Bài giảng kháng sinh betalactam (phần 2) - Trường Trung cấp Phương Nam

Penicillin

Tính
chất
hóa
học
Sự
thủy
phân
31
Bởi kiềm (-OH): Khi pH > 8
O
R

C

O
H
N

S

6

5

CH3

4

R

3
7

N

2

C

O

S

6
7

O

R

C

H
H
N

6

5

HN
1

Acid penilloic

2

O

CH3

R

3

CH3
COOH

2

C

CH3
COONa

®iÒu kiÖn æn ®Þnh
HS
CH3

H
S

HN

OH
Acid penicilloic

COOH

4

5

1

-CO2
O

CH3

4

3

CH3

1



H
N

H
N

H
C

C
CHO

COOH
Acid penaldic

H2N

CH

CH3

COOH
Penicillamin


Penicillin

Tính
chất hóa học - Sự thủy phân

32
Ứng dụng:
- Định lượng bằng pp đo iod: thủy phân, trung hòa kiềm, ổn
định pH, thêm lượng thừa iod, định lượng iod dư bằng natri
thiosulfat, chỉ thị hồ tinh bột.
HS

O

CH3

C
R C
CHO H2N
CH CH3
COOH
COOH
Acid penaldic
H
N

H
C

Penicillamin
HCl, ®Öm pH
I2 d-

HO3S

O
R

C

H
N

H
C

COOH

COOH

CH3

C
H2N
CH CH3
COOH

- Định lượng bằng pp đo
thủy ngân: thủy phân,
trung hòa kiềm, ổn định
pH, đl = Hg(NO3)2


Penicillin

Tính chất hóa học - Sự thủy phân

33

Bởi acid (H+): Khi pH < 5
H

H
R

C

N

6

5

S
4

N

CH3

R

3
7

O

N
1

6

4
HS
5

CH3

3

2

O

CH3

O

7

1
N
1

O

COOH

2

CH3
COOH

HOOC7
6
5

N

CH3

3
1
N
1

R

S4
2

CH3

Acid penillic

COOH

Dung dịch không bền ở pH>8 hoặc <5. Bảo quản ở pH 5,5-6,8
bằng các hệ đệm citrat, phosphat. Các ion citrat và phosphat còn
có vai trò tạo muối khó tan với các cation kim loại Zn, Ca, Cd, Cu
làm giảm vai trò xúc tác thủy phân của các cation này.


Penicillin
Tính chất hóa học

Phản ứng với tác nhân ái nhân
Các penicillin p/ư với alcol, amin tạo ester hoặc
amid của acid penicilloic. Với hydroxylamin tạo
acid hydroxamic.
O

O
R

C

H
N

S

6

5

7

N
1

CH3

4

R

C

H
N

Cu++

R

5

7

HN
1

CH3

4

Acid hydroxamic

3

3

O

S

6

2

O

CH3

NH2OH COOH
O
H
C N 6 5

NH
OH
S
4

2

CH3
C

O

OH

CH3
3

O

7

HN
1

NH

2

CH3
C

O

Hydroxamat ®ång (xanh)

O Cu O

Với Fe3+ cho màu đỏ. Các ion kl khác (Zn2+, Cd2+, Pb2+, Hg2+)
xúc tác p/ứ thủy phân.

34


Lưu ý: Các PP Định lượng
35

 PP đo iod
 PP đo thủy ngân
 PP vi sinh vật: thử vòng vô khuẩn gây ra bởi chế phẩm trên một chủng
vi khuẩn nhất định. So sánh với mẫu chuẩn.


36


Phân loại penicillin
Nhóm

Đặc điểm

I

Pen tự nhiên G, V. Không kháng (pen G)
hoặc kháng (pen V) acid, không kháng
penicillinase.

Pen bán tổng hợp, phổ hẹp, kháng
penicillinase.

