Nghiên cứu bào chế viên nén acyclovir tác dụng kéo dài

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
---------  ----------

NGUYỄN HẢI LÝ

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN ACYCLOVIR
TÁC DỤNG KÉO DÀI

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI, NĂM 2007


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
---------  ----------

NGUYỄN HẢI LÝ

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN ACYCLOVIR
TÁC DỤNG KÉO DÀI
Chuyên nghành: Công nghệ dược phẩm và bào chế
Mã số:

60 73 01
LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

Người hướng dẫn khoa học:
1. TS. Phạm Thị Minh Huệ
2. GS. TS. Võ Xuân Minh

HÀ NỘI, NĂM 2007



LỜI CẢM ƠN
Trong suốt thời gian thực hiện đề tài tôi nhận được rất nhiều sự quan tâm,
hướng dẫn, giúp đỡ của các thầy cô giáo, các bạn đồng nghiệp, bạn bè và gia
đình. Tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và lời cảm ơn chân thành đến:
GS. TS. Võ Xuân Minh
TS. Phạm Thị Minh Huệ
đã tạo mọi điều kiện, chỉ bảo, giúp đỡ tôi hoàn thành luận văn.
Đồng thời tôi cũng xin được cảm ơn các thầy cô giáo, các bạn kỹ thuật
viên Bộ môn Bào chế đã giúp đỡ tôi rất nhiều trong suốt thời gian thực hiện luận
văn.
Tôi cũng xin được gửi lời cảm ơn chân thành tới PGS.TS Đỗ Hữu Nghị,
Ths. Nguyễn Thị Trinh Lan, Ths. Nguyễn Thị Thanh Duyên - Bộ môn Công
nghiệp dược đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi hoàn thành luận văn.
Cuối cùng tôi xin cám ơn gia đình, bạn bè - những người đã khuyến khích
động viên tôi trong suốt thời gian qua.
Hà nội, tháng 12 năm 2007
Ds. Nguyễn Hải Lý

KÝ HIỆU CHỮ VIẾT TẮT

ACV

Acyclovir

BP

British Pharmacopoeia (Dược điển Anh)

DĐVN

Dược điển Việt Nam

USP

The United States Pharmacopeia (Dược điển Mỹ)

EC

Ethyl cellulose

Eur Ph.

Europea Pharmacopoeia (Dược điển Châu âu)

h

Giờ

HPMC

Hydroxypropyl methylcellulose

TDKD

Tác dụng kéo dài

HPLC

High performance liquid choromatography
(sắc ký lỏng hiệu năng cao)

Mgst

Magnesi stearat

TKHH

Tinh khiết hoá học

GX

Gôm xanthan

CT

Công thức

LGVV

Lực gây vỡ viên

m tbv

Khối lượng trung bình viên



MỤC LỤC
Trang bìa
Lời cảm ơn
Mục lục
Ký hiệu chữ viết tắt
Danh mục các bảng
Dang mục các hình
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN........................................................................... 3
1.1. VỀ ACYCLOVIR ................................................................................... 3
1.1.1. Công thức hoá học ........................................................................... 3
1.1.2. Tính chất lý hoá ................................................................................ 3
1.1.3. Dược động học ................................................................................. 3
1.1.4. Tác dụng dược lý .............................................................................. 4
1.1.5. Chỉ định - Chống chỉ định - Thận trọng........................................... 5
1.1.6. Liều lượng và cách dùng .................................................................. 5
1.1.7. Tác dụng không mong muốn ............................................................ 7
1.1.8. Tương tác thuốc............................................................................... 7
1.1.9. Lưu ý ................................................................................................. 8
1.1.10. Một số chế phẩm acyclovir trên thị trường .................................... 8
1.2. VỀ THUỐC TÁC DỤNG KÉO DÀI ..................................................... 8
1.2.1. Khái niệm về thuốc tác dụng kéo dài ............................................... 8

1.2.2. Ưu nhược điểm của thuốc TDKD..................................................... 8
1.2.3. Cơ chế giải phóng dược chất của một số hệ TDKD ...................... 10
1.3. MỘT SỐ NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ ACYCLOVIR .......................... 12
1.4. CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG ACYCLOVIR ...................... 17


