Nghiên cứu bào chế viên nang indomethacin tác dụng kéo dài

bộ giáo dục và đào tạo

bộ y tế

trường đại học dược hà nội

phạm thị thu hương

nghiên cứu bào chế viên nang
indomethacin tác dụng kéo dài

luận văn thạc sĩ dược học

hà nội - 2006


bộ giáo dục và đào tạo

bộ y tế

trường đại học dược hà nội

phạm thị thu hương

nghiên cứu bào chế viên nang
indomethacin tác dụng kéo dài
Chuyên ngành: Công nghệ Dược phẩm và Bào chế
Mã số:
60 73 01

luận văn thạc sĩ dược học

Người hướng dẫn khoa học: GS. TS. võ xuân minh

hà nội - 2006


lời cảm ơn !
Tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới người thầy đã tận tình
hướng dẫn và hết lòng giúp đỡ tôi trong suốt quá trình thực hiện luận văn:
GS. TS Võ Xuân Minh.
Tôi cũng xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới các thầy cô PGS. TS
Nguyễn Văn Long, TS. Nguyễn Đăng Hoà, TS. Phạm Thị Minh Huệ,
TS. Nguyễn Trần Linh, Th.s Vũ Thu Giang, Ds. Nguyễn Quỳnh Hoa,
Ds. Nguyễn Thạch Tùng và các thầy cô kỹ thuật viên Bộ môn Bào chế đã
luôn sẵn lòng giúp đỡ, khích lệ và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong
quá trình thực nghiệm.
Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu nhà trường, Phòng Đào tạo
sau đại học, PGS. TS Từ Minh Koóng, TS. Nguyễn Thanh Bình đã hết sức
quan tâm và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu.
Tôi xin chân thành cảm ơn Ban Giám đốc Công ty cổ phần Dược phẩm
Yên Bái, GĐ Hy Văn Lạng đã tạo điều kiện cho tôi được đi học và giúp đỡ tôi
hoàn thành luận văn này.
Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn đối với những người thân trong
gia đình và bạn bè đã luôn tạo điều kiện thuận lợi, động viên và nhiệt tình
giúp đỡ tôi trong suốt quá trình thực hiện luận văn.


Danh mục các bảng
Trang
Bảng 1.1:

Một số mô hình động học phổ biến.

9

Bảng 2.1:

Kết quả mật độ quang của các dung dịch đã pha.

27

Bảng 3.1:

Công thức bào chế có các tỷ lệ PVP và Tween 80 khác

33

nhau.
Bảng 3.2:

Phần trăm lượng hạt còn lại trên rây

34

Bảng 3.3:

Phần trăm IND giải phóng từ 4 công thức có tỷ lệ PVP

35

và tween 80 khác nhau.
Bảng 3.4:

Ký hiệu và các mức của biến độc lập.

36

Bảng 3.5:

Các biến phụ thuộc.

37

Bảng 3.6:

Bảng bố trí thí nghiệm.

38

Bảng 3.7:

Hàm lượng IND, tốc độ chảy, khối lượng riêng biểu

39

kiến của các mẫu hạt IND TDKD.
Bảng 3.8:

Phần trăm giải phóng dược chất từ các mẫu hạt IND TDKD.

40

Bảng 3.9:

Giá trị AIC của các mẫu hạt bao theo từng mô hình.

45

Bảng 3.10: Công thức bào chế tối ưu.

47

Bảng 3.11: Khối lượng riêng biểu kiến, độ trơn chảy và hàm lượng

47

IND trong mẫu hạt bao 12.
Bảng 3.12: Giá trị AIC của mẫu hạt bao 12 theo từng mô hình.

48

Bảng 3.15: Kết quả thử hoà tan mẫu hạt bao 12.

48

Bảng 3.16: Tiêu chuẩn hạt IND TDKD.

50

Bảng 3.17: Kết quả thử hoà tan viên nang IND TDKD.

51

Bảng 3.18: Tiêu chuẩn của viên nang IND TDKD 75mg.

53


danh mục các hình vẽ, đồ thị
Trang
Hình 1.1:

Đồ thị biến thiên nồng độ dược chất trong máu theo thời
gian của một số dạng thuốc uống.

4

Hình 1.2:

Hệ màng bao khuếch tán.

6

Hình 1.3:

Thiết bị bao tầng sôi có vòi phun từ đáy lên.

13

Hình 2.1:

Sơ đồ quy trình pha hỗn dịch bao màng kiểm soát giải phóng.

24

Hình 2.2:

Quang phổ hấp thụ tử ngoại của IND trong dung môi
đệm phosphat pH 6,2.

Hình 2.3:

26

Đường chuẩn của IND trong dung dịch đệm phosphat pH
6,2 và phương trình hồi quy thực nghiệm.

28

Hình 3.1:

Sơ đồ qui trình tạo hạt IND

33

Hình 3.2:

Mặt đáp của Y 4 theo khối lượng của EC và HPMC.

