế bào mast, và một
vài bạch cầu hạt, trong đó tế bào lympho T chiếm 30 - 50 % số lượng [2], [5].
Từ lâu, tiểu quần thể tế bào lympho T helper típ 1 (Th1) được cho là
đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của bệnh VKDT. Các tế bào
Th1 là nguồn gốc chủ yếu sản xuất interferon (IFN)-γ, lymphotoxin-β và
tumor necrosis factor (TNF)-α [2].
Gần đây, người ta phát hiện tiểu quần thể tế bào lympho T helper típ 17
(Th17), là những tế bào có vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của bệnh
VKDT chứ không phải là tiểu quần thể tế bào Th2 như quan niệm trước đây.
Các tế bào Th17 hoạt hóa là nguồn gốc chế tiết interleukin (IL)-17, IL-21, IL22, TNF-α, IL-26, IL-6, và yếu tố kích thích tạo cụm bạch cầu hạt-đại thực
bào (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor - GM-CSF) [2].
Các cytokine tiền viêm, trong đó có IL-6, TNF-α, thúc đẩy các quá
trình bệnh lý ở bệnh nhân VKDT, bao gồm các tổn thương tại khớp, như viêm
mạn tính ở màng hoạt dịch, phá hủy sụn khớp, bào mòn xương, và các biểu


2
hiện toàn thân, như thiếu máu mạn tính, mệt mỏi, sút cân, rối loạn trầm cảm...

[2], [5], [6], [7]. Do vậy, nồng độ IL-6 và TNF-α huyết thanh có thể liên quan
với các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, cũng như các chỉ số kết hợp đánh giá
mức độ hoạt động bệnh của bệnh nhân VKDT.
IL-17 là một cytokine kích thích cơ thể sản xuất hàng loạt các trung
gian hóa học viêm, đồng thời là nhạc trưởng trong mối quan hệ cộng hưởng
với các cytokine tiền viêm của cơ thể. Trong vai trò này, IL-17 vừa hoạt hóa
các tế bào lympho B sản xuất các tự kháng thể, đồng thời còn hoạt hóa các tế
bào đại thực bào, tế bào màng hoạt dịch và tế bào sụn sản xuất các cytokine,
như IL-1, IL-6, TNF-α và các enzyme phá hủy chất nền sụn khớp
(metalloproteinases - MMPs) [8], [9]. Do đó, IL-17 dường như liên quan gián
tiếp tới các quá trình bệnh tại chỗ và toàn thân của bệnh nhân VKDT, cho nên
nồng độ IL-17 huyết thanh cũng có thể liên quan với các đặc điểm lâm sàng,
cận lâm sàng, cũng như các chỉ số kết hợp đánh giá mức độ hoạt động bệnh.
Bên cạnh đó, mất cân bằng giữa các tiểu quần thể tế bào lympho T
CD4+, bao gồm Th1, Th17 và Tregs (regulatory T cells - các tế bào lympho T
điều hòa), cũng là một đặc điểm nổi bật trong cơ chế bệnh sinh của bệnh
VKDT [2]. Các liệu pháp điều trị đích tác động lên IL-6 và TNF-α giúp kiểm
soát mức độ hoạt động bệnh, quá trình phá hủy khớp, cũng như tái cân bằng
giữa các tiểu quần thể tế bào trên [10]. Tuy nhiên, hiện nay chưa có các thuốc
tác động lên IL-17 được được khuyến cáo điều trị bệnh VKDT.
Vì vậy, đề tài “Nghiên cứu nồng độ IL-6, IL-17 và TNF-α huyết
thanh ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp” được tiến hành với hai mục tiêu:
1. Khảo sát nồng độ IL-6, IL-17, TNF-α huyết thanh và đặc điểm lâm
sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân viêm khớp dạng thấp.
2. Đánh giá mối liên quan giữa nồng độ IL-6, IL-17, TNF-α huyết thanh
với đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp.


3
CHƯƠNG 1

TỔNG QUAN
1.1. Bệnh viêm khớp dạng thấp
1.1.1. Khái niệm bệnh viêm khớp dạng thấp
VKDT là một bệnh viêm mạn tính, tự miễn dịch hệ thống, không rõ
nguyên nhân, đặc trưng bởi tình trạng viêm nhiều khớp ngoại vi đối xứng.
VKDT là một bệnh hệ thống nên có thể có nhiều triệu chứng ngoài khớp,
bao gồm mệt mỏi, hạt dưới da, hội chứng Sjögren, tổn thương phổi, viêm
màng ngoài tim, bệnh thần kinh ngoại vi, viêm mạch và các bất thường về
huyết học [2].
1.1.2. Lâm sàng bệnh viêm khớp dạng thấp
Triệu chứng tại hệ vận động
Các triệu chứng lâm sàng phổ biến của bệnh VKDT là kết quả của quá
trình viêm ở các khớp, các gân và các túi thanh dịch. Bệnh nhân thường có
triệu chứng cứng khớp buổi sáng kéo dài hơn 1 giờ. Vị trí khớp tổn thương
sớm nhất phổ biến là các khớp nhỏ ở bàn tay và bàn chân. Số lượng khớp
viêm lúc đầu có thể một khớp, vài khớp (≤ 4 khớp), hoặc nhiều khớp (≥ 5
khớp). Khi quá trình bệnh tiển triển rõ ràng, các khớp cổ tay, khớp bàn ngón
tay, khớp liên đốt gần bàn tay là những khớp hay gặp tổn thương nhất [2].
Quá trình viêm mạn tính ở màng hoạt dịch và phần mềm quanh khớp
dẫn đến các biến dạng mạn tính không hồi phục ở các khớp. Bàn tay gió thổi
(“ulnar deviation”), ngón tay “cổ ngỗng” ("swan-neck deformity"), ngón tay
“người thợ thùa khuyết” ("boutonnière deformity"), ngón tay cái “hình chữ Z”
("Z-line deformity") là các biểu hiện hay gặp ở bàn tay. Viêm khớp cổ chân và
các khớp tụ cốt cổ chân thường gặp ở giai đoạn muộn, thường dẫn đến biến
dạng “bàn chân bẹt” ("flat feet") [2], [11].


4
Triệu chứng ngoài hệ vận động
Các biểu hiện ngoài khớp có thể xuất hiện trong các giai đoạn lâm sàng

của VKDT, thậm chí còn có trước khi khởi phát viêm khớp. Thiếu máu mạn
tính, hạt dưới da, hội chứng Sjögren thứ phát, hạt ở phổi, là những biểu hiện
hay gặp nhất trong các triệu chứng ngoài khớp. Các nghiên cứu gần đây cho
thấy giảm tỷ lệ mới mắc và mức độ trầm trọng các triệu chứng ngoài khớp,
đặc biệt là hội chứng Felty và viêm mạch [2].
Cận lâm sàng viêm khớp dạng thấp
Các xét nghiệm sử dụng phổ biến để chẩn đoán VKDT bao gồm xét
nghiệm cơ bản cho thấy tăng các chất phản ứng pha cấp như nồng độ CRP
huyết tương và tốc độ lắng hồng cầu trong đợt tiến triển của bệnh. Dịch khớp
của bệnh nhân VKDT là dịch khớp viêm. X quang có hình ảnh bào mòn
xương và loãng xương cạnh khớp, là những tổn thương điển hình có giá trị
chẩn đoán VKDT theo Hội thấp Mỹ (American College of Rheumatology)ACR 1987. Xét nghiệm phát hiện các tự kháng thể RF huyết thanh và gần đây
là anti-CCP huyết thanh có giá trị chẩn đoán và chẩn đoán sớm VKDT. Các
kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh như siêu âm, cộng hưởng từ, gần đây được sử
dụng trong chẩn đoán VKDT giúp phát hiện nhiều hơn hình ảnh bào mòn
xương so với X quang thường qui, đồng thời phát hiện tổn thương màng hoạt
dịch, phần mềm quanh khớp, tủy xương không quan sát được trên X quang
thường qui [2], [11].
1.1.3. Tiến bộ trong chẩn đoán viêm khớp dạng thấp
Trên lâm sàng VKDT được chẩn đoán ở những bệnh nhân có các biểu
hiện sau:
* Viêm ít nhất ba khớp,
* Nồng độ CRP huyết thanh (tương) hoặc tốc độ lắng hồng cầu tăng
cao,


