Tổng quan về vai trò dopamin trong não và hiệu quả của morphinamphetamin trong não chuột thực nghiệm

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGHIÊM THỊ THÙY LINH

TỔNG QUAN VỀ VAI TRÒ DOPAMIN
TRONG NÃO VÀ HIỆU QUẢ CỦA
MORPHIN/AMPHETAMIN TRÊN
NỒNG ĐỘ DOPAMIN TRONG NÃO
CHUỘT THỰC NGHIỆM
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI – 2013


Ket-noi.com
Ket-noi.com kho
kho tai
tai lieu
lieu mien
mien phi
phi

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGHIÊM THỊ THÙY LINH

TỔNG QUAN VỀ VAI TRÒ DOPAMIN
TRONG NÃO VÀ HIỆU QUẢ CỦA
MORPHIN/AMPHETAMIN TRÊN

NỒNG ĐỘ DOPAMIN TRONG NÃO
CHUỘT THỰC NGHIỆM
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ
Người hướng dẫn:
1. TS. Nguyễn Thành Hải
Nơi thực hiện
1. Bộ môn Dược Lâm Sàng – Đại
học dược Hà Nội.

HÀ NỘI – 2013


LỜI CẢM ƠN
Trước tiên, cho phép tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc tới:
TS. Nguyễn Thành Hải – Bộ môn Dược lâm sàng Trường Đại học Dược Hà Nội.
Là người thầy đã tận tình hướng dẫn và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình thực
hiện khóa luận này.
Tôi xin gửi lời cảm ơn tới Ths. Trịnh Trung Hiếu, người đã ủng hộ và có
những đóng góp quý báu giúp tôi tiếp cận phương pháp nghiên cứu mới - phương
pháp tổng quan hệ thống.
Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn chân thành tới TS. Phạm Hồng Lân, Viện Kỹ thuật
Hóa-Sinh và Tài liệu Nghiệp Vụ, Bộ Công An về những góp ý quý báu làm cho đề
tài có ý nghĩa thiết thực hơn trong công cuộc phòng chống ma túy.
Tôi xin cảm ơn các thầy cô ở Bộ môn Dược lâm sàng đã tạo điều kiện để tôi có
thể thực hiện khóa luận này.
Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn tới Ban giám hiệu, các Phòng ban Trường Đại
học Dược Hà Nội cùng toàn thể các thầy cô giáo trong trường đã cho tôi những
kiến thức quý báu trong quá trình học tập tại trường.
Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới gia đình và bạn bè đã luôn bên
cạnh, động viên tôi trong lúc khó khăn cũng như trong quá trình thực hiện khóa

luận này.

Hà nội, ngày 21 tháng 5 năm 2013
Sinh viên

Nghiêm Thị Thùy Linh


Ket-noi.com
Ket-noi.com kho
kho tai
tai lieu
lieu mien
mien phi
phi

MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ

ĐẶT VẤN ĐỀ ........................................................................................................ 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN VỀ VAI TRÒ CỦA DOPAMIN, CÁC CHẤT MA
TÚY VÀ Ý NGHĨA KHOA HỌC LIÊN HỆ DOPAMIN VỚI CÁC CHẤT MA
TÚY ........................................................................................................................ 3
1.1. DOPAMIN VÀ VAI TRÒ DOPAMIN .......................................................... 3
1.1.1. Khái niệm dopamin........................................................................................ 3
1.1.2. Vai trò của dopamin....................................................................................... 5
1.1.2.1. Vai trò dopamin trong hành vi nhận thức ................................................ 5
1.1.2.2. Vai trò dopamin trong việc tạo hành vi cảm xúc khi sử dụng ma túy ...... 7

1.2. MA TÚY VÀ TÁC DỤNG CỦA MA TÚY .................................................. 11
1.2.1. Khái niệm về ma túy .................................................................................... 11
1.2.2. Phân loại các chất ma túy ............................................................................. 12
1.2.2.1. Phân loại theo tác dụng của chất ma tuý ............................................... 12
1.2.2.2. Phân loại theo nguồn gốc sản sinh của chất ma tuý ............................... 13
1.2.3. Tác dụng của ma túy .................................................................................... 13
1.3. Ý NGHĨA KHOA HỌC LIÊN HỆ GIỮA DOPAMIN VÀ CHẤT MA
TÚY.. .................................................................................................................... 14
1.3.1. Nghiên cứu cơ chế tác dụng phân tử của các chất ma túy và cơ chế cai nghiện
của các thuốc mới. ................................................................................................. 14
1.3.2. Nghiên cứu phương pháp thẩm định hiệu quả tác dụng của các chất ma túy 16
CHƯƠNG 2: TỔNG QUAN

HỆ THỐNG VỀ HIỆU QUẢ

CỦA

MORPHIN/AMPHETAMIN TRÊN NỒNG ĐỘ DOPAMIN TRONG NÃO
CHUỘT THỰC NGHIỆM .................................................................................. 21
2.1. GIỚI THIỆU CHUNG ................................................................................ 21
2.2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ................................ 22


2.2.1. Đối tượng nghiên cứu: ................................................................................ 22
2.2.1.1. Các nguồn cơ sở dữ liệu ....................................................................... 22
2.2.1.2. Tiêu chuẩn lựa chọn các bài báo ........................................................... 22
2.2.1.3. Tiêu chuẩn loại trừ................................................................................ 23
2.2.2. Phương pháp nghiên cứu:............................................................................ 23
2.2.2.1. Chiến lược tìm kiếm ............................................................................. 23
2.2.2.2. Quy trình tìm kiếm và lựa chọn bài báo ................................................ 24

