Nghiên cứu nhiễm viêm gan siêu vi B và C trên bệnh nhân sau ghép thận theo dõi tại bệnh viện Chợ Rẫy (Luận án tiến sĩ)

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

TRẦN XUÂN TRƯỜNG

NGHIÊN CỨU NHIỄM VIÊM GAN SIÊU VI B VÀ C
TRÊN BỆNH NHÂN SAU GHÉP THẬN
THEO DÕI TẠI BỆNH VIỆN CHỢ RẪY

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

TP. HỒ CHÍ MINH - NĂM 2018


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

TRẦN XUÂN TRƯỜNG

NGHIÊN CỨU NHIỄM VIÊM GAN SIÊU VI B VÀ C
TRÊN BỆNH NHÂN SAU GHÉP THẬN
THEO DÕI TẠI BỆNH VIỆN CHỢ RẪY

Chuyên ngành: Nội thận – Tiết niệu
Mã số: 62722020

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
1. GS.TS. ĐẶNG VẠN PHƯỚC
2. PGS.TS. TRẦN THỊ BÍCH HƯƠNG

TP. HỒ CHÍ MINH - NĂM 2018


i

LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết
quả nêu trong luận án này là trung thực và chưa từng được công bố trong bất kỳ

công trình nào khác.
Tác giả

Trần Xuân Trường


ii

M Ụ C LỤ C
TRANG PHỤ BÌA
LỜI CAM ĐOAN ...................................................................................................... i
MỤC LỤC ................................................................................................................. ii
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT ..................................................................... iv
DANH MỤC CÁC BẢNG ..................................................................................... vii

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ ................................................................................ xii
DANH MỤC CÁC HÌNH ..................................................................................... xiii
DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ ................................................................................... xiv
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................1
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU .....................................................................................3

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU ..................................................................4
1.1. TÌNH HÌNH GHÉP THẬN TRÊN THẾ GIỚI VÀ TẠI VIỆT NAM .............4
1.2. TỔNG QUAN VỀ VIÊM GAN SIÊU VI B VÀ VIÊM GAN SIÊU VI C .....8
1.3. TỔNG QUAN VỀ VIÊM GAN SIÊU VI B VÀ C TRÊN BỆNH NHÂN
GHÉP THẬN ................................................................................................29
1.4. CÁC THUẬT NGỮ .......................................................................................45

CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ..................46
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU .......................................................................46

2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .................................................................47
2.3. THỜI GIAN VÀ ĐỊA ĐIỂM TIẾN HÀNH ..................................................49
2.4. TIÊU CHUẨN CHẨN ĐOÁN ......................................................................50

2.5. PHƯƠNG PHÁP THU NHẬP SỐ LIỆU ......................................................55
2.6. KỸ THUẬT SỬ DỤNG ................................................................................55
2.7. PHƯƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU ..............................................................56
2.8. VẤN ĐỀ Y ĐỨC ...........................................................................................58


iii

CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ..............................................................61
3.1. MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM CỦA DÂN SỐ NGHIÊN CỨU ................................61

3.2. MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM CỦA DÂN SỐ VIÊM GAN ......................................66
3.3. ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ HBV VÀ HCV TRÊN BỆNH NHÂN
GHÉP THẬN THEO CÁC PHÁC ĐỒ .........................................................95

CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN .....................................................................................105
4.1. ĐẶC ĐIỂM VIÊM GAN SIÊU VI B, C TRÊN BỆNH NHÂN
GHÉP THẬN ..............................................................................................105
4.2. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU HIỆU QUẢ LAMIVUDINE, ENTECAVIR

VÀ TENOFOVIR TRÊN HBV...................................................................116
4.3. HIỆU QUẢ, TÁC DỤNG PHỤ VÀ TƯƠNG TÁC THUỐC CỦA DAA