1.4.1. Phương pháp quang phổ ................................................................ 17
1.4.2. Phương pháp HPLC ....................................................................... 18
1.5. MỘT SỐ VẤN ĐỀ VỀ TỐI ƯU HOÁ CÔNG THỨC BÀO CHẾ ..... 19
1.5.1. Các phương pháp tối ưu hoá.......................................................... 19
1.5.2. So sánh các phương pháp tối ưu hoá ............................................. 20
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU......... 21
2.1. NGUYÊN LIỆU ................................................................................... 21
2.2. PHƯƠNG TIỆN NGHIÊN CỨU ......................................................... 21
2.3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ........................................................ 22
2.3.1. Phương pháp xây dựng đường chuẩn ............................................ 22
2.3.2. Phương pháp bào chế..................................................................... 23
2.3.3. Phương pháp đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng viên ................ 23
2.3.4. Phương pháp thiết kế thí nghiệm và tối ưu hoá công thức ............ 27
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN .................................................. 28
3.1. KẾT QUẢ ............................................................................................. 28
3.1.1. Xây dựng đường chuẩn .................................................................. 28
3.1.2. Khảo sát xây dựng công thức cơ bản ............................................. 31
3.1.3. Xây dựng công thức tối ưu ............................................................. 43
3.1.4. Đề xuất quy trình bào chế .............................................................. 53
3.1.5. Khảo sát, đề xuất một số tiêu chuẩn chất lượng cho viên nén ACV
TDKD ....................................................................................................... 54
3.2. BÀN LUẬN .......................................................................................... 58
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT .......................................................................... 61

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 2.1. Nguồn gốc và tiêu chuẩn chất lượng của các nguyên liệu

21

Bảng 3.1. Nồng độ và mật độ quang của ACV trong môi trường HCl 0,1N

28

Bảng 3.2. Nồng độ và mật độ quang của ACV trong môi trường nước cất

29

Bảng 3.3. Diện tích pic của các dung dịch ACV có nồng độ khác nhau

30

Bảng 3.4. Công thức khảo sát HPMC

31

Bảng 3.5. Phần trăm dược chất giải phóng từ cốt HPMC

31

Bảng 3.6. Công thức khảo sát gôm xanthan

32

Bảng 3.7. Phần trăm dược chất giải phóng từ cốt GX

33

Bảng 3.8. Công thức khảo sát EC

35

Bảng 3.9. Phần trăm dược chất giải phóng từ cốt EC

35

Bảng 3.10. Công thức khảo sát HPMC phối hợp EC

36

Bảng 3.11. Phần trăm dược chất giải phóng từ cốt phối hợp

37

Bảng 3.12. Công thức khảo sát HPMC phối hợp EC

38

Bảng 3.13. Phần trăm dược chất giải phóng từ cốt phối hợp

38

Bảng 3.14. Phần trăm dược chất giải phóng của các viên có lực gây vỡ

39

viên khác nhau
Bảng 3.15. Phần trăm dược chất giải phóng của các viên có lực gây vỡ

40

viên khác nhau
Bảng 3.16. Công thức có các tá dược độn khác nhau

41


Bảng 3.17. Phần trăm dược chất giải phóng từ các viên có tá dược độn

42

khác nhau
Bảng 3.18. Giới hạn các biến phụ thuộc

44

Bảng 3.19. Thành phần và tỉ lệ (%) các chất trong công thức

45

Bảng 3.20. Phần trăm dược chất giải phóng

46

Bảng 3.21. Một số kết quả xử lý số liệu của Y1; Y3; Y5; Y8

47

Bảng 3.22. Phần trăm dược chất giải phóng dự đoán và thực tế

52

Bảng 3.23. Kết quả thử độ hoà tan của viên bào chế theo công thức tối ưu

55

Bảng 3.24. Kết quả định lượng ACV bằng phương pháp đo quang

56

Bảng 3.25. Kết quả định lượng ACV bằng phương pháp HPLC

57


DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 3.1. Đường chuẩn biểu thị sự phụ thuộc giữa mật độ quang và nồng