5
* RF và/hoặc anti-CCP huyết thanh dương tính,
* Loại trừ các bệnh lý có biểu hiện lâm sàng tương tự, đặc biệt là viêm
khớp vảy nến, viêm nhiều khớp cấp tính do vi rút, bệnh gút hoặc giả gút có

viêm nhiều khớp và lupus ban đỏ hệ thống.
* Thời gian biểu hiện của các triệu chứng lâm sàng trên 6 tuần [12].
Đối với các nghiên cứu, có thể dựa vào tiêu chuẩn phân loại VKDT của
ACR 1987 [13], hoặc tiêu chuẩn phân loại VKDT của Hội Thấp Mỹ và Hội
chống Thấp châu Âu - American College of Rheumatology/European League
Against Rheumatism 2010 (ACR/EULAR 2010) [1].
Tiêu chuẩn ACR 1987 có độ nhạy 91 - 94% và độ đặc hiệu 89% ở
những bệnh nhân VKDT đã tiến triển. Ở giai đoạn mới khởi phát bệnh, độ
nhạy chỉ dao động từ 40 - 90% và độ đặc hiệu từ 50 - 90% [14]. Tiêu chuẩn
ACR 1987 cho phép chẩn đoán VKDT ở thời điểm sau sáu tuần, do vậy làm
cho bệnh nhân VKDT chậm được điều trị bằng các thuốc điều trị cơ bản, đặc
biệt là các DMARDs (disease-modifying antirheumatic drugs) sinh học, có
thể bỏ lỡ “cửa sổ cơ hội” điều trị sớm cho bệnh nhân VKDT.
Gần đây, tiêu chuẩn ACR/EULAR 2010 cho phép chẩn đoán VKDT
ngay từ khi mới khởi phát bệnh, để bệnh nhân được điều trị cơ bản sớm sẽ
đem lại nhiều lợi ích cho bệnh nhân trong quá trình điều trị và tiến triển của
bệnh VKDT [1].
1.1.4. Điều trị viêm khớp dạng thấp
1.1.4.1. Nguyên tắc cơ bản trong điều trị viêm khớp dạng thấp
VKDT dẫn đến phá hủy không phục hồi các khớp nếu tình trạng viêm
không được kiểm soát. Do vậy các nguyên tắc cơ bản trong điều trị VKDT,
gần đây được cập nhật là:


6
* Chẩn đoán sớm VKDT và sử dụng sớm nhóm thuốc cải thiện tiến
triển bệnh (disease-modifying antirheumatic drugs - DMARDs) cho tất cả các
bệnh nhân được chẩn đoán VKDT ngay tại thời điểm chẩn đoán.
* Các chuyên gia, như các bác sỹ chuyên khoa khớp, là những người
đầu tiên chăm sóc, điều trị cho bệnh nhân VKDT.

* Kiểm soát chặt chẽ mức độ hoạt động bệnh, thông qua việc sử dụng
tối ưu chiến lược điều trị bệnh nhân VKDT đạt mục tiêu, với mục tiêu điều trị
là lui bệnh hoặc hoạt động bệnh mức độ thấp.
* Sử dụng các thuốc chống viêm, bao gồm các NSAIDs và
glucocorticoid, trong thời gian ngắn chỉ với vai trò kết hợp với các thuốc điều
trị cơ bản.
* Điều trị tích cực các bệnh đồng mắc với bệnh VKDT, đặc biệt là các
bệnh tim mạch [15], [16], [17].
1.1.4.2. Điều trị nội khoa viêm khớp dạng thấp
Điều trị nội khoa VKDT bao gồm các biện pháp điều trị không dùng
thuốc và dùng thuốc. Trong đó, các biện pháp điều trị bằng thuốc có nhiều
bước tiến nổi bật trong thời gian gần đây, bắt đầu từ cuối những năm 90 của
thế kỷ trước, khi các thử nghiệm lâm sàng FINRACO [18], ATTRACT [19]
cho thấy vai trò quan trọng của methotrexate (MTX), sulfasalazine (SSZ),
hydroxychloroquine (HCQ) và infliximab trong điều trị VKDT.
Cho tới nay, các thuốc điều trị VKDT bao gồm hai nhóm, các thuốc
chống viêm, gồm các thuốc NSAIDs và các glucocorticoid, và các thuốc điều
trị cơ bản cải thiện tiến triển bệnh (DMARDs).
Các thuốc NSAIDs và glucocorticoid kiểm soát nhanh tình trạng viêm
khớp, đặc biệt là glucorticoid, tuy nhiên do có nhiều tác dụng ngoại ý, vì vậy
chỉ sử dụng tạm thời với vai trò ‘cầu nối’ cho tới khi các DMARDs phát huy
hiệu quả.


7
Các thuốc DMARDs bao gồm hai nhóm, các DMARDs tổng hợp (các
DMARDs không sinh học) và các DMARDs sinh học.
Các DMARDs tổng hợp bao gồm, các DMARDs cổ điển và các thuốc
phân tử nhỏ. Các DMARDs cổ điển hay được sử dụng điều trị VKDT bao
gồm bốn thuốc: MTX, SSZ, HCQ và leflunomide (LEF). Thuốc phân tử nhỏ

là thuốc ức chế enzyme kinase nội bào, do vậy ức chế con đường dẫn truyền
tín hiệu tăng trưởng nội bào, hiện tại có dẫn chất tofacitinib (ức chế Janus
kinase) được sử dụng ở Mỹ và một vài nước khác.
Các DMARDs sinh học bao gồm các thuốc điều trị đích cytokine, thụ
cảm thể cytokine hoặc tác động trực tiếp lên các phân tử khác trên bề mặt tế
bào. Các thuốc điều trị đích cytokine bao gồm thuốc ức chế TNF-α
(etanercept, infliximab, adalimumab, golimumab, certolizumab pegol), thuốc
đối vận thụ cảm thể IL-1 (anakinra) và thuốc đối vận thụ cảm thể IL-6
(tocilizumab). Người ta cũng sử dụng các thuốc điều trị đích tế bào, như thuốc
ức chế quá trình đồng kích thích tế bào T (abatacept) và thuốc tiêu diệt tế bào
B trình diện thụ cảm thể CD20 (rituximab).
Trong các DMARDs thì MTX là lựa chọn hàng đầu, là nền tảng của
điều trị cơ bản. Các DMARDs sinh học có hiệu quả cao trong điều trị VKDT
và càng hiệu quả hơn khi kết hợp với MTX [16], [17].
1.1.5. Đánh giá mức độ hoạt động bệnh viêm khớp dạng thấp
Điều trị bệnh VKDT đã và đang đạt được những kết quả hết sức tích
cực trong vài chục năm gần đây. Kết quả này có được là do nhận thức được
tầm quan trọng của việc chẩn đoán sớm và bắt đầu sử dụng các thuốc
DMARDs ngay tại thời điểm chẩn đoán để đạt mục tiêu kiểm soát mức độ
hoạt động bệnh (HĐB) [17]. Trong đó, mục tiêu kiểm soát mức độ HĐB của
bệnh nhân VKDT là lui bệnh ở bệnh nhân mới mắc bệnh, hoặc HĐB mức độ
thấp ở những bệnh nhân VKDT bị bệnh lâu ngày (long-standing disease) [20].