41

Hình 3.3:

Mặt đáp của Y 4 theo khối lượng của EC và tween 80.

43

Hình 3.4:

Mặt đáp của Y 4 theo khối lượng của HPMC và tween80.

44

Hình 3.5:

Đồ thị giải phóng của công thức 5.

46

Hình 3.6:

Đồ thị giải phóng IND của công thức12 và đồ thị dự kiến.

49

Hình 3.7:

Đồ thị giải phóng của mẫu hạt 12 và đồ thị viên nang có
chứa hạt công thức tối ưu 12.

52


Mục lục
Trang
danh mục chữ viết tắt trong luận văn
Danh mục các bảng
Danh mục các hình vẽ, đồ thị
Đặt vấn đề

1

Phần 1 Tổng quan

3

1.1 thuốc tác dụng kéo dài

3

1.1.1 Khái niệm

3

1.1.2 Ưu nhược điểm của thuốc tác dụng kéo dài

4

1.1.3 Các hệ tác dụng kéo dài

5

1.1.4 Hệ màng bao khuếch tán

6

1.1.5 Một số mô hình động học giải phóng dược chất từ dạng tác

8

dụng kéo dài.
1.2 Thiết bị bao tầng sôi

12

1.3 Indomethacin

13

1.3.1 Công thức, nguồn gốc, tính chất

13

1.3.2 Dược động học

14

1.3.3 Tác dụng dược lý

15

1.3.4 Chỉ định

15

1.3.5 Chống chỉ định

15

1.3.6 Tác dụng không mong muốn và tương tác thuốc

15

1.3.7 Một số chế phẩm, liều dùng, cách dùng

15

1.3.8 Một số biệt dược indomethacin tác dụng kéo dài có trên thị trường.

16

1.3.9 Một số công trình nghiên cứu về dạng bào chế indomethacin

16

tác dụng kéo dài.


Phần 2. Nội dung và phương pháp nghiên cứu

22

2.1 Nguyên liệu, phương tiện nghiên cứu

22

2.1.1. Nguyên liệu

22

2.1.2. Phương tiện nghiên cứu

22

2.2 phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Phương pháp bào chế

23
23

2.2.1.1 Bào chế hạt indomethacin tác dụng kéo dài

23

2.2.1.2 Bào chế viên nang indomethacin tác dụng kéo dài

25

2.2.2 Phương pháp đánh giá hạt indomethacin tác dụng kéo dài

2.2.2.1 Phương pháp đánh giá một số chỉ tiêu của hạt

25
25

indomethacin tác dụng kéo dài
2.2.2.2 Đánh giá khả năng giải phóng indomethacin từ hạt

29

2.2.2.3 Đánh giá động học hoà tan

30

2.2.3 Phương pháp thiết kế thí nghiệm và tối ưu hoá

30

2.2.4 Đánh giá khả năng giải phóng dược chất từ viên nang

31

indomethacin tác dụng kéo dài
Phần 3. Kết Quả Và bàn luận

32

3.1 Kết quả thực nghiệm

32

3.1.1 Bào chế hạt indomethacin

32

3.1.2 Bào chế hạt indomethacin tác dụng kéo dài

36

3.1.3 Bố trí thí nghiệm xây dựng công thức hạt indomethacin tác

38

dụng kéo dài
3.2 tiến hành thí nghiệm

38

3.2.1 Bào chế hạt indomethacin tác dụng kéo dài

38

3.2.2 Khảo sát một số đặc tính của hạt indomethacin tác dụng kéo dài

38

3.2.3 Khảo sát khả năng giải phóng dược chất

40

3.2.4 Xử lý kết quả

41

3.2.5 ảnh hưởng của các biến độc lập lên khả năng giải phóng

41

dược chất từ hạt bao


3.3 đánh giá động học hoà tan indomethacin từ hạt bao

45

3.4 tối ưu hoá công thức hạt indomethacin tác dụng kéo dài

46

3.5 bào chế viên nang indomethacin tác dụng kéo dài

50

3.5.1 Xây dựng công thức đóng nang

50

3.5.2 Thử hoà tan viên nang indomethacin tác dụng kéo dài

51

3.5.3 Đề xuất tiêu chuẩn viên nang indomethacin tác dụng kéo dài

52

3.6 bàn luận
Phần 4. kết luận và đề xuất
Tài liệu tham khảo.

55
60


1

đặt vấn đề
Bệnh về xương khớp nằm trong số những bệnh phổ biến ở Việt Nam
cũng như trên thế giới và ngày càng ảnh hưởng lớn đến sức khỏe cũng như
sinh hoạt của người bệnh.
Nhằm nâng cao sức khoẻ cho người bệnh, nhóm thuốc chống viêm phi
steroid (NSAID) vẫn đang là nhóm thuốc được lựa chọn hàng đầu trong điều
trị các bệnh xương khớp. Trong đó, indomethacin là một NSAID thường hay
được lựa chọn trong các liệu pháp chống viêm do có tác dụng kháng viêm
mạnh và có hiệu quả khá cao trong việc điều trị các bệnh thấp khớp, viêm
khớp dạng thấp
Tuy nhiên, indomethacin có khá nhiều tác dụng không mong muốn và có
thời gian bán hủy ngắn (t 1/2 TB = 4,5h) nên phải dùng nhiều lần trong ngày ở
dạng thuốc quy ước, do đó dẫn đến nhiều hạn chế trong điều trị và mang lại
hiệu quả không cao. Để khắc phục những nhược điểm này, người ta đã bào
chế thuốc indomethacin ở dạng tác dụng kéo dài.