TRÊN HCV .................................................................................................119
4.4. HẠN CHẾ CỦA ĐỀ TÀI ............................................................................126
KẾT LUẬN ............................................................................................................127
KIẾN NGHỊ ...........................................................................................................129
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN
TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC
Phụ lục 1. Phiếu thu thập dữ liệu nghiên cứu khoa học
Phụ lục 2. Bản đồng thuận tham gia nghiên cứu
Phụ lục 3. Xác nhận danh sách bệnh nhân
Phụ lục 4. Giấy chấp nhận của hội đồng đạo đức trong nghiên cứu y sinh học
Phụ lục 5. Diễn tiến tải lượng virus trong nhóm HBV
Phụ lục 6. Các bệnh án minh hoạ


iv

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
1. Tiếng Việt:
BN

: Bệnh nhân

Cs

: Cộng sự

MD

: Miễn dịch

TH

: Trường hợp

VGSV B

: Viêm gan siêu vi B

VGSVC

: Viêm gan siêu vi C

2. Tiếng Anh:

American Association for the

Hiệp hội nghiên cứu bệnh gan

Study of Liver Diseases

Hoa Kỳ

ADV

Adefovir

Thuốc kháng siêu vi adefovir

ALT

Alanine Amino Transferase

Men gan ALT

AST

Aspartato AminoTransferase

Men gan AST

CMV

Cytomegalo Virus

Virus Cytomegalo

DAA

Direct Acting Antiviral

Kháng virus tác động trực tiếp

EBV

Ebstein-Barr Virus

Virus Ebstein- Barr

ESRD

End Stage Renal Disease

Bệnh thận giai đoạn cuối

EVR

Early Virologic Response

Đáp ứng virus sớm

ETV

Entecavir

Thuốc kháng siêu vi entecavir

FDA

Food and Drug Administration

Cục quản lý dược phẩm và thực

AASLD

phẩm Hoa Kỳ

FCH

Fibrosing Cholestatic Hepatitis

Viêm gan tắc mật xơ hóa

HAI

Histology Activity Index

Chỉ số hoạt tính mô học

HBV-

Hepatitis B Virus Deoxyribo

Acid Deoxyribo Nucleic của virus

DNA

Nucleic Acid

viêm gan B

HBV

Hepatitis B Virus

Virus viêm gan B

HBIG

Hepatitis B Immune Globulin

Globulin miễn dịch chống virus
viêm gan B

HBcAb

Hepatitis B core Antibody

Kháng thể lõi của virus viêm gan B


v

HBcAg

Hepatitis B core Antigen

Kháng nguyên lõi của virus viêm
gan B

HBeAb

Hepatitis B e Antibody

Kháng thể chống kháng nguyên e
của virus viêm gan B

HBeAg

Hepatitis B e Antigen

Kháng nguyên e của virus viêm
gan B

HBsAg

Hepatitis B surface Antigen

Kháng nguyên bề mặt của virus

viêm gan B
HBsAb

Hepatitis B surface Antibody

Kháng thể bề mặt của siêu vi

viêm gan B
HCC

Hepatocellular Carcinoma

Ung thư biểu mô tế bào gan

HCV

Hepatitis C Virus

Virus viêm gan C

HCV-

Hepatitis C Virus ribonucleic

Acid Ribo-Deoxyribo Nucleic của

RNA

acid

HCV

HLA

Human Lymphocyte Antigen

Kháng nguyên lympho bào người

LAM

Lamivudine

Thuốc lamivudine

LDV

Ledipasvir

Thuốc ledipasvir

LT

Liver Transplantation

Ghép gan

MELD

Model for end stage liver

Mô hình cho bệnh gan giai đoạn

disease

cuối

NA

Nucleoside Analogue

Chất tương tự nucleoside

NEJM

New England Journal of

Tạp chí y Học New England

Medicine
Mạng lưới thu dụng và ghép tạng

OPTN
Peg interferon alfa-2a

Thuốc Peg interferon alfa- 2a

RRT

Renal Replacement Therapy

Liệu pháp thay thế thận

RVR

Rapid Virological Response

Đáp ứng virus nhanh

RBV

Ribavirin

Thuốc ribavirin

PegINF
alfa-2a


vi

SVR

Sustained virological response

Đáp ứng virus bền vững

SOF

Sofosbuvir

Thuốc sofosbuvir

SKL

Simultaneous Kidney/Liver

Ghép gan/ thận đồng thời

Transplantation
TDF

Tenofovir Disoproxil fumarate

Thuốc Tenofovir Disoproxil

fumarate
USRDS

United State Renal Data

Hệ thống dữ liệu về bệnh thận của

System

Hoa Kỳ.