28

độ ACV trong môi trường HCl 0,1 N
Hình 3.2. Đường chuẩn biểu thị sự phụ thuộc giữa mật độ quang và nồng

29

độ ACV trong môi trường nước cất
Hình 3.3. Đường chuẩn biểu thị sự phụ thuộc giữa diện tích pic và nồng độ

30

dung dịch ACV
Hình 3.4. Phần trăm dược chất giải phóng từ cốt gôm xanthan

33

Hình 3.5. Phần trăm dược chất giải phóng từ cốt phối hợp

37

Hình 3.6. Phần trăm dược chất giải phóng từ cốt phối hợp

38

Hình 3.7. Phần trăm giải phóng dược chất giải phóng từ các viên có tá

42

dược độn khác nhau
Hình 3.8. Phần trăm dược chất giải phóngtừ các viên có tỉ lệ GX khác nhau 47
Hình 3.9. Phần trăm dược chất từ các viên có tỉ lệ tá dược độn khác nhau

48

Hình 3.10. Phần trăm dược chất từ các viên có loại tá dược độn khác nhau

49

Hình 3.11. Phần trăm dược chất từ các viên có tỉ lệ tá dược trơn khác nhau 49
Hình 3.12. Ảnh hưởng của GX, mgst tới Y1

50

Hình 3.13. Ảnh hưởng của GX, mgst tới Y3

51

Hình 3.14. Ảnh hưởng của GX, mgst tới Y8

51

Hình 3.15. Phần trăm dược chất giải phóng dự đoán và thực tế của viên bào
chế theo công thức tối ưu
Hình 3.16. Quy trình bào chế đề xuất

52
54




1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Trong vòng 30 năm trở lại đây việc đưa ra thị trường một thuốc mới
ngày càng khó khăn và tốn kém. Vì vậy, các nhà sản xuất tập trung đầu tư
khai thác lĩnh vực bào chế nhằm nâng cao chất lượng các dạng thuốc và đưa
ra các chế phẩm bào chế mới từ các dược chất cũ. Thuốc tác dụng kéo dài
(TDKD) ra đời từ những năm 50 được coi là thế hệ các dạng thuốc thứ 2 sau
các dạng thuốc quy ước, đang được tiếp tục phát triển với nhiều triển vọng
mới. Thuốc TDKD là những chế phẩm có khả năng kéo dài quá trình giải
phóng và hấp thu dược chất từ dạng thuốc nhằm duy trì nồng độ dược chất
trong máu trong vùng điều trị một thời gian dài với mục đích kéo dài thời gian
điều trị, giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm tác dụng không mong
muốn, nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc.
Ngày nay, cùng với sự phát triển của khoa học công nghệ, môi trường
sống của con người ngày càng bị ô nhiễm, dẫn đến hậu quả tỉ lệ mắc bệnh
càng cao. Bệnh do virus gây nên là bệnh khó chữa, phải điều trị dài ngày.
Acyclovir là một dẫn chất nucleosid (acycloguanosin), có tác dụng chọn lọc
trên tế bào nhiễm virus herpes. Acyclovir là thuốc có thời gian bán thải ngắn
(t 1/2 = 2 - 3 h), khiến cho bệnh nhân phải uống nhiều lần trong ngày gây nhiều
phiền phức cho bệnh nhân. Gần đây đã có nhiều công trình nghiên cứu bào
chế acyclovir dưới dạng thuốc TDKD. Trên thế giới đã có biệt dược
acyclovir TDKD, nhưng ở trong nước dạng thuốc này còn ít được nghiên cứu.
Vì vậy, chúng tôi thực hiện đề tài:
“ Nghiên cứu bào chế viên nén Acyclovir tác dụng kéo dài”
để góp phần thúc đẩy bào chế acyclovir TDKD.


2

Mục tiêu của đề tài như sau:

1. Lựa chọn được công thức tối ưu bào chế viên acyclovir TDKD 12h
ở quy mô phòng thí nghiệm.
2. Đề xuất phương pháp bào chế.
3. Đề xuất một số chỉ tiêu chất lượng cho viên TDKD.