II
III

Pen bán tổng hợp, phổ rộng cả vi khuẩn
Gram (-), một số kháng acid (uống), không
kháng penicillinase. Gồm:
-

Aminobenzylpenicillin
Carboxybenzylpenicillin
Ureidopenicillin
Amidinopenicillin
37


Penicillin

Các chế phẩm

Nhóm Penicillin G natri (kali), Penicillin
I
G benzathin, Penicillin V
(phenoxymethylpenicillin)
Nhóm Methicillin natri, các
II
isoxazolylpenicillin: oxacillin,
cloxacillin, dicloxacillin,

fluocloxacillin
Nhóm Ampicillin, Amoxicillin,
III
Carbenicillin, Ticarcillin, Azlocillin,
mezlocillin, piperacillin, Mecillinam
38


Penicillin
39

Các chế phẩm đại
diện

 Nhóm I:
- Penicillin G natri (kali)
- Penicillin G benzathin
- Penicillin V (phenoxymethylpenicillin)

Không kháng (pen G) hoặc kháng (pen
V) acid, không kháng penicillinase.


Penicillin

Penicillin
G
40
kali (Na)

O
C6H5CH2

C

H
N

S
N

O

CH3
CH3

COOK (Na)

- Các tính chất lý hóa như phần chung.
- P/ư với HCHO/H2SO4 cho màu nâu đỏ sau khi đun
cách thủy.
- Phổ hẹp, không kháng acid, không kháng men.
- Tác dụng chủ yếu trên Gram (+) và một số Gram () như lậu cầu, màng não cầu.
- Công dụng: nhiễm khuẩn Gram (+) như tụ cầu
không sinh β-lactamase, liên cầu, phế cầu; các trực
khuẩn: bạch hầu, uốn ván, than, trực khuẩn gây hoại
thư sinh hơi (trừ lao); xoắn khuẩn giang mai, lậu.


Penicillin

Penicillin G benzathin
H
HN CH2

O
C6H5CH2

C

H
N

S
N

O

CH3

CH2

CH2 NH
CH2
4H2O

CH3
COO-

H

2

- Ít tan/nước, tiêm bắp sâu giải phóng penicillin
từ từ. Có thể uống.
- Chỉ dùng cho nhiễm khuẩn với các vi khuẩn rất
nhạy cảm như liên cầu nhóm A; xoắn khuẩn
giang mai, lậu cầu, khuẩn cóc.
41


Penicillin

Phenoxymethylpenicillin
O
C6H5OCH2

C

H
N

S
N

CH3
CH3

O

COOH

- Do hiệu ứng hút điện tử của nhóm phenoxy nên bền
trong acid dịch vị  có thể uống.
- Không kháng men.

- Phổ tác dụng giống penicillin G nhưng yếu hơn trên
Gram (+).
- Dùng cho các nhiễm khuẩn nhẹ và trung bình các vi
khuẩn nhạy cảm với penicillin.

42


Penicillin

Các chế phẩm

43

Nhóm II:
- Methicillin natri
- Các isoxazolylpenicillin: oxacillin, cloxacillin, dicloxacillin,
fluocloxacillin

Pen bán tổng hợp, phổ hẹp, chủ yếu trên Gram (+),
kháng hoặc không kháng acid, kháng penicillinase.


Penicillin

OCH3

Methicillin natri

O
C

H
N

S
N

OCH3

CH3
CH3

O

COOH

- Không kháng acid, kháng β-lactamase
- Dùng cho các nhiễm khuẩn Gram (+) sinh penicillinase
(nhiễm trùng máu, đinh râu, vết thương nặng).