Ra đời từ những năm 50, nhờ có nhiều ưu điểm mà thuốc tác dụng kéo dài
ngày càng được nghiên cứu và phát triển rộng rãi. Do có khả năng duy trì
nồng độ dược chất hằng định trong máu trong vùng điều trị trong một khoảng
thời gian dài nên dạng tác dụng kéo dài hạn chế được các tác dụng không
mong muốn, tránh được hiện tượng đỉnh - đáy, khắc phục được hiện tượng
bệnh nhân bỏ thuốc, quên thuốc, giảm bớt phiền hà cho bệnh nhân khi mắc
phải những bệnh mãn tính buộc phải dùng thuốc thường xuyên và lâu dài như
bệnh đái tháo đường, bệnh viêm khớp, bệnh hen phế quản, bệnh động kinh và
các bệnh lý về tim mạch, nhờ đó mà phát huy được hiệu quả điều trị tối đa
của thuốc.


2
Trên cơ sở tham khảo một số tài liệu hiện có, chúng tôi tiến hành đề tài:
nghiên cứu bào chế viên nang Indomethacin tác
dụng kéo dàI .
Với mục tiêu:
Bào chế được viên nang indomethacin có khả năng kéo dài giải phóng
dược chất trong vòng 12 giờ.
Để thực hiện được mục tiêu trên, luận văn gồm những nội dung sau:
1. Bào chế hạt indomethacin tác dụng kéo dài.
2. Đánh giá ảnh hưởng của yếu tố công thức và kỹ thuật bào chế tới khả năng
giải phóng dược chất từ hạt indomethacin tác dụng kéo dài.
3. Bào chế viên nang indomethacin tác dụng kéo dài từ hạt indomethacin tác
dụng kéo dài.


3

Phần 1

tổng quan
1.1 Thuốc tác dụng kéo dài.
1.1.1 Khái niệm [9][11].
Thuốc tác dụng kéo dài (TDKD) là những chế phẩm có khả năng kéo dài
quá trình giải phóng và hấp thu dược chất từ dạng thuốc nhằm duy trì nồng độ
dược chất trong máu trong vùng điều trị một thời gian dài với mục đích kéo
dài thời gian điều trị, giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm tác dụng
không mong muốn và nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc.
Dược điển Mỹ chia thuốc TDKD thành 2 loại: loại kéo dài (Extended Release) và loại tác dụng chậm (Slow - Release).
Tuy nhiên, hiện nay trong các tài liệu chuyên môn có rất nhiều thuật ngữ
để chỉ thuốc TDKD, trong đó cách phân biệt cũng chưa hoàn toàn thống nhất
và rõ ràng. Theo nhiều tài liệu, có thể phân chia thành:
Thuốc giải phóng có kiểm soát (controlled release).
Thuốc giải phóng theo chương trình.(programmed - release)
Thuốc giải phóng nhắc lại ( repeat - release).
Thuốc giải phóng tại đích ( targeted - release).
Đồ thị giải phóng dược chất của các dạng thuốc trên được thể hiện ở
hình 1.1


4

.
Hình 1.1 Đồ thị biến thiên nồng độ dược chất trong máu theo thời gian
của một số dạng thuốc uống.
1. Dạng quy ước.
2. Dạng tác dụng kéo dài.
3. Dạng giải phóng nhắc lại.
4. Dạng giải phóng có kiểm soát.
MEC (Minimum Effective Concentration): Nồng độ tối thiểu có tác

dụng.
MTC (Minimum Toxic Concentration): Nồng độ tối thiểu gây độc.
1.1.2 Ưu nhược điểm của thuốc tác dụng kéo dài [5][8][11].
Mục đích chính của thuốc TDKD là cải thiện và nâng cao hiệu quả điều
trị của thuốc nên so với dạng thuốc quy ước, thuốc TDKD có một số ưu điểm
sau:
- Duy trì nồng độ dược chất trong máu trong phạm vi điều trị, giảm bớt
các tác dụng không mong muốn.
- Giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh. Đảm bảo sự tuân thủ của
người bệnh theo chế độ liều đã được chỉ định, tránh được hiện tượng bỏ
thuốc, quên thuốc.