3

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN

1.1. VỀ ACYCLOVIR
1.1.1. Công thức hoá học

Công thức phân tử: C 18 H 11 N 5 O 3
Khối lượng phân tử: 225,2
Tên khoa học: 2 - amino - 9 - [(2 - hydroxyethoxy) - methyl] - 1,9 - dihydro 6H- purin - 6 - one [6], [24].
1.1.2. Tính chất lý hoá
- Acyclovir là dạng bột kết tinh màu trắng, ít tan trong nước, khó tan
trong alcohol, tan tự do trong các dung môi dimethylsulfoxyd, tan được trong
dung dịch kiềm và acid loãng.
- Nhiệt độ nóng chảy 256,5 - 2570C.
- Các hằng số phân tích: pKa 1 = 2,41 ± 0,27
pKa 2 = 9,06 ± 0,88 [6], [28].
1.1.3. Dược động học
- Sinh khả dụng theo đường uống của acyclovir chỉ khoảng 20%.
- Thức ăn không làm ảnh hưởng đến hấp thu thuốc.


4

- Acyclovir phân bố rộng trong dịch cơ thể và các cơ quan như: não,
thận, phổi, ruột, gan, lách, cơ, tử cung, niêm mạc và dịch âm đạo, nước mắt,
thuỷ dịch, tinh dịch, và dịch não tuỷ.
- Acyclovir liên kết với protein huyết tương thấp (9 - 33%). Thời gian
đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương: uống từ 1,5 - 2h; nửa đời sinh học của
thuốc ở người lớn khoảng 3h, trẻ em từ 2 - 3h, trẻ sơ sinh là 4h.
- Một lượng nhỏ thuốc được chuyển hoá ở gan, còn phần lớn (30% 90% liều) được đào thải qua thận dưới dạng không biến đổi [3], [24].
1.1.4. Tác dụng dược lý
- Acyclovir là dẫn xuất purin có tác dụng chọn lọc trên tế bào nhiễm
virus herpes. Để có tác dụng acyclovir phải được phosphoryl hoá thành dạng
có hoạt tính là acyclovir triphosphat. Ở chặng đầu, acyclovir được chuyển
thành acyclovir monophosphat nhờ enzym của virus là thymidinkynase, sau
đó chuyển tiếp thành acyclovir diphosphat và triphosphat bởi một số enzym
khác của tế bào. Acyclovir triphosphat ức chế tổng hợp DNA của virus và sự
nhân lên của virus mà không ảnh hưởng gì đến chuyển hoá của tế bào bình
thường [3], [24], [12], [13].
- Tác dụng của acyclovir mạnh nhất trên virus herpes simplex typ 1
(HSV - 1) và kém hơn ở virus herpes simplex typ 2 (HSV - 2), virus varicella
zoster (VZV), tác dụng yếu nhất trên cytomegalovirus (CMV). Trên lâm sàng
không thấy có hiệu quả trên người bệnh nhiễm CMV. Tác dụng chống virus
epstein barr vẫn còn chưa rõ. Trong quá trình điều trị đã xuất hiện một số
chủng kháng thuốc và virus herpes simplex tiềm ẩn trong các hạch không bị
tiêu diệt. Acyclovir có tác dụng tốt trong điều trị viêm não thể nặng do virus
HSV - 1, tỷ lệ tử vong giảm từ 70% - 20%. Acyclovir dùng liều cao tới 10
mg/kg thể trọng, cứ 8h dùng một lần, dùng trong 10 - 14 ngày. Thể viêm não màng não nhẹ hơn do HSV - 2 cũng có thể điều trị tốt với acyclovir [3].