2.2.2.3. Nội dung thu thập từ bài báo được lựa chọn.......................................... 26
2.2.2.4. Xử lý số liệu ......................................................................................... 26
2.3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU.......................................................................... 27
2.3.1. Số lượng nghiên cứu cần phân tích hệ thống ............................................... 27
2.3.2. Hiệu quả của amphetamin trên sự thay đổi nồng độ dopamin trong não ...... 29
2.3.3. Hiệu quả của morphin trên sự thay đổi nồng độ dopamin trong não ............ 33
2.3.4. So sánh hiệu quả của amphetamin/morphin đến sự thay đổi nồng độ DA
trong não ............................................................................................................... 36
2.4. BÀN LUẬN ................................................................................................. 38
2.4.1. Đặc điểm chuột làm thí nghiệm................................................................... 38
2.4.2. Liều và đường dùng của morphin và amphetamin ....................................... 38
2.4.3. Ảnh hưởng của morphin và amphetamin đến nồng độ của dopamin trong
não…..................................................................................................................... 38
2.4.4. Hướng phát triển trong tương lai ................................................................. 40
CHƯƠNG 3: KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ...................................................... 42
3.1. KẾT LUẬN ................................................................................................. 42
3.2. KIẾN NGHỊ ................................................................................................ 43
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC 1: Lý do và danh sách 83 bài báo bị loại
PHỤ LỤC 2: Danh sách 5 bài báo không lấy được nội dung chi tiết (fulltext)
PHỤ LỤC 3: Bài báo nghiên cứu khoa học


Ket-noi.com
Ket-noi.com kho
kho tai
tai lieu
lieu mien
mien phi
phi

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

A

Tiến trước sau (Anteroposterior)

AMPH

Amphetamin

DA

Dopamin

DAT

Kênh vận chuyển thu hồi Dopamin (Dopamin transporter)

i.v.

Tiêm tĩnh mạch (Intravenous)

i.p.

Tiêm màng bụng (Intraperitoneal)

L

Sang trái phải (Lateral)

NAc

Nhân accumben (Nucleus Accumbens)

PET

Chụp cắt lớp phát xạ positron (Positron emission tomography)

s.c.

Tiêm dưới da (Subcutaneous)

TLTK

Tài liệu tham khảo

V

Lên xuống (Ventral)

VTA

Vùng Ventral tegmental (Ventral tegmental area)


DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1. Mức tăng nồng độ dopamin tại các vùng não trên chuột thực nghiệm dưới
tác dụng của các loại kích thích khác nhau .............................................................. 6

Bảng 1.2. Ảnh hưởng của các thuốc đến mức độ phong bế DAT trên người .......... 15
Bảng 1.3. Tọa độ cấy kim thăm dò tại các vùng não .............................................. 20
Bảng 2.1. Kết quả các nghiên cứu về sự thay đổi nồng độ DA trong não khi sử dụng
amphetamin trên chuột cống. ................................................................................. 32
Bảng 2.2. Kết quả các nghiên cứu về sự thay đổi nồng độ DA trong não khi sử dụng
morphin trên chuột cống và chuột nhắt .................................................................. 35
Bảng 2.3. Kết quả các nghiên cứu về sự thay đổi nồng độ DA trong não khi sử dụng
morphin hoặc amphetamin trên chuột cống ........................................................... 37


Ket-noi.com
Ket-noi.com kho
kho tai
tai lieu
lieu mien
mien phi
phi

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

Hình 1.1. Các con đường dẫn truyền và cơ chế giải phóng dopamin trong não ........ 3
Hình 1.2. Những con đường dẫn truyền dopamin trong não .................................... 4
Hình 1.3. Nghiên cứu PET trên sự thay đổi mật độ thụ thể DA sau khi chịu tác động
bởi các kích thích (thuốc lá, rượu, béo phì và cocain) .............................................. 7
Hình 1.4. Các con đường dẫn truyền “phần thưởng” trong não khi sử dụng một số
chất điển hình như: Opioid, Ethanol, Barbiturat, Amphetamin, Cocain, Cannabioid,
Phencyclidin cho thấy dẫn truyền dopamin tập trung chủ yếu ở vùng nhân
accumben ................................................................................................................ 8
Hình 1.5. Cơ chế làm tăng giải phóng DA trong não của Amphetamin .................... 9
Hình 1.6. Cơ chế kích thích giải phóng DA của opiat ............................................ 10

Hình 1.7. Cơ chế giải phóng DA và tạo hành vi cảm xúc sau khi sử dụng cocain .. 10
Hình 1.8. Một số hình dạng của các viên ma túy trên thị trường ............................ 12
Hình 1.9. Sơ đồ khe synap DA và hình ảnh chụp PET ở các mô đích khác nhau:
Kênh vận chuyển thu hồi DA chụp với

11

C D-threo methylphenidat và thụ thể D2

chụp với 11C raclopride ......................................................................................... 15
Hình 1.10. Sơ đồ thẩm định các chất ma túy nhanh bằng kỹ thuật thẩm tách micro
online . .................................................................................................................. 17
Hình 1.11. Sơ đồ mô tả sử dụng kỹ thuật thẩm tách micro được cấy trong các vùng
não VTA (trung tâm sinh ra DA) và vùng nhân Accumben (nơi giải phóng DA, gây
ra “phần thưởng”). ................................................................................................. 19
Hình 1.12. Hộp sọ của chuột nhìn từ trên xuống .................................................... 19
Hình 2.1. Mối liên hệ giữa dopamin trong não, các chất ma túy và hành vi cảm
giác……… ............................................................................................................ 21
Hình 2.2. Công cụ MeSH tìm kiếm từ đồng nghĩa ................................................. 22
Hình 2.3. Sơ đồ quy trình tìm kiếm và lựa chọn bài báo ........................................ 25
Hình 2.4. Kết quả lựa chọn bài báo ........................................................................ 28