5
- Nâng cao SKD của thuốc do thuốc được hấp thu đều đặn hơn.
- Giảm lượng thuốc dùng cho cả đợt điều trị nên giảm được chi phí điều
trị cho người bệnh.
Bên cạnh những ưu điểm, thuốc TDKD còn có những mặt hạn chế sau:
- Nếu gặp tác dụng không mong muốn, các hiện tượng ngộ độc hay
không chịu thuốc thì không thải trừ thuốc ra khỏi cơ thể ngay được.
- Các dạng thuốc TDKD đòi hỏi một kỹ thuật bào chế cao. Do đó, những
sai sót trong kỹ thuật bào chế hay những thay đổi sinh học ở cá thể
người bệnh đều có thể dẫn đến những thất bại trong đáp ứng lâm sàng
so với ý đồ thiết kế ban đầu.
- Chỉ có một số ít dược chất chế được dưới dạng TDKD.
1.1.3 Các hệ tác dụng kéo dài [5][7][11].
Những thuốc TDKD thường được bào chế dưới dạng viên nén hoặc
đóng vào nang cứng để uống. Tuy nhiên, khi xét về mặt cấu tạo và cơ chế
giải phóng dược chất thì có nhiều cách phân biệt các hệ TDKD khác nhau,
dưới đây là các hệ thường hay gặp nhất.

a. Hệ TDKD giải phóng dược chất theo cơ chế khuếch tán.
- Hệ màng bao khuếch tán
- Hệ cốt trơ khuếch tán
b. Hệ TDKD giải phóng dược chất theo cơ chế hòa tan.
- Hệ màng bao hòa tan
- Cốt thân nước và cốt sơ nước ăn mòn
c. Hệ TDKD giải phóng dược chất theo cơ chế trao đổi ion.
d. Hệ TDKD giải phóng dược chất theo cơ chế áp suất thẩm thấu.
e. Hệ TDKD giải phóng dược chất theo cơ chế phối hợp hòa tan và khuếch
tán.
Trong khuôn khổ đề tài này, chúng tôi chủ yếu đề cập tới hệ TDKD giải
phóng dược chất theo cơ chế khuếch tán thông qua hệ màng bao khuếch tán.


6
1.1.4 Hệ màng bao khuếch tán [9][11].
a. Nguyên tắc cấu tạo.
Bao dược chất bởi một màng polyme không tan trong dịch tiêu hoá, đóng
vai trò là hàng rào khuếch tán kiểm soát tốc độ giải phóng dược chất.
Màng bao

Dược chất

Màng bao

Dược chất
trong hệ

Dược
chất

được
giải
phóng

Reservoir (bình chứa)

Hình 1.2 Hệ màng bao khuếch tán
b. Quá trình giải phóng dược chất.
Sự giải phóng dược chất xảy ra theo ba giai đoạn:
- Nước từ môi trường bên ngoài thấm vào màng, màng hút nước và
trương nở. Giai đoạn này cần có thời gian, tuỳ theo khả năng thấm môi
trường của màng.
- Hòa tan dược chất trong hệ.
- Khuếch tán dược chất ra môi trường bên ngoài.
Tốc độ khuếch tán dược chất qua màng tuân theo định luật Fick:
dQ D
= S (C1 C 2 )
dt
e

Trong đó:
dQ/dt : tốc độ giải phóng dược chất.
Q : lượng dược chất khuếch tán qua màng trong thời gian t.


7
D : hệ số khuếch tán của dược chất qua màng.
S : diện tích bề mặt khuếch tán.
e : bề dày màng.
C 1 : nồng độ dược chất trong màng.

C 2 : nồng độ dược chất ngoài màng.
c. Một số yếu tố ảnh hưởng đến sự giải phóng dược chất.
- Bản chất của dược chất như kích thước phân tử, khối lượng phân tử, ái
lực của dược chất với màng, độ tan của dược chất.
- Bản chất của polyme dùng để bao màng quyết định tốc độ giải phóng
dược chất.
- Thành phần màng bao (chất hóa dẻo, chất tạo kênh) và độ dày màng bao.
Với một hệ xác định, các yếu tố D, e, S không đổi thì tốc độ giải phóng
dược chất chủ yếu phụ thuộc vào C. Khi tốc độ hòa tan của dược chất lớn
hơn tốc độ khuếch tán nhiều lần, trong hệ sẽ tạo nên dung dịch bão hòa và nếu
C 2 coi như không đáng kể thì tốc độ giải phóng sẽ đạt mức hằng định theo
động học bậc 0 cho đến lúc giải phóng được 80-90% dược chất. Khi tất cả
dược chất trong hệ đã hòa tan hết, C 1 sẽ giảm và sự giải phóng tuân theo động
học bậc 1.
d. Ưu, nhược điểm của hệ màng bao khuếch tán.
- Tốc độ giải phóng dược chất dễ đạt động học bậc 0 để duy trì nồng độ
dược chất hằng định trong phạm vi điều trị. Quá trình giải phóng ít bị
ảnh hưởng bởi ngoại môi (pH, dịch tiêu hóa).
- Tuy nhiên, hệ màng bao khuếch tán đòi hỏi kỹ thuật bào chế cao, những
khiếm khuyết về màng bao làm cho màng bao bị thủng, ráchđều dẫn
đến sự giải phóng nhanh dược chất, làm thay đổi ý đồ thiết kế ban đầu.
Do đó, các dược chất tác dụng mạnh, phạm vi điều trị hẹp, dược chất có
PTL lớn không nên chế dưới dạng màng bao khuếch tán.