5

1.1.5. Chỉ định - Chống chỉ định - Thận trọng

 Chỉ định
- Điều trị khởi đầu và dự phòng tái nhiễm virus herpes simplex typ 1 và
2 ở da và niêm mạc, viêm não herpes simplex.
- Điều trị nhiễm herpes zoster (bệnh zona) cấp tính; zona mắt, viêm phổi
do herpes zoster ở người lớn.
- Điều trị khởi đầu và tái phát nhiễm herpes sinh dục.
- Điều trị thuỷ đậu xuất huyết, thuỷ đậu ở người suy giảm miễn dịch,
thuỷ đậu ở trẻ sơ sinh [3].
 Chống chỉ định - Thận trọng
- Chống chỉ định dùng acyclovir cho người bệnh mẫn cảm với thuốc, phụ
nữ có thai. Chỉ nên dùng acyclovir cho người mang thai khi lợi ích điều trị
hơn hẳn rủi ro có thể xảy ra với bào thai [3], [13].
- Thận trọng đối với phụ nữ cho con bú, bệnh nhân suy thận, người già,
bệnh nhân suy giảm miễn dịch. Với người suy thận, liều dùng phải điều chỉnh
theo độ thanh thải creatinin. Tiêm truyền tĩnh mạch chậm với thời gian trên
1h để tránh kết tủa acyclovir trong thận [3].
1.1.6. Liều lượng và cách dùng
Điều trị bằng acyclovir phải được bắt đầu càng sớm càng tốt khi có dấu
hiệu và triệu chứng của bệnh.
 Dùng đường uống
- Điều trị do nhiễm herpes simplex:
Người lớn: Mỗi lần 200 mg ngày dùng 5 lần, cách nhau 4h, dùng
trong 5 - 10 ngày (400 mg/ ngày ở người suy giảm miễn dịch).
Trẻ em dưới 2 tuổi: Dùng ½ liều người lớn.
Trẻ em trên 2 tuổi: Dùng bằng liều người lớn.


6

- Phòng tái phát herpes simplex cho người bệnh suy giảm miễn dịch,

người ghép cơ quan dùng thuốc giảm miễn dịch, người nhiễm HIV, người
dùng hoá liệu pháp:
Người lớn: Mỗi lần 200 - 400 mg, ngày dùng 4 lần.
Trẻ em dưới 2 tuổi: Dùng ½ liều người lớn.
Trẻ em trên 2 tuổi: Dùng bằng liều người lớn.
- Điều trị thủy đậu và zona:
Người lớn: Mỗi lần 800mg, ngày 5 lần, dùng trong 7 ngày.
Trẻ em: Bệnh varicella, mỗi lần 20mg/kg thể trọng (tối đa 800mg
ngày) x 4 lần trong 5 ngày; hoặc:
Trẻ em dưới 2 tuổi mỗi lần 200mg, ngày 4 lần
Trẻ 2 - 5 tuổi mỗi lần 400 mg, ngày 4 lần
Trẻ em trên 6 tuổi mỗi lần 800 mg, ngày 4 lần [3], [13].
 Dùng đường tiêm truyền tĩnh mạch
- Điều trị herpes simplex ở người suy giảm miễn dịch, herpes sinh dục
khởi đầu nặng, varicella zoster: 5 mg/kg thể trọng, cứ 8h mỗi lần trong 5 - 7
ngày. Đối với người suy giảm miễn dịch nhiễm varicella zoster và người bệnh
viêm não do herpes simplex: 10 mg/kg thể trọng, 8h mỗi lần, dùng trong 5 - 7
ngày.
- Trẻ sơ sinh tới 3 tháng nhiễm herpes simplex: Mỗi lần 10 mg/kg thể
trọng; 8 h 1 lần, dùng trong 10 ngày.
- Trẻ từ 3 tháng tới 12 năm nhiễm herpes simplex hoặc varicella zoster:
Dùng liều 250 mg/m2 da, cứ 8h một lần, trong 5 ngày. Nếu bệnh nhân bị suy
giảm miễn dịch mà nhiễm varicella zoster thì liều 500mg/m2 da 8h 1 lần,
dùng trong 5 ngày; bệnh nhân suy giảm miễn dịch nhiễm herpes simplex dùng
liều như trên trong 10 ngày [3].