vii

DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1. Tình hình ghép thận tại các trung tâm trong nước từ 1992 -2011..............6
Bảng 1.2. Liều entecavir điều chỉnh theo chức năng thận ........................................14
Bảng 1.3. Liều tenofovir điều chỉnh theo chức năng thận ........................................15
Bảng 1.4. Liều Lamivudine điều chỉnh theo chức năng thận ...................................15
Bảng 1.5. Liều Adefovir điều chỉnh theo chức năng thận ........................................15
Bảng 1.6. Liều Telbivudine điều chỉnh theo chức năng thận ...................................15
Bảng 1.7. Tần suất ước lượng của nhiễm HCV trên toàn cầu theo vùng biên giới ..17

Bảng 1.8. Các phác đồ DAA chọn lọc và phác đồ thay thế được khuyến cáo dùng độ mạnh của khuyến cáo - chất lượng của chứng cứ ...............................26
Bảng 1.9. Thời gian điều trị của các phác đồ DAA thích hợp cho bệnh nhân

không xơ gan ............................................................................................27
Bảng 1.10. Thời gian điều trị của các phác đồ DAA thích hợp cho bệnh nhân

xơ gan....................................................................................................27
Bảng 1.11. Thời gian điều trị của các phác đồ DAA thay thế cho bệnh nhân
không bị xơ gan.....................................................................................28
Bảng 1.12. Thời gian điều trị của các phác đồ DAA thay thế cho bệnh nhân
bị xơ gan................................................................................................28
Bảng 1.13. So sánh tỉ lệ tử vong sau ghép thận giữa hai nhóm HCV(+)

và HCV(-)..............................................................................................37
Bảng 1.14. Tương tác thuốc giữa DAA và các thuốc ức chế miễn dịch ...................44
Bảng 2.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán viêm gan B ............................................................50
Bảng 2.2. Tiêu chuẩn chẩn đoán viêm gan C ............................................................51
Bảng 2.3. Tiêu chuẩn về đáp ứng và không đáp ứng đối với thuốc

Nuclotide/Nucleoside ..............................................................................52
Bảng 2.4. Tiêu chuẩn về đáp ứng và thất bại đối với thuốc kháng virus C trên bệnh

nhân HCV ................................................................................................53
Bảng 2.5. Định nghĩa các biến số trong nghiên cứu .................................................56


viii

Bảng 3.1. Đặc điểm về tuổi, giới, nghề nghiệp, phương pháp lọc máu trước ghép
trên dân số nghiên cứu ..............................................................................61

Bảng 3.2. Tỉ lệ các trung tâm ghép trong và ngoài nước ..........................................62
Bảng 3.3. Tỉ lệ viêm gan B, C trong dân số nghiên cứu ...........................................63
Bảng 3.4. Các hình thái lâm sàng của nhiễm HBV dựa trên các dấu ấn huyết thanh
của dân số nghiên cứu ..............................................................................65
Bảng 3.5. Tỉ lệ viêm gan B, C trong dân số viêm gan ..............................................66
Bảng 3.6. Tần suất viêm gan phân bố theo trung tâm thực hiện ghép ......................66
Bảng 3.7. Đặc điểm về tuổi, giới, nghề nghiệp quan hệ cho nhận của dân số

viêm gan ...................................................................................................67
Bảng 3.8. Liên quan các nhóm VGSV và phác đồ điều trị ức chế miễn dịch ..........68
Bảng 3.9. Khảo sát mối tương quan giữa các phác đồ ức chế miễn dịch và
tình trạng tăng men gan trong nhóm viêm gan .........................................69
Bảng 3.10. Các đặc điểm về kháng nguyên, kháng thể và virus học trong nhóm