-1-

ĐẶT VẤN ĐỀ

Dopamin (DA) là một trong những chất dẫn truyền thần kinh catecholamin quan
trọng đã được biết đến. Trong bộ não con người, DA đảm nhiệm nhiều chức năng
khác nhau trong đó bao gồm sự vận động, nhận thức [99], hành vi cảm xúc [9], sự tập

trung và học tập

[99, 148]

. Hành vi cảm xúc của con người chịu chi phối bởi sự tăng

hay giảm nồng độ DA trong não. Khi chịu kích thích, nồng độ DA trong não sẽ thay
đổi, từ đó sẽ bộc lộ ra bằng cảm xúc (hưng phấn hay trầm cảm). Ví như việc được
ăn một món ngon, được khen ngợi hay hút thuốc lá đều làm cho nồng độ DA trong
não tăng lên, khi đó con người cảm thấy sảng khoái, vui sướng và hạnh phúc [36].
Ma túy được biết đến như là một chất “thần kỳ”. Nó mang lại cho người sử dụng
cảm giác dễ chịu, sảng khoái, có thể quên đi buồn phiền đau đớn

[22, 92, 123]

. Tuy

nhiên ma túy gây ra sự lệ thuộc về mặt thể chất hoặc về mặt tâm lý, có khuynh
hướng tăng liều và khiến người nghiện mất kiểm soát về hành vi.
Vì cả DA trong não và các chất ma túy đều đã được chứng minh ảnh hưởng đến
các hành vi cảm xúc của con người, nên từ lâu các nhà nghiên cứu đã cố gắng tìm ra
giả thuyết về sự tồn tại mối liên hệ giữa DA với các chất ma túy. Việc xác định
được mối liên hệ này và chính xác hơn là mức độ thay đổi nồng độ DA trong não
sau khi sử dụng chất ma túy có thể giúp đánh giá được mức độ ảnh hưởng của từng
chất ma túy đối với cơ thể và cho phép xây dựng một bản tham chiếu so sánh hiệu
lực tác dụng của mỗi chất ma túy. Hơn nữa, đây cũng là căn cứ khoa học cho phép
các nghiên cứu sâu hơn về cơ chế tác dụng phân tử và cơ chế cai nghiện của các loại
ma túy mới, có ứng dụng thực tiễn đối với con người. Tuy nhiên, hiện nay các
nghiên cứu chỉ dừng ở mức độ riêng lẻ về đánh giá sự thay đổi nồng độ DA trên não
chuột thực nghiệm sau khi sử dụng một chất ma túy, mà chưa có một nghiên cứu

tổng quan hệ thống (systematic review) nào về mối liên hệ trên. Với mục đích đưa
ra được bằng chứng khoa học về sự liên hệ của DA với các chất ma túy, từ đó góp
phần không nhỏ khẳng định cho các giá trị nghiên cứu sau này, chúng tôi tiến hành
thực hiện đề tài: “Tổng quan về vai trò dopamin trong não và hiệu quả của


Ket-noi.com
Ket-noi.com kho
kho tai
tai lieu
lieu mien
mien phi
phi
-2-

morphin/amphetamin trên nồng độ dopamin trong não chuột thực nghiệm” với
các mục tiêu sau:
1. Tổng quan về vai trò của dopamin, các chất ma túy và ý nghĩa khoa học mối
liên hệ giữa DA và các chất ma túy.
2. Tổng

quan

hệ

thống

(systematic

review)

về

hiệu

quả

morphin/amphetamin trên nồng độ dopamin trong não chuột thực nghiệm.

của


-3-

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN VỀ VAI TRÒ CỦA DOPAMIN,
CÁC CHẤT MA TÚY VÀ Ý NGHĨA KHOA HỌC LIÊN HỆ
DOPAMIN VỚI CÁC CHẤT MA TÚY

1.1. DOPAMIN VÀ VAI TRÒ DOPAMIN
1.1.1. Khái niệm dopamin
 Định nghĩa

Dopamin (DA), hay còn gọi là chất tạo "niềm vui", là một chất dẫn truyền thần
kinh có bản chất catecholamin được tổng hợp bởi các tế bào thần kinh
dopaminergic, hoạt động thông qua các thụ thể đặc hiệu

[96]

, có khả năng làm tăng

hoặc giảm hoạt động của các tế bào thần kinh. DA có rất nhiều ảnh hưởng lên não
động vật có vú, bao gồm vai trò trong điều chỉnh khả năng nhận thức, vận động,
khoái cảm, điều hoà nội tiết, ghi nhớ và học hỏi [34, 35] và có quan hệ chặt chẽ với cơ
chế "phần thưởng" thông qua con đường mesolimbic [32] (Hình 1.1).