7

 Thuốc mỡ acyclovir: Điều trị nhiễm herpes simplex môi và sinh dục khởi

đầu và tái phát, cần điều trị càng sớm càng tốt.
Cách dùng thuốc mỡ: Bôi lên vị trí tổn thương cách 4h 1 lần (5 đến 6
lần mỗi ngày); đợt điều trị 5 - 7 ngày, bắt đầu ngay từ khi xuất hiện triệu
chứng. Nếu là thuốc mỡ tra mắt: Ngày tra 5 lần.
1.1.7. Tác dụng không mong muốn
- Đường uống: Dùng ngắn hạn có thể gặp nôn, buồn nôn. Dùng dài hạn
1 năm có thể gặp nôn, buồn nôn, ỉa chảy, đau bụng, nhức đầu (< 5% người
bệnh).
- Đường tiêm truyền tĩnh mạch: Thường gặp nhất là viêm, viêm tĩnh
mạch ở vị trí tiêm. Ít gặp là các phản ứng thần kinh hoặc tâm thần (ngủ lịm,
run, lẫn, ảo giác, cơn động kinh), kết tủa thuốc ở ống thận dẫn đến suy thận
cấp, tăng nhất thời urê và creatinin, enzym gan trong huyết thanh, ban da,
buồn nôn.
- Kem bôi: Có khi gặp cảm giác nhất thời nóng bỏng hoặc nhói ở vị trí
bôi kèm theo ban đỏ nhẹ khi khô.
- Thuốc mỡ tra mắt: Một số ít người bệnh thấy nhói nhẹ ngay khi bôi.
Tuy nhiên không cần ngừng thuốc cũng sẽ khỏi và không để lại di chứng [3].
1.1.8. Tương tác thuốc
- Dùng đồng thời zidovudin và acyclovir gây trạng thái ngủ lịm và lơ
mơ.
- Probenecid ức chế cạnh tranh đào thải acyclovir qua ống thận.
- Amphotericin B và ketoconazol làm tăng hiệu lực chống virus của
acyclovir.


8

- Interferon làm tăng tác dụng chống virus invitro của acyclovir. Thận
trọng khi dùng thuốc tiêm acyclovir cho người bệnh trước đây đã có phản ứng
về thần kinh với interferon.

- Dùng acyclovir tiêm phải thận trọng đối với người bệnh đã có phản ứng
về thần kinh khi dùng methotrexat [3].
1.1.9. Lưu ý
- Acyclovir là thuốc độc bảng B.
- Thành phần giảm độc: Thuốc nhỏ mắt có nồng độ tối đa là 3% [3].
1.1.10. Một số chế phẩm acyclovir trên thị trường
- Viên nén: Zovirax 200 mg, 400mg, 800mg; Acyclovir 200mg; Acy Acy 200mg; Lovir 200mg (Acyclovir 200mg)...
- Lọ bột pha tiêm: Zovirax 200mg/5ml
-

Thuốc mỡ dùng ngoài Zovirax 5%, thuốc mỡ tra mắt Zovirax 3% [10].

- Viên TDKD: Zenvir 800 mg
1.2. VỀ THUỐC TÁC DỤNG KÉO DÀI
1.2.1. Khái niệm về thuốc tác dụng kéo dài
Thuốc tác dụng kéo dài (TDKD) là những chế phẩm có khả năng kéo
dài quá trình giải phóng và hấp thu dược chất từ dạng thuốc nhằm duy trì
nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị trong thời gian dài với mục
đích kéo dài thời gian điều trị, giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm
tác dụng không mong muốn, nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc [5].
1.2.2. Ưu nhược điểm của thuốc TDKD
So với dạng thuốc quy ước, thuốc TDKD có một số ưu - nhược điểm sau:


9

 Ưu điểm
- Duy trì nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị, giảm được
dao động nồng độ máu của thuốc (tránh được hiện tượng đỉnh - đáy), do đó
giảm được tác dụng không mong muốn của thuốc.