8
e. Nguyên liệu bao màng.
- Các polyme không tan trong nước như: EC, PVA, eudragit
- Các chất làm dẻo: PEG, glycerin, propylen glycol, dietyl phtalat,
dibutyl phtalat, dầu thầu dầu

- Các chất tạo kênh khuếch tán: PVP, CMC, bột đường, NaCl
- Một số chất diện hoạt (natri lauryl sulfat, tween80) làm tăng khả năng
thấm nước của màng.
- Chất màu: làm tăng vẻ đẹp và phân biệt các loại viên.
- Dung môi: Aceton, ethanol, isopropanol, cloroform, methylen clorid,
nước.
f. Kỹ thuật bào chế.
Hệ màng bao khuếch tán được bào chế bằng kỹ thuật vi nang và kỹ thuật
bao phim.
Dược chất đem bao màng có thể là các tiểu phân (bột hoặc tinh thể), các
hạt hoặc viên nén. Các tiểu phân dược chất thường được bao bằng kỹ thuật vi
nang (pellet). Hiện nay, do tiến bộ của kỹ thuật bao phim, người ta thường bao
màng khuếch tán trong các thiết bị bao tầng sôi. Dược chất đem bao có thể là
các tinh thể hoặc đã được xát thành hạt có kích thước nhất định. Nếu lượng
dược chất ít (liều dùng thấp), có thể sử dụng hạt trơ, bao được chất lên hạt trơ
rồi bao màng khuếch tán bên ngoài, hoặc có thể xát hạt với các tá dược độn.
Vi nang hoặc hạt bao xong thường được đóng vào nang cứng hoặc dập
thành viên nén TDKD.
1.1.5 Một số mô hình động học giải phóng dược chất từ dạng tác dụng
kéo dài [10][13].
Việc ứng dụng các mô hình động học trong việc nghiên cứu sự giải
phóng dược chất từ dạng TDKD là rất quan trọng nhằm các mục đích sau:


9
+ Hiểu được bản chất và cơ chế giải phóng dược chất từ dạng bào chế,
từ đó có thể thiết kế các hệ TDKD giải phóng dược chất theo ý muốn (thường
hướng đến giải phóng theo động học bậc 0).
+ Giúp so sánh các đồ thị giải phóng bằng phương pháp phụ thuộc mô
hình.

+ Thiết lập mối quan hệ giữa tốc độ giải phóng dược chất in vitro và tốc
độ hấp thu in vivo, từ đó có thể dự đoán được đồ thị nồng độ dược chất trong
máu từ đồ thị giải phóng in vitro.
* Một số mô hình động học:
Nhiều tác giả đã đưa ra các mô hình động học khác nhau để mô tả sự
giải phóng dược chất từ các dạng bào chế. Dưới đây là một số mô hình động
học phổ biến thường gặp:
Bảng 1.1 Một số mô hình động học phổ biến.
Mô hình

Công thức

Đặc điểm
Mô hình lý tưởng đối với dạng
bào chế TDKD. Hay gặp ở

Động học
bậc 0

C (t ) =

100
ì K 0 t (%)
wo

dạng bơm thẩm thấu, hệ màng
bao, cốt chứa dược chất ít tan
trong nước và một số hệ trị liệu
qua da.
Mô tả sự giải phóng của dược

Động học
bậc 1

C(t)=100(1-e-k1t) (%)

chất dễ tan trong nước phối hợp
trong cốt xốp, một số hệ màng
bao.

Weibull

C(t)=100(1- e

t b
a

) (%)

Mô hình có tính kinh nghiệm.


10
Phù hợp với hệ trị liệu qua da,
1
100
C(t)=
ì K H ì t 2 (%)
w0

Higuchi

HixsonCrowell

viên nén chứa dược chất tan
chậm.
Phù hợp với viên nén dạng cốt

C(t)=100 ì [1-(1-K ì t)3] (%) ăn mòn, viên ngậm, một số hệ
màng bao.
Dùng để phân tích sự giải

Korsmeyer-

C(t)=a ì tp (%)

Peppas

phóng của dạng bào chế chứa
polyme khi chưa rõ cơ chế.
Mô tả sự giải phóng dược chất

Hopfenberg

C(t)=100 ì [1-(1-k 1 ì t)n] (%) từ cốt hình phiến, trụ, cầu theo
cơ chế ăn mòn.

Trong đó:
-C(t) là phần trăm dược chất giải phóng ở thời điểm t.
-K 0 là hằng số giải phóng bậc 0.