Hình 1.1. Các con đường dẫn truyền và cơ chế giải phóng dopamin trong não


Ket-noi.com
Ket-noi.com kho
kho tai
tai lieu
lieu mien
mien phi
phi
-4-

“Phần thưởng” (reward) là mục tiêu, là khao khát mà con người muốn đạt được
để tạo ra cảm giác hưng phấn, sảng khoái cho bản thân

[36]

. Phần thưởng có vai trò

rất quan trọng đối với từng cá nhân và nó hỗ trợ cho các hoạt động thông thường
nhất như ăn uống hay chất lượng cuộc sống. Cơ chế của phần thưởng trong hành vi
gắn liền với quá trình học hỏi và ghi nhớ những kích thích, khoái cảm mà ta gặp
hàng ngày.
 Các con đường dẫn truyền dopamin trong não (dopaminergic pathway)
Dopamin (DA) trong não được giải phóng bởi các tế bào thần kinh

dopaminergic phân bố ở một số vùng trong não, bao gồm chất đen (Substantia
nigra), vùng ventral tegmental (ventral tegmental area, VTA) hay vùng dưới đồi [15,
28]

, sau đó được dẫn truyền xung động theo dây thần kinh dopaminergic đến các

vùng não cuối cùng (như vùng nhân accumben, vùng thể vân hay vùng vỏ não) để
gây ra các hành vi nhận thức cho con người (Hình 1.2).

Hình 1.2. Các con đường dẫn truyền dopamin trong não [28]


-5-

Những xung động này được truyền theo trục tế bào thần kinh đến những vùng
của não gây hành vi nhận thức thông qua 3 con đường chính [15] (Hình 1.2):
- Con đường mesolimbic (màu xanh): truyền DA từ vùng VTA (ventral
tegmental area) đến vùng nhân accumben (Nucleus Accumbens hay NAc).
VTA là vùng thuộc não giữa, và nhân accumben là vùng thuộc hệ viền não.
- Con đường mesocortical (màu vàng): truyền DA từ VTA đến vỏ não trước
trán (frontal cortex)
Hai con đường mesolimbic và mesocortical có thể được gọi chung là
mesocorticolimbic. Đây chính là hệ thống “phần thưởng” (reward system) ở
trong não [148].
- Con đường nigrostriatal (màu tím): truyền DA từ chất đen (substantia nigra)
đến các vùng quanh thể vân (striatum). Con đường này liên quan đến kiểm soát
vận động, gắn liền với cơ chế bệnh sinh của bệnh Parkinson.
1.1.2. Vai trò của dopamin
1.1.2.1. Vai trò dopamin trong hành vi nhận thức
Dopamin (DA) đóng một vai trò quan trọng trong hệ thống não chịu trách

nhiệm cho quá trình “phần thưởng”

[148]

. Cùng tham gia vào cơ chế “phần thưởng”

của não là vai trò học hỏi, ghi nhớ và củng cố của DA

[9, 148]

. Ở thùy trước trán

(frontal cortex), DA kiểm soát sự truyền thông tin từ các vùng khác nhau của não.
Sự rối loạn DA ở vùng não này có thể gây ra sự suy giảm nhận thức, đặc biệt là trí
nhớ, sự tập trung và khả năng giải quyết các vấn đề. Giảm nồng độ DA ở vỏ não
trước trán gây ra rối loạn sự chú ý. Thụ thể D1

[63]

và D4 [18] chịu trách nhiệm về tác

dụng tăng nhận thức của DA. Các nghiên cứu thực nghiệm cho thấy rằng tổn
thương có chọn lọc các tế bào thần kinh dopaminergic ở chuột cống và các loài linh
trưởng có thể dẫn đến giảm nhận thức, đặc biệt là khi có sự thay đổi con đường
mesocorticolimbic của các hệ thống dopaminergic [99].
Ở người, sự xuất hiện của các "phần thưởng" khi có tác động bởi các chất kích
thích như rượu, thuốc lá, các trò chơi điện tử, hoạt động tình dục hay sử dụng các


Ket-noi.com

Ket-noi.com kho
kho tai
tai lieu
lieu mien
mien phi
phi
-6-

chất ma túy như cocain, morphin, amphetamin, đã được báo cáo trong các nghiên
cứu PET (kỹ thuật chụp cắt lớp phát xạ positron, Positron emission tomography),
cho thấy nồng độ DA thay đổi rõ rệt và tác động lên các vùng nhân accumben, vùng
thể vân (striatum), não trước như một tác nhân điều chỉnh tác động của "phần
thưởng", làm cho con người có cảm giác hưng phấn, sảng khoái, giảm đau khi chịu
tác động của chúng (Bảng 1.1).
Các hoạt động

Tăng dopamin (%)

Vùng não

TLTK

Thức ăn ngon

137%

Nhân Accumben

[64]

Hoạt động tình dục

147%

Nhân Accumben

[48]

Khói thuốc lá (nicotin
0.13µg/kg)

160%

Nhân Accumben

[45]

Rượu (ethanol 1.0g/kg)

129.44% ± 4.9%

Nhân Accumben

[44]

Cocain (1.0mg/kg)

220%

Nhân Accumben

[23]

Bảng 1.1. Mức tăng nồng độ dopamin tại các vùng não trên chuột thực nghiệm dưới
tác dụng của các loại kích thích khác nhau
Sau khi chịu các kích thích lần thứ nhất, não sẽ ghi nhớ các “phần thưởng”
thông qua vai trò học hỏi, ghi nhớ và củng cố của DA. Điều này càng thấy rõ khi cơ
thể tiếp tục đòi hỏi các kích thích trong lần tiếp theo [59, 106, 147]. Ví dụ: “đói bụng” là
một trạng thái kích thích giúp não nhớ đến cảm giác khi nhận được “phần thưởng”
từ “thức ăn” mang lại [78]. Càng đói bụng thì ký ức về thức ăn càng tăng lên. Từ đó
thúc đẩy con người thực hiện hành vi để đạt được “phần thưởng”

[148]

. Các hành vi

này không chỉ được củng cố mà còn được làm cho mạnh hơn và nhanh hơn trong
lần phản ứng thưởng tiếp theo

[59]