8
Đánh giá mức độ HĐB của bệnh nhân VKDT là một vấn đề hết sức
quan trọng trong tiên lượng diễn biến của bệnh VKDT, là cơ sở để quyết định
lựa chọn điều trị cơ bản, đặc biệt là lựa chọn điều trị sinh học phù hợp với
từng bệnh nhân VKDT [21]. Bên cạnh các chỉ tiêu đơn lẻ, như số lượng khớp
sưng trong 28 khớp ngoại vi (SLKS28), số lượng khớp đau trong 28 khớp

ngoại vi (SLKĐ28), thời gian cứng khớp buổi sáng, nồng độ CRP huyết thanh
(tương), tốc độ lắng hồng cầu (TĐLHC), việc phát triển các chỉ số kết hợp để
đánh giá mức độ HĐB là hết sức cần thiết [22].
Lịch sử đánh giá mức độ HĐB bằng các chỉ số kết hợp bắt đầu từ
những năm 1950 [23], từ đó cho tới nay đã có 63 công cụ đánh giá mức độ
HĐB được phát triển [24]. ACR và EULAR khuyến cáo sử dụng các chỉ số
kết hợp, vừa sử dụng các chỉ tiêu lâm sàng vừa sử dụng các xét nghiệm
thường qui, để đánh giá mức độ hoạt động bệnh VKDT [22], [24], bao gồm
DAS [25], DAS28 [26], CDAI [27], SDAI [28]. Các chỉ số này có ưu điểm là
phân biệt được các mức độ HĐB thấp, trung bình, cao và lui bệnh, có thể áp
dụng dễ dàng trên lâm sàng. Vì vậy, khi áp dụng các công cụ này trong thực
hành lâm sàng, thầy thuốc có thể điều trị VKDT đạt mục tiêu và bắt đầu sử
dụng hiệu quả các khuyến cáo của ACR trong điều trị VKDT [24]. Các chỉ số
kết hợp không chỉ có tương quan có ý nghĩa thống kê với sự tiến triển của quá
trình phá hủy khớp [27], mà còn là một yếu tố để tiên lượng bệnh VKDT [17].
Quá trình đánh giá mức độ HĐB được tiến hành thường xuyên ở bệnh
nhân VKDT, hàng tháng với bệnh nhân có mức độ HĐB cao/trung bình,
không quá 6 tháng một lần ở bệnh nhân có mức độ HĐB thấp/lui bệnh [20].
Hiện nay, để theo dõi và đánh giá kết quả điều trị VKDT người ta sử
dụng các công cụ đánh giá mức độ HĐB, đáng giá chức năng và mức độ
HĐB, các công cụ bệnh nhân tự đánh giá (Patient-reported instruments), các
công cụ đánh giá đáp ứng điều trị, các công cụ đánh giá lui bệnh và các
biomarker (multi-biomarker disease activity-MBDA) [22].


9
Các công cụ đánh giá mức độ HĐB ở bệnh nhân VKDT bao gồm: các
chỉ tiêu thường qui và các chỉ số kết hợp [22].
* Các chỉ tiêu thường qui sử dụng trong đánh giá mức độ HĐB của
bệnh nhân VKDT bao gồm:

+ Số lượng khớp sưng và số lượng khớp đau trong 28 khớp ngoại vi,
+ Mức độ đau khớp,
+ Đánh giá của bệnh nhân và thầy thuốc về tình trạng bệnh hiện tại,
+ Nồng độ CRP huyết thanh và tốc độ lắng hồng cầu,
+ Thời gian cứng khớp buổi sáng,
+ Tình trạng mệt mỏi,
* Các chỉ số kết hợp thường sử dụng trong đánh giá mức độ HĐB của
bệnh nhân VKDT bao gồm DAS [25], DAS28 [26], SDAI [28], CDAI [27].
* Các công cụ khác, một phần phản ánh mức độ HĐB và một phần tiên
lượng bệnh, bao gồm:
+ Các công cụ đánh giá chức năng (ví dụ như Health Assessment
Questionnaire),
+ Các công cụ đánh giá tình trạng sức khỏe (ví dụ như Short Form 36)
[22].
1.2. Cơ chế bệnh sinh bệnh viêm khớp dạng thấp
1.2.1. Bệnh sinh viêm khớp dạng thấp
Viêm khớp dạng thấp (VKDT) là một bệnh viêm mạn tính tự miễn dịch
hệ thống do phá vỡ cơ chế tự dung nạp miễn dịch, dẫn đến các đáp ứng miễn
dịch bất thường với các kháng nguyên tự thân [29]. Đây là một bệnh lý phức
tạp có liên quan đến nhiều loại tế bào, như đại thực bào, tế bào lympho T, tế
bào lympho B, và tế bào có tua [5]. Mặt khác, sự hình thành các tự kháng thể
dẫn đến hình thành phức hợp kháng nguyên kháng thể cũng là một rối loạn
nổi bật trong bệnh VKDT [2], [30].


10
Cơ chế bệnh sinh của quá trình viêm mạn tính ở màng hoạt dịch dường
như là kết quả sự tương tác phức tạp giữa yếu tố gen, môi trường và hệ miễn
dịch, dẫn đến rối loạn hệ thống miễn dịch và phá vỡ cơ chế tự dung nạp miễn
dịch [2].

Vai trò của các tự kháng thể
Quá trình phá vỡ cơ chế tự dung nạp miễn dịch là giai đoạn tiền lâm sàng
sớm nhất được phát hiện trong VKDT. Việc tìm thấy các tự kháng thể, như RF
(rhematoid factor) và anti-CCP (anti-cyclic citrullinated peptide) trong huyết
thanh bệnh nhân VKDT, một giai đoạn dài trước khi có các biểu hiện trên lâm

Tỷ lệ bệnh nhân dương tính

sàng chứng minh cho ý tưởng này (hình 1.1) [30].

