Đánh giá hiệu quả điều trị vô sinh do hội chứng buồng trứng đa năng bằng CLomiphen citrat và metformn

TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

BÙI MINH TIẾN

ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ HỘI CHỨNG
BUỒNG TRỨNG ĐA NANG
BẰNG NỘI KHOA

LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC

HÀ NỘI – 2011


TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

BÙI MINH TIẾN

ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ HỘI CHỨNG
BUỒNG TRỨNG ĐA NANG
BẰNG NỘI KHOA
Chuyên ngành: Phụ khoa
Mã số: 62.72.13.05

LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC

HÀ NỘI – 2011


ĐẶT VẤN ĐỀ
Năm 1935, Stein và Leventhal lần đầu tiên mô tả các triệu chứng phức tạp có
liên quan đến hiện tượng không phóng noãn. “Hội chứng Stein- Leventhal” là tên

gọi cho hiện tượng này một thời gian dài sau đó. Hiện nay, “Hội chứng buồng
trứng đa nang” (HCBTĐN) là tên gọi được sử dụng rộng rãi nhất, mô tả được đặc
điểm chính của hội chứng này, đó là hình ảnh buồng trứng với nhiều nang nhỏ trên
siêu âm. Polycystic Ovarian Syndrome (PCOS) là tên gọi bằng tiếng Anh của hội
chứng này.
HCBTĐN là một bệnh lý thường gặp trong điều trị vô sinh và nội tiết phụ
khoa. Trong các trường hợp vô sinh do không phóng noãn, nguyên nhân do
HCBTĐN chiếm tỷ lệ tới 75%. Năm 1988, Polson và cộng sự nghiên cứu trên
những phụ nữ khoẻ mạnh, không bị hiếm muộn, buồng trứng đa nang đã được tìm
thấy ở 22% số phụ nữ Ả Rập bình thường. Gardir (1992) thấy tần suất của hội
chứng này là 16%. Theo Phạm Như Thảo (2004), tại Bệnh viện Phụ sản Trung
ương trong nguyên nhân vô sinh không phóng noãn có 51,6% là do HCBTĐN
[32], [58], [92].
Buồng trứng là một bộ phận quan trọng của người phụ nữ với hai chức năng
nội tiết và ngoại tiết. Chức năng nội tiết của buồng trứng là tiết ra hormon sinh dục
nữ. Chức năng ngoại tiết là tạo noãn chín để duy trì khả năng sinh sản. Trong
HCBTĐN cả hai chức năng này sẽ bị ảnh hưởng. Ngay từ năm 1935, Stein và
Leventhal đã ủng hộ cắt góc buồng trứng cho những phụ nữ có PCOS. Sau đó vào
những năm 60 của thế kỷ XX, người ta bắt đầu ứng dụng điều trị nội khoa với
clomiphen citrat (CC). Tới năm 1984, Gjonnaess đã ứng dụng phẫu thuật nội soi
đốt điện buồng trứng trong PCOS và mở ra một phương pháp mới trong điều trị
ngoại khoa PCOS [65]. Vào năm 1994, Velazquer lần đầu tiên áp dụng metformin
điều trị hội chứng này. Từ đó đã có rất nhiều nghiên cứu ứng dụng metformin điều
trị vô sinh trên thế giới và mở ra hướng điều trị mới về HCBTĐN [101]. Hiện nay
cùng tồn tại nhiều phác đồ nội khoa điều trị hội chứng buồng trứng đa nang, vì thế
chúng tôi nghiên cứu đề tài: "Đánh giá kết quả điều trị hội chứng buồng trứng
đa nang bằng nội khoa" tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương với mục tiêu:
1. Xác định tỷ lệ phóng noãn và tỷ lệ có thai sau điều trị nội khoa.
2. Đánh giá sự thay đổi hormon sau khi điều trị nội khoa.

CHƢƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Giải phẫu, sinh lý và mô học của buồng trứng
1.1.1. Giải phẫu buồng trứng
1.1.1.1. Vị trí, hình thể, kích thước
Người phụ nữ có hai buồng trứng phải và trái nằm trong hố buồng trứng.
Buồng trứng bình thường hình hạt đậu dẹt, ở phụ nữ trưởng thành buồng trứng có
kích thước khoảng 1cm x 2cm x 3cm [3].
Buồng trứng có hai mặt: mặt trong lồi tiếp xúc với các tua của phễu vòi tử
cung và các quai ruột, mặt ngoài liên quan với thành bên của chậu hông.
Buồng trứng có hai bờ: bờ tự do quay ra sau liên quan tới các quai ruột, còn
bờ mạc treo buồng trứng quay vào mặt sau dây chằng rộng. Buồng trứng có hai
cực: cực vòi tròn hướng lên trên là nơi bám của dây chằng treo buồng trứng; cực tử
cung nhỏ quay xuống dưới, hướng về phía tử cung và là nơi bám của dây chằng
riêng buồng trứng [11].
1.1.1.2. Các phương tiện giữ buồng trứng
Buồng trứng cố định bởi 4 dây chằng và mạc treo:
- Mạc treo buồng trứng: là nếp phúc mạc nối buồng trứng vào cánh sau dây
chằng rộng. Người ta tưởng tượng mạc treo buồng trứng như một bản lề.
- Dây chằng tử cung buồng trứng: là một thừng tròn nối sừng tử cung với đầu
dưới buồng trứng cùng bên.
- Dây chằng thắt lưng buồng trứng: là di tích của dây chằng hoành lúc phôi thai,
có tác dụng dính buồng trứng vào thành chậu hông ở cực trên và bờ trước
buồng trứng.
- Dây chằng vòi buồng trứng: là một dây đi từ loa vòi tử cung tới đầu ngoài của
buồng trứng, có một tua loa phía ngoài vòi tử cung dính vào buồng trứng gọi
là riềm Richard hay tua buồng trứng [4].
1.1.1.3. Mạch máu và thần kinh buồng trứng
 Động mạch: chủ yếu là động mạch buồng trứng tách ra từ động mạch chủ

bụng ở dưới nơi xuất phát của động mạch thận, ngoài ra còn có nhánh buồng
trứng của động mạch tử cung.
 Tĩnh mạch: đi theo động mạch và tạo thành một đám rối tĩnh mạch hình dây
leo ở gần rốn buồng trứng.
 Bạch mạch: các mạch bạch huyết của buồng trứng đi cùng tĩnh mạch đổ vào
các mạch bạch huyết ở vùng thắt lưng.
 Thần kinh: tách từ đám rối liên mạc treo và đám rối thận, đi theo động mạch
buồng trứng để vào buồng trứng [25].


1.1.2. Sinh lý của buồng trứng
Buồng trứng có hai chức năng quan trọng: chức năng ngoại tiết và chức năng
nội tiết. Hoạt động của buồng trứng phụ thuộc vào chức năng của trục dưới đồi tuyến yên - buồng trứng theo cơ chế hồi tác (feedback) [2], [6], [20].
Buồng trứng chịu ảnh hưởng của hai hormon tuyến yên:
 Hormon kích thích nang (FSH - Follicule Stimulating Hormon) kích
thích nang noãn phát triển, sản xuất ra estrogen.
 Hormon LH (Luteinizing Hormon)
+ LH làm cho nang noãn phát triển thêm đến độ “chín” và phóng noãn.
+ Sau phóng noãn, hoàng thể được hình thành, LH có vai trò duy trì hoàng
thể.
+ LH kích thích nang noãn và hoàng thể tổng hợp bài tiết hormon sinh dục nữ
là estrogen và progesteron.
 Chức năng nội tiết
Hormon buồng trứng: có hai hormon buồng trứng là estrogen và progesteron
bản chất là steroid. Chúng tác dụng lên nội mạc tử cung, âm đạo và nhiều mô khác
của cơ thể người phụ nữ. Những biến đổi trong kinh nguyệt và tính chất chu kỳ
liên quan chặt chẽ với những hormon này.
 Estrogen:
+ Nguồn gốc: do lớp áo trong của nang noãn bài tiết, ở nửa sau của chu kỳ
kinh nguyệt do hoàng thể bài tiết, khi có thai do rau thai bài tiết và một lượng nhỏ

do tuyến vỏ thượng thận bài tiết.
+ Estrogen bao gồm: estradiol, estron, estriol. Trong đó, chỉ có estradiol và
estron có tác dụng sinh học, còn estriol ít có tác dụng sinh học.
+ Estrogen tác dụng lên niêm mạc tử cung tạo các chu kỳ kinh nguyệt, tăng co
bóp cơ tử cung, gây sừng hóa biểu mô âm đạo và sự phát triển của tuyến vú.
+ Estrogen làm xuất hiện và phát triển các đặc tính sinh dục phụ vào tuổi dậy
thì.
+ Estrogen làm tăng hoạt động của các tạo cốt bào (osteoblast). Vì vậy, vào
tuổi dậy thì tốc độ phát triển cơ thể tăng nhanh.
 Progesteron tác dụng hiệp đồng và đối kháng lên nội mạc tử cung, âm đạo và
tuyến vú. Ở nội mạc tử cung nó kích thích các tuyến chế tiết, giảm co bóp tử
cung và đặc biệt duy trì thai nghén [19].
 Chức năng ngoại tiết: hình thành đoàn hệ nang noãn, nang noãn phát triển để
đạt đến mức độ chín và phóng noãn
● Sinh lý kinh nguyệt
Sinh lý kinh nguyệt phụ thuộc vào hoạt động bình thường của trục dưới đồi tuyến yên - buồng trứng. Hoạt động này theo cơ chế hồi tác rất cần thiết cho vòng
kinh có phóng noãn. Khi hoàng thể bị thoái hóa làm giảm chế tiết estrogen và
progesteron đã gây ra những biến đổi căn bản của nội mạc tử cung dẫn đến kinh


nguyệt. Cơ chế hồi tác âm gây tăng tiết GnRH của vùng dưới đồi và GnRH kích
thích tuyến yên tăng chế tiết FSH và LH. FSH đã kích thích nang noãn phát triển
và trưởng thành. Nang noãn của buồng trứng chế tiết estradiol tăng dần; trong số
các nang noãn phát triển có một nang noãn vượt trội sẽ phát triển tới chín gọi là
nang De Graaf. Ở giai đoạn nang noãn muộn, nó lại gây ra hồi tác dương nên tạo ra
đỉnh LH trước ngày phóng noãn và đỉnh FSH nhưng thấp hơn. Sau phóng noãn,
nồng độ cao của estrogen, progesteron sẽ ức chế vùng dưới đồi chế tiết GnRH và
tuyến yên giảm chế tiết FSH và LH theo cơ chế hồi tác âm [18].
Sau phóng noãn, hoàng thể hình thành và bắt đầu chế tiết progesteron.
Progesteron làm cho nội mạc tử cung từ giai đoạn tăng sinh do tác dụng của

estrogen đã chuyển sang giai đoạn chế tiết. Khi hoàng thể thoái hóa, estrogen và
progesteron giảm đột ngột làm cho các mạch máu xoắn của nội mạc tử cung bị
co thắt, hoại tử, chảy máu và bong lớp nông (lớp chức năng) của nội mạc tử
cung, kinh nguyệt xảy ra. Hiện tượng chảy máu ở các chu kỳ kinh nguyệt bình
thường kéo dài 3-5 ngày.
Khi vòng kinh không phóng noãn có thể gây ra những rối loạn kinh nguyệt,
rối loạn chức năng sinh sản [36]. Không phóng noãn cũng là khởi nguồn của
HCBTĐN.
1.1.3. Mô học buồng trứng
Trên diện cắt dọc buồng trứng, ta phân biệt được hai vùng: vùng trung tâm
hẹp gọi là vùng tủy và vùng ngoại vi rộng gọi là vùng vỏ. Vùng tủy cấu tạo bởi mô
liên kết thưa, có nhiều sợi tạo keo, nhiều sợi chun và ít tế bào sợi hơn vùng vỏ.
Ngoài ra còn có các sợi cơ trơn, những động mạch xoắn, những cuộn tĩnh mạch tạo
nên mô cương buồng trứng. Mặt ngoài vùng vỏ buồng trứng được phủ bởi lớp biểu
mô vuông đơn.
Dưới biểu mô là mô kẽ có các tế bào hình thoi, những tế bào này có thể biệt
hóa thành những tế bào nội tiết gọi là tế bào kẽ. Những tế bào kẽ và tế bào vỏ của
buồng trứng đảm nhiệm chức năng tiết ra các hormon steroid.
Vùi trong mô kẽ của phần vỏ buồng trứng là những nang noãn. Mỗi nang
noãn chứa một noãn. Cùng với sự trưởng thành của cơ thể, nang noãn phát triển từ
nang noãn nguyên thuỷ thành những nang noãn tiến triển và cuối cùng thành nang
trứng trưởng thành (còn gọi là nang trứng chín) [4], [17].
Khi nang noãn chín, noãn được giải phóng ra ngoài, phần còn lại của nang
noãn tại buồng trứng dần dần biến thành hoàng thể. Vào cuối vòng kinh, hoàng thể
teo đi để lại sẹo trắng gọi là vật trắng hay bạch thể. Đôi khi hoàng thể không thoái
triển mà trở thành nang hoàng thể.
1.2. Sinh bệnh học của hiện tƣợng không phóng noãn


Khởi đầu của chu kỳ kinh nguyệt, thùy trước tuyến yên tăng tiết FSH do thoát

khỏi hồi tác âm tính của estrogen, progesteron và yếu tố ức chế. Sự tăng sớm của
FSH là cần thiết cho nang noãn phát triển và hình thành các steroid. Khi nang noãn
tiếp tục phát triển, các yếu tố nội tiết/ngoại tiết sản xuất trong nang noãn duy trì độ
nhạy của nang noãn với FSH, dẫn tới chuyển hóa từ một tiểu môi trường thống trị
bởi androgen sang môi trường thống trị bởi estrogen. Đây là thay đổi cần thiết cho
sự trọn vẹn và thành công quãng đời của nang noãn. Tiếp tục và kết hợp hoạt động
của FSH và các yếu tố hoạt động (activin) dẫn đến xuất hiện của các thụ quan LH
trong các tế bào hạt, một đòi hỏi như điều kiện tiên quyết cho sự phóng noãn và
hoàng thể hóa. Phóng noãn được xảy ra bởi sự tăng nhanh trong chu kỳ các
estradiol. Một đáp ứng hồi tác dương tính về nồng độ của thùy trước tuyến yên (và
có thể ở cả vùng dưới đồi) có kết quả trong điểm giữa đường cong cần thiết của LH
cho phóng noãn và thành lập của hoàng thể. Sau phóng noãn, sự tăng của
progesteron cùng với tăng lần hai của estradiol, đem lại 14 ngày pha hoàng thể
được mô tả bởi các nồng độ thấp của FSH và LH. Sự thoái hóa của hoàng thể, xảy
ra đồng thời với hiện tượng tụt thấp mức độ các hormon, cho phép FSH tăng trở
lại, như vậy lại bắt đầu một chu kỳ mới.
Trong pha nang noãn sớm, tế bào hạt trong các nang noãn chưa trưởng thành
sản xuất ra yếu tố hoạt động giúp nâng cao hoạt động của FSH trong phản ứng
thơm hóa và thành lập thụ quan LH và FSH, đồng thời ngăn chặn việc tổng hợp
androgen của tế bào hạt. Trong pha nang noãn muộn, tế bào hạt tăng sản xuất yếu
tố ức chế (và giảm sản xuất yếu tố hoạt động). Điều này giúp cải thiện sự tổng hợp
androgen ở tế bào vỏ trong phản ứng với LH và insulin-like growth factor-II (IGFII) để cung cấp chất nền cho sự sản xuất estrogen thậm chí lớn hơn trong tế bào
hạt. Các tinh chế trong các kỹ thuật thử nghiệm đã bộc lộ yếu tố ức chế B (inhibin
B) là một dạng của yếu tố ức chế chiếm ưu thế hơn tiết ra bởi các tế bào hạt trong
pha nang noãn của chu kỳ. Trong tế bào hạt trưởng thành, yếu tố hoạt động được
cung cấp để tránh hoàng thể hóa sớm và sản xuất progesteron.
Nang noãn đạt tới phóng noãn là nang đạt được nồng độ cao nhất của hoạt
động thơm hóa và các thụ quan LH trong phản ứng với FSH. Nang noãn đạt tới
phóng noãn được mô tả bởi nồng độ estrogen cao nhất (dành cho hoạt động hồi tác
trung tâm) và sản xuất yếu tố ức chế lớn nhất (dành cho cả các hoạt động trung tâm

và địa phương). Sự hoàn thành này diễn ra đồng thời với sự kích thích đầy đủ các
yếu tố hoạt động và yếu tố phát triển. Các protein hoạt động (được nâng cao bởi
hoạt động của FSH), sớm sản xuất một lượng lớn nhất trong sự phát triển của nang
noãn để nâng cao tiếp nhận của nang noãn với FSH.
Sự tập trung nhiều các androgen trong các tế bào hạt đẩy mạnh hoạt động
thơm hóa và sản xuất yếu tố ức chế, yếu tố ức chế quay lại đẩy mạnh phóng thích
LH của tế bào vỏ tổng hợp androgen. Sản xuất androgen trong các tế bào vỏ được
nâng cao hơn nữa bởi hoạt động nội tại của yếu tố phát triển giống insulin. Bằng


chứng đã chứng tỏ IGF nội sinh trong nang trứng loài người là IGF-II trong cả các
tế bào vỏ và tế bào hạt. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng hoạt động của IGF-I với mô
buồng trứng người có thể giải thích bởi thực tế là cả hoạt động của IGF-I và IGF-II
có thể được điều chỉnh bởi dạng I của thụ quan IGF, mà cấu trúc giống với thụ
quan insulin. Khi nang noãn phát triển, việc giải phóng yếu tố ức chế chịu sự điều
khiển của LH. Chìa khóa của phóng noãn thành công và chức năng hoàng thể là
sản xuất yếu tố ức chế với đáp ứng LH được chuyển biến, để duy trì khả năng chặn
trung tâm của FSH và sự nâng cao của hoạt động LH địa phương.
Cơ chế quay vòng này được điều chỉnh bởi các vật chất chức năng như các
hormon kinh điển (FSH, LH, estradiol, yếu tố ức chế) truyền tín hiệu giữa buồng
trứng, trục dưới đồi - tuyến yên và các yếu tố nội tiết/ngoại tiết (IGF-II, yếu tố ức
chế, yếu tố hoạt động và một số chất khác) phối hợp hoạt động liên tục trong nang
noãn để riêng cho phóng noãn. Mối liên hệ hồi tác âm tính giữa các yếu tố của
hoàng thể (estradiol, progesteron, yếu tố ức chế) và FSH đưa đến sự tăng then chốt
đầu tiên của FSH suốt chu kỳ kinh nguyệt. Mối liên hệ hồi tác dương tính giữa
estradiol và LH là sự kích thích phóng noãn. Trong buồng trứng, IGF-II, yếu tố ức
chế, yếu tố hoạt động sửa chữa thụ quan (receptor) nang noãn phản ứng cần thiết
cho chức phận và phát triển. Rối loạn chức phận trong chu kỳ có thể do nguyên
nhân bất thường của một trong nhiều vai trò của một trong số các chất cấu thành
hoặc mất khả năng đáp ứng với các tín hiệu [61].

1.3. Các điều kiện ở buồng trứng
Rối loạn các cân bằng then chốt bên trong nang noãn có thể dẫn tới không
phóng noãn. Yếu tố kiểm soát tự thân tế bào/yếu tố kiểm soát tế bào liền kề nội tại
tránh hiện tượng chít hẹp do giảm nồng độ FSH bằng cách tăng cường hoạt động
của FSH trong khi tăng số lượng các thụ cảm FSH bên trong nang noãn [9]. Theo
cách đó sẽ làm tăng độ nhạy nang noãn với FSH. Bên cạnh đó, các yếu tố này làm
tăng kích thích của các thụ quan LH thông qua FSH, chuẩn bị cho nang noãn có
thể đáp ứng với đỉnh LH ở giữa chu kỳ. Bất kỳ một hoạt động nào ở buồng trứng
xuất hiện không tương xứng hoặc chức năng bị suy yếu dưới đây đều dẫn tới nang
noãn không thể phát triển và phóng noãn được:
1. Trong các ngày 5-7, lựa chọn nang trội được thiết lập, do đó nồng độ
ngoại vi của estradiol bắt đầu tăng có ý nghĩa vào ngày 7.
2. Nhận được từ nang trội, nồng độ estradiol tăng vững chắc và do hiệu quả
hồi tác âm tính, đưa một ảnh hưởng lớn hơn có tác dụng ngăn chặn tăng
dần từng nấc tác dụng đến giải phóng FSH.
3. Yếu tố phát triển giống insulin II (IGF-II) được sản xuất ở tế bào vỏ trong
hưởng ứng đối với kích thích gonadotropin. Hưởng ứng này được làm
tăng lên bởi estradiol và hormon phát triển. Trong hoạt động của yếu tố


kiểm soát tự thân tế bào, IGF-II làm tăng kích thích LH của sản xuất
androgen ở các tế bào vỏ.
4. IGF-II kích thích sự tăng nhanh tế bào vùng tủy, hoạt động thơm hóa và
tổng hợp progesteron.
5. FSH ức chế tổng hợp IGF gắn protein làm tối đa hóa khả năng của yếu tố
phát triển.
6. FSH kích thích yếu tố ức chế và yếu tố hoạt động sinh ra bởi tế bào vùng
tủy.
7. Yếu tố hoạt động làm tăng các hoạt động FSH: bộc lộ thụ quan FSH, sự
thơm hóa, sản sinh yếu tố ức chế/yếu tố hoạt động và bộc lộ thụ quan LH.

8. Yếu tố ức chế làm tăng sự kích thích LH của tổng hợp androgen trong tế
bào vùng vỏ để cung cấp cho sự thơm hóa thành estrogen ở tế bào vùng
tủy.
9. Trong khi nồng độ FSH giảm, sự tăng estradiol trong nang noãn trung
gian đưa tác động hồi tác dương tính trong việc chế tiết LH vào trong
máu. Nồng độ LH tăng vững chắc trong thời gian của pha nang noãn
muộn, kích thích sản sinh androgen ở tế bào vùng vỏ.
10. Hoạt động dương tính của estrogen bao gồm cả sự sửa đổi của các phân
tử gonadotropin, làm tăng chất lượng (sinh khả dụng) cũng như số lượng
của LH ở giữa chu kỳ.
11. Yếu tố ức chế và yếu tố ít quan trọng là follistatin được chế tiết bởi tế
bào vùng tủy trong phản ứng với FSH, trực tiếp ngăn cản tuyến yên chế
tiết FSH.
12. FSH gây ra sự xuất hiện của các thụ quan LH trên các tế bào vùng tủy
[101].
1.4. Hội chứng Stein & Leventhal
HCBTĐN do Stein và Leventhal mô tả lần đầu tiên vào năm 1935 có các biểu
hiện sau:
 Kinh ít, kinh thưa hoặc vô sinh.
 Rậm lông.
 Béo phì.
 Khám thấy hai buồng trứng to, soi ổ bụng thấy cả hai buồng trứng có vỏ dày
trắng ngà, dưới ẩn nhiều nang noãn đang phát triển [17].
Trong suốt hơn 60 năm qua, đã có nhiều nghiên cứu của các tác giả phụ khoa
và nội tiết học được tiến hành để khảo sát buồng trứng đa nang. Nhiều giả thiết về
nguyên nhân, hướng điều trị đã được đưa ra. Tuy nhiên các vấn đề này hiện nay
vẫn còn gây nhiều tranh luận.
1.4.1. Nguyên nhân (cơ chế bệnh sinh) của hội chứng buồng trứng đa nang

Mặc dù đã có rất nhiều nghiên cứu và giả thiết về nguyên nhân và cơ chế
bệnh sinh của HCBTĐN, song cho đến nay vẫn chưa có sự thống nhất chung cho
vấn đề này. Một số quan điểm được nhắc tới nhiều nhất trong những năm qua, đó
là:
1.4.1.1. Do viêm nhiễm
Quan điểm này được đưa ra từ thời Stein và Leventhal. Người ta cho rằng tình
trạng viêm nhiễm gây nên vỏ xơ dày đặc hiệu của buồng trứng đa nang. Lớp vỏ
dày này đã ngăn cản không cho phóng noãn nên các nang cứ tồn tại mãi ngày càng
nhiều dẫn tới đa nang. Chính giả thuyết này đã dẫn tới phương pháp cắt góc buồng
trứng, bóc vỏ xơ để giải phóng cho các nang noãn dễ phóng noãn [21].
1.4.1.2. Giả thuyết estron
Thuyết này cho rằng hội chứng buồng trứng đa nang là hậu quả của một vòng
xoắn bệnh lý, trong đó buồng trứng hoặc tuyến thượng thận tiết ra quá nhiều
androstenedion và được thơm hóa ở ngoại vi thành estron. Nồng độ estron gia tăng
kéo dài ở máu ngoại vi sẽ dẫn đến tăng chế tiết LH mà không có ức chế. Khi sử
dụng clomiphen chức năng buồng trứng có thể trở về bình thường. Điều đó cho
thấy sự tăng tiết quá mức estron có vai trò trong bệnh sinh của hội chứng buồng
trứng đa nang. Tuy nhiên, sự giảm nồng độ estron đơn thuần không đủ để bình
thường hóa hoạt động buồng trứng. Do đó, thuyết này đang còn gây nhiều tranh
luận (sơ đồ 1.1, Đã được tác giả đồng ý cho sử dụng sơ đồ).
Sơ đồ 1.1. Bệnh sinh của hội chứng buồng trứng đa nang

[22]

1.4.1.3. Nồng độ androgen tại buồng trứng
Một quan điểm sinh bệnh học khác cho rằng sự gia tăng nồng độ androgen tại
buồng trứng là nguyên nhân làm đẩy nhanh tốc độ thoái hóa nang noãn và ngăn
cản sự trưởng thành hoàn toàn đến giai đoạn nang De Graaf. Nếu chấp nhận như
thế thì hội chứng buồng trứng đa nang là một dạng rối loạn trưởng thành nang
noãn. Trong quá trình thoái hóa nang noãn sẽ diễn ra hiện tượng chết theo chương

trình của các tế bào hạt. Trong cơ chế bệnh sinh của sự gia tăng androgen tại buồng
trứng tỏ ra có vai trò đáng kể. Có bằng chứng cho thấy androgen gây ra chết theo
chương trình ở tế bào hạt [31]. Tăng nồng độ androgen tại buồng trứng là hậu quả
của sự kích thích kéo dài bởi LH. Bình thường các nang thoái hóa có hệ thống men
thơm hóa hạn chế tại các tế bào hạt. Tại đó, androstenedion được tổng hợp bởi các
tế bào vỏ tăng sinh sẽ được chuyển thành testosteron và 5α-DHT. Sự chết tế bào
theo chương trình của tế bào hạt được bù trừ bởi các tế bào vỏ và nguyên bào sợi,
dưới tác động của LH chúng sẽ tiếp tục chế tiết androgen [22].
1.4.1.4. Cường androgen từ tuyến thượng thận
Người ta không rõ cường androgen thượng thận có gây nên hội chứng buồng
trứng đa nang hay không. Điều này có thể xảy ra nếu androgen được chế tiết với
nồng độ rất cao. Tuy vậy, có bằng chứng cho thấy nồng độ androgen ở mức có tác
dụng nam hóa có thể làm biến đổi hình thái buồng trứng theo dạng hội chứng
buồng trứng đa nang. Các biến đổi này được quan sát thấy khi điều trị các bệnh
nhân chuyển giới tính nữ với androgen [22].
1.4.1.5. Khiếm khuyết trong sinh tổng hợp steroid tại buồng trứng
Các khiếm khuyết nguyên phát sinh tổng hợp steroid tại buồng trứng dạng rối
loạn khả năng thơm hóa cũng được xem là nguyên nhân của hội chứng buồng
trứng đa nang. Các khiếm khuyết của men 3β-ol-dehydrogenase hoặc 17cetosteroid reductase đã được mô tả trong một vài trường hợp cá biệt. Tuy nhiên,
vấn đề là ở chỗ liệu thiếu hụt men thơm hóa nguyên phát có phải bệnh nguyên của
hội chứng buồng trứng đa nang hay không? Thiếu hụt men thơm hóa ở bệnh nhân
hội chứng buồng trứng đa nang có lẽ chỉ là hậu quả của sự thoái hóa các nang
noãn. Bên cạnh đó, nồng độ 5α-DHT quá cao sẽ ức chế hoạt động của men thơm
hóa tại tế bào hạt (Ehrmann và cộng sự 1995) [54].
1.4.1.6. Rối loạn chế tiết GnRH
Về sinh lý học, chức năng buồng trứng được điều hòa bởi FSH và LH. LH
kích thích các tế bào vỏ tổng hợp androgen. FSH chịu trách nhiệm điều hòa sự tăng
sinh và hoạt tính men thơm hóa tại tế bào hạt. Mất cân bằng trong tỷ lệ LH do tăng

LH sẽ dẫn đến gia tăng mạnh sinh tổng hợp androgen tại các tế bào vỏ. Ngược lại,
nồng độ FSH giảm làm hạn chế khả năng thơm hóa của các tế bào hạt. Người ta
cho rằng rối loạn hoạt động chế tiết GnRH vùng dưới đồi dẫn đến rối loạn cân
bằng FSH - LH và là nguyên nhân của hội chứng buồng trứng đa nang. Tăng tần
suất chế tiết GnRH trong giai đoạn nang noãn gây ra tăng bệnh lý của hàm lượng
LH ngoại vi.
Cho đến nay người ta vẫn chưa rõ bệnh sinh của hội chứng buồng trứng đa
nang là do rối loạn chức năng vùng dưới đồi tuyến yên hay là do rối loạn nguyên
phát chức năng buồng trứng. Thiếu hụt men thơm hóa hình như không phải là


nguyên nhân của hội chứng này. Nguyên nhân của tình trạng không thơm hóa được
một lượng lớn các C -steroid được tạo ra chủ yếu là do đa số các tế bào hạt bị thoái
triển và không được kích thích đầy đủ do thiếu tương đối FSH [22].
19

1.4.1.7. Vòng xoắn bệnh lý
Nồng độ LH sinh lý làm gia tăng thụ thể LH ở tế bào vỏ của nang đang
trưởng thành và kích thích hoạt động của các men 17-hydroxylase và 17,20hydroxylase. Hoạt động của các tế bào vỏ, một mặt được điều hòa bởi LH nhưng
mặt khác còn được điều hòa bởi các cơ chất được tạo ra. Bên cạnh steroid, các tế
bào hạt còn tổng hợp một loạt peptid và proteohormon. Inhibin và activin là sản
phẩm có vai trò điều hòa quan trọng nhất. Inhibin ức chế sự tổng hợp FSH của
tuyến yên. Sản xuất inhibin quá mức tại buồng trứng có thể giải thích cho sự thiếu
hụt tương đối của FSH trong hội chứng buồng trứng đa nang và là cơ chế của vòng
xoắn bệnh lý [22].
1.4.1.8. Do béo phì và tăng insulin máu
Insulin điều hoà hoạt động của LH tại các tế bào buồng trứng, đặc biệt là làm
gia tăng sự sản xuất androgen.
Chứng béo phì tự nó không được coi là nguyên nhân gây buồng trứng đa
nang, nhưng người ta thấy rằng một số đặc điểm sinh hóa tiêu biểu của các phụ nữ

béo phì có thể làm gia tăng trạng thái không phóng noãn mạn tính một cách gián
tiếp [22].
1.4.1.9. Cơ chế phân tử trong ống nghiệm
Cơ chế phân tử của hoạt động phóng noãn khác thường có thể liên quan đến
các tế bào vỏ buồng trứng, các tế bào tủy buồng trứng, và hypothalamic hoặc tế
bào tuyến yên. Từ những hoạt động của insulin trong tế bào vỏ cũng như hoạt động
khác thường tiềm tàng trong HCBTĐN đã được thảo luận từ trước cho phép ta
kiểm tra lại các cơ chế phân tử trong ống nghiệm của hoạt động insulin trong các tế
bào tủy cũng như dưới đồi và tế bào tuyến yên.
Bảng 1.1: Các hoạt động insulin trong ống nghiệm ở tế bào tủy buồng trứng, dựa
trên các nghiên cứu của tế bào buồng trứng động vật có vú bình thường.
THAY
CÁC HIỆU QUẢ
ĐỔI

Sản xuất progesteron cơ bản [120], [43]
Sản xuất progesteron gây ra bởi FSH [120], [118]
Sản xuất progesteron gây ra bởi LH [120], [118]
Sản xuất estradiol cơ bản [120], [43]
Sản xuất estradiol gây ra bởi FSH [118], [125]
Sản xuất estradiol gây ra bởi LH [120], [107]

↑
↑
↑
↑
↑
↑

Hoạt động thơm hóa P450 cơ bản [45], [125]
Hoạt động thơm hóa P450 gây ra bởi FSH [116]
Tổng hợp IGFBP-1 (theo đường thụ quan insulin ) [93], [116]
Sự sinh sôi tế bào [125], [112]
Sự bộc lộ thụ quan LDL gây ra bởi LH [112]
Vận chuyển glucose hay hoạt động của tổng hợp glycogen [59],
[108]
Sự tích lũy acid béo tự do trong tế bào [125]

↑
↑
↓
↑
↑
↑
↑

● Các tế bào tủy buồng trứng
Bảng 1 liệt kê các hoạt động của insulin đã được mô tả trên các tế bào tủy
buồng trứng bình thường từ các mô hình trong ống nghiệm người hoặc động vật có
vú. Insulin được biểu hiện kích thích cơ bản, sản xuất progesteron và estradiol gây
ra bởi LH và FSH. Insulin cũng có khả năng kích thích cơ bản và hoạt động thơm
hóa P450 gây ra bởi FSH, xúc tác bắt buộc để chuyển các androgen và progesteron
thành estradiol. Tuy nhiên, trong các tế bào tủy bò ủ với nồng độ cao của insulin,
FSH thất bại trong kích thích hoạt động thơm hóa [45]. Như vậy, nồng độ insulin
cao có thể thiên về sản xuất progesteron và androgen vượt qua sinh tổng hợp
estradiol.
Trong các tế bào tủy insulin cũng ức chế tổng hợp IGFBP-1, chất là nguyên
nhân của sự tăng trong sinh khả dụng IGF-1, tăng các hoạt động trên các tế bào tủy
hoặc là tế bào vỏ. IGF-1 biểu lộ kích thích tăng sinh tế bào buồng trứng và sản xuất

androgen. Insulin cũng có thể trực tiếp kích thích sản sinh các tế bào tủy theo
đường thụ quan của riêng nó. Cuối cùng, insulin làm tăng sự xuất hiện thụ quan
lipoprotein mật độ thấp (LDL) sinh ra bởi LH, vận chuyển glucose, hoạt động tổng
hợp glycogen, và sự tích lũy acid béo tự do (FFAS) trong tế bào. Tăng tích lũy
FFAS có thể làm tăng quá mức các ảnh hưởng tiềm tàng có hại của chúng trên hoạt
động insulin. Theo đó, tăng các hoạt động của insulin trong tế bào tủy có thể làm
biến đổi nội tiết sinh ra sự chọn lọc nang trội, bằng cách thay đổi tỷ lệ progesteronestradiol. Hoạt động của insulin có thể làm hỏng sự chít hẹp bình thường khi đẩy
mạnh sự sinh sôi tế bào. Những ảnh hưởng này có thể gây ra không phóng noãn và
dẫn đến buồng trứng đa nang.
Thực ra khi so sánh với nhóm chứng, dưới những điều kiện nền tảng cơ bản
và sau kích thích của insulin và FSH, các tế bào tủy từ những phụ nữ HCBTĐN đã
được chứng minh là sản xuất nhiều estradiol và nhiều progesteron hơn theo sau
kích thích của FSH, LH và insulin [107]. Các nghiên cứu khác khẳng định rằng
tổng hợp estradiol sinh ra bởi FSH đã cao hơn theo sau sự kích thích của insulin
trong HCBTĐN khi so sánh với tế bào tủy bình thường [108]. Tuy nhiên, các tế
bào tủy hoàng thể hóa cao lấy từ những phụ nữ với HCBTĐN trong thời gian phác


đồ thụ tinh trong ống nghiệm đã không biểu lộ tăng sản xuất progesteron sau kích
thích với FSH, LH, hoặc insulin so sánh với nhóm chứng. Tế bào tủy hoàng thể
hóa cao đã chứng minh tổng hợp estradiol kích thích cao hơn bởi FSH, LH và
insulin [43]. Bởi vậy, các tế bào tủy của HCBTĐN dường như quá nhạy cảm với
các hoạt động của insulin, đặc biệt về vấn đề sản xuất estradiol.

Sơ đồ 1.2: Các cơ chế phân tử của hoạt động insulin trong các tế bào vỏ buồng
trứng
Như đã mô tả, các nghiên cứu đã chứng minh rằng các hoạt động chuyển
hóa của insulin được dàn xếp bởi đường dẫn PI-3K, giống với các mô nhạy cảm
insulin truyền thống [101]. Insulin kích thích sinh sôi các tế bào hạt bởi đường dẫn
MAPK, đường dẫn phù hợp với các hoạt động phân bào nguyên nhiễm của insulin

trong các mô khác [103].


Sự ức chế đặc trưng của MAPK trong ống nghiệm đã có kết quả sản xuất
progesteron gây ra bởi FSH tăng cao hơn và tổng hợp estradiol gây ra bởi FSH
giảm thấp hơn [123]. Giống như vậy, sự ức chế đặc trưng của MEK hoặc ERK làm
giảm tổng hợp progesteron gây ra bởi LH hoặc FSH [42]. Ngoài ra, hoạt động của
MAPK do yếu tố tăng trưởng tế bào gan ức chế sản xuất progesteron và kích thích
sinh sôi tế bào trong các tế bào tủy [110]. Hoạt động của MEK sinh ra bởi
prostaglandin F2α làm giảm tổng hợp progesteron kích thích bởi LH [108]. Ức chế
của đường dẫn MAPK cũng đã cho thấy sự giảm hoạt động thơm hóa của men
P450 và sản xuất estradiol kích thích bởi FSH [111]. Điều này có thể quan trọng
trong HCBTĐN bởi vì hoạt động của MEK/ERK xuất hiện làm giảm cơ bản trong
các tế bào vỏ HCBTĐN [99]. Nếu nhược điểm tồn tại trong các tế bào tủy, nó cũng
giải thích sự tích lũy trong tế bào của progesteron và sự giảm trong nồng độ
estradiol, quá trình có thể làm suy yếu việc chọn lọc của một nang trội và phóng
noãn.

Sơ đồ 1.3. Cơ chế phân tử có thể liên quan trong hoạt động của insulin trong các
tế bào tủy buồng trứng.
Vì insulin trực tiếp kích thích sản xuất progesteron trong nuôi cấy các tế bào
tủy nên hoạt động này có thể điều chỉnh thông qua các cơ chế khác hơn là hoạt
động của đường dẫn MAPK. Hơn nữa, một nhóm sử dụng hỗn hợp cấy ghép buồng
trứng đã cho thấy việc ức chế của PI-3K không có khả năng thủ tiêu ảnh hưởng
kích thích của insulin trên sản xuất progesteron, gợi ý sự hiện diện của đường dẫn
báo hiệu insulin độc lập PI-3K trong con người [103]. Bởi vì IGFBP-1 giảm sau
khi kích thích các tế bào tủy bằng insulin có thể là một sự tăng trong sinh khả dụng
IGF-1, giải thích sinh tổng hợp progesteron điều chỉnh bởi insulin [82]. Người ta
chỉ ra rằng IGF-1 kích thích sản xuất progesteron trong các tế bào tủy của loài
người [103]. Cuối cùng, Romeo et al. [96] đã chứng minh rằng sự phong tỏa đặc

trưng của inositolphosphoglycan được coi là yếu tố điều chỉnh hoạt động insulin
thủ tiêu tổng hợp progesteron sắp xếp bởi insulin trong các tế bào tủy. Như vậy,
quá trình đó biểu hiện một số đường dẫn trong tế bào điều chỉnh sản xuất
progesteron kích thích bởi insulin, chất quay trở lại ức chế bởi hoạt động của
đường dẫn MAPK.
● Các tế bào dưới đồi và tuyến yên
Trong một mẫu của các tế bào dưới đồi, các neuron bất tử biểu lộ GnRH, sự
tiết GnRH kích thích bởi insulin, chất được điều chỉnh bởi ERK1/2, nhưng không
phải PI-3K [98]. Insulin cũng kích thích hoạt động gen khởi động GnRH trong các


neuron biểu lộ GnRH lấy được từ chuột qua hoạt động của MEK, một cơ quan
phản ứng lại kích thích khác của đường dẫn MAPK. Trong ống nghiệm kích thích
với insulin làm tăng nền tảng cơ bản, LH kích thích bởi GnRH và sự biểu lộ ARN
thông tin của FSH, sự chế tiết từ nuôi cấy các tế bào tuyến yên chuột cống [40] và
các tế bào LbetaT2 xuất phát từ tuyến yên [47]. Điều đó cũng cho thấy các tế bào
LbetaT2 ức chế MEK làm giảm biểu hiện gen LHβ [61]. Bởi vậy, tăng nồng độ
hoặc hoạt động của insulin có thể mất điều hòa sự kểm soát dưới đồi - tuyến yên
của phóng noãn và có thể tăng nồng độ LH, chất có thể góp phần vào hiện tượng
cường androgen.

Bảng 1.2: Điểm mấu chốt hoạt động của insulin và HCBTĐN
 Phụ nữ có HCBTĐN đựơc đặc trưng bởi quá nhạy cảm androgen với
insulin trong ống nghiệm và trong cơ thể người, thậm chí trong số đó có
nồng độ và độ nhạy insulin bình thường.
 Các giải pháp nhạy cảm hóa insulin và giảm insulin tinh khiết của phụ nữ
HCBTĐN, nhưng không ức chế LH cải thiện cường androgen và/hoặc đáp ứng cao
với kích thích LH gợi ý rằng chúng có liên quan tới hoạt động insulin trong cơ thể
người.
 Tăng đáp ứng của androgen với insulin có thể giải thích bởi giảm hoạt động của

đường dẫn MAP kinase trong các tế bào vỏ HCBTĐN.
 Tác nhân nhạy cảm insulin đồng vận PPARγ làm tăng hoạt động MAP kinase
trong mô nhạy cảm insulin và giảm đáp ứng androgen với insulin trong các tế bào
vỏ.
 Ở phụ nữ có HCBTĐN, các giải pháp nhạy cảm hóa insulin và giảm insulin tinh
khiết với acarbose cải thiện chức năng phóng noãn trong cả cường insulin và
insulin bình thường. Phụ nữ có HCBTĐN là nguyên nhân trực tiếp tăng các hoạt
động insulin.
 Ở những phụ gầy có HCBTĐN, insulin trực tiếp kích thích GnRH trong ống
nghiệm, giải phóng LH và metformin làm giảm sản xuất kích thích bởi GnRH, gợi
ý một vai trò của hoạt động insulin trong sự mất điều chỉnh dưới đồi - tuyến yên.
 Sản xuất estradiol kích thích bởi insulin và sự sinh sôi tế bào được sắp xếp bởi
đường dẫn MAP kinase trong các tế bào tủy. Ức chế của đường dẫn này làm tăng
tổng hợp progesteron, chất kích thích bởi insulin dọc theo đường dẫn MAP kinase
và PI-3K tự do.
Tóm lại, những chứng cứ trong ống nghiệm và trong cơ thể sống hiện tại có
thể cung cấp một ảnh hưởng trực tiếp của insulin trong kích thích sinh tổng hợp


androgen, estradiol và progesteron, giảm sản xuất SHBG, tạo ra sự sinh sôi tế bào
vỏ, ức chế hiện tượng chết theo chương trình của các tế bào tủy, trong ảnh hưởng
GnRH và sự điều chỉnh gonadotropin. Những khám phá này gợi ý những cơ chế
tiềm tàng mà bởi nó nồng độ insulin cao hoặc tăng. Hoạt động của insulin có thể là
nguyên nhân của cường androgen và hoạt động khác thường của phóng noãn, vấn
đề đặc trưng trong HCBTĐN. Như vậy, hoạt động insulin hơn là kháng chuyển
hóa insulin có thể là trung tâm của sinh bệnh học HCBTĐN. Hơn nữa, có một số
chứng cứ trên cơ thể sống trong những phụ nữ có HCBTĐN với nồng độ insulin và
chuyển hóa nhạy cảm insulin bình thường gợi ý rằng insulin trực tiếp đưa đến
cường androgen và có thể là hoạt động khác thường của phóng noãn.
Bởi vậy, những phát hiện này gợi ý rằng HCBTĐN có thể là kết quả từ sự

quá nhạy cảm đối với ảnh hưởng của insulin trên sinh tổng hợp androgen
hoặc chức năng phóng noãn. Trong số ít phụ nữ, khiếm khuyết này có thể đủ
nghiêm trọng gây nên HCBTĐN điển hình trong sự thiếu vắng bằng chứng chuyển
hóa của kháng insulin và cường insulin. Tuy nhiên, trong hầu hết phụ nữ với
HCBTĐN, sự phát triển đồng thời của kháng insulin và cường insulin có thể cần
thiết cho sự biểu lộ của hội chứng. Giả thuyết này có thể giải thích tại sao hầu hết
phụ nữ béo phì không phát triển HCBTĐN bởi vì họ thiếu đường dẫn đến khuyết
điểm này và tại sao ở một số phụ nữ với HCBTĐN điển hình không kháng insulin
tối thiểu là liên quan đến hiện tượng nội cân bằng glucose.
1.4.1.10. Vấn đề di truyền trong hội chứng buồng trứng đa nang
Người ta thấy có sự tác động về di truyền trong hội chứng buồng trứng đa
nang. Di truyền mang tính trội trên nhiễm sắc thể thường hay nhiễm sắc thể X. Có
những tuyp phụ trong hội chứng buồng trứng đa nang di truyền theo đường nhiều
gen hay một gen [22],[105].
Theo kết quả nghiên cứu của J.L. Simson và R.S.Wilroy (1992), nguy cơ xuất
hiện hội chứng buồng trứng đa nang ở những người có mẹ hay chị em ruột bị hội
chứng buồng trứng đa nang là từ 5 đến 10% [105].
1.4.2. Giải phẫu bệnh của hội chứng buồng trứng đa nang
Khi so sánh với buồng trứng bình thường, buồng trứng đa nang có những đặc
điểm mô học như sau:
 Buồng trứng hình cầu, vỏ nhẵn, óng ánh, có màu giống như vỏ sò, tăng thể
tích gấp 2,8 lần (cả hai bên).
 Có cùng số lượng các nang noãn nguyên thuỷ, gấp đôi số nang trưởng thành
và thoái hóa. Mỗi buồng trứng có thể có 20 - 100 nang noãn.
 Tăng gấp 3 lần mô đệm vùng dưới vỏ buồng trứng.
 Gia tăng sự tưới máu.


Vỏ ngoài buồng trứng dày, điển hình vào khoảng 0,2 - 0,4 mm (Chang và
Cheung -1990). Khi cắt ngang buồng trứng có thể thấy ngay dưới lớp vỏ có ẩn

nhiều nang noãn đường kính vài mm, tương đối đều nhau [48], [97].
Gần đây người ta thấy rằng trong một số trường hợp đặc biệt, đặc điểm giải
phẫu bệnh của buồng trứng trong hội chứng buồng trứng đa nang không tuân theo
các mô tả trên hoặc có thể không điển hình. Người ta đã thấy có những trường hợp
chỉ một bên buồng trứng đa nang, hay thậm chí cả hai bên buồng trứng đều có kích
thước bình thường trên những bệnh nhân có hội chứng buồng trứng đa nang.
Ngay dưới lớp biểu mô có những sợi collagen, các sợi này chạy sâu vào trong
và lẫn với mô đệm của các tế bào vỏ ngoài. Không thấy có mối liên quan nào giữa
sự dày lên của vỏ buồng trứng với cấu trúc hình thái của buồng trứng. Trên cùng
một buồng trứng, độ dày này cũng thay đổi. Điều đó gợi ý rằng quá trình dày lên
của vỏ buồng trứng có thể là một đáp ứng đối với sự to lên của buồng trứng một
cách lâu dài [53]. Nhưng mặt khác, những nghiên cứu trên động vật lại cho thấy
những biến đổi xơ hóa này có thể chỉ là sự phản ánh hậu quả của tình trạng cường
androgen.
Các nang noãn bất thường được mô tả là có sự thiếu hụt tương đối các tế bào
hạt giữ vai trò chủ đạo trong việc làm suy giảm toàn bộ thụ thể FSH trên bề mặt tế
bào. Thêm vào đó, hoạt động gián phân của các tế bào này cũng giảm xuống. Dưới
kính hiển vi điện tử, trong các tế bào hạt rất giàu mô lưới và các chuỗi ribosom.
Phức hợp Golgi phát triển mạnh. Sự sản xuất các protein hoạt động cũng ít hơn các
steroid. Ngược lại, các tế bào vùng tủy có mật độ cao hơn và tương ứng cũng dày
hơn lớp tế bào hạt. Cấu trúc bên trong của các tế bào vùng tủy cho thấy có sự gia
tăng sản xuất androgen của buồng trứng [51],[49].
Tóm lại, các kết luận về đặc điểm giải phẫu bệnh của buồng trứng đa nang
phải được thực hiện qua việc quan sát thấy sự gia tăng kích thước của buồng trứng,
các xét nghiệm mô học và dưới kính hiển vi điện tử.
1.4.3. Chẩn đoán

Tháng 7 - 2003, Hội nghị lần thứ 19 của Hiệp hội Sinh sản người và Phôi học
Châu Âu tổ chức tại thành phố Madrid - Tây Ban Nha với sự tham gia của Hiệp
hội Y học sinh sản Hoa Kỳ đã đồng thuận và công bố tiêu chuẩn chẩn đoán thống

nhất mới về buồng trứng đa nang, được tóm tắt như sau:
+ Tiêu chuẩn 1: kinh thưa hoặc vô kinh
- Kinh thưa: vòng kinh kéo dài trên 35 ngày
- Vô kinh: không có kinh trên 6 tháng.
+ Tiêu chuẩn 2: cường androgen.
- Lâm sàng: rậm lông, mụn trứng cá, béo phì...


- Cận lâm sàng: tăng testosteron toàn phần, tự do, giảm SHBG, tăng chỉ
số androgen tự do.
+ Tiêu chuẩn 3: buồng trứng đa nang trên siêu âm.
- Có trên 12 nang kích thước từ 2 - 9 mm, hoặc tăng thể tích buồng trứng
lớn hơn 8 cm , không cần đến sự phân bố nang hoặc mật độ mô buồng
trứng.
- Thể hiện ít nhất ở một buồng trứng.
- Siêu âm thực hiện ngày thứ 2 - 5 của chu kỳ (ngày 3 của chu kỳ nhân tạo)
- Thể tích của buồng trứng được tính bằng 0,5 x (dài x rộng x cao) cm
Chẩn đoán hội chứng buồng trứng đa nang khi có 2 trong 3 tiêu chuẩn trên [30].
3

3

Định nghĩa của Nguyễn Khắc Liêu có thể áp dụng làm tiêu chuẩn thứ tư vì nó
hay gặp trong phẫu thuật, đặc biệt trong phẫu thuật thăm dò vô sinh. Có thể mô tả
về tiêu chuẩn thứ tư như sau:
- Có buồng trứng to ít nhất 1 bên.
- Có vỏ màu trắng xà cừ
- Không có sẹo phóng noãn. Dưới lớp vỏ có nhiều nang phát triển nửa
chừng. Khi chọc thủng các nang này có dịch chảy ra, đó là dịch nang.

- Có lớp vỏ dày.

Chẩn đoán hội chứng buồng trứng đa nang khi có 2 trong 4 tiêu chuẩn trên [18].
1.4.4. Tiến triển của HCBTĐN
Có thể nói, HCBTĐN tiến triển ngày càng nặng lên, từ một bên trở thành hai
bên, từ thể nhẹ trở thành thể trung bình rồi thể nặng. Như trong thực nghiệm của
Nguyễn Khắc Liêu và Nguyễn Việt Hùng, ghép buồng trứng chuột vào cơ thành
bụng cho thấy HCBTĐN ban đầu chỉ xuất hiện ở buồng trứng cấy ghép, về sau
mới xuất hiện ở buồng trứng nằm trong ổ bụng. Như vậy, nếu ta phát hiện được
sớm thì BTĐN mới chỉ một bên, nếu điều trị triệt để bên này thì bên kia sẽ không
bị nữa [12].


Theo Nguyễn Khắc Liêu, có khá nhiều trường hợp HCBTĐN sau khi điều trị,
người bệnh có thai, sinh con, diễn biến tốt một cách bất ngờ. Từ vô kinh để có kinh
trở lại, đều đặn, bình thường, tự phóng noãn, tự có thai trong khi tiền sử đã từng vô
sinh, vô kinh nhiều năm. Có thể nội tiết thai nghén đã giúp cho buồng trứng nhạy
hơn đối với hormon hướng sinh dục tuyến yên [21].
1.4.5. Điều trị vô sinh do hội chứng buồng trứng đa nang
1.4.5.1. Lịch sử
Năm 1935, Irving F. Stein và Michael L. Leventhal lần đầu tiên mô tả một
phức hợp triệu chứng kết hợp với sự không phóng noãn [56]. Cả hai nhà phụ khoa
®Òu sinh ra ở Chicago, tốt nghiệp tại Trường Đại học Y Rush, và cả hai đều giành
toàn bộ công việc chuyên môn của họ tại Bệnh viện Michael Reese. Stein và
Leventhal đã miêu tả 7 bệnh nhân (4 trong số đó là béo phì) với biểu hiện mất
kinh, rậm lông, hai buồng trứng tăng thể tích và đa nang. Họ đã báo cáo các kết
quả của cắt góc hai buồng trứng, cắt bỏ 1/2 tới 3/4 mỗi buồng trứng; tất cả 7 bệnh
nhân kinh nguyệt đều trở lại và 2 có thai. Stein và Leventhal phát triển kỹ thuật cắt
góc sau khi họ thấy nhiều bệnh nhân mất kinh đã có kinh sau khi sinh thiết buồng

trứng. Họ giải thích rằng lớp vỏ dày đã ngăn cản các nang noãn tiến tới bề mặt
buồng trứng [9], [56].
Ở Việt Nam, Đinh Văn Thắng và Nguyễn Khắc Liêu là những người đầu
tiên tìm thấy hội chứng buồng trứng đa nang ở người Việt Nam vào những năm 60
của thế kỷ XX. Hai nhà phụ khoa đã phẫu thuật cắt góc và bóc vỏ buồng trứng cho
hai bệnh nhân và ít tháng sau cả hai đều đã có thai bình thường [14]. Sau đó nhiều
nghiên cứu sâu với nhiều phương pháp điều trị HCBTĐN đã được áp dụng trên thế
giới cũng như ở Việt Nam, nhưng bản chất của HCBTĐN thì vẫn còn dừng lại ở
những giả thuyết.
1.4.5.2. Điều trị vô sinh
Tháng 3 - 2007, Hội nghị của Hiệp hội Sinh sản người và Phôi học Châu Âu
tổ chức tại thành phố Thessaloniki - Thổ Nhĩ Kỳ với sự tham gia của Hiệp hội Y
học sinh sản Hoa Kỳ đã công bố nhất trí mới về điều trị HCBTĐN giống như Hội
nghị tại Rotterdam về chẩn đoán HCBTĐN [111]. Sau đây chúng tôi xin trích dẫn
toàn bộ kết luận của hội nghị này và có xen kẽ nghiên cứu của các tác giả Việt
Nam:
1. Những thay đổi lối sống
Nhiều người biết rằng béo phì có liên quan tới không phóng noãn [89], không
có thai [66] và những biến chứng thai nghén muộn (tiền sản giật, đái đường thai
nghén…) [56]. Béo phì hay gặp ở phụ nữ có buồng trứng đa nang và dẫn đến suy
hoặc trì hoãn đáp ứng với nhiều điều trị đặt ra như là việc áp dụng CC [121,95],
gonadotropin [84,39] và phẫu thuật nội soi drilling buồng trứng [81]. Trị liệu đầu


tiên đơn giản ở những phụ nữ béo phì có HCBTĐN để có thai là giảm cân. Phương
pháp này dựa trên những lợi ích của giảm cân tìm thấy ở nhiều tình trạng khác
nhau như là đái tháo đường và bệnh lý cơ tim cũng như sự thừa nhận của liên quan
giữa béo phì với kết quả sinh sản kém.
Tuy nhiên, cần lưu ý rằng một số lượng nhỏ nghiên cứu đưa ra giả thuyết là sự
giảm cân trước khi có thai cải thiện tỷ lệ trẻ sinh sống ở những phụ nữ béo phì dù

có hay không HCBTĐN [80]. Mặt khác, nhiều nghiên cứu quan sát đã ghi chép
rằng sự giảm cân liên quan tới cải thiện tỷ lệ phóng noãn tự nhiên ở phụ nữ có
HCBTĐN [91,80], và có thai đã được ghi nhận sau khi giảm ở chừng mực là 5%
của trọng lượng cơ thể ban đầu [71]. Điều trị béo phì bao gồm tư vấn hành vi, liệu
pháp lối sống (ăn kiêng và luyện tập), điều trị thuốc men và phẫu thuật béo phì
[123]. Tuy nhiên, không có những thiết kế nghiên cứu đích thực để hướng dẫn sự
lựa chọn của những can thiệp này trong việc khắc phục chứng vô sinh ở phụ nữ có
HCBTĐN. Nhìn toàn thể, sự kết hợp của thuốc và hành vi trị liệu tỏ ra là giảm cân
nhiều nhất [117] dù rằng phẫu thuật béo phì liên quan tới sự duy trì cân nặng tốt
nhất sau giảm cân [106]. Hiệu quả của hạn chế calo, tăng hoạt động thể lực, thuốc
men, và các tác nhân giảm cân trong giai đoạn trước có thai là chưa biết rõ và có
khả năng gây hại tới mục đích của thai sống [114,83]. Những can thiệp này nên
được hướng dẫn trước khi có thai, không phải trong hiện tại với điều trị vô sinh.
1.1. Chế độ ăn kiêng
Biện pháp cần thiết để giảm cân là giới hạn năng lượng cơ thể. Những cải
thiện sớm trong chức năng sinh sản, trong sự biến mất của giảm cân bề ngoài thực
chất là do sự hạn chế năng lượng. Tuy nhiên, khó có chế độ ăn kiêng nào phù hợp
cho phụ nữ HCBTĐN [77]. Trong những năm gần đây, việc nhắc lại “ăn kiêng
Atkins” đã tạo ra sự thú vị đáng kể trong các chế độ ăn kiêng rất ít calo. Chế độ ăn
kiêng này có thể dẫn đến giảm trọng lượng cơ thể một cách có ý nghĩa trong
HCBTĐN (12% trong 24 tuần) và có thể cải thiện kết quả sinh sản [81]. Một số
tiếp cận ăn kiêng cho thấy có hiệu quả trong giảm cân và trong cải thiện chức năng
sinh sản, nhưng chỉ có hai thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên đã so sánh hiệu quả
của chế độ ăn kiêng khác nhau ở phụ nữ có HCBTĐN [67,107]. Tuy nhiên, những
nghiên cứu này đã không cho thấy các biểu mẫu ăn kiêng khác nhau ảnh hưởng tới
hậu quả giảm cân và sự sinh sản.
Khả năng phóng noãn ở phụ nữ không có HCBTĐN tăng lên cho thấy ăn
kiêng với giảm tải lượng glucose có thể có lợi trong việc làm nhẹ bớt cường insulin
máu và các hậu quả chuyển hóa của nó [94]. Điều này có sự thích hợp đặc thù đối
với phụ nữ có HCBTĐN bởi vì sự liên quan gần giữa kháng insulin và sức khoẻ

sinh sản. Trong sự vắng của bằng chứng mức độ I, chế độ ăn kiêng giới thiệu cho
phụ nữ có HCBTĐN là bất cứ chế độ ăn kiêng giảm calo (giảm 500 Kcal/ngày) với
giảm tải lượng glucose. Với những bệnh nhân này nếu tuân theo bất cứ chế độ ăn
kiêng nào để giảm 500 Kcal/ngày có thể giảm được trọng lượng cơ thể khoảng 5%.


1.2. Tập thể dục
Hoạt động thể lực không phù hợp có thể giải thích tại sao phụ nữ HCBTĐN
trở nên thừa cân, béo phì. Các mức độ hoạt động cơ bản bằng cách tự thuật lại là
thấp hơn ở phụ nữ có HCBTĐN so sánh với phụ nữ ở nhóm chứng [63]. Trong
nghiên cứu điều dưỡng sức khoẻ, hoạt động mạnh mẽ có liên quan tới giảm nguy
cơ tương đối của vô sinh do không phóng noãn [95]. Có ít nghiên cứu đánh giá vai
trò đơn lẻ của tập thể dục trong cải thiện chức năng sinh sản ở HCBTĐN. Trong
một thử nghiệm nhanh kiểm tra tập thể dục và tư vấn dinh dưỡng ở HCBTĐN,
những phụ nữ đã thừa hưởng tư vấn dinh dưỡng đơn lẻ hoặc kết hợp với tập thể
dục. Không có sự khác biệt được nhận ra giữa các nhóm với mong muốn giảm cân
hoặc sự phục hồi của kinh nguyệt [61].
Có nhiều nghiên cứu đã khảo sát sự kết hợp điều trị giữa ăn kiêng và tập thể
dục [83,79]. Mặc dù giảm cân đơn lẻ biểu lộ sự cải thiện kinh nguyệt, sự đóng góp
của của tập thể dục đơn thuần không thể khẳng định rõ rệt trong các nghiên cứu
này. Rõ ràng tập thể dục thường xuyên là một thành tố quan trọng của các chương
trình giảm cân bởi vì nó liên quan tới sự duy trì tốt hơn giảm cân dài hạn [79].
Tăng hoạt động thể lực được giới thiệu cho phụ nữ béo phì với HCBTĐN, nhưng
luôn luôn chú ý tới mặt trái: cơ tim bị ảnh hưởng.
1.3. Điều trị thuốc và phẫu thuật béo phì
Năm 2008, các nhà phụ khoa đã ủng hộ sử dụng phẫu thuật béo phì và thuốc
làm giảm cân cho điều trị béo phì trong HCBTĐN mặc dù nhiều thử nghiệm lâm
sàng là cần thiết [111]. Với những phụ nữ mắc bệnh béo phì, kiểu hình HCBTĐN
xuất hiện rất thường xuyên [80]. Quan trọng nhất là rối loạn này dựa trên cải thiện
rõ ràng sau khi giữ vững sự giảm cân sau phẫu thuật béo phì [59]. Các tác nhân

chống béo phì đã được sử dụng ở phụ nữ có HCBTĐN mặc dù ít nghiên cứu chất
lượng đã công bố [68,98]. Cả hai loại orlistat dùng để ức chế hấp thu chất béo ở tá
tràng [68] và sibutramine- thuốc kìm hãm sự thèm ăn [98] biểu lộ sự giảm cân
không phụ thuộc ảnh hưởng tới các androgen và kháng insulin. Hiện tại, không có
những nghiên cứu ở phụ nữ có HCBTĐN liên quan tới sử dụng rimonabant, thuốc
làm giảm lượng thức ăn đưa vào. Tác nhân này không được sự đồng ý của tổ chức
quản lý thuốc và thực phẩm Hoa Kỳ, nhưng được sự đồng ý của Châu Âu. Cần chú
ý rằng những điều trị này không nên xem xét như là trị liệu đầu tiên cho chứng béo
phì ở phụ nữ có HCBTĐN.
1.4. Những điểm tóm tắt
- Béo phì ảnh hưởng tới sinh sản do không phóng noãn, không thụ thai và các
biến chứng muộn của thai nghén.
- Béo phì trong HCBTĐN liên quan tới thất bại điều trị vô sinh.
- Giảm cân trước khi điều trị vô sinh cải thiện tỷ lệ phóng noãn ở phụ nữ có
HCBTĐN với những số liệu còn hạn chế về sự cải thiện khả năng thụ thai hoặc
làm giảm hơn các biến chứng thai nghén.


- Bằng chứng dựa trên biểu đồ hướng dẫn điều trị của béo phì ở phụ nữ có
HCBTĐN chưa được nhiều, phong phú.
- Kinh nghiệm sử dụng ở các vùng khác nhau của thuốc gợi ý sự sửa đổi lối
sống như là con đường điều trị đầu tiên đối với béo phì ở HCBTĐN.
- Các chế độ ăn kiêng và luyện tập chưa được thống nhất, nhưng hạn chế calo
và tăng hoạt động thể lực được gợi ý.
- Cần thận trọng khi có thai mà sử dụng chế độ ăn kiêng thiếu calor, hoạt động
quá mức, can thiệp thuốc men hay trong suốt giai đoạn của giảm cân nhanh chóng
sau phẫu thuật béo phì bởi vì hậu quả của các can thiệp này trên sự tiến triển của
thai nghén ở giai đoạn sớm còn chưa được biết rõ.
- Trước điều trị với thuốc kích thích phóng noãn nên thay đổi lối sống có hại
bao gồm béo phì và không hoạt động thể lực.

- Số lượng giảm cân ao ước là chưa được biết, nhưng sự giảm 5% thể trọng có
thể có ý nghĩa lâm sàng làm tăng khả năng thụ thai.
2. Điều trị
2.1. Clomiphen citrat:
Clomiphen citrat trở thành chọn lựa điều trị đầu tiên để tạo ra phóng noãn đối
với những phụ nữ không phóng noãn do HCBTĐN. Các biệt dược là: Clomid,
Ovofar, Serophen, Duinum, Clostilbegyt. Chi phí cho thuốc men là thấp, thuốc
cung cấp qua đường uống thân thiện với bệnh nhân, ít tác dụng phụ, cần ít kiểm
soát đáp ứng buồng trứng và có nhiều số liệu phong phú liên quan tới độ an toàn
của thuốc.
Hình 1.3: Công thức hóa học của clomiphen [18]
2.1.1. Cơ chế tác dụng:
Cơ chế hoạt động của clomiphen chưa được biết cặn kẽ. Tác dụng chủ yếu là
phong toả các thụ thể của nhân trong thời gian dài khoảng gần một tháng. Nó làm
thay đổi hoạt động vùng dưới đồi do ảnh hưởng trực tiếp đến các thụ thể của
estrogen trong tế bào dẫn đến giảm nồng độ estrogen. Khi sử dụng CC thì trục dưới
đồi - tuyến yên bị phong tỏa ảnh hưởng trực tiếp đến nồng độ estrogen trong máu.
Do khả năng các thụ thể của estrogen bị giảm xuống, cơ chế hồi tác âm tính bị
giảm xuống và hoạt động nội tiết thần kinh đối với việc chế tiết Gn-RH được kích
hoạt. Ở phụ nữ không phóng noãn, CC làm tăng nồng độ hormon sinh dục có thể
do tần xuất chế tiết GnRH đã hoạt động ở mức tối đa trong trường hợp buồng trứng
đa nang. Thực nghiệm đã chỉ ra rằng, khi sử dụng CC thì phản ứng đầu tiên diễn ra
vùng dưới đồi [36].
Các yếu tố chính để tiên lượng kết quả của điều trị là béo phì, cường androgen
và tuổi tác [37].


Thể tích buồng trứng và tình trạng kinh nguyệt là các yếu tố thêm vào để giúp
cho tiên lượng đáp ứng với CC.
2.1.2. Hấp thu và thải trừ

Khi uống CC hấp thu ở đường tiêu hóa, chuyển hóa ở gan và đào thải chủ yếu
qua phân. Khoảng 51% liều uống và 37% liều tiêm tĩnh mạch được đào thải trong
vòng 5 ngày. Thuốc vẫn còn tiếp tục được đào thải sau sáu tuần sử dụng, do lượng
thuốc còn lại vẫn tái luân chuyển ở gan - ruột.
2.1.3. Tác dụng phụ
Tỷ lệ chửa đa thai là thấp hơn 10% và hội chứng quá kích buồng trứng rất
hiếm gặp. Ảnh hưởng kháng estrogen trên nội mạc tử cung và dịch nhầy cổ tử cung
có thể xuất hiện nhưng đó là dấu hiệu điển hình của sự đáp ứng tốt. Không có một
chứng cứ rõ ràng nào nói rằng các chu kỳ phóng noãn ảnh hưởng trong cơ hội có
thai.
Thường gặp với tỷ lệ lớn hơn 1/100.
Toàn thân: nhức đầu
Tuần hoàn: cơn bốc hoả.
Tiêu hóa: đau bụng khó chịu, buồn nôn, nôn.
Thần kinh: kích thích, mất ngủ, chóng mặt.
Tiết niệu - sinh dục: cương vú, buồng trứng to lên.
Da: tóc khô
Thị giác: nhìn mờ, hoa mắt.
ít gặp trong khoảng <1/100 và >1/1000
Toàn thân: tăng cân, mệt mỏi.
Da: nổi mày đay, viêm da dị ứng, rụng tóc (hồi phục được).
Thần kinh: trầm cảm.
Tiết niệu - sinh dục: chảy máu tử cung bất thường, đi tiểu nhiều [36].
2.1.4. Lựa chọn bệnh nhân
Không có tách rời đặc hiệu đối với những phụ nữ không phóng noãn do
HCBTĐN, những phụ nữ có nồng độ cơ bản FSH và estradiol bình thường, nhưng
lựa chọn bệnh nhân cho điều trị cần nắm được chỉ số khối (BMI), tuổi và các yếu
tố gây vô sinh khác. Những bệnh nhân lớn tuổi khó phóng noãn cần tới các điều trị
thêm như gonadotropin ngoại sinh hay thụ tinh trong ống nghiệm (TTTON).
2.1.5. Liều dùng

Dùng với liều từ thấp đến cao (50 - 150 mg/ngày), bắt đầu điều trị từ ngày thứ
3-5 của vòng kinh trong 5- 7 ngày. Nếu bệnh nhân không có kinh thì phải gây có
kinh nhân tạo bằng progestin. Theo FDA của Hoa Kỳ, quy định liều CC không quá
100 mg/ngày hoặc 750 mg cho một chu kỳ điều trị để đề phòng hội chứng quá kích
buồng trứng [65].
2.1.6. Kiểm soát