-K 1 là hằng số giải phóng bậc 1.
-K H là hằng số giải phóng theo mô hình Higuchi.
-K là hằng số giải phóng theo mô hình Hixson-Crowell.
-k 1 là hằng số giải phóng theo mô hình Hopfenberg.
-W 0 là tổng lượng dược chất có trong dạng bào chế.
-Trong mô hình Weibull:
+ a là tham số tỷ lệ.
+ b là tham số hình dạng.
-Trong mô hình Korsmeyer-Peppas:
+ a là hằng số liên quan đến cấu trúc và hình dạng của dạng bào chế.
+ p là số mũ biểu thị cơ chế giải phóng.
-Trong mô hình Hopfenberg:


11
+ n = 1 với dạng cốt hình phiến.
+ n = 2 với dạng cốt hình trụ.
+ n = 3 với dạng cốt hình cầu.
* Tiêu chuẩn lựa chọn mô hình phù hợp nhất với sự giải phóng dược chất:
Có thể sử dụng một trong hai chỉ số sau để lựa chọn mô hình phù hợp
nhất với sự giải phóng dược chất từ dạng bào chế:
a. Chỉ số R2 hiệu chỉnh.

(C

'
i

Ci

)

i

C

)

n

2
Rhc
= 1

(n 1) ì (1 R 2 ) với
(n p )

R2 = 1

i =1
n

(C
i =1

2

2

Trong đó:

- n là số điểm lấy mẫu.
- p là tham số của mô hình.
- C i là phần trăm dược chất giải phóng của mẫu tính toán theo mô hình
tại thời điểm t i .
- C là phần trăm dược chất giải phóng trung bình của mẫu thực.
Khi thêm vào các tham số của mô hình, R2 có khuynh hướng tăng lên
và không phụ thuộc vào ý nghĩa của các tham số được thêm vào, còn giá trị
R2 hc có thể giảm đi và hơn nữa nó còn cho biết tham số mới được thêm vào có
thực sự cải thiện được mô hình không và có thực sự dẫn tới sự giải phóng phù
hợp hơn không.
Giá trị R2 hc của mô hình nào gần 1 nhất thì mô hình đó phù hợp nhất với
sự giải phóng dược chất từ dạng bào chế.
b. Tiêu chuẩn thông tin Akaike (AIC-Akaikes information criterion).
Sự phù hợp của mô hình dựa trên giá trị của AIC. Giá trị AIC được tính
theo công thức sau:
2
n
AIC = n. ln ( y i y i' ) + 2. p
i =1



12
Trong đó:
- y i là phần trăm dược chất giải phóng tại thời điểm t i .
- y i là phần trăm dược chất giải phóng theo dự đoán của mô hình tại
thời điểm t i .
- p là số lượng các tham số mô hình.
- n là số điểm lấy mẫu.
Giá trị AIC của mô hình nào nhỏ nhất thì mô hình đó phù hợp nhất với

sự giải phóng dược chất từ dạng bào chế.
1.2 Thiết bị bao tầng sôi [6].
Hiện nay thiết bị bao tầng sôi là thiết bị phù hợp nhất dùng để bao màng
các tiểu phân, pellet và viên nén (bao màng bảo vệ, bao màng kiểm soát giải
phóng...). Có 3 kiểu thiết bị tầng sôi:
- Loại có vòi phun từ trên xuống (top spray system)
- Loại có vòi phun từ đáy lên (bottom spray system)
- Loại có vòi phun quay tròn (rotary tangential spray)
Với thiết bị bao tầng sôi, không khí nóng (điều chỉnh được nhiệt độ) được
nén dưới một áp lực nhất định cho đi qua một tấm lưới có các lỗ phân phối khí
ở phần đáy của thiết bị, các nhân nằm trong vùng bao được luồng không khí
này đẩy cho chuyển động từ dưới lên và đi vào vùng phun dịch, tại đây các
nhân sẽ nhận được các giọt dịch phun một cách ngẫu nhiên, đồng thời tiếp tục
được đẩy lên khoang phía trên của thiết bị. Tại phần khoang phía trên này, do
thể tích của buồng bao tăng nên áp lực khí nén bị giảm một cách đột ngột,
cùng với tác dụng của lực trọng trường các nhân sẽ rơi tự do từ trên xuống.
Như vậy, dưới tác động liên tục của hai lực ngược chiều nhau, các nhân được
chuyển động xáo trộn liên tục và luôn được treo trong luồng không khí
nóng, do đó diện tích mặt thoáng rất lớn, vì vậy dung môi của các giọt chất
lỏng đã bám dính trên bề mặt các nhân bay hơi rất nhanh và thoát ra ngoài


13
cùng với luồng khí thải. Chính vì thế, thiết bị bao tầng sôi có ưu điểm là làm
khô rất nhanh nên rút ngắn được thời gian cần thiết cho quá trình bào chế.