VGSV B .................................................................................................69
Bảng 3.11. Tỉ lệ HBeAg, HBeAb trong nhóm nhiễm HBV đơn thuần ....................70
Bảng 3.12. Tỷ lệ viêm gan B trước ghép và sau ghép từng trung tâm .....................70
Bảng 3.13. Dấu ấn miễn dịch viêm gan B trước ghép và sau ghép ..........................71
Bảng 3.14. Đặc điểm tình trạng bùng phát men gan .................................................73
Bảng 3.15. Tái hoạt động sau ghép thận ở các trường hợp viêm gan B đã khỏi

trước ghép ..............................................................................................73
Bảng 3.16. Các hình thái tái hoạt động của HBV trong nghiên cứu .........................74
Bảng 3.17. Diễn tiến các gía trị xét nghiệm đánh giá xơ gan trong 2 năm theo dõi

trong nhóm HBV....................................................................................76
Bảng 3.18. Diễn tiến trị số huyết học trong nhóm viêm gan B .................................77
Bảng 3.19. So sánh tử vong giữa nhóm viêm gan B và nhóm không viêm gan .......78
Bảng 3.20. Các đặc điểm về kháng nguyên, kháng thể và virus trong nhóm
VGSV C đơn thuần ................................................................................78

Bảng 3.21. Tỉ lệ viêm gan C trước và sau ghép theo từng trung tâm .......................79


ix

Bảng 3.22. Dấu ấn miễn dịch viêm gan C trước ghép và sau ghép ..........................80
Bảng 3.23. Các đặc điểm về diễn tiến virus viêm gan C sau ghép ...........................84
Bảng 3.24. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng một trường hợp VGSV C tự khỏi ....85
Bảng 3.25. So sánh tình trạng bùng phát men gan giữa nhóm ghép thận nhiễm
HCV và nhóm không nhiễm viêm gan ..................................................85
Bảng 3.26. Diễn tiến các giá trị xét nghiệm đánh giá xơ gan trong 2 năm theo dõi

trong nhóm HCV....................................................................................87
Bảng 3.27. Diễn tiến huyết học trong nhóm viêm gan C ..........................................88
Bảng 3.28. So sánh tỷ lệ tử vong giữa nhóm viêm gan C và nhóm

không viêm gan......................................................................................89
Bảng 3.29. Nguyên nhân tử vong trong nhóm viêm gan C và nhóm

không viêm gan......................................................................................90
Bảng 3.30. So sánh sự khác nhau về đặc điểm tuổi, giới, nghề nghiệp, phương pháp
lọc máu giữa nhóm viêm gan (bao gồm cả B và C) và nhóm

không viêm gan......................................................................................92
Bảng 3.31. So sánh quan hệ cho nhận thận, tiền sử viêm gan, tiền sử chủng ngừa
giữa nhóm viêm gan chung và nhóm không viêm gan ..........................93
Bảng 3.32. So sánh tình trạng bùng phát men gan (ALT ≥ 200) giữa nhóm viêm gan

và nhóm không viêm gan.......................................................................94
Bảng 3.33. Phân tích đa biến về các biến số nguy cơ tới nhiễm viêm gan siêu vi sau

ghép của nhóm VGSV chung ................................................................95
Bảng 3.34. Kết quả điều trị của các phác đồ đặc hiệu trên bệnh nhân ghép thận bị

viêm gan B .............................................................................................96
Bảng 3.35. Đặc điểm của nhóm nhiễm HBV không điều trị đặc hiệu ......................96
Bảng 3.36. Diễn tiến chức năng thận trong điều trị Tenofovir .................................98
Bảng 3.37. Diễn tiến chức năng gan trong điều trị Tenofovir ..................................98
Bảng 3.38. Đặc điểm về virus học của HCV ở nhóm bệnh nhân sau ghép thận
điều trị bằng DAA ..................................................................................99


x

Bảng 3.39. Đặc điểm tổng quát 7 bệnh nhân ghép thận nhiễm HCV
điều trị DAA ........................................................................................100
Bảng 3.40. Kết quả điều trị viêm gan C với DAA ở bệnh nhân ghép thận ............101
Bảng 3.41. Diễn tiến tải lượng virus trong quá trình điều trị DAA ........................101
Bảng 3.42. Diễn tiến lâm sàng của 7 bệnh nhân ghép thận nhiễm HCV
điều trị DAA ........................................................................................102
Bảng 3.43. Diễn tiến các thành phần máu của 7 bệnh nhân Viêm gan C điều trị