Thời gian trước khi xuất hiện triệu chứng lâm sàng

Hình 1.1. Quá trình sản xuất các tự kháng thể
ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp
*Nguồn: theo Nielen M.M. và cs (2004) [30]

Sự xuất hiện của các tự kháng thể dẫn tới hình thành các phức hợp
miễn dịch lắng đọng ở màng hoạt dịch, tham gia vào cơ chế bệnh sinh của
bệnh VKDT thông qua cố định bổ thể, kích thích sản xuất các chemokine tiền
viêm và các chất hóa ứng động. Do vậy, các phức hợp miễn dịch cộng hưởng
vai trò với các cơ chế khác khuếch đại đáp ứng viêm ở màng hoạt dịch [2].
Vai trò của các tế bào lympho T
Bên cạnh vai trò của các tự kháng thể, người ta còn nhấn mạnh đến vai
trò của các tế bào lympho T tự phản ứng (self-reactive T cells) trong điều


11
khiển đáp ứng viêm mạn tính [2]. Các tế bào lympho T tự phản ứng là quần
thể tế bào vượt qua quá trình chọn lọc âm tính tại tuyến ức và đáp ứng với các
kháng nguyên tự thân [2], [31]. Có bằng chứng rõ ràng ủng hộ vai trò của các

tế bào lympho T CD4+ trong cơ chế bệnh sinh của bệnh VKDT. Thông qua cơ
chế tương tác tế bào với tế bào, và giải phóng các chất trung gian hóa học hòa
tan tại các khớp của bệnh nhân VKDT, các tế bào lympho T hoạt hóa sẽ kích
thích các tế bào đại thực bào, tế bào màng hoạt dịch giống nguyên bào sợi,
sản xuất các chất trung gian hóa học tiền viêm và các proteinase, dẫn đến
viêm màng hoạt dịch, phá hủy sụn khớp và bào mòn xương. Các tế bào
lympho T CD4+ cũng hoạt hóa tế bào lympho B thành các tương bào sản xuất
tự kháng thể, khuyết đại hơn nữa quá trình viêm khớp [2].
IFNɣ hoạt hóa đại thực bào tiêu diệt
các mầm bệnh trong tế bào
IL-4 hoạt hóa đại thực bào tiêu
diệt các mầm bệnh ngoài tế bào

IL4, IL-21 hoạt hóa tế bào B
trong chuyển lớp kháng thể
IL-17 hóa ứng động các bạch
cầu
IL-22 sản xuất các peptide tiêu
diệt vi sinh vật
Treg ức chế các đáp ứng tự miễn

Hình 1.2. Quá trình biệt hóa của tế bào lympho T CD4+
*Nguồn: theo McKee A.S. và cs (2010) [32]
Chú thích: TGFβ: Transforming growth factor beta : yếu tố tăng trưởng chuyển
dạng bê ta; Th: tế bào lympho T CD4+ helper; Tfh: tế bào lympho T CD4+ follicular
helper; Treg - Regulatory T cell: tế bào lympho T điều hòa.

Các tế bào lympho T CD4+ hỗ trợ (T helper - Th) có thể biệt hóa thành
5 tiểu quần thể tế bào, tùy theo sự có mặt của các cytokine (Hình 1.2), bao

12
gồm Th1, Th2, Tfh (T follicular helper), Th17 và tế bào Tregs (Regulatory T
cells) [32]. Các nghiên cứu trước đây, người ta nhấn mạnh vai trò của hai tiểu
quần thể Th1 và Th2 trong cơ chế bệnh sinh của bệnh VKDT [2]. Tuy nhiên,
các cytokine của tế bào Th1 như là IL-2, interferon-gama, là hai lymphokine
đặc trưng cho các tế bào lympho T hoạt hóa sản xuất, có số lượng nhỏ trong
VKDT. Các cytokine này có mặt với nồng độ cao hơn trong các bệnh có đáp
ứng qua trung gian tế bào Th1 như lao màng phổi [33]. Mặt khác, hai
cytokine nổi bật của Th2 là IL-4 và IL-13 có vai trò quan trọng trong chuyển
lớp kháng thể và các bệnh dị ứng, cả hai cytokine này đều không có mặt, hoặc
có với nồng độ rất thấp ở màng hoạt dịch [33]. Thay vào đó, gần đây người ta
phát hiện ra các cytokine liên quan đến tế bào Th17, và tế bào Th17 dường
như đóng vai trò nổi bật hơn trong các bệnh tự miễn, trong đó có bệnh VKDT
[33], [34].
Việc phát hiện ra vai trò của tế bào Th17 là bước tiến cách mạng trong
nhận thức về cơ chế bệnh sinh của bệnh VKDT. Th17 tiết ra các cytokine tiền
viêm, bao gồm IL-17, IL-21, IL-22, TNF-α, IL-26, IL-6 và yếu tố kích thích
tạo cụm bạch cầu hạt-đại thực bào (granulocyte-macrophage colonystimulating factor- GM-CSF) [2].
Các tế bào lympho T điều hòa (Regulatory T cell - Treg) đóng vai trò
trung tâm trong duy trì sự cân bằng miễn dịch và quá trình dung nạp miễn
dịch, bởi vì chúng là các tế bào ức chế đáp ứng tự miễn dịch và bảo vệ cơ thể
tránh các tổn thương mô [34]. Có nhiều loại tế bào lympho T CD4+ điều hòa
được mô tả, bao gồm các tế bào lympho T điều hòa thích nghi (Tr1 và Th3),
hình thành ở ngoại vi, và các tế bào lympho T điều hòa xuất hiện tự nhiên
(Tregs), một quần thể có nguồn gốc ở tuyến ức, với đặc điểm đặc trưng là sự
trình diện có tổ chức cao của thụ cảm thể IL-2 chuỗi α (CD25) và yếu tố
chuyển dạng Foxp3. Trong số đó, các tế bào lympho T điều hòa CD4+ CD25+
high Foxp3+ là quần thể được nghiên cứu nhiều nhất, người ta thấy rằng sự

13
giảm số lượng và chức năng của tiểu quần thể này, dẫn đến không bất hoạt
được các tế bào lympho T đáp ứng với các kháng nguyên tự thân (selfreactive T cells), làm phá vỡ cơ chế tự dung nạp miễn dịch, có thể gây ra các
bệnh lý tự miễn dịch, dị ứng, và thải ghép [35], [36], [37].
Vai trò của các đại thực bào và các cytokine
VKDT còn được coi là bệnh lý được điều tiết bởi các tế bào đại thực
bào, bởi vì các đại thực bào là nguồn gốc chính sản xuất các cytokine tiền
viêm trong khớp. Các cytokine tiền viêm quan trọng do đại thực bào ở màng
hoạt dịch sản xuất bao gồm TNF-α, IL-1, IL-6, IL-12, IL-15, IL-18, và IL-23.
Nguyên bào sợi màng hoạt dịch là một típ tế bào quan trọng khác ở màng hoạt
dịch tiết ra các cytokine tiền viêm như IL-1, IL-6 và TNF-α. Trong đó, TNF-α
là cytokine tối quan trọng trong sinh bệnh học của viêm màng hoạt dịch.
Nguyên bào sợi màng hoạt dịch còn tiết các enzyme tiêu chất nền sụn khớp
(matrix metalloproteinases - MMPs) cũng như các protease khác có chức
năng phá hủy sụn khớp [2].
Quá trình trình bào mòn xương tại chỗ nơi pannus, là lớp màng hoạt
dịch viêm chứa nhiều tân mạch, mô liên kết dạng sợi và tổ chức u hạt, xâm
lấm vào đầu xương trong bệnh VKDT là một hiện tượng không mới, tuy
nhiên gần đây đã có những giả thuyết phù hợp cho vấn đề này. Mất cân bằng
trong chu chuyển xương với đặc điểm tăng hủy xương vượt trội so với tạo
xương, trong đó vai trò của các cytokine tiền viêm, như IL-1, IL-6, IL-17 và
TNF-α hết sức quan trọng [2].
Hệ thống RANK/RANKL/OPG (receptor activator of nuclear factor
kappa B/RANK ligand/osteoprotegerin) đóng vai trò tối quan trọng trong điều
tiết quá trình biệt hóa từ nguyên hủy cốt bào thành hủy cốt bào hoạt động, là
các tế bào tiết ra cathepsin phá hủy chất nền căn bản xương bằng quá trình
phân

giải

mô

liên

kết.