. Như vậy DA cũng chính là tác nhân khuyến

khích con người, động vật tìm kiếm lại cảm giác hưng phấn, sảng khoái, kích thích.
Nếu khi kích thích quá mức trong một thời gian dài để tạo ra “phần thưởng” sẽ
làm giảm đáng kể số lượng thụ thể DA tiếp nhận ở synap sau trên các tế bào thần
kinh dopaminergic

[139, 142]

, trong khi đó các thụ thể DA còn lại cũng trở nên kém


-7-

nhạy hơn với tác dụng của DA (Hình 1.3). Lúc đó, cơ thể sẽ đòi hỏi tiếp tục tiếp
xúc với các kích thích để đáp ứng nhu cầu bù đủ các thụ thể kém nhạy cảm với DA,
giúp tạo ra sảng khoái, hưng phấn. Đây chính là một phần của cơ chế gây nghiện
(nghiện ma túy, nghiện hút thuốc lá, nghiện game hay nghiện rượu…) mà các nhà
nghiên cứu đang khám phá trên con người.

Hình 1.3. Nghiên cứu PET trên sự thay đổi mật độ thụ thể DA sau khi chịu tác động
bởi các kích thích (thuốc lá, rượu, béo phì và cocain)
(màu đỏ càng nhạt thì mật độ thụ thể càng giảm)
Ngoài ra, DA còn có vai trò trong sự vận động và liên quan đến sự bài tiết
prolactin. Sự thiếu hụt DA ở các tế bào thần kinh dopaminergic có thể gây ra bệnh
Parkinson [102]. Ở những người này, họ bị mất khả năng thực hiện các vận động một
cách trơn tru và khó kiểm soát sự chuyển động [72]. Đồng thời DA là hormon chính
ức chế sự bài tiết prolactin từ thùy trước tuyến yên [15].
1.1.2.2. Vai trò dopamin trong việc tạo hành vi cảm xúc khi sử dụng ma túy
Trong các chất dẫn truyền thần kinh, DA có liên quan nhiều nhất đến cơ chế tạo
“phần thưởng” hay còn gọi là hành vi cảm xúc (hưng phấn, sảng khoái) sau khi sử
dụng chất ma túy. Ngoài ra, DA còn liên quan đến cả cơ chế phụ thuộc vào các chất
ma túy hay còn gọi là nghiện thuốc. Nghiện là một bệnh lý thần kinh khi mà việc


Ket-noi.com
Ket-noi.com kho
kho tai
tai lieu

lieu mien
mien phi
phi
-8-

lạm dụng các chất gây nghiện sẽ gây hại cho hệ thống “phần thưởng” và ảnh hưởng
đến hành vi cảm xúc bình thường của não

[4]

. Khi sử dụng các chất ma túy như

cocain hay amphetamin, người sử dụng sẽ trải nghiệm việc tăng mạnh DA trong
não, gây ra cảm giác "phần thưởng"[19]. Vào những năm 80, các nghiên cứu thẩm
tách micro (microdialysis) đã cho thấy phần lớn thuốc gây nghiện làm tăng nồng độ
DA ở vùng thể vân (striatum), vùng vỏ não (cortex) hay vùng nhân accumben
(nucleus accumbens) [109], đặc biệt là vùng nhân accumben [77] (Hình 1.4).

Hình 1.4. Các con đường dẫn truyền “phần thưởng” trong não khi sử dụng một số
chất điển hình như: Opioid, Ethanol, Barbiturat, Amphetamin, Cocain, Cannabioid,
Phencyclidin cho thấy dẫn truyền dopamin tập trung chủ yếu ở vùng nhân
accumben
Xét về đặc tính thụ thể tác dụng (receptor), các bằng chứng khoa học đã chỉ ra
rằng thụ thể D1 khuyến khích việc cơ thể tăng cường sử dụng các thuốc kích thích,
trong khi đó thụ thể D2 có vai trò điều hoà quá trình cơ thể bị kích thích do thuốc
[96]

. Nói cách khác, kích thích thụ thể D1 sẽ làm tăng nhu cầu sử dụng thuốc của con

người và ngược lại, kích thích thụ thể D2 sẽ làm giảm nhu cầu sử dụng thuốc [96]. Do

đó, nhiều đề tài nghiên cứu các chất đối kháng thụ thể D1 như một liệu pháp điều trị
cai nghiện mới cho các trường hợp nghiện ma túy.


-9-

Tuy các chất ma tuý đều làm tăng nồng độ DA và tạo ra “phần thưởng”, nhưng
cơ chế của mỗi chất ma tuý là khác nhau. Hiểu rõ cơ chế tác dụng phân tử của từng
nhóm chất ma tuý là một yếu tố quan trọng trong việc nghiên cứu và phát triển các
loại thuốc cai nghiện.
 Amphetamin
Khi sử dụng Amphetamin, nồng độ DA trong não tăng lên theo 3 con đường:
1) Amphetamin gắn vào màng synap trước của các tế bào thần kinh dopaminergic
và tăng cường giải phóng DA tại cúc tận cùng. 2) Amphetamin tương tác với các
bọc nhỏ chứa DA làm các bọc này tăng cường giải phóng DA. 3) Amphetamin gắn
với các kênh vận chuyển thu hồi DA trên màng synap trước và làm đảo ngược cơ
chế vận hành của các kênh này,
nghĩa là khiến chúng nhả DA thay
vì tái hấp thu

[27]