DAA .....................................................................................................103
Bảng 3.44. Diễn tiến cận lâm sàng (sinh hóa) của 7 bệnh nhân ghép thận nhiễm
HCV điều trị DAA ...............................................................................103
Bảng 3.45. Mức độ xơ hóa gan lúc bắt đầu điều trị và 1 năm sau điều trị .............103
Bảng 3.46. Diễn tiến huyết học trong phác đồ sofosbuvir/ribavirin

trên genotype 2.....................................................................................104
Bảng 4.1. Tần suất HBsAg(+) trên người nhận thận ghép......................................106
Bảng 4.2. Tỉ lệ các trường hợp viêm gan trước và sau ghép ghép thận phân bố

theo trung tâm ghép ................................................................................109
Bảng 4.3. So sánh thời gian sống còn giữa lọc thận nhân tạo và ghép thận trên bệnh
nhân đái tháo đường ...............................................................................110
Bảng 4.4. Các nghiên cứu lâm sàng peg-interferon đơn trị liệu trên bệnh nhân
suy thận mãn lọc máu có nhiễm HCV mãn ............................................114
Bảng 4.5. So sánh hiệu quả Lamivudine trên bệnh nhân ghép thận trong nhiều
nghiên cứu ..............................................................................................117
Bảng 4.6. Kết quả về đáp ứng virus trong nghiên cứu ION -1 ................................120
Bảng 4.7. Kết quả đáp ứng virus – phác đồ Ledipasvir-sofosbuvir/12 tuần trong
nghiên cứu Massimo và cộng sự ............................................................121
Bảng 4.8. So sánh kết quả đáp ứng virus của nghiên cứu trên phác đồ Ledipasvir sofosbuvir/12 tuần với nghiên cứu Massimo và nghiên cứu Ion -1 ........122
Bảng 4.9. So sánh tác dụng phụ trên lâm sàng giữa các nghiên cứu ......................123


xi

Bảng 4.10. Tỉ lệ ngưng điều trị, các tác dụng và các bất thường về huyết học
trong nghiên cứu ION-1 .......................................................................124
Bảng 4.11. Tỉ lệ các tác dụng phụ phác đồ Ledipasvir/Sofosbuvir trong các
nghiên cứu ............................................................................................125
Bảng 4.12. So sánh tác dụng phụ trên huyết học của phác đồ Sofosbuvir/ Ribavirin
trong nghiên cứu so với phác đồ sofosbuvir/ Ledipasvir và sofosbuvir/

Ledipasvir + ribavirin...........................................................................126


xii

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1. Phân bố ca ghép thận theo thời gian theo dõi sau ghép ........................62
Biểu đồ 3.2. Tỉ lệ các loại viêm gan trong dân số nghiên cứu ..................................63
Biểu đồ 3.3. Diễn tiến xơ hóa gan trên nhóm ghép thận nhiễm HBV dựa trên

Fibroscan..............................................................................................75
Biểu đồ 3.4. Diễn tiến chức năng thận trên bệnh nhân ghép thận nhiễm HBV ........76
Biểu đồ 3.5. Diễn tiến chức năng gan trên bệnh nhân ghép thận nhiễm HBV .........77
Biểu đồ 3.6. Mức độ xơ hóa gan dựa theo Fibroscan của nhóm bệnh nhân

viêm gan C ...........................................................................................86
Biểu đồ 3.7. Diễn tiến chức năng thận trên bệnh nhân ghép thận nhiễm HCV ........87
Biểu đồ 3.8. Diễn tiến chức năng gan trên bệnh nhân ghép thận nhiễm HCV .........88
Biểu đồ 3.9. Diễn tiến chức năng thận trên 4 bệnh nhân ghép thận nhiễm HBV,
HCV phối hợp từ tháng 01/2014 đến tháng 12/2015 ..........................91
Biểu đồ 3.10. Diễn tiến chức năng gan trên 4 bệnh nhân ghép thận nhiễm HBV,
HCV phối hợp ....................................................................................91
Biểu đồ 3.11. Diễn tiến chức năng thận trên 5 bệnh nhân ghép thận nhiễm HBV
không điều trị đặc hiệu .......................................................................97
Biểu đồ 3.12. Diễn tiến chức năng gan trên 5 bệnh nhân ghép thận nhiễm HBV
không điều trị đặc hiệu .......................................................................97


Luận án đầy đủ ở file: Luận án Full