Ngược

lại,

con

đường

tín

hiệu Wnt


14
(wingless/integrated-signaling) và các protein Dickkopf (DKK) có vai trò
trong điều tiết quá trình biệt hóa từ tiền tạo cốt bào thành tạo cốt bào [2].
Các cytokine IL-1, IL-6, IL-17 và TNF-α tăng cường trình diện
RANKL ở khớp do vậy thúc đẩy quá trình biệt hóa từ tiền hủy cốt bào thành
hủy cốt bào hoạt động, do vậy tăng cường quá trình hủy xương. Mặt khác,
TNF-α tăng cường trình diện DKK trong khớp nên ức chế quá trình biệt hóa
từ tiền tạo cốt bào thành tạo cốt bào, do đó ức chế quá trình tạo xương [2],
[33]. Điều trị bằng kháng thể đơn dòng denosumab kháng RANKL ức chế
được quá trình bào mòn xương, cho thấy vai trò điều hòa quan trọng của hệ

thống RANK/RANKL/OPG và hủy cốt bào trong quá trình bào mòn xương ở
bệnh nhân VKDT [38].
Tóm lại, quan điểm hiện nay về cơ chế bệnh sinh của bệnh VKDT là
bệnh do cơ chế tự miễn dịch, dưới sự điều tiết và tương tác của các tế bào,
như lympho T CD4+ Th1 và tế bào Th17, tế bào lympho B, và các cytokine
tiền viêm quan trọng, như IL-1, IL6, TNF-α và IL-17, dẫn đến các tổn thương
cơ bản là viêm mạn tính màng hoạt dịch và phá hủy khớp. Trong đó quá trình
bào mòn xương tại chỗ do viêm dưới sự điều tiết của hệ thống
RANK/RANKL/OPG, con đường tín hiệu Wnt và protein Dickkopt.
1.2.2. Tổn thương giải phẫu bệnh
VKDT gây tổn thương màng hoạt dịch, sụn và xương dưới sụn. Màng
hoạt dịch bình thường là một lớp mỏng mô liên kết, che phủ phần lớn bề mặt
khớp, bao gân, túi hoạt dịch. Ở trong khớp, màng hoạt dịch nối hai đầu
xương, bám chặt vào màng xương gần sụn khớp. Màng hoạt dịch chứa chủ
yếu 2 loại tế bào, tế bào màng hoạt dịch típ A (có nguồn gốc từ tế bào đại thực
bào) và tế bào màng hoạt dịch típ B (có nguồn gốc từ nguyên bào sợi), tạo
thành lớp tổ chức lót ngoài cùng của màng hoạt dịch. Nguyên bào sợi màng
hoạt dịch là thành phần tế bào có số lượng lớn nhất và sản xuất các thành


15
phấn cấu trúc của sụn khớp, như là collagen, fibronectin, và laminin, cũng
như các thành phần ngoại bào của chất nền màng hoạt dịch.Tổ chức phía dưới
các tế bào màng hoạt dịch bao gồm các mạch máu, thưa thớt các tế bào đơn
nhân, nằm trong mạng lưới lỏng lẻo của mô liên kết. Dịch khớp là chất siêu
lọc của máu, thẩm thấu từ lớp dưới các tế bào màng hoạt dịch, đi qua lớp tế
bào màng hoạt dịch vào trong khe khớp, có thành phần

chủ yếu là

hyaluronan và lubricin. Hyaluronan là glycosaminoglycan tạo nên tính nhớt
của dịch khớp, cùng với lubricin bôi trơn bề mặt sụn khớp [2], [11].

Bao khớp
Màng hoạt dịch
Bạch cầu trung tính
Sụn khớp
Màng hoạt dịch

Tăng sinh mạch máu
Tế bào Mast
Phì đại lớp lót màng hoạt dịch

Xương

Hình 1.3. Hình ảnh mô phỏng khớp bình thường (a) và khớp viêm
trong bệnh viêm khớp dạng thấp (b).
*Nguồn: theo Smolen J. S. và Steiner G. (2003) [39].
Chú thích: Osteoclast: Tế bào hủy xương; Fibroblast: Nguyên bào sợi; Macrophage: Đại
thực bào; Dendritic cell: Tế bào có tua; T cell: Tế bào lympho T; Plasma cell: Tương bào; B
cell: Tế bào lympho B.
Trong hình (b) cho thấy tình trạng viêm và tăng sinh hoạt tính của các tế bào, dẫn
đến tăng sản của các tế bào lót trong màng hoạt dịch (Synovial Intimal Lining Cells), viêm
mạn tính màng hoạt dịch và bào mòn xương rìa khớp [39].

Tổn thương giải phẫu bệnh của VKDT là quá trình viêm và tăng sinh
màng hoạt dịch, bào mòn xương tại chỗ và phá hủy sụn khớp. Trong đó tổn
thương xuất hiện sớm nhất, cơ bản nhất và là nguyên nhân dẫn đến mọi tổn
thương khác trong bệnh VKDT là tình trạng viêm mạn tính không đặc hiệu

16
của màng hoạt dịch khớp. Quá trình viêm mạn tính dẫn đến tăng sản thành lớp
ở màng hoạt dịch và hình thành pannus (màng máu) - là lớp màng hoạt dịch
viêm chứa nhiều tân mạch, mô liên kết dạng sợi và tổ chức u hạt, xâm nhập
vào lớp sụn và xương dưới sụn, dẫn đến phá hủy sụn khớp và bào mòn xương.
Trên hình ảnh đại thể quan sát được tăng sinh hình lông, hình ngón tay ở
màng hoạt dịch khớp. Cadherin-11, phân tử tổ chức chủ yếu của màng hoạt
dịch, thúc đẩy quá trình xâm nhập tự nhiên của các tế bào màng hoạt dịch
giống nguyên bào sợi, một loại tế bào phổ biến của pannus (màng máu).
Quá trình thâm nhiễm tế bào viêm có sự tham gia của không dưới 6 loại
tế bào đó là: tế bào lympho T, tế bào lympho B, tế bào plasma, tế bào có tua,
tế bào mast, và một vài bạch cầu hạt, trong đó tế bào lympho T chiếm 30 - 50
% số lượng. Nguyên bào sợi ở màng hoạt dịch tiết ra yếu tố tăng trưởng kích
thích sự phát triển của các tân mạch trong màng hoạt dịch, cung cấp nhu cầu
oxy và dinh dưỡng cho các tế bào bạch cầu và mô màng hoạt dịch (hình 1.3,
1.4) [2], [11], [39].