(Hình 1.5). Do

đó nồng độ DA khi sử dụng
Amphetamin sẽ làm nồng độ DA
tăng lên gấp hàng chục lần so với
khi sử dụng cocain hay các chất
ma túy nhóm opiat, từ đó tác dụng
mạnh lên cơ chế “phần thưởng”

gây ra các hành vi hưng phấn,
kích thích, ảo giác và sảng khoái.
Hình 1.5. Cơ chế làm tăng giải phóng DA trong não của Amphetamin
 Opiat
Opiat gắn với các receptor đặc hiệu µ, δ, κ

[29, 40]

, trong đó receptor µ-opiat có

vai trò quan trọng trong cơ chế "phần thưởng" và là đích tác dụng chính của opiat.
Opiat sẽ kích thích các tế bào thần kinh dopaminergic thông qua việc ức chế tế bào
thần kinh trung gian GABA có chứa các thụ thể µ-opiat. Đây sẽ là tín hiệu kích


Ket-noi.com
Ket-noi.com kho
kho tai
tai lieu
lieu mien
mien phi
phi
-10-

thích các tế bào thần kinh dopaminergic giải phóng DA (Hình 1.6) từ đó gây ra các
hành vi cảm xúc như hưng phấn, sảng khoái.

Hình 1.6. Cơ chế kích thích giải phóng DA của opiat
 Cocain
Cơ chế gây nghiện của Cocain là ngăn chặn sự tái thu hồi DA của các kênh vận

chuyển thu hồi DA (DAT, dopamine transporter) ở màng synap trước

[144]

. Cocain

sẽ phong bế các kênh vận chuyển này làm cho DA không được thu hồi trở lại synap
trước, dẫn đến nồng độ DA tăng cao trong dịch ngoại bào, và gắn với các thụ thể
DA ở synap sau (Hình 1.7).

Hình 1.7. Cơ chế giải phóng DA và
tạo hành vi cảm xúc sau khi sử dụng
cocain


-11-

1.2. MA TÚY VÀ TÁC DỤNG CỦA MA TÚY
1.2.1. Khái niệm về ma túy
 Nghĩa Hán Việt của “ma tuý”
Ma túy là từ Hán Việt, với nghĩa: “ma” là tê mê, “túy” là say sưa. Như vậy, ma
túy là chất đưa đến sự say sưa, mê mẩn. Đây cũng là từ tiếng Việt dùng để dịch chữ
nước ngoài khi muốn nói tới chỉ các chất gây nghiện thuộc loại nguy hiểm nhất:
thuốc phiện, morphin, heroin, cocain, cần sa và một số thuốc tổng hợp có tác dụng
tương tự morphin được sử dụng trong điều trị y tế. Như vậy, có thể gọi nôm na: ma
túy là chất đưa đến sự say sưa và mê mẫn, hay nói cách khác: ma túy là chất gây
nghiện.
 Khái niệm “chất ma tuý” ở Việt Nam và trên thế giới
Trên thế giới chưa có định nghĩa chính thức về ma tuý mà thay vào đó là các
danh mục chất ma tuý. Công ước thống nhất về các chất ma túy năm 1961

[6]

và

Công ước về các chất hướng thần năm 1971 [5] đều liệt kê thành 4 danh mục. Ở Việt
Nam, từ năm 1997, Việt Nam đã tham gia các Công ước quốc tế của Liên Hiệp
Quốc về kiểm soát ma túy; từ đó cụm từ “ma tuý” được sử dụng phổ biến ở nước ta
và xuất hiện rộng rãi trong các văn bản pháp luật như Luật phòng chống ma tuý.
Theo khoản 1 điều 2 Luật Phòng chống ma tuý (năm 2000) thì “Chất ma tuý bao
gồm chất gây nghiện và chất hướng thần được quy định trong các danh mục do
Chính phủ ban hành”. Trong đó, “chất gây nghiện là chất kích thích hoặc ức chế
thần kinh, dễ gây tình trạng nghiện đối với người sử dụng”, và theo khoản 2 và
khoản 3, Điều 2 luật Phòng chống ma tuý năm 2000 thì “chất hướng thần là chất
kích thích, ức chế thần kinh hoặc gây ảo giác, nếu sử dụng nhiều lần có thể dẫn tới
tình trạng nghiện đối với người sử dụng” [1] .
Trên thị trường các loại ma túy tồn tại dưới nhiều hình dạng và màu sắc khác
nhau (Hình 1.8).


Ket-noi.com
Ket-noi.com kho
kho tai
tai lieu
lieu mien
mien phi
phi
-12-

Hình 1.8. Một số hình dạng của các viên ma túy trên thị trường

Như vậy các chất gây ra tình trạng nghiện bao gồm các chất ma túy hay các
chất gây nghiện và các chất hướng thần, thông thường chúng được gọi chung là ma
túy.
1.2.2. Phân loại các chất ma túy
Có nhiều cách để phân loại các chất ma tuý, gồm có : phân loại theo luật pháp,
phân loại theo tác dụng, phân loại theo nguồn gốc sản sinh. Trong đó chúng ta sử
dụng nhiều nhất là phân loại theo tác dụng và phân loại theo nguồn gốc sản sinh của
chất ma tuý.
1.2.2.1. Phân loại theo tác dụng của chất ma tuý [75]
Danh mục phân loại theo DRE (Drug Recognition Expert) của Mỹ

[75]

chia ma

tuý thành 7 nhóm chính theo triệu chứng và tác dụng của chúng trên cơ thể:
 Ức chế thần kinh (CNS Depressants): rượu, thuốc an thần, Barbiturat...
 Kích thích thần kinh (CNS Stimulants): Cocain, Metamphetamin, Cafein…
 Chất gây ảo giác (Hallucinogens): Peyote, Psilocybin, hạt giống rau muống,
các chất tổng hợp như Acid lysergic (LSD) và Ectasy (MDMA)…
 Phencyclidin (PCP) và chất tương tự.