- Giảm được số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm được phiền phức,
tránh quên thuốc, bỏ thuốc, thức dậy giữa đêm để uống thuốc. Từ đó đảm bảo
sự tuân thủ của người bệnh theo chế độ liều đã chỉ định. Đặc biệt thuận lợi đối
với người bệnh cao huyết áp, đái đường...
- Nâng cao sinh khả dụng của thuốc, do thuốc được hấp thu đều đặn, triệt
để hơn. Trong nhiều trường hợp tập trung được nồng độ thuốc cao tại nơi điều
trị, phát huy được tối đa tác dụng của thuốc.
 Nhược điểm: Bên cạnh những ưu điểm trên, thuốc TDKD cũng có một số
nhược điểm sau:
- Nếu có hiện tượng ngộ độc, tác dụng không mong muốn hay không
chịu thuốc thì không thải trừ thuốc ngay khỏi cơ thể được.
- Thuốc TDKD đòi hỏi kỹ thuật cao. Khi uống, quá trình giải phóng
dược chất trong đường tiêu hoá lại phụ thuộc vào rất nhiều yếu tố. Do đó nếu
có sai sót trong kỹ thuật bào chế hay những thay đổi sinh học ở người bệnh
đều có thể dẫn đến thất bại trong đáp ứng lâm sàng so với ý đồ thiết kế ban
đầu.
- Chỉ có ít dược chất bào chế được dưới dạng thuốc TDKD (ví dụ như
một số dược chất chỉ được hấp thu tại một phần nhất định trong đường tiêu
hoá như riboflavin, sắt sulphat...thì nên chế dạng TDKD dạng “hệ nổi”; các
dược chất hấp thu chậm thì không nên bào chế dưới dạng thuốc TDKD)
[4], [5].


10

1.2.3. Cơ chế giải phóng dược chất của một số hệ TDKD
1.2.3.1. Hệ TDKD giải phóng dược chất theo cơ chế khuếch tán
 Hệ màng bao khuếch tán
• Nguyên tắc cấu tạo
Bao dược chất bởi một màng polymer không tan trong dịch tiêu hoá,

đóng vai trò là hàng rào khuếch tán, kiểm soát tốc độ giải phóng dược chất.
• Cơ chế giải phóng dược chất
- Nước từ môi trường bên ngoài thấm vào màng, màng hút nước và
trương nở.
- Hoà tan dược chất trong hệ.
- Khuếch tán dược chất ra môi trường bên ngoài [4], [5].
 Hệ cốt trơ khuếch tán
• Nguyên tắc cấu tạo
Dược chất được phân tán vào một cốt trơ xốp, không tan trong đường
tiêu hoá, đóng vai trò như một bộ khung mang thuốc. Sau khi uống, thuốc giải
phóng khỏi cốt bằng cách khuếch tán từ cốt ra dịch tiêu hoá và cốt được đào
thải nguyên vẹn ra ngoài.
• Cơ chế giải phóng dược chất
- Cốt thấm môi trường khuếch tán.
- Hoà tan lớp dược chất ở bề mặt hệ.
- Dịch tiêu hoá (dung môi) thấm sâu vào phía trong cốt thông qua hệ
thống vi mao quản của cốt, tiếp tục hoà tan lớp dược chất nằm sâu trong cốt.
- Dung dịch dược chất khuếch tán từ cốt ra dịch tiêu hoá.
- Cốt đã giải phóng hết dược chất được đào thải ra khỏi đường tiêu hoá
[4], [5].


11

1.2.3.2. Hệ TDKD giải phóng dược chất theo cơ chế hoà tan
 Hệ màng bao hoà tan
• Nguyên tắc cấu tạo
Bao dược chất bởi một màng hoà tan chậm hoặc ăn mòn dần trong
đường tiêu hoá đóng vai trò là hàng rào làm chậm sự giải phóng dược chất ra
khỏi đường tiêu hoá.