Methicillin

Pen G

NH2

NH2

-lactamase

-lactamase

44


Penicillin
Isoxazolylpenicillin
45X
O
C
N
Y

O

H
N

CH3

S
N

O

CH3
CH3

COOH

Tên
Oxacillin
Cloxacillin
Dicloxacillin
Flocloxacillin

X
H
Cl
Cl
Cl

- Bền với acid dịch vị  có thể uống. Bền với penicillinase
- Cl có 2 vai trò: tăng hoạt tính và tăng độ hấp thu khi uống.
- Tác dụng tương tự pen G nhưng mạnh hơn trên các chủng tụ
cầu sinh penicillinase.
- Dùng trong các nhiễm tụ cầu sinh penicillinase như nhiễm
khuẩn niệu, hô hấp, mô mềm, xương khớp, da…

Y
H
H
Cl
F

Các chế phẩm

Penicillin

Nhóm III
Aminobenzylpenicill
in:
Carboxybenzylpeni
cillin
Ureidopenicillin

Ampicillin,
Amoxicillin
Carbenicillin,
Ticarcillin
Azlocillin, mezlocillin,
piperacillin
Amidinopenicillin
Mecillinam
Pen bán tổng hợp, phổ rộng cả vi khuẩn Gram (-),
một số kháng acid (uống), không kháng penicillinase.
46


Penicillin

O

47
Ampicillin

C

H
N

NH2

S
N

CH3
CH3

O

COOH

- Nhánh là D-glycyl. Do có nhóm amin nên ngoài tính chất chung
của penicillin còn có các tính chất:

+ Tan trong cả dung dịch acid hoặc kiềm loãng
+ Cho các phản ứng của nhóm amin (với ninhydrin).

- Bền với acid (do nhóm amin) nhưng không kháng beta-lactamase.
- Do nhóm amin nên phổ rộng, cả trên Gram (-). Có hiệu lực trên
cả Salmonella, Shigella. Không tác dụng trên Ps. aeruginosa.
- Dùng cho nhiễm khuẩn hô hấp, niệu, tiêu hóa (uống). Tiêm cho

các nhiễm khuẩn máu, màng tim, màng não.


Penicillin
48

O
HO

Amoxicillin

C

H
N

NH2

S
N

O

CH3
CH3

COOH

- Mọi tính chất giống ampicillin. Ngoài ra còn có tính chất của
nhóm OH phenol.

- Bền hơn với acid, không kháng beta-lactamase.

- Phổ tương tự ampicillin nhưng kém hơn trên tụ cầu, màng não
cầu, Salmonella và Shigella.
- Dùng điều trị nhiễm khuẩn nhẹ và vừa do cầu khuẩn ruột. Kết
hợp với probenecid điều trị lậu. Phối hợp clavunalat kali điều trị
nhiễm tụ cầu, đặc biệt phối hợp với metronidazol hoặc tinidazol
cho Helicobacter pylori.


Penicillin
49

I neither cured him nor his father
paid for my education


Cephalosporin
50

R1

CEPHALOSPORIN
O
H
H
S
S
C

H
N

O

7
8

6

1

2
3

N5
4

COOH

R2


Cephalosporin
51


Cephalosporin

CEPHALOSPORINS

52

O
H2N

CH

CH2

CH2

CH2

C

H
H
N

COOH

H
S
1

7

6

8

N

2
3

5

R

O

4

COOH

CH2OCOCH3
A7AC

Cephalosporin C

- Cephalosporin C: phân lập từ Cephalosporium acremonium
(Abraham, 1948).

- Thay đổi R được các kháng sinh cephalosporin có công thức
chung là acyl của A7AC (acid 7-aminocephalosporanic).


Cephalosporin

Streptomyces lactamdurans

53

O
NH2CH(CH2)3

C

H3CO
H
N

HOOC

S
N

O
Cephamycin C

O
R

H

C

H3CO

H
N

CH2OCONH2
COOH

H
S
N

CH2X
O
Cephamycin COOH


Cephalosporin

Các khung cơ bản

54




NH

O
S

Cepham

O

S

N
O

-Lactam

O

 -Cephem
3

N

N

N

O

O
Oxacephem

Carbacephem


Cephalosporin

Danh pháp khung

55

S
1
8
O

1-Thia-5-azabicyclo[4,2,0]oct3-en (USP)

N
5

3-Cephem
S
5
8

O

N
1

5-Thia-1-azabicyclo[4,2,0]oct2-en (Chemical Abstract)

 -Cephem
3