-13-

 Chất giảm đau thuộc nhóm ma tuý (Narcotic Analgesics): Heroin, Morphin,
Codein, Oxycondin, Vicodin, Percodan, Fentanyl, Dilaudid, Demerol…
 Chất xông hít (Inhalants): gasoline, N2O (khí cười), amyl nitrit, ether…
 Cannabis: cần sa.
1.2.2.2. Phân loại theo nguồn gốc sản sinh của chất ma tuý

Dựa theo nguồn gốc sản sinh, các chất ma tuý có thể được phân loại theo 3
nhóm : tự nhiên, bán tổng hợp và tổng hợp

[33]

. Trong đó các chất bán tổng hợp và

tổng hợp là các chất rất nguy hiểm, có thể gây ảnh hưởng đến khả năng nhận thức
và hành vi của con người.


Tự nhiên

Các chất ma tuý có nguồn gốc tự nhiên bắt nguồn từ thực vật và đòi hỏi ít hoặc
hầu như không giai đoạn chế biến. Opium (morphin), Cannabis (cần sa) và cao
Côca (cocain) thuộc vào nhóm này.


Bán tổng hợp

Các chất ma tuý bán tổng hợp được tạo ra bằng cách xử lý hoá học các chất ma
tuý tự nhiên. Việc xử lý hoá học này được dùng để chiết tách hoạt chất chính hay
thay đổi cấu trúc của chúng. Heroin là ví dụ điển hình của nhóm này.


Tổng hợp

Các thuốc tổng hợp được sản xuất hoàn toàn thông qua các quy trình hoá học,
bao gồm các chất như Methaqualon (Mandrax), Amphetamin, Diazepam, Ecstasy
v.v…

1.2.3. Tác dụng của ma túy
Ma túy đã xuất hiện từ lâu và chúng ta có thể thấy được tác hại của nó đến
không chỉ bản thân người sử dụng mà toàn xã hội. Ma túy tạo cảm giác hưng phấn,
sảng khoái, dễ chịu sau khi sử dụng [22, 123]. Người dùng có cảm giác lâng lâng, hạnh
phúc. Sự hưng phấn, sung mãn, tự tin của những người sử dụng ma túy khiến họ có
thể làm những điều họ không dám khi còn tỉnh táo. Có thể thấy một điểm chung


Ket-noi.com
Ket-noi.com kho
kho tai
tai lieu
lieu mien
mien phi
phi
-14-

giữa DA và ma túy là cảm giác sảng khoái dễ chịu và trên thực tế nhiều thí nghiệm
đã được tiến hành để chứng minh mối liên quan này.

1.3. Ý NGHĨA KHOA HỌC LIÊN HỆ GIỮA DOPAMIN VÀ CHẤT MA TÚY
1.3.1. Nghiên cứu cơ chế tác dụng phân tử của các chất ma túy và cơ chế cai
nghiện của các thuốc mới.
Hiện nay có rất nhiều loại thuốc gây nghiện. Một số được sử dụng để điều trị
trong y học, số khác bị lạm dụng dẫn đến tình trạng nghiện, điển hình như cocain,
nicotin hay amphetamin và các dẫn chất của nó. Tuy nhiên, phần lớn các chất ma
túy hiện nay vẫn chưa làm sáng tỏ được cơ chế tác dụng phân tử, đặc biệt là các loại
ma túy tổng hợp mới. Việc khẳng định mối liên hệ giữa dopamin (DA) và các chất
ma túy này sẽ giúp ích cho các nhà nghiên cứu tự tin hơn, có bằng chứng hơn trong
việc khám phá các nghiên cứu về cơ chế tác dụng phân tử của các chất ma túy, từ

đó làm cơ sở cho các nghiên cứu tìm ra cơ chế cai nghiện cho mỗi chất ma túy.
Rất nhiều nghiên cứu trên người đã chứng minh sự liên quan giữa các chất ma
túy làm tăng nồng độ DA trong não người

[140, 141, 144].

Tuy nhiên việc định lượng

trực tiếp nồng độ DA trong não người để làm mục đích nghiên cứu đều không thực
hiện được vì tính an toàn cho người thử nghiệm. Thay vào đó là phương pháp
nghiên cứu gián tiếp thông qua đo mật độ thụ thể DA (D1 hoặc D2) và kênh vận
chuyển thu hồi DA (DAT, Dopamin Transporter) dựa vào kỹ thuật chụp cắt lớp
phát xạ positron (PET). PET là một kỹ thuật hình ảnh được sử dụng để đo nồng độ
chất phát xạ ở trong mô sống (Hình 1.9). Các nguyên tố phát xạ tự nhiên thường
được sử dụng là 11C, 15O, 13N, 18F. Các chất này sẽ gắn với chất ma túy, ví dụ như
11

C-cocain. Phức hợp đó sẽ đến gắn kết với thụ thể DA (D1 hoặc D2) và kênh vận

chuyển tái thu hồi DA (DAT), sau đó chụp ảnh cắt lớp phát xạ positron (PET) để
nhận biết mức độ phức hợp này khi gắn kết, trên cơ sở đó có thể đánh giá hiệu quả
tác dụng của thuốc đó trên nồng độ DA [144].


-15-

Hình 1.9. Sơ đồ khe synap DA và
hình ảnh chụp PET ở các mô đích
khác nhau: Kênh vận chuyển thu
hồi DA chụp với

11

C D-threo

methylphenidat và thụ thể D2 chụp
với 11C raclopride [143].