Hình 1.4. Hình ảnh mô bệnh học của viêm mạn tính màng hoạt dịch
trong bệnh viêm khớp dạng thấp
*Nguồn:theo Firestein G.S. (2013) [5]
Có ba tổn thương: Tăng sản lớp tế bào lót trong màng hoạt dịch, bản chất là các tế
bào màng hoạt dịch, tăng sinh mạch máu và thâm nhiễm các tế bào đơn nhân. Ảnh bên trái
cho thấy hình ảnh mô bệnh học tiêu chuẩn của màng hoạt dịch, hình giữa nhuộm hóa mô miễn
dịch cho thấy thâm nhiễm các tế bào đại thực bào (các tế bào lót trong màng hoạt dịch có


17
màu nâu sáng), ảnh bên phải là hình ảnh thâm nhiễm các tế bào lympho T xung quanh các
mạch máu [5].

Sự phá hủy lớp sụn và xương dưới sụn thông qua trung gian hủy cốt
bào. Đây là các tế bào khổng lồ nhiều nhân được nhận diện thông qua sự hiện
diện của CD68, phosphatase acid kháng tartrate, cathepsin K, và receptor
calcitonin. Chúng có mặt ở khu vực giữa xương dưới sụn và màng máu
(pannus) nơi hình thành các ổ khuyết xương. Các tổn thương này thường khu
trú ở vị trí màng hoạt dịch bám vào bề mặt xương gần đường viền sụn khớp,
vị trí bám của các dây chằng và bao gân. Điều này giải thích tại sao quá trình
hủy xương thường xuất hiện ở các phía mặt quay của các khớp bàn ngón tay
cạnh nơi bám của gân, dây chằng, và màng hoạt dịch. Một dạng khác của quá
trình mất xương là giảm mật độ xương quanh khớp xuất hiện ở các khớp có
quá trình viêm hoạt động. Quá trình mất xương này là do hậu quả của quá
trình viêm trong hốc tủy làm mỏng các bè xương dọc phần hành xương. Các
tổn thương này có thể quan sát thấy trên phim chụp cộng hưởng từ, xuất hiện
thay đổi tín hiệu trong tủy xương gần khớp viêm [2], [11].
Sụn khớp, một mô vô mạch, có chất nền đặc biệt chứa các thành phần
collagen, proteoglycan và các protein khác. Nó chia thành 4 khu vực rõ ràng:
khu vực bề mặt, khu vực giữa, khu vực sâu, và khu vực sụn bị can xi hóa. Tế
bào sụn là loại tế bào duy nhất có trong sụn. Ở bệnh nhân VKDT, khu vực đầu
tiên của sụn bị thoái biến là các vị trí ở gần màng hoạt dịch có màng máu.
Chất nền sụn khớp bị mất proteoglycan ở phần sụn bề mặt nơi tiếp xúc với
dịch khớp. Quá trình thoái biến sụn cũng xảy ra ở khu vực xung quanh các tế
bào sụn và khu vực sụn tiếp giáp với lớp xương dưới sụn [2], [11].
Tóm lại, tổn thương mô bệnh học trong bệnh VKDT là viêm mạn tính
màng hoạt dịch, phá hủy sụn khớp và bào mòn xương.


18
1.3. Vai trò của IL-6, IL-17 và TNF-α trong cơ chế bệnh sinh viêm
khớp dạng thấp

VKDT là một bệnh viêm mạn tính do cơ chế tự miễn dịch, các tế bào
lympho B, tế bào lympho T và sự tương tác hài hòa của các cytokine tiền
viêm, đóng vai trò chìa khóa trong cơ chế bệnh sinh của VKDT. Các cytokine
có vai trò thúc đẩy quá trình bệnh lý của VKDT bao gồm TNF-α, IL-1, IL-6,
và IL-17. Các cytokine này tương tác chặt chẽ, cộng hưởng tác dụng, không
chỉ dẫn đến các tổn thương tại chỗ như viêm mạn tính ở màng hoạt dịch, phá
hủy khớp (hình 1.5), mà còn có những ảnh hưởng toàn thân, như thúc đẩy sản
xuất các chất phản ứng pha cấp, thiếu máu mạn tính, bệnh tim thiếu máu cục
bộ, loãng xương và tác động lên trục dưới đồi-tuyên yến-tuyến thượng thận,
dẫn đến cảm giác mệt mỏi và rối loạn trầm cảm [40].
1.3.1. Vai trò của IL-6, IL-17 và TNF-α trong quá trình viêm mạn
tính ở màng hoạt dịch
Tổn thương giải phẫu bệnh của quá trình viêm mạn tính ở màng hoạt
dịch của bệnh nhân VKDT bao gồm quá trình hình thành tân mạch, thâm
nhiễm tế bào viêm và tăng sản các tế bào màng hoạt dịch, cả ba quá trình này
cùng dẫn đến hình thành pannus.
Người ta cho rằng quá trình hình thành các tân mạch liên quan trực tiếp
với sự hình thành và duy trì tình trạng viêm màng hoạt dịch, vì tân mạch cung
cấp các yếu tố tăng trưởng, nuôi dưỡng các tế bào ở màng hoạt dịch và hỗ trợ
hiệu quả quá trình thâm nhiễm các tế bào viêm ở màng hoạt dịch [42]. Mặc dù
cơ thể có số lượng lớn các yếu tố tăng trưởng và các cytokine tiền viêm có
hoạt tính kích thích quá trình hình thành tân mạch, nhưng chỉ có yếu tố tăng
trưởng nội mạc mạch máu (vascular endothelial growth factor - VEGF) là yếu
tố kích thích hình thành tân mạch có vai trò quan trọng nhất trong cơ chế bệnh
sinh của bệnh VKDT [43].


19

Tế bào trình diện

kháng nguyên :
Tế bào B
Tế bào có tua
Tế bào đại thực bào

Phức hợp miễn dịch
Cố định bổ thể
Hóa ứng động các tế bào
viêm

Sản xuất các metalloproteinase, hóa ứng động các tế
bào bạch cầu đa nhân, bào mòn xương và sụn khớp

Hình 1.5. Vai trò của các tế bào miễn dịch và các cytokine
trong bệnh viêm khớp dạng thấp
*Nguồn: theo Markenson J.A. (2008) [41]
Chú thích: APC: Antigen-Presenting Cell: tế bào trình diện kháng nguyên; T cell; tế
bào lympho T; B cell: tế bào lympho B; Plasma cell: tương bào; Osteoclast: hủy cốt bào;
Synovicytes: các tế bào màng hoạt dịch; Chondrocytes: các tế bào sụn; Pannus: màng hoạt
dịch viêm có nhiều tân mạch, mô liên kết dạng sợi và tổ chức u hạt, gây bào mòn xương và
sụn trong bệnh VKDT; Articular cartilage: sụn khớp.

TNF-α, IL-1, IL-6 và IL-17 là các cytokine chìa khóa trong quá trình
viêm màng hoạt dịch, thông qua việc chúng kích thích quá trình hóa ứng động
các tế bào viêm vào màng hoạt dịch, hình thành các tân mạch và tăng sinh các
tế bào màng hoạt dịch, cũng như phá hủy sụn khớp và bào mòn xương [2],
[44].