 Hệ cốt thân nước và cốt sơ nước ăn mòn
• Nguyên tắc cấu tạo: Phối hợp dược chất với một polymer thân nước
hoặc với sáp hay chất béo, đóng vai trò như một cốt mang thuốc.
• Cơ chế giải phóng dược chất: Sau khi uống, cốt sẽ hoà tan hoặc ăn mòn
từ từ trong đường tiêu hoá để kéo dài sự giải phóng dược chất. Nguyên liệu
tạo cốt thường dùng là các nguyên liệu có phân tử lượng lớn, trương nở và
hoà tan trong nước như: alginat, gôm xanthan, HPMC...[4], [5].
1.2.3.3. Về một số tá dược tạo cốt
- Ethylcellulose (EC): được sử dụng rộng rãi trong các chế phẩm bào
chế, là tác nhân làm chậm giải phóng thuốc theo cơ chế khuếch tán, là nguyên
liệu tạo cốt trơ khuếch tán. EC có màu trắng hoặc trắng ngà, trơn chảy tốt,
không vị [16].
- Gôm xanthan (GX): là một tá dược trương nở và hoà tan kéo dài quá
trình giải phóng dược chất, tạo cốt trương nở và hoà tan trong nước. GX có
màu trắng hoặc kem, trơn chảy kém, không vị. GX có ưu điểm: độ nhớt và
khả năng tạo gel ở khoảng pH và nhiệt độ rộng (pH từ 3 – 12, nhiệt độ từ 10 600 C), tương đối trơ với các thành phần khác trong công thức, rẻ tiền, không
độc, dễ kiếm [16].
- Hydropropylmethylcellulose (HPMC): Được sử dụng rộng rãi trong
các thuốc dùng đường uống và trong các công thức dược điển hình, là tá dược


12

tạo cốt trương nở và hoà tan trong nước. HPMC không mùi, không vị, màu
trắng hoặc kem. Sự giải phóng dược chất từ cốt HPMC không bị ảnh hưởng
bởi nồng độ các ion trong đường tiêu hoá [16].
1.3. MỘT SỐ NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ ACYCLOVIR
Rokhade A.P và cộng sự đã nghiên cứu bào chế vi cầu bằng phương
pháp vi nhũ tương với chất mang là chitosan và sản phẩm đồng trùng hợp
giữa acrylamide với dextran. Sản phẩm đồng trùng hợp của dextran và

acrylamide được điều chế bằng phương pháp đồng trùng hợp gốc tự do ở 600

C trong 6h với xúc tác là muối ceri nitrat. Dược chất được hoà tan trong dung

dịch acid acetic 2% chứa chất đồng trùng hợp và chitosan. Nhũ hoá dung dịch
này với dầu pararfin có chứa 1% (w/w) span - 80 và khuấy với vận tốc 400
vòng/phút trong 10 phút tạo nhũ tương nước - dầu. Thêm từ từ glutaraldehyd
và khuấy tiếp 2h. Vi cầu tạo thành được lọc, rửa với n - hexan và sấy chân
không 24h. Tác giả đã khảo sát ảnh hưởng của các yếu tố đến một số đặc tính
vật lý (kích thước, hình dạng, cấu trúc tiểu phân), khả năng trương nở và khả
năng giải phóng dược chất của vi cầu. Kết quả cho thấy khi tăng tỉ lệ polyme
hoặc tỷ lệ dược chất đều làm tăng tốc độ giải phóng dược chất từ vi cầu. Khi
tăng lượng glutaraldehyd làm giảm tốc độ giải phóng dược chất. Trong 2h
đầu, dược chất giải phóng nhanh (20% - 40%), kéo dài 12h nhưng không giải
phóng được 100% sau 12h [26].
Groning R. và cộng sự nghiên cứu bào chế viên nén acyclovir TDKD
và sử dụng từ tính để kéo dài thời gian khu trú của thuốc trong dạ dày. Tá
dược được lựa chọn để kéo dài giải phóng là HPMC với hai tỷ lệ 10% và
15%. Quá trình bào chế viên được tiến hành như sau: lõi nam châm được bao
màng sáp carnauba bằng cách nhúng vào dung dịch sáp đun chảy, sau đó nén
với hỗn hợp bột tạo thành 2 lớp: lớp trong và lớp ngoài. Hỗn hợp bột tạo lớp
trong gồm HPMC, magnesi stearat và 160 mg acyclovir. Hỗn hợp bột tạo lớp