Kênh vận chuyển thu hồi DA (Dopamine transporter hay DAT) có bản chất là
một protein ở màng synap trước của tế bào thần kinh dopaminergic. DAT có vai trò
vận chuyển thu hồi DA được giải phóng vào khe synap quay trở lại cúc tận cùng ở
tế bào synap trước. Bằng cách phong bế DAT, thuốc sẽ làm tăng nồng độ DA tại
synap và tăng tác dụng của DA trên các thụ thể của DA. Ví dụ như trên người sử
dụng methylphenidat đường uống, cứ 60% DAT bị phong bế thì làm tăng nồng độ
DA ở vùng thể vân lên khoảng 16±8% [145]. Mức độ chiếm giữ DAT của các thuốc ở
mỗi liều khác nhau không giống nhau (Bảng 1.2).
Bảng 1.2. Ảnh hưởng của các thuốc đến mức độ phong bế DAT trên người
Thuốc

Liều dùng

Đường
dùng

Mức độ chiếm
giữ DAT

TLTK

0.05 mg/kg

i.v.

41 ± 3%

[144]

0.05 mg/kg

i.v.

40%

[141]

0.1 mg/kg

i.v.

47 ± 10%

[144]

0.13 mg/kg

i.v.

50%

[141]

Cocain


Ket-noi.com
Ket-noi.com kho
kho tai
tai lieu
lieu mien
mien phi
phi
-16-

Methylphenidat

0.3 mg/kg

i.v.

>60%

[141]

0.3 mg/kg

i.v.

60 ± 10%

[144]

0.6 mg/kg

i.v.

77 ± 10%

[144]

0.6 mg/kg

i.v.

>60%

[141]

0.025 mg/kg

i.v.

35 ± 5%

[144]

0.1 mg/kg

i.v.

62 ± 13%

[144]

0.1 mg/kg

i.v.

60%

[141]

0.25 mg/kg

i.v.

67 ± 3%

[144]

0.375 mg/kg

i.v.

80-84 ± 7%

[140]

0.5 mg/kg

i.v.

78 ± 11 %

[144]

0.75 mg/kg

i.v.

50%

[141]

Hơn nữa, việc định lượng chính xác nồng độ DA đã được tiến hành qua các thử
nghiệm cận lâm sàng

[68, 108]

. Trong những năm gần đây, phương pháp thẩm tách

micro (microdialysis) được áp dụng ngày càng phổ biến [79] để đo nồng độ DA trong
não chuột thực nghiệm sau khi được tiêm thuốc có bản chất là ma túy (như
morphin, amphetamin, cocain) [135]. Từ đó hình thành nên các nghiên cứu cơ bản về
cơ chế tác dụng ở mức độ phân tử của mỗi chất ma túy.
1.3.2. Nghiên cứu phương pháp thẩm định hiệu quả tác dụng của các chất ma
túy
Hiện nay, với diễn biến phức tạp của tội phạm ma tuý, các loại ma tuý tổng hợp
mới được ra đời với cấu trúc và thành phần đa dạng, khiến cho việc phát hiện và
quản lý ma tuý trở nên rất khó khăn. Các loại phản ứng test nhanh (screening test)
nước tiểu, máu hay dịch sinh học khác trên thị trường tuy phổ biến và tiện dụng,

nhưng có nhiều hạn chế như là chỉ phát hiện được 5 nhóm ma tuý phổ biến với độ
nhạy thấp, rất dễ bị làm giả như pha loãng hay tráo mẫu, dễ xảy ra phản ứng chéo


-17-

gây kết quả dương tính sai

[156]

. Nhược điểm lớn nhất của các phương pháp xét

nghiệm xác định trong phòng thí nghiệm là phải thay cột nhiều lần, thử các pha
động khác nhau vì mỗi cột chỉ dành cho một chất ma tuý nhất định và nếu pha động
khác nhau thì thời gian lưu cũng khác nhau, khó có thể so sánh được. Điều này gây
khó khăn cho hoạt động phòng chống ma tuý, khi mà tình hình đang trở nên phức
tạp hơn, đặc biệt khi các chất ma túy dưới dạng tổng hợp mới, có cấu trúc mới khó
có thể có chất chuẩn để xác định. Mặt khác, khi thu được một mẫu bột trắng, muốn
biết chúng có phải ma tuý hay không sẽ phải trải qua rất nhiều phản ứng thí nghiệm
để xác định. Như vậy, thông qua việc khẳng định mối liên hệ khi sử dụng các chất
ma túy với DA, chúng ta có thể xây dựng 1 phương pháp mới nhằm thẩm định lại
đó có phải là ma túy hay không thông qua việc đo nồng độ DA trên não chuột thực
nghiệm dựa vào kỹ thuật thẩm tách micro (Microdialysis). Kỹ thuật này cho phép
chúng ta đánh giá tác dụng kích thích của bất kỳ chất ma túy nào với nguyên tắc
đơn giản hơn rất nhiều.
Dưới đây là mô hình thẩm định ma túy nhanh bằng kỹ thuật thẩm tách micro
(Hình 1.10).

Hình 1.10. Sơ đồ thẩm định các chất ma túy nhanh bằng kỹ thuật thẩm tách micro
online [137].

1. Hệ thống bơm tiêm 2. Bộ phận chỉnh dòng 3. Thiết bị thu mẫu 4. Kim thăm dò 5. Dụng cụ chứa động
vật thực nghiệm di chuyển tự do 6. Bàn đỡ 7. Van tiêm 8. Cột HPLC 9. Bơm pha động 10. Pha động
11. Detector 12. Máy tính