20

Vai trò của TNF-α
TNF-α lúc đầu được sản xuất ở dạng xuyên màng (transmembrane
TNF- α), là một polypeptide típ II có 233 amino acid (26kD). Sau khi được
phân cắt bởi enzyme metalloproteinases, TNF-α-converting enzyme (TACE),
tạo thành dạng hòa tan có 157 amino acid (17kD) [45]. Các tế bào bài tiết
TNF-α gồm đại thực bào hoạt hóa, các tế bào lympho, và một số loại tế bào
khác [45].
Cả dạng hòa tan và xuyên màng đều có hoạt tính sinh lý. Dạng hòa tan
có hoạt tính sinh lý thông qua tác động trên hai receptor, TNF receptor típ 1
và 2 (TNF-R1 còn gọi là TNFRSF1A, CD120a và TNF-R2 còn gọi
TNFRSF1B, CD120b). Dạng xuyên màng gắn với TNF-R1 và TNF-R2,
nhưng hoạt tính sinh lý chủ yếu thông qua TNF-R2 [45].
Nồng độ TNF-α tăng cao trong các bệnh lý viêm mạn tính như viêm
khớp dạng thấp [46], viêm cột sống dính khớp [47], cũng như trong bệnh ung
thư vú [48]. Ngược lại, glucocorticoid ức chế sản xuất TNF-α từ các tế bào
lympho Th1 [49].
TNF-α là một cytokine có các chức năng sinh lý như thúc đẩy sự hiện
diện của các phân tử bám dính trên bề mặt các tế bào nội mạc, hóa ứng động
tế bào bạch cầu vào màng hoạt dịch, hoạt hóa nguyên bào sợi, kích thích hình
thành tân mạch và điều khiển các con đường nhạy cảm đau, nên nó đóng vai
trò chủ chốt trong cơ chế bệnh sinh của quá trình viêm màng hoạt dịch ở bệnh
nhân VKDT [2].
Kết quả nghiên cứu của Lee G.H. và cs (2013) cho thấy quá trình hình
thành tân mạch, thông qua các yếu tố VEGF trong bệnh VKDT, được kiểm
soát bởi yếu tố hoạt hóa tế bào B (BAFF - B-cell activating factor), dưới kích
thích của TNF-α thông qua vai trò của c-Fos. Số liệu nghiên cứu cho thấy sự
trình diện của BAFF dưới kích thích của TNF-α (TNF-α-induced BAFF


21

expression), cùng với sự trình diện của VEGF thông qua vai trò của BAFF
(BAFF-mediated VEGF expression) ở màng hoạt dịch có thể bảo vệ tế bào B
tránh khỏi quá trình apoptosis, đồng thời cung cấp dinh dưỡng và oxy cho quá
trình viêm ở màng hoạt dịch [50].
Hai tác giả Feldmann M. và Maini R.N. (2001) phân tích các nghiên cứu
đánh giá vai trò của kháng thể đơn dòng kháng TNF-α, thấy rằng khi cho thêm
kháng thể đơn dòng kháng TNF-α vào môi trường nuôi cấy các tế bào có
nguồn gốc từ màng hoạt dịch VKDT, nó sẽ ức chế quá trình sản xuất IL-1 và
các cytokine tiền viêm khác. Bên cạnh đó, ở chuột thí nghiệm bị VKDT điều trị
bằng kháng thể đơn dòng kháng TNF-α cũng cho thấy có tác dụng chống viêm
và bảo vệ khớp [51].
Vai trò của IL-6
IL-6 là một polypeptide gồm 185 amino acid. Cấu trúc của IL-6 gồm 4
nhánh hình xoáy ốc được nối với nhau bởi các vòng và một nhánh hình xoáy
ốc nhỏ [52].
IL-6 được phát hiện lần đầu vào năm 1986 với tên gọi yếu tố hoạt hóa
tế bào lympho B. IL-6 được vài loại tế bào sản xuất, như tế bào lympho B, tế
bào lympho T, tế bào monocyte, nguyên bào sợi, tế bào keratin, tế bào nội
mạc mạch máu, tế bào trung bào trung mô, tế bào mỡ và một vài loại tế bào u
[53].
IL-6 là một cytokine đa chức năng có vai trò điều tiết hệ miễn dịch, quá
trình tạo máu, chuyển hóa xương, quá trình viêm và đáp ứng pha cấp [53],
[54]. IL-6 thể hiện tác dụng thông qua hai phân tử là IL-6R (IL-6 receptor) và
gp130. Khi IL-6 gắn với IL-6R trên màng tế bào, dẫn đến phản ứng trùng
ngưng hai phân tử gp130, tạo thành phức hợp IL-6/IL-6R/gp130 hoạt hóa
JAKs (Janus kinases) nội bào [53], [54].
IL-6 tăng cao trong một số bệnh lý viêm như viêm khớp dạng thấp,
bệnh Castleman, viêm khớp tự phát thiếu niên thể hệ thống [53], [54]. Ngược

22
lại, glucocorticoid ức chế quá trình sản xuất và bài tiết IL-6 từ các tế bào
lympho Th1 [49].
IL-6 liên quan với cả ba quá trình bệnh lý tại chỗ của VKDT là viêm
màng hoạt dịch, phá hủy sụn khớp và bào mòn xương. Phức hợp IL-6/sIL-6R
(solute IL-6 receptor - thụ cảm thể IL-6 hòa tan) tăng cường quá trình sản
xuất VEGF từ các tế bào nguyên bào sợi màng hoạt dịch của bệnh nhân
VKDT, ngược lại một mình IL-6 hoặc TNF-α không có tác dụng này [55].
Kháng thể đơn dòng kháng IL-6R (tocilizumab -TCZ) ức chế quá trình
sản xuất VEGF được kích thích bởi phức hợp IL-6/sIL-6R chứ không phải
quá trình sản xuất VEGF tự phát [55]. Đồng thời, người ta thấy phức hợp IL6/sIL-6R khởi động quá trình hình thành tân mạch trong hệ thống đồng nuôi
cấy các tế bào nội mạc mạch máu, có nguồn gốc từ dây rốn của người, cùng
với các tế bào màng hoạt dịch của bệnh nhân VKDT. Tuy nhiên, quá trình
hình thành tân mạch bị ức chế hoàn toàn bởi kháng thể kháng VEGF (antiVEGF antibody). Điều này cho thấy VEGF đóng vai trò quyết định trong quá
trình hình thành mạch máu được khởi động bởi IL-6 [55].
Ngoài ra, IL-6 còn làm trầm trọng thêm tình trạng viêm màng hoạt
dịch, do nó khuếch đại quá trình thâm nhiễm tế bào viêm ở màng hoạt dịch.
Để thực hiện vai trò này, IL-6 tăng cường quá trình sản xuất các chemokine
như MCP-1 và IL-8 từ các tế bào nội mạc, tế bào mono, tế bào nguyên bào
sợi, đồng thời kích thích quá trình sản xuất các phân tử bám dính
(Intercellular Adhesion Molecule-1 - ICAM-1) từ các tế bào nội mạc, và làm
tăng sự kết dính của các tế bào mono với các tế bào nội mạc [56]. Quá trình di
chuyển của các tế bào viêm vào màng hoạt dịch giảm xuống khi ức chế quá
trình hình thành tân mạch, do các mạch máu là đường ống để các tế bào viêm
di chuyển đến màng hoạt dịch.