D

A

C
B

Hình 1.3 Thiết bị bao tầng sôi có vòi phun từ đáy lên.
A- Buồng bao

B- Lưới phân phối khí

C- Vòi phun dịch

D- Phần nới rộng của buồng bao

Quá trình vận hành máy tầng sôi đòi hỏi phải có nhiều kinh nghiệm vì
rất khó kiểm soát các thông số như: tốc độ bơm dịch, nhiệt độ gió vào, tốc độ
thổi khí, áp suất khí... Đối với quá trình bao màng kiểm soát giải phóng cho
hạt, nếu tốc độ thổi khí quá lớn sẽ làm cho hạt bị vỡ nhiều và bị thổi bay đi
hết, nếu tốc độ bơm dịch quá nhanh hay nhiệt độ gió vào quá thấp cũng sẽ
khiến cho hạt bị bết dính lại...Do đó cần phải khảo sát kỹ càng và ổn định các
thông số vận hành trong suốt quá trình nghiên cứu.
1.3 Indomethacin.
1.3.1 Công thức, nguồn gốc, tính chất [3][3][7][8][12].
* Công thức cấu tạo:
Cl

CO
N
CH3O

CH3
CH2OH

14
Tên khoa học: {1- (4 - clorobenzoyl) -5- methoxyl -2- methylindol -3- yl}
acetic acid.
Công thức phân tử: C 19 H 16 ClNO 4
Khối lượng phân tử: 357,79
* Nguồn gốc: Indomethacin được tổng hợp hóa học từ sự ngưng tụ
p-methoxyphenylhydrazin với methyl levulinat (tổng hợp nhân indol).
* Tính chất lý hóa:
Indomethacin là bột kết tinh màu trắng đến ngà vàng, không mùi. Không
bền với ánh sáng, bền trong môi trường trung tính hoặc acid yếu, phân huỷ
trong dung dịch kiềm mạnh, t0 nc = 154-1620C.
- Là acid yếu, pKa = 4,5.
- Độ tan: không tan trong nước. Tan trong methanol, ethanol (1:50), cloroform
(1:30), ether (1:40), aceton và dầu thầu dầu.
1.3.2 Dược động học [3][5][8].
* Hấp thu: Indomethacin được hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa và đạt nồng
độ tối đa trong máu sau khi uống khoảng 2h. Sự hấp thu sẽ kéo dài bởi thức ăn
hoặc các antacid.
* Phân bố: Indomethacin liên kết với protein huyết tương khoảng 99%, phân
bố vào hệ tuần hoàn, qua được hàng rào máu não và nhau thai, một lượng nhỏ
có trong sữa mẹ.
* Chuyển hóa: Indomethacin chuyển hóa phần lớn ở gan thành dạng
glucuronid liên hợp, các sản phẩm khử methyl, khử benzoyl và glucuronid liên
hợp với chúng.
Indomethacin và sản phẩm chuyển hóa tham gia vào chu trình ruột gan.
* Thải trừ: Indomethacin thải trừ qua thận và nước tiểu. Thời gian bán thải:
t 1/2 = 2,6 - 11,2h, ở trẻ sơ sinh t 1/2 = 15 - 30h.

15
1.3.3 Tác dụng dược lý [3][5][8].
Indomethacin là một dược chất có cấu trúc phi steroid, tác dụng chống
viêm, giảm đau, hạ sốt theo cơ chế: ức chế sự tổng hợp prostaglandin thông
qua sự ức chế hoạt động của men cyclooxygenase.
Indomethacin có tác dụng chống viêm mạnh, mạnh hơn phenylbutazol
20 lần, hơn hydrocortison 2-4 lần.
Indomethacin làm giảm các triệu chứng trong viêm xương khớp mãn,
giảm đau, giảm sốt, giảm sưng tấy và giảm tính nhạy cảm của ổ viêm.
1.3.4 Chỉ định [3][5][7][8].
Indomethacin thường được chỉ định trong điều trị viêm khớp dạng thấp,
các chứng hư khớp, viêm đốt sống cứng khớp, viêm dây thần kinh
Indomethacin còn được dùng điều trị bệnh gout cấp (trừ dạng bào chế
TDKD). Dùng giảm đau, chống viêm và phù nề sau phẫu thuật răng - hàm mặt, chỉnh hình. Được chỉ định trong đau nhẹ đến đau vừa (như: đau bụng
kinh, đau đầu...), dùng hỗ trợ opioid trong giảm đau sau phẫu thuật.
Indomethacin ít khi được sử dụng trong hạ sốt đơn thuần.
1.3.5 Chống chỉ định [3][5][7][8].
Không dùng indomethacin cho bệnh nhân mẫn cảm với thuốc, tiền sử
loét dạ dày tá tràng, bệnh gan thận nặng, co thắt phế quản, phụ nữ có thai hoặc
cho con bú, trẻ em dưới 2 tuổi
1.3.6 Tác dụng không mong muốn và tương tác thuốc[2][8][9][11].
Tác dụng không mong muốn của indomethacin chủ yếu trên đường tiêu
hoá (rối loạn tiêu hoá, viêm loét dạ dày tá tràng, chảy máu dạ dày). Ngoài ra
còn gặp một số tác dụng không mong muốn với mắt, gan, và máu.
1.3.7 Một số chế phẩm, liều dùng, cách dùng [5][7].
* Chế phẩm:
Dạng viên nén hoặc viên nang 25mg và 50mg.
Thuốc đạn 50mg và 100mg.

