PHẢN ỨNG THUỐC CÓ HẠI VÀ DỊ ỨNG VỚI KHÁNG SINH

PHẢN ỨNG THUỐC CÓ HẠI VÀ DỊ ỨNG VỚI KHÁNG SINH
(Adverse Drug Reactions & Antibiotic allergy)

PGS.TS. TRẦN QUANG BÍNH
Phó Gíám đốc Trung Tâm Đào Tạo &
Trưởng khoa Bệnh nhiệt đới BVCR
Ủy viên BCH Hội Kiểm soát nhiễm khuẩn TP.HCM
Ủy viên BCH Hội Vi Sinh Lâm Sàng TP.HCM


Những họ kháng sinh


Beta-lactams*





Aminoglycosides





Quinolones*





Macrolides





Lincosamides





Metronidazole



Glycopeptides



Oxazolidinones



Streptogramins



Lipopeptides



Tetracyclines



Chloramphenicol

Polymyxins
Sulfonamides
Trimethoprim
Rifamycins
Nitrofurantoin

Ngoài ra còn các họ
Kháng lao
Kháng nấm
Kháng virus


PHẢN ỨNG VỚI PENICILLIN





Khoảng 1–10% B/N điều trị với penicillin
Phản vệ: 0,01 -0,05% (1-5/10.000 lượt
điều trị), tử vong: 0,002%.
Nổi mề đay: 4,5%; xuất độ bệnh mới

khoảng 10% gồm cả những bệnh nhân nổi
ban đỏ trên da sau khi dùng penicillin.


Beta-lactam
ring

Thiazolidine
ring

S

R CO NH CH CH

CH3

C
CH3

O

C

N

O

CHCOOH

CH3

S

CH2 C NH CH CH

C
CH3

C
O

N

6-Aminopenicillanic acid
(penicillin nucleus)

CHCOOH

PENICILLINE


PHẢN ỨNG DỊ ỨNG VỚI PENICILLIN


Phản ứng tức thì



Phản ứng nhanh



Phản ứng muộn


PHÂN LOẠI PHẢN ỨNG VỚI PENICILLIN


Phản ứng tức thì: nguy hiểm nhất, xẩy ra
từ 2-30 phút sau điều trị với penicillin hoặc
điều trị với các kháng sinh khác.
Liên quan đến việc phóng thích các histamin và các
amin vận mạch khác từ các dưỡng bào (mast cell)
nhạy cảm với IgE và bạch cầu ái kiềm (basophil).
 Phản vệ: hạ huyết áp có thể đưa đến choáng và tử
vong.
 Nổi mề đay, thở rít, và viêm mũi cũng thường xảy
ra.



PHÂN LOẠI PHẢN ỨNG VỚI PENICILLIN


Phản ứng dị ứng nhanh: xẩy ra 1-72
giờ sau khi dùng thuốc, thường không
đe doạ tính mạng bệnh nhân trừ khi có
co thắt, phù thanh quản, có thể gây tử
vong vì ngạt.
 phản

ứng qua trung gian của IgG.


PHÂN LOẠI PHẢN ỨNG VỚI PENICILLIN


Phản ứng muộn: thường gặp nhất, chiếm
khoảng 80-90% tất cả các phản ứng.
Xuất hiện nhiều ngày hoặc nhiều tuần sau khi
điều tri penicillin và thường gặp nhất là phát ban
kiểu dạng sởi (mobiliform eruption).
 Chưa xác định được cơ chế của loại dị ứng này.
 Phân biệt hội chứng đau khớp nổi mề đay và
bệnh huyết thanh..



ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH TRONG
PHẢN ỨNG VỚI PENICILLIN







Penicillin: không có biểu thị đáp ứng miễn dịch.
Mảnh vỡ hoặc chuyển hoá của penicillin: liên kết
bằng nối đồng hóa trị với mô và protein huyết

tương – HAPTEN để tạo ra kháng nguyên.
Quyết định kháng nguyên chính (major antigenic
determinant):95% benzylpenicilloyl (BPO)
Quyết định kháng nguyên phụ (minor antigenic
determinant): 5%benzylpenicilloate và
benzylpenicilloate haptens (+disulfide với proteine
chứa cysteine tạo thành benzylpenicillinate,
benzylpenamadyl)


ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH TRONG
PHẢN ỨNG VỚI PENICILLIN


Quyết định kháng nguyên chính: 95% benzylpenicilloyl
(BPO) - ưu thế trong phản ứng dị ứng nhanh / IgG.



Quyết định kháng nguyên phụ: 5% benzylpenicilloate và
benzylpenicilloate haptens (+disulfide với proteine chứa
cysteine tạo thành benzylpenicillinate,
benzylpenamadyl). quan trọng trong phản ứng tức thì /
IgE.



Đáp ứng miễn dịch với IgM và IgG với quyết định kháng
nguyên chính có vai trò trong thiếu máu tán huyết và
những bệnh qua trung gian phức hợp miễn dịch.

O

S

CH2 C NH CH CH

CH3
C
CH3

C

N

PENICILLINE

CHCOOH

O
O

S

CH2 C NH CH CH

CH3
C
CH3

O

C

N

Benzyl penicilloyl (BPO)

CHCOOH

PROTEINE

Major antigenic determinant


O

S

CH2 C NH CH CH

CH3
C
CH3

PENICILLINE

C

N

PROTEINE

CHCOOH

O

S
H
N

PROTEINE
O

S

CH2 C NH CH CH

CH2 C
CH3

C
CH3

C

NH

CHCOOH

H
C

CH C

CH3
CH3

C HN C COOH
H
O O
Penicillinate

COOH
S-Penamaldyl

Minor antigenic determinant


Beta-lactam
ring

Thiazolidine
ring

S

R CO NH CH CH

CH3

C
CH3

O

C

N

O

CHCOOH

CH3

S

CH2 C NH CH CH

C
CH3

C
O

N

6-Aminopenicillanic acid

(penicillin nucleus)

CHCOOH

PENICILLINE


ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH TRONG
PHẢN ỨNG VỚI PENICILLIN






Những phản ứng qua trung gian IgE loại I,
là phản ứng đáng sợ nhất trên lâm sàng vì
nguy cơ tử vong do phản vệ.
Nguy cơ này tăng lên một cách có ý nghĩa
ở bệnh nhân dùng các thuốc  blocker, vì
các thuốc này làm phức tạp thêm quá trình
điều trị các triệu chứng của phản vệ.
Triệu chứng khởi phát của IgE có thể xảy ra
tức thì ngay sau khi tiêm hoặc vài giờ sau
khi uống.


NHỮNG YẾU TỐ LÀM TĂNG NGUY CƠ CỦA
PHẢN ỨNG TĂNG MẪN CẢM










Tuổi: 20-49 có nguy cơ dị ứng PNC cao nhất.
Bệnh hiện tại: nhiễm virus Epstein Barr, leukemia
dòng lympho cấp hoặc nhiễm cytomegalovirus
Đường đưa thuốc (tiêm > uống)- Liều cao - điều trị
thuốc gián đoạn có nguy cơ cao hơn so với liều
dùng duy nhất tác dụng kéo dài.
Tiền sử dị ứng với PNC - còn có nguy cơ cao tăng
phản ứng mẫn cảm khi tiếp xúc với nhóm thuốc
kháng sinh không phải beta – lactam.
Phản ứng nghiêm trọng nhất hoặc tử vong vẫn có
thể xảy ra với những b/n không có tiền sử dị ứng với
PNC.


Phản ứng dị ứng của Penicillin
và các penicillin bán tổng hợp
Phản ứng dị ứng tức thì
(2-30phút sau cho penicillin)
 Đỏ da, ngứa
 Nổi mể đay
 Phù mạch
 Thở rít, viêm mũi

 Hạ huyết áp, choáng
Phản ứng dị ứng nhanh
(1-72 giờ)
 Đỏ da hoặc ngứa
 Nổi mề đay
 Phù mạch
 Phù thanh quản
 Thở rít, viêm mũi

Phản ứng dị ứng chậm (> 72 giờ)
 Phát ban dạng sởi
 Nổi mề đay, phù mạch
 Nổi mề đay, đau khớp
 Bệnh huyết thanh
Phản ứng ít gặp
 Thiếu máu tán huyết miễn dịch
 Thâm nhiễm phổi do eosinophil
 Viêm thận mô kẽ
 Giảm bạch cầu hạt
 Giảm tiểu cầu
 Sốt do thuốc
 Viêm mạch máu do tăng mẫn cảm
 Hồng ban đa dạng
 Lupus ban đỏ do thuốc


Cấu trúc Beta-Lactam


PHẢN ỨNG VỚI NHÓM CÓ CẤU TRÚC

VÒNG BETA LACTAM







B/N dị ứng với PNC: có khả năng dị ứng với các
penicillin bán tổng hợp khác, nguy cơ phản ứng chéo
với các beta lactam khác thì không rõ ràng. Ampicillin và
amoxicillin có chứa chuỗi diamino acyl tạo chuỗi polymer
thẳng nên có tỉ lệ nổi rash cao hơn PNC.
B/N dị ứng với PNC: phản ứng với nhóm cephalosporin
duới 10%.
Các penicillin bán tổng hợp chứa nhân 6
aminopenicillinic acid, có khả năng phản ứng với
proteine cơ thể để tạo ra các liên kết kháng nguyên.
Các cephalosporin chứa nhân 7 –amino cephalosporinic
acid có phản ứng cao thường gặp với cấu trúc vòng
beta lactam


Beta-lactam
ring

Thiazolidine
ring

S

CH3

R CO NH CH CH

C
CH3

O

C

N

CHCOOH
S

CH CO NH CH CH

CH3

C
CH3

NHCO

O

C

N

6-Aminopenicillanic acid
(penicillin nucleus)

Piperacillin

CHCOOH

N
O
O

Ampicillin

S

N
C2H5

CH CO NH CH CH

CH3
C
CH3

NH2

O

C

N

CHCOOH


PHẢN ỨNG DỊ ỨNG VỚI KHÁNG SINH

Phát ban dạng hồng ban dát sẩn
(dạng sởi) do dị ứng với Penicillin

Hồng ban đa dạng do dị ứng với
Sulphonamide


PHẢN ỨNG DỊ ỨNG
VỚI KHÁNG SINH
Viêm da tróc vẩy,
một biến chứng nặng
sau điều trị với Cotrimoxazole


PHẢN ỨNG VỚI NHÓM CÓ CẤU TRÚC
VÒNG BETA LACTAM








Penicillin thế hệ thứ tư (vd piperacillin) và nhóm
cephalosporin thế hệ thứ ba có thể không có phản ứng chéo
như những thuốc thuộc thế hệ đầu tiên của nhóm này.
KS mới có cấu trúc vòng beta lactam ổn định, khó bẻ gãy vì
vậy phản ứng kém với protein của mô. Thêm vào sự thay đổi
cấu trúc của những kháng sinh mới có thể thay đổi tính sinh
kháng nguyên và góp phần làm giảm phản ứng chéo.
Imipenem là thuốc đầu tiên trong nhóm thuốc mới của nhóm
betalactam. Nhân carbapenem có đặc trưng bởi vòng
betalactam phối hợp với vòng có thành phần thứ 5 không bão
hoà chứa phân tử carbon ở vị trí đồng dạng với sulfur của
penicillin.
Monobactam (vd aztreonam) duy nhất trong lâm sàng chứa
vòng betalactam monocyclic.


Thiazolidine
ring

Beta-lactam
ring

S

CH3

R CO NH CH CH

C
CH3

O

C

N

CHCOOH

6-Aminopenicillanic acid
(penicillin nucleus)

O
R

C

R’

S

NH

S R

N
O

Cephalosporin

C

N

R’
O

C
O
R

O

OH

C

NH

Carbapenem

Monobactam

N
O

SO3H

PHẢN ỨNG VỚI NHÓM CÓ CẤU TRÚC
VÒNG BETA LACTAM




N/C về miễn dịch: có phản ứng chéo giữa PNC G,
PNC bán tổng hợp, và nhóm cephalosporin nhưng
hiếm gặp với aztreonam. Cephalosporin ít phản ứng
chéo nhất với PNC.
Saxon và cs thực hiện test da với imipenem và
aztreonam/ b/n dị ứng với PNC : kết quả thường gặp
phản ứng chéo với imipenem, không gặp với
aztreonam hoặc ít gặp khi dùng nhiều lần lập lại với
aztreonam






Imipenem không nên sử dụng ở bệnh nhân có tiền sử hay có
nghi ngờ dị ứng với PNC.
Aztreonam có thể dùng cho bệnh nhân dị ứng với PNC, nhưng
cần thận trọng khi dùng lập lại nhiều lần.

B/N có tiền sử dị ứng với PNC có phản ứng với
cephalosporin 4 lần cao hơn so với nhóm bệnh nhân
không dị ứng với PNC.

PHẢN ỨNG VỚI NHÓM CÓ CẤU TRÚC
VÒNG BETA LACTAM


Vì vậy để an toàn hơn phải giả định
rằng những bệnh nhân có phản ứng
dị ứng với penicillin cĩ tăng nguy cơ
phản ứng với nhóm penicillin bán
tổng hợp hoặc nhóm cephalosporin