23
Thực tế thấy rằng, điều trị bằng TCZ làm giảm đáng kể tình trạng sưng
khớp và thâm nhiễm các tế bào viêm vào trong các khớp ở khỉ bị viêm khớp

do collagen (collagen-induced arthritis - CIA), khi mà TCZ được tiêm sau khi
khởi phát viêm khớp [57], do TCZ là kháng thể đơn dòng kháng IL-6 nên làm
giảm các tác dụng sinh lý kích thích hình thành tân mạch, và di chuyển của
các tế bào viêm vào màng hoạt dịch của IL-6.
IL-6 còn có vai trò kích thích quá trình tăng sinh, phì đại màng hoạt
dịch ở các khớp viêm. Người ta thấy có mối quan hệ hai chiều giữa IL-6 và
các nguyên bào sợi màng hoạt dịch, tế bào đóng vai trò chủ chốt dẫn đến tình
trạng tăng sinh của màng hoạt dịch. Các nguyên bào sợi màng hoạt dịch sản
xuất số lượng lớn IL-6 khi có mặt của các cytokine tiền viêm như IL-1,
TNFα, và IL-17, ngược lại IL-6 tăng cường quá trình tăng sinh các nguyên
bào sợi ở màng hoạt dịch khi có sự hiện diện của sIL-6 [55], [58].
Vai trò của IL-17
IL-17 là một nhóm cytokine gồm sáu thành viên, từ IL-17A đến IL-17F.
Trong đó IL-17A, lúc đầu được gọi là CTLA8, sau đó là IL-17, gần đây là IL17A, là thành phần được phát hiện đầu tiên và thành viên đại diện cho nhóm
[59].
IL-17A có cấu trúc là một glycoprotein hai tiểu phân giống nhau gồm
155 amino acid, liên kết với nhau bằng một cầu nối disulfide [59]. IL-17A,
IL-17F được sản xuất chủ yếu bởi các tế bào Th17 (T helper 17) dưới sự điều
hòa của IL-23 [59], [60].
IL-17A có vai trò kích thích hệ miễn dịch bẩm sinh và bảo vệ cơ thể vật
chủ. Gần đây có các bằng chứng cho thấy IL-17 đóng vai trò quan trọng trong
các bệnh lý viêm, bệnh lý tự miễn dịch, và ung thư [59].


24
Nồng độ IL-17 tăng cao trong các bệnh tự miễn như viêm khớp dạng
thấp [61], [46], và viêm thận do lupus [62]. Ngược lại, glucocorticoid ức chế
quá trình sản xuất IL-17 từ các tế bào lympho Th17 [49].
Cytokine IL-17 có vai trò tối quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của
VKDT. IL-17A (còn được gọi là IL-17) được phát hiện lần đầu vào năm 1993

trong một nhóm tế bào lympho T của chuột được hoạt hóa, có tên gọi là
CTLA-8 [63]. Một bước tiến quan trọng là trong năm 2005, Harrington L.E.
và cs [64] chỉ ra IL-17A được tổng hợp bởi một tiểu quần thể mới của các tế
bào Th, đó là Th17, những tế bào này hoàn toàn khác với các tiểu quần thể
Th1 và Th2.
IL-17A và IL-17F cộng hưởng tác dụng với các cytokine tiền viêm
khác, như IL-1, IL-6 và TNF-α, trong điều tiết hoạt động chức năng của các tế
bào màng hoạt dịch có nguồn gốc từ nguyên bào sợi, tế bào nội mạc mạch
máu, để chúng sản xuất collagenase và cytokine tiền viêm, sau đó các chất
này sẽ thúc đẩy quá trình viêm màng hoạt dịch và phá hủy khớp [65].
Nghiên cứu thực nghiệm gợi ý rằng IL-17A đóng vai trò quan trọng
trong quá trình viêm màng hoạt dịch và phá hủy khớp ở bệnh VKDT. Kết quả
nghiên cứu thực nghiệm viêm khớp do collagen ở chuột, cho thấy IL-17A tiết
quá nhiều sẽ thúc đẩy sự xuất hiện cũng như mức độ trầm trọng của quá trình
viêm màng hoạt dịch, hình ảnh X quang khớp gối và khớp cổ chân chứng
minh IL-17A thúc đẩy quá trình hủy xương. Ngược lại, khi ức chế IL-17A nội
sinh bằng một protein liên kết với thụ cảm thể hòa tan của IL-17A sẽ ngăn
chặn được quá trình viêm màng hoạt dịch và phá hủy khớp [66].
1.3.2. Vai trò của IL-6, IL-17 và TNF-α trong quá trình phá hủy
khớp
Quá trình phá hủy khớp ở bệnh nhân VKDT gồm hai quá trình bào mòn
xương và phá hủy sụn khớp, cả hai quá trình này được điều tiết bởi các tế bào
lympho T, tế bào lympho B, các cytokine tiền viêm quan trọng như TNF-α,


25
IL-1, IL-6 và IL-17; do vậy liên quan chặt chẽ với quá trình viêm mạn tính
màng hoạt dịch.
Vai trò của TNF-α, IL-6 và IL-17 trong quá trình bào mòn xương
Quá trình hoạt hóa hủy cốt bào được kích thích bởi các cytokine tiền

viêm đóng vai trò quan trọng và liên quan chặt chẽ với tình trạng bào mòn
xương, các tế bào này được tìm thấy trong các pannus của màng hoạt dịch
viêm mạn tính, ở vị trí màng hoạt dịch bám vào xương [2]. Hệ thống RANK
(Receptor activator of nuclear factor-κB)/RANKL (Receptor activator of
nuclear factor-κB ligand)/OPG (osteoprotegerin), đóng vai trò quan trọng
trong việc hình thành và hoạt động chức năng của hủy cốt bào, trong đó
RANK là thụ cảm thể bề mặt của tiền hủy cốt bào, RANKL là phối tử của
RANK, OPG là thụ cảm thể mồi của RANKL. Các tế bào stromal, nguyên
bào sợi màng hoạt dịch, tế bào lympho T sản xuất RANKL. Khi RANKL gắn
với RANK trên bề mặt tiền hủy cốt bào, RANKL sẽ kích thích quá trình biệt
hóa tiền hủy cốt bào và quá trình hủy xương. OPG điều tiết hoạt tính của
RANKL, do nó là thụ cảm thể mồi của RANKL nên sẽ chấm dứt quá trình
hình thành hủy cốt bào [2].
Các cytokine TNF-α, IL-1, IL-6, và IL-17 tăng cường trình diện
RANKL ở các khớp, do vậy thúc đẩy quá trình biệt hóa của tiền hủy cốt bào
thành hủy cốt bào [2]. Trong đó, IL-17 là một cytokine có nguồn gốc từ tế bào
Th17, là yếu tố kích thích hình thành hủy cốt bào trong in vitro, IL-17 không
tác động trực tiếp mà thông qua vai trò của IL-1, IL-6 và TNF-α. Lubberts E.
và cs (2003) thấy rằng IL-17 là một chất điều tiết quan trọng của quá trình sản
xuất RANKL, dẫn đến mất cân bằng giữa RANKL và OPG, vì vậy kích thích
quá trình biệt hóa tiền hủy cốt bào và mất xương trong các bệnh khớp viêm
như VKDT [67]. Bên cạnh đó, IL-17 được coi như là một tác nhân cảm ứng
chủ yếu của TNF-α, IL-1 [67]. Cả hai cytokine này có vai trò chỉ huy quá
trình viêm khớp cũng như quá trình phá hủy sụn và xương. TNF-α và IL-1