16
Thuốc tiêm 25mg và 50mg.
Hỗn dịch uống 25mg/5ml.
Viên nang indomethacin TDKD 75mg.
* Liều dùng:
- Điều trị viêm khớp mãn, viêm đốt sống cứng khớp.
+ Lúc đầu, uống liều 25mg ì 2 - 3 lần/ngày, sau có thể tăng lên 50mg ì
2 - 3 lần/ngày. Tối đa: 150 - 200mg/ngày.
+ Bệnh nhân đau khớp ban đêm và cứng khớp buổi sáng, uống 100mg
trước khi đi ngủ. Tổng liều không quá 200mg/ngày.
+Viên nang indomethacin TDKD 75mg dùng 1 viên ì 1 - 2 lần/ngày.
- Điều trị bệnh gout cấp.
Liều 50mg ì 3 lần/ngày, tối đa 200mg cho đến khi hết các triệu chứng.
* Cách dùng:
Uống thuốc khi ăn hoặc ngay sau khi ăn để giảm kích ứng dạ dày.
Ngưng dùng thuốc khi xuất hiện các tác dụng không mong muốn nghiêm
trọng.
1.3.8 Một số biệt dược indomethacin tác dụng kéo dài có trên thị trường.
- Indocin SR (Merck): viên nang 75mg TDKD
- Ainscrid LP 75mg (Laboratoires Gerda SA)
- Chrono - Indocid 75mg (Laboratoires Byk S.A)
- Indomethacin Extended Release (Rugby) : viên nang 75mg TDKD
- Indomethacin Sustained Release (Parmed Pharm) : viên nang 75mg
TDKD.
1.3.9 Một số công trình nghiên cứu về dạng bào chế indomethacin tác
dụng kéo dài.
Có rất nhiều công trình nghiên cứu về dạng bào chế TDKD của
indomethacin và một số biệt dược indomethacin TDKD đã xuất hiện trên thị
trường. Dưới đây là một số nghiên cứu ở trong nước và trên thế giới.

17
Nghiên cứu của tác giả Phạm Thị Thu Hương (2001) [8] nhằm bào chế
viên nén indomethacin TDKD dạng cốt, từ đó đánh giá ảnh hưởng của 4 loại
tá dược tạo cốt (HPMC, cacbomer, EC, eudragit L100) và 4 loại tá dược độn
(lactose, era-tab, Avicel PH102, tinh bột) lên tốc độ giải phóng dược chất.
Viên nén được bào chế bằng phương pháp xát hạt ướt. Kết quả của nghiên cứu
cho thấy, mức độ kéo dài tốc độ giải phóng của các polyme được sắp xếp như
sau: EC > edragit L100 > HPMC > cacbomer. Đối với 4 loại tá dược độn thì
lactose, era-tab, Avicel PH102 giữ được sự giải phóng kéo dài ở mức độ gần
như nhau, còn tinh bột làm viên mau rã và giải phóng dược chất nhanh hơn.
Trong một nghiên cứu khác, tác giả Choun Piseth xây dựng công thức
bào chế viên nén indomethacin TDKD dạng cốt thân nước và bước đầu đề
xuất một số chỉ tiêu chất lượng cho viên [2]. Viên nén indomethacin được bào
chế bằng phương pháp xát hạt ướt, sử dụng tá dược tạo cốt là gôm xanthan và
dicalci phosphat. Sau đó tác giả tiến hành nghiên cứu ảnh hưởng của tá dược
và lực nén lên tốc độ giải phóng dược chất. Nghiên cứu cho thấy: khi tăng
lượng gôm xanthan và dicalci phosphat hoặc talc và magnesi stearat thì đều
làm giảm tốc độ giải phóng dược chất, khi tăng lượng natri lauryl sulphat sẽ
làm tăng tốc độ giải phóng dược chất. Tác giả cũng đã xác định được công
thức bào chế viên nén dạng cốt IND TDKD 12 giờ, đồng thời đề xuất phương
pháp bào chế và một số chỉ tiêu chất lượng cho viên.
Tác giả S. Tanilvanan và B. Sa. đã bào chế vi cầu indomethacin bằng
phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương [21]. IND được hoà tan trong
dung dịch diclomethan có chứa polystyren ở nhiệt độ 150 C. Nhũ hoá dung
dịch này trong 150ml dung dịch methyl celullose và đem khuấy với vận tốc
500 vòng / phút trong 2 giờ. Tiếp đó, rót hỗn hợp này vào trong 600ml nước
cất rồi tiếp tục khuấy trong 2 giờ nữa. Vi cầu thu được đem rửa bằng nước cất
và sấy chân không. Sau đó, tác giả khảo sát ảnh hưởng của các thông số như:

nồng độ methyl cellulose, thể tích diclomethan và tỷ lệ giữa